BRPI0711544A2 - sìntese de acilaminoalquileno amidas úteis como antagonistas de substáncia p - Google Patents

Abstract

SìNTESE DE ACILAMINOALQUILENO AMIDAS úTEIS COMO ANTAGONISTAS DE SUBSTáNCIA P. A presente invenção refere-se a processo para preparar compostos de fórmula I ou um solvato ou hidrato dos mesmos, em que R, R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^ e R^ 5^ tem os significados como indicado no relatório descritivo. Tais compostos são úteis no tratamento de várias condições associadas com substância P e neurocinina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SÍNTESE DE ACILAMINOALQUILENO AMIDAS ÚTEIS COMO ANTAGONISTAS DE SUBSTÂNCIA P".

Esta invenção se refere à preparação de compostos orgânicos, particularmente um antagonista de substância P derivada de acilaminoalqui- leno amida.

Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um pro- cesso para preparar compostos de fórmula I

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ou um solvato ou hidrato dos mesmos, em que Ré fenila que é não-substituída ou substituída por 1, 2 ou 3

substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, Cr C7-alquila, trifluorometila, hidróxi e C1-C7alcoxi;

R1 é hidrogênio ou C1-C7-alquila;

R2 é hidrogênio, C1-C7-alquila ou fenila que é não-substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C7-Blquila, trifluorometila, hidróxi e C1-C7-alcóxi;

R3 é fenila que é não-substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1- C7-alquila, trifluorometila, hidróxi e C1-C7-alcóxi, ou R3 é naftila, 1H-indol-3-ila ou 1 - C1-C7-alquil-indol-3-ila; e

R5 é C3-C8-cicloalquila, D-azacicloeptan-2-on-3-ila ou L- azacicloeptan-2-on-3-ila.

Compostos de fórmula I são úteis no tratamento de várias condi- ções associadas com substância P e neurocinina. N-[(E)-(R)-1 -(3,4-Dicloro-benzil)-3-((R)-2-oxo-azepan-3- ilcarbamoil)-alil]-N-metil-3,5-bistrifluorometil-benzamida é um composto par- ticularmente preferido de fórmula I. É da mesma forma conhecido como N- [(R,R)-(E)-1-(3,4-diclorobenzil)-3-(2-oxoazepan-3-il)-carbamoil]-allil-N-metil- 3,5-bis (trifluorometil)-benzamida e N-[(R)-epsilo-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-4-[Nl-metil-N,-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(3,4-dicloro benzil)-but-2-enóico e tem a estrutura química de fórmula A

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O composto de fórmula A, especialmente o hemiidrato deste, é útil no tratamento de distúrbios de motilidade funcional das vísceras, tal co- mo síndrome de intestino irritável ou dispepsia funcional, especialmente sín- drome de intestino irritável predominante de diarréia.

Compostos de fórmula I podem ser preparados utilizando o pro- cesso descrito no pedido de patente internacional WO 98/07694, os teores do qual estão aqui incorporados por referência.

Entretanto, a presente invenção se refere a um processo melho- rado para preparar compostos de fórmula I e solvatos e hidratos destes, es- pecialmente N-[(R)-épsilo-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-4-[N'-metil- N'-(3,5-bistrifluoro-metil-benzoil)-amino]-4-(3,4-dicloro benzil)-but-2-enóico, com níveis altos de segurança, higiene e facilidade de manuseio. Da mesma forma facilita a realização de bons rendimentos em uma escala de produçãp.

Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um pro- cesso para preparar compostos de fórmula I

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ou um solvato ou hidrato destes, em que

R é fenila que é não-substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1- C7-alquila, trifluorometila, hidróxi e C1-C7-alcóxi; R1 é hidrogênio ou C1-C7-alquila;

R2 é hidrogênio, C1-C7-alquila ou fenila que é não-substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C7alquila trifluorometila, hidróxi e C1-C7alcoxi;

R3 é fenila que é não-substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1- C7-alquila, trifluorometila, hidróxi e C1-C7-alcóxi, ou R3 é naftila, 1H-indol-3-ila ou 1 - C1-C7-alquil-indol-3-ila; e

R5 é C3-C8-cicloalquila, D-azacicloeptan-2-on-3-ila ou L- azacicloeptan-2-on-3-ila,

o processo compreendendo as etapas de:

(a) reagir um composto de Fórmula II

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em que R1, R2, R3 e R5 são como anteriormente definidos e T é um grupo protetor, com uma base para formar um composto de Fórmula III

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em que R1, R2, R3 e R5 são como anteriormente definidos; e

(b) reagir um composto de Fórmula III em que R1, R2, R3 e R5 são como anteriormente definidos com Composto de Fórmula IV

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em que R é fenila que é não-substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substitu- intes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C7- alquila, trifluorometila, hidróxi e C1-C7-alcóxi, e X é halo, na presença de uma base formar um composto de Fórmula I, e

(c) opcionalmente, formar um solvato desejado ou hidrato deste.

Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece um pro- cesso para preparar compostos de fórmula I

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ou um solvato ou hidrato destes, em que

R é fenila que é não-substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1 C7-alquila, trifluorometila, hidróxi e C1-C7alcoxi; R1 é hidrogênio ou C1-C7-alquila;

R2 é hidrogênio, C1-C7-alquila ou fenila que é não-substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C7-alquila, trifluorometila, hidróxi e C1-C7-alcóxi;

R3 é fenila que é não-substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1- C7-alquila, trifluorometila, hidróxi e C1-C7-alcóxi, ou R3 é naftila, 1 H-indol-3-ila ou 1-C1-C7-alquil-indol-3-ila; e

R5 é C3-C8-cicloalquila, D-azacicloeptan-2-on-3-ila ou L- azacicloeptan-2-on-3-ila;

o processo compreendendo as etapas de:

(i) reagir um composto de Fórmula V

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em que R1, R2 e R3 são como anteriormente definidos e T é um grupo prote- tor com 2.2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona na presença de uma base para formar um composto de Fórmula VI <formula>formula see original document page 6</formula>

em que R11 R2 e R3 são como anteriormente definidos e T é um grupo prote- tor;

(ii) reagir o composto de fórmula Vl em que R11 R2 e R3ísão co- mo anteriormente definidos e T é um grupo protetor com metanol para pro- duzir um composto de Fórmula Vll

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em que R1, R2 e R3 são como anteriormente definidos e T é um grupo prote- tor;

(iii) reduzir o composto de fórmula Vll em que R11 R2 e R3 são como anteriormente definidos e T é um grupo protetor para formar um com- posto de Fórmula Vlll

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que R11 R2 e R3 são como anteriormente definidos e T é um grupo prote- tor;

(iv) hidrolizar o composto de fórmula Vlll em que R1, R2 e R3 são como anteriormente definidos e T é um grupo protetor para produzir para o ácido carboxílico correspondente de fórmula IX <formula>formula see original document page 7</formula>

em que R1, R2 e R3 são como anteriormente definidos e T é um grupo prote- tor;

(v) reagir o composto de fórmula IX em que R11 R2 e R3 são co- mo anteriormente definidos e T é um grupo protetor com um composto de Fórmula X

<formula>formula see original document page 7</formula>

em que R é C3-C8-Cicloalquila, D-azacicloeptan-2-on-3-ila ou L-

azacicloeptan-2-on-3-ila para formar um composto de Fórmula II

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em que R1, R2 e R3 são como anteriormente definidos e T é um grupo prote- tor e R5 é C3-C8-cicloalquila, D-azacicloeptan-2-on-3-ila ou L-azacicloeptan- 2-on-3-ila;

(vi) opcionalmente, purificar o composto de fórmula II em que R1, R21 R3 e R5 são como anteriormente definidos e T é um grupo protetor;

(vii) reagir o composto de fórmula II em que R11 R21 R3 e R5 são como anteriormente definidos e T é um grupo protetor, com uma base para formar um composto de Fórmula III

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em que R1, R2, R3 e R5 são como anteriormente definidos;

(viii) reagir o composto de fórmula III em que R1, R2, R3 e R5 são como anteriormente definidos com um composto de Fórmula IV <formula>formula see original document page 8</formula>

em que R é fenila que é não-substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substitu- intes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C7- alquila, trifluorometila, hidróxi e C1-C7-alcóxi, e X é halo, na presença de uma base para formar um composto de Fórmula I em que R, R1, R2, R3 e R5 são - como anteriormente definidos; e

(ix) opcionalmente, formar um solvato desejado ou hidrato deste.

Termos utilizados no relatório descritivo têm os seguinte^ signifi- cados:

"Halogênio" ou "halo" quando aqui utilizado denota um elemento que pertence ao grupo 17 (anteriormente grupo VII) da Tabela Periódica de Elementos, que pode ser por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo. Preferi- velmente, halogênio ou halo é cloro ou bromo, especialmente cloro.

"C1-7-alquila" quando aqui utilizado denota um grupo alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada compreendendo 1 a 7 carbonos que po- dem ser por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, segundo-butila, terc-butila, pentila de de cadeia linear ou ramificada, hexila de de cadeia linear ou ramificada ou heptila de cadeia linear ou ramificada.

"C1-7-alcóxi" quando aqui utilizado denota uma alquila de ca- deia direta ou cadeia ramificada ligada ao O, que pode ser, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, segundo-butóxi, terc- butóxi, pentóxi de de cadeia linear ou ramificada, hexilóxi de de cadeia linear ou ramificada, ou heptiloxi de de cadeia linear ou ramificada. „;

"C3-C8-Cicloalquila" quando aqui utilizado denota um anel carbo- cíclico completamente saturado tendo 3 a 8 átomos de carbono de anel, por exemplo, um grupo monocíclico tal como uma ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila, ou um grupo bicíclico tal como bicicloeptila ou biciclooctila.

Ao longo deste relatório descritivo e nas reivindicações que se- guem, a menos que o contexto requeira de outra maneira, a palavra "com- preende", ou variações tal como "compreende" ou "compreendendo", serão entendidas para indicar a inclusão de um número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas, porém, não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.

De acordo com a fórmula I, os seguintes aspectos adequados, preferidos, mais preferidos ou ainda mais preferidos da invenção podem ser incorporados independentemente, coletivamente ou em qualquer combina- ção.

R é adequadamente fenila que é substituída por 1, 2 ou 3 substi- tuintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C7- alquila, trifluorometila, hidróxi e C1-C7-alcóxi. Quando R é feniia substituída por C1-C7-alquila, é adequadamente fenila substituída por C1-C4-alquila. Po- rém, quando R é fenila substituída por C1-C7-alcóxi, é adequadamente fenila substituída por C1-C4-alcóxi.

R é mais adequadamente fenila que é substituída em uma ou duas posições, especialmente duas posições, por trifluorometila. R é especi- almente 3,5-bistrifluorometil-fenila.

R1 é adequadamente C1-C7-alquila, mais adequadamente C1-C4- alquila, porém especialmente adequadamente metila.

R1 é adequadamente hidrogênio ou C1-C7-alquila. 20 R2 é adequadamente hidrogênio.

R3 é adequadamente fenila que é substituída por 1, 2 ou 3 subs- tituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C7- alquila, trifluorometila, hidróxi e CrC7-alcóxi.

R3 é mais adequadamente fenila que é substituída, em uma ou duas posições, especialmente duas posições, por halo, especialmente cloro. R3 é especialmente adequadamente 3,4-dicloro-fenila.

R5 é adequadamente D-azacicloeptan-2-on-3-ila.

Compostos de fórmula I ou compostos intermediários que são utilizados para preparar compostos de fórmula I podem ser compostos isoto- picamente rotulados farmaceuticamente aceitáveis de fórmula I ou compos- tos intermediários isotopicamente rotulados que são utilizados para preparar compostos de fórmula I respectivamente em que um ou mais átomos são substituídos por átomos que têm o mesmo número atômico, porém uma massa atômica ou número de massa diferente a partir da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. Exemplos de isóto- pos adequados para inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, por exemplo 2H e 3H1 carbono por exemplo 11C' 13C e 14C, cloro por exemplo, 36Cl, flúor, por exemplo 18F, iodo por exemplo, 123I e 125I, nitro- gênio, por exemplo, 13N e 15N1 oxigênio por exemplo, 150,17O e 18O, e enxo- fre, por exemplo 35S.

Certos compostos isotopicamente rotulados de fórmula I, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estu- dos de distribuição de tecido de substrato e/ou fármaco. Os isótopos radioa- tivos trítio (3H) e carbono-14 (14C) são particularmente úteis para este propó- sito devido à facilidade de incorporação e meios prontos de detecção. Subs- tituição com isótopos mais pesados tal como deutério (2H) pode proporcio- nar certas vantagens terapêuticas que resultam da maior estabilidade meta- bólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas, e conseqüentemente pode ser preferida em algumas circunstân- cias. Substituição com isótopos de emissão de pósitron, tais como 11C, 18F, 15O, e 13N pode ser útil em estudos de Topografia de Emissão de Pósitron (PET) para examinar a ocupação de receptor de substrato.

Compostos isotopicamente rotulados de fórmula I ou compostos isotopicamente rotulados de compostos intermediários que são utilizados para preparar compostos de fórmula I geralmente podem ser alcançados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos exemplos acompanhantes que utilizam um reagente isotopicamente rotulados apropriado no lugar do rea- gente não-rotulado previamente utilizado.

Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a inven- ção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopica- mente substituído, por exemplo, D2O, d6-acetona ou d6-DMSO.

Compostos de fórmula I podem ser preparados a partir de um composto de Fórmula V <formula>formula see original document page 11</formula>

em que R1, R2 e R3 são como anteriormente definidos e T é um grupo prote- tor realizando-se o seguinte processo de múltiplas etapas.

Nas etapas de processo 1 e 2, um composto de Fórmula V como definido acima é alongado por dois átomos de carbono.

Na primeira destas etapas, um composto de Fórmula Vfem que R11 R2 e R3 são como anteriormente definidos e T é um grupo protetor, é re- agido com 2.2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (o ácido de meldrum) na pre- sença de uma base para formar compostos de fórmula Vl

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em que R1, R2 e R3 são como anteriormente definidos e T é um grupo prote- tor ou analogamente, por exemplo, como em seguida descrito nos Exem- plos.

Esta etapa é realizada adequadamente na presença de base, por exemplo, dimetil-piridin-4-il-amina. É realizada convenientemente em um solvente orgânico, por exemplo, tolueno. A temperatura de reação pode ser, por exemplo, a partir da temperatura ambiente a 60°C, preferivelmente a partir de 25°C a 35°C.

O grupo protetor que T pode ser escolhido a partir de grupos protetores adequados para a natureza do grupo funcional, por exemplo, co- mo descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Segunda Edição, 1991, cuja referência da mesma forma descreve procedimentos adequados para substituição dos grupos protetores por hidrogênio. O grupo protetor é adequadamente t- butoxicarbonila ou BOC.

No processo descrito em WO 98/07694 para preparar compos- tos de fórmula I, substância de fármaco é obtida separando-se dois diastere- oisômeros de um recente intermediário de estágio. Isto envolve perder mais que a metade do material. Começar o processo presente com um composto oticamente ativo evita este problema desse modo proporcionando uma me- lhoria significante no rendimento e menos desperdício.

Na etapa de processo 2, o composto de fórmula Vl em que R11 R2 e R3 são como anteriormente definidos e T é um grupo protetor, é reagido com metanol, preferivelmente na ausência de água, para produzir um com- posto de Fórmula Vll

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em que R1, R2 e R3 são como anteriormente definidos e T é um grupo prote- tor ou analogamente, por exemplo, como em seguida descrito nos Exem- pios.

Na etapa de processo 3, o composto de fórmula Vll em que R1, R2 e R3 são como anteriormente definidos e T é um grupo protetor, é reduzi- do para produzir o composto (R)-hidróxi correspondendo, isto é, um compos- to de Fórmula VIII

<formula>formula see original document page 12</formula>

em que R1, R2 e R3 são como anteriormente definidos e T é um grupo prote1 tor. A reação é realizada utilizando procedimentos conhecidos para reduzir cetonas ou analogamente, por exemplo, como em seguida descrito nos E- xemplos. A reação é realizada convenientemente em uma mistura de solven- tes orgânicos, por exemplo, terc-butil metil éter e metanol e água. O agente redutor é adequadamente boroidreto de sódio. A reação pode ser realizada em temperatura ambiente, porém adequadamente de 15°C a 25°C.

O composto (R)-hidróxi obtido tem a configuração certa para a formação posterior da ligação dupla de trans.

Na etapa de processo 4, o composto de fórmula VIII em que R1, R2 e R3 são como anteriormente definidos e T é um grupo protetor, é hidroli- sado para produzir o ácido carboxílico correspondente isto é, composto de

Fórmula IX

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em que R1, R2 e R3 são como anteriormente definidos e T é um grupo prote- tor. A reação é realizada utilizando procedimentos conhecidos para hidrolisar ésteres para formar ácidos carboxílicos ou analogamente, por exemplo como em seguida descrito nos Exemplos. A reação é realizada convenientemente em uma mistura de um solvente orgânico solúvel em água, por exemplo, terc-butil metil éter e metanol, e água. O agente hidrolisador é adequada- mente uma base forte tal como monoidrato de hidróxido de lítio. A reação pode ser realizada em temperatura ambiente, porém preferivelmente de 15°C a 25°C.

Na etapa de processo 5, o composto de fórmula IX em que R1, R2 e R3 são como anteriormente definidos e T é um grupo protetor, é reagido com um composto de Fórmula X

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que R5 é C3-C8-cicloalquila, D-azacicloeptan-2-on-3-ila ou L- azacicloeptan-2-on-3-ila para formar um composto de Fórmula II

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que R11 R2 e R3 são como anteriormente definidos e T é um grupo prote- tor e R5 é C3-C8-Cicloalquila, D-azacicloeptan-2-on-3-ila ou L-azacicloeptan- 2-on-3-ila.

A reação é realizada utilizando procedimentos conhecidos para reagir ácidos carboxílicos com aminas para formar derivados de amida ou analogamente, por exemplo, como em seguida descrito nos Exemplos. A reação é realizada convenientemente em um solvente orgânico, por exem- plo, N-N-dimetil-formamida. A reação é realizada adequadamente em tempe- ratura ambiente, porém, preferivelmente a partir de 15°C a 25°C.

Na etapa de processo 6, o composto de fórmula Il é purificado, isto é, isômeros indesejados são remçividos. Surpreendentemente, isto sim- plesmente alcançado agitando-se em um solvente orgânico, por exemplo, t- butil metil éter, em temperatura ambiente a 60°C, adequadamente 45°C a 55°C, porém especialmente adequadamente cerca de 50°C, para produzir um produto de alta pureza.

Na etapa de processo 7, o composto de fórmula Il em que R1, R2, R3 e R5 são como anteriormente definidos e T é um grupo protetor, é re- agido com uma base para formar um composto de Fórmula Ill

<formula>formula see original document page 14</formula>

em que R1, R2, R3 e R5 são como anteriormente definidos. Normalmente, nas amidas ou ésteres de beta-hidróxi, o grupo hidroxila primeiro tem que ser transformado em um grupo de saída antes da eliminação induzida por base sob a formação da ligação dupla de trans. Porém, surpreendentemen- te, no processo 7, a ligação dupla de trans é introduzida em uma remoção simultânea induzida por base de uma etapa de ambo, o (R)-hidróxi e a por- ção BOC. Além disso, o composto de isômero correspondente que tem o grupo hidroxila na configuração (S), não sofre esta reação.

A reação é realizada convenientemente em um solvente orgâni- co, por exemplo, tetraidrofurano. A temperatura de reação pode ser, por e- xemplo, de -10°C a 10°C, adequadamente de -5°C a 5°C, porém especial- mente adequadamente de -2°C a 2°C. As condições de reação dadas são otimizadas para manter a formação de subprodutos em um baixo nível: com bases mais fortes que, por exemplo, etóxido de sódio em etanol, mais for- mação de ligação eis, troca da ligação dupla para formar a ene-amina e epi- merisação na porção de caprolactam são observadas. Com bases mais fra- cas, tempos de reação longos e apenas a conversão parcial são alcançados.

Na etapa de processo 8, o composto de fórmula III em que R1, R2, R3 e R5 são como anteriormente definidos, é reagido com um composto de Fórmula IV

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que R é fenila que é não-substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substitu- intes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C7- alquila, trifluorometila, hidróxi e C1-C7-alcóxi, e X é halo, adequadamente cloro, na presença de uma base para formar um composto de Fórmula I em que R, R11 R2, R3 e R5 são como anteriormente definidos ou um sal deste.

A reação é realizada utilizando procedimentos conhecidos para reagir aminas com haletos de acila para formar derivados de amida ou ana- logamente, por exemplo, como em seguida descrito nos Exemplos. A reação é realizada convenientemente em um solvente orgânico, por exemplo, terc- butil metil éter, e a base é, por exemplo, trietliamina. A temperatura de rea- 20 ção pode ser, por exemplo, de -10°C a 20°C, adequadamente de -5°C a 15°C, porém especialmente adequadamente de 0ºC a 5°C.

Na etapa de processo 9, uma etapa opcional, o composto de fórmula I em que R, R1, R2, R3 e R5 são como anteriormente definidos, é cristalizado em um solvente adequado para produzir o composto livre, solva- to ou hidrato.

Os compostos de fórmula I podem ser obtidos na forma do com- posto livre, um hidrato ou solvato deste que contêm um solvente utilizado para cristalização. Por exemplo, quando o composto de fórmula I é o com- posto de fórmula A, é cristalizado a partir de metanol e água para produzir um hemiidrato de substância de fármaco estável. A invenção é ilustrada pelos Exemplo seguinte.

EXEMPLO

Preparação de hemiidrato de N-KEHRVI-(3,4-dicloro-benzil)-3-((R)-2-oxo- azepan-3-ilcarbamoil)-alin-N-metil-3,5-bistrifluorometil-benzamida Hemiidrato de N-[(E)-(R)-1-(3,4-dicloro-benzil)-3-((R)-2-oxo- azepan-3-ilcarbamoil)-alil]-N-metil-3,5-bistrifluorometil-benzamida é prepara- do pelo processo seguinte. Todas as reações são realizadas sob uma at- mosfera de nitrogênio.

<formula>formula see original document page 16</formula> <formula>formula see original document page 17</formula>

Etapas 1 + 2: Metil éster de ácido (R)-4-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-5- (3.4-dicloro-fenil)-3-oxo-pentanóico (4)

Uma solução de 1,3-dicicloexilcarbodiimida (2,9011 g, 13,9 mmols) em tolueno (3 ml) é adicionado a uma mistura agitada de ácido (R)- 2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-3-(3,4-dicloro-fenil)-propiônico (1, 4,179g, 12 mmols), 2.2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (2, 1.7815 g, 12.36 mmols) e dimetil-piridin-4-il-amina (2,0943g, 16,8 mmols) em tolueno (32 ml) a 29- 31°C durante um período de aprox. 1 hora. Tolueno (1 ml) é empregado para enxaguar. Agitação a 29-31°C é continuada durante aprox. 3 horas. Depois de resfriar em aproximadamente 0°C, uma solução de 25% em p/p de hidro- geno sulfato de potássio (aprox. 9 ml) é adicionada à suspensão a -2°C/2°C, até que pH 2-3 seja alcançado. Agitação é interrompida e as camadas são permitidas separar. A mistura é agitada lentamente e filtrada fria (0-5°C) e a massa filtrante é enxaguada com tolueno (12 ml, 0-5°C). As camadas do filtrado são permitidas separar em aprox. 0-5°C. A camada aquosa, inferior é separada. A camada orgânica, superior contendo o intermediário terc butil éster de ácido [(R)-1-(3,4-dicloro-benzil)-2-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan- 5-il)-2-oxo-etil]-metil-carbâmico (3) é passada através de um filtro carregado com sulfato de sódio anidroso (5g) a 0-5°C e o filtrado é adicionado a um reator, contendo metanol (18 ml, 20-25°C). A massa filtrante é enxaguada com tolueno (5 ml) e o filtrado é da mesma forma adicionado ao reator. A solução resultante é aquecida (temperatura de revestimento aproximada- mente 68°C) e agitada em aprox. 63°C durante aprox. 4 horas, em seguida concentrada em uma temperatura de revestimento de aprox. 50°C sob pres- são reduzida para obter um resíduo oleoso, que é dissolvido em terc-butil metil éter (24 ml) em pressão normal e uma temperatura de revestimento de aproximadamente 50°C, em seguida concentrada novamente sob pressão reduzida para obter metil éster de ácido (R)-4-(terc-butoxicarbonil-metil- amino)-5-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-pentanóico (4) como um resíduo oleoso. O resíduo é dissolvido novamente em tert butil metil éter (24 ml) em pressão normal e uma temperatura de revestimento de 50°C, em seguida resfriado a 18-22°C e empregado como tal na próxima etapa.

Etapa 3: Metil éster de ácido (3R,4R)-4-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-5- (3,4-dicloro-fenil)-3-hidróxi-pentanóico (5)

Boroidreto de sódio (0,227g, 6 mmols) é adicionado à solução agitada de metil éster de ácido (R)-4-(terc-butóxi-carbonil-metil-amino)-5- (3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-pentanóico (4) em terc-butil metil éter a 18-22°C. Água (3 ml) é adicionada durante um período de aprox. 20 minutos a 18- 22°C, em seguida a agitação é continuado durante aprox. 15 minutos. Meta- nol (3 ml) é adicionado durante um período de aprox. 30 minutos a 18-22°C, em seguida a agitação é continuado durante aprox. 30 minutos para produzir uma solução de metil éster de ácido (3R,4R)-4-(terc-butoxicarbonil-metil- amino)-5-(3,4-clicloro-fenil)-3-hiclróxi-pentanóico (5) que é empregada como tal na próxima etapa.

Etapa 4: Ácido (3R,4R)-4-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-5-(3,4-dicloro- fenil)-3-hidróxi-pentanóico (6)

Água (3 ml) é adicionada à mistura de reação agitada que con- tém metil éster de ácido (3R,4R)-4-(terc-butóxi-carbonil-metil-amino)-5-(3,4- dicloro-fenil)-3-hidróxi-pentanóico (5) a 18-22°C, em seguida monoidrato de hidróxido de lítio (0,755g, 18 mmols) é adicionado. Agitação a 18-22°C é continuado durante aprox. 2 horas. Ácido clorídrico (aprox. 12,6 rpl a 2N, 25,2 mmols)) é adicionado durante um período de aprox. 30 minutos, até que o pH 1,7-2,2 seja obtido. Tolueno (12 ml) é adicionado à mistura agitada e a agitação a 18-22°C é continuada durante aprox. 10 minutos. Agitação é interrompida e as camadas são permitidas separar. A camada aquosa, infe- rior é separada e a camada orgânica, superior é extraída com água (12 ml). A agitação é interrompida e a camada aquosa, inferior é separada. A cama- da orgânica é filtrada em um filtro carregado com sulfato de sódio anidroso (3g) para remover restos de água e 1,3-dicicloexil uréia, o último originando- se da etapa 1. A massa filtrante é enxaguada com tolueno (2 ml), em segui- da N,N-dimetilformamida (12 ml) é adicionada ao filtrado. A solução resultan- te é concentrada destilando-se tolueno em uma temperatura de revestimento de aprox. 50°C sob pressão reduzida, até que volume de resíduo seja aprox. 14 ml. Esta solução resultante, contendo ácido (3R,4R)-4-(terc- butoxicarbonil-metil-amino)-5-(3,4-dicloro-fenil)-3-hidróxi-pentanóico (6) é empregada como tal na etapa seguinte.

Etapa 5: terc-Butil éster de ácido [(1R,2R)-1-(3,4-dicloro-benzil)-2-hidróxi-3- ((R)-2-oxo-azepan-3-ilcarbamoil)-propil]-metil-carbâmico (8)

Trietilamina (1,396g = 1,91 ml, 13,8 mmols) é adicionada em uma mistura agitada de cloridrato de (R)-3-amino-azepan-2-ona (7) em N,N- dimetilformamida (12 ml) a 18-22°C, em seguida a agitação é continuada durante aprox. 1 hora. Hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2,113g, 13,8 mmols) é adicionado a 18-22°C à mistura agitada, seguido pela solução de ácido (3R,4R)-4-terc-butoxicarbonil-metil-amino)-5-(3,4-dicloro-fenil)-3-hidróxi- pentanóico (6) em Ν,Ν-dimetil-formamida. N,N-dimetilformamida (2 ml) é utilizada para enxágüe. A mistura é resfriada a 0-5°C, em seguida 1,3- dicicloexilcarbodiimida (2,847g, 13,8 mmol) é adicionada, seguido por N,N- dimetilformamida (1,5 ml), utilizada para enxágüe. A agitação em aprox. 0- 5°Ç é continuada durante aprox. 1 hora, em seguida a mistura é aquecida em aprox. 18-22°C e agitada nessa temperatura durante aprox. 20 horas. Os sólidos precipitados são removidos por filtração e a massa filtrante é enxa- güado com Ν,Ν-dimetilformamida (12 ml). O filtrado é concentrado em uma temperatura de revestimento de aprox. 60°C sob pressão reduzida, até que um concentrado de aprox. 19,5g seja obtido. A suspensão resultante é res- friada em aprox. 20-25°C, em seguida uma solução aquosa de hidrogeno- carbonato de potássio (1,92g, 19,17 mmol) em água (32 ml) é adicionada durante um período de aprox. 20 minutos sob evolução de dióxido de carbo- no para produzir uma suspensão. Os sólidos precipitados são isolados por filtração, enxagüados com água (24 ml) e seco a vácuo em aprox. 60°C em peso constante para produzir terc-butil éster de ácido [(1 R,2R)-1-(3,4-dicloro- benzil)-2-hidróxi-3-((R)-2-oxo-azepan-3-ilcarbamoil)-propil]-metil-carbámico cru (8) (6,019g, 99,8% de teoria com base em ácido (R)-2-(terc- butoxicarbonil-metil-amino)-3-(3,4-dicloro-fenila-propiônico (1). Etapa 6: terc-Butil éster de ácido f(1R.2R)-1-(3.4-dicloro-benzin-2-hidróxi-3- ((RV2-oxo-azepan-3-ilcarbamoil)-propill-metil-carbâmico (9Y

terc-Butil éster de ácido [(1R,2R)-1-(3,4-dicloro-benzil)-2-hidróxi- 3-((R)-2-oxo-azepan-3-ilcarbamoil)-propil]-metil-carbâmico (8) (6,019g) é a- dicionado ao terc-butil metil éter agitado (35 ml) em aprox. 20-25°C. A misti,]- ra é aquecida em aprox. 50-52°C e agitada nessa temp. durante cerca de 1 hora. A suspensão é resfriada em aprox. 0-5°C e agitada nessa temperatura durante aprox. 1 hora. Os sólidos precipitados são isolados por filtração, en- xagüados com terc-butil metil éter (24 ml) e secos a vácuo em aprox. 70°C em peso constante para produzir terc-butil éster de ácido [(1R,2R)-1-(3,4- dicloro-benzil)-2-hidróxi-3-((R)-2-oxo-azepan-3-ilcarbamoil)-propil]-metil- carbâmico (9) (4,2625g, 70,7% de teoria com base em ácido (R)-2-(terc- butóxi-carbonil-metil-amino)-3-(3,4-dicloro-fenila-propiônico (1). Pureza: 98,5% de área (hplc). O produto é também purificado por cristalização a par- tir de diclorometano/terc-butil metil éter: ponto de fusão 186,8-187,4°C, MS- ES+: (MNa)+ = 524 (35CI2), [α]D20 = + 17,24° (etanol 94%). Etapa7: ((R)-2-oxo-azepan-3-il)-amida de ácido (E)-(R)-5-(3.4-dicloro-fenil)- 4-metilamino-pent-2-enóico (10)

Uma mistura agitada de terc-butil éster de ácido [(1R,2R)-1-(3,4- dicloro-benzil)-2-hidróxi-3-((R)-2-oxo-azepan-3-il-carbamoil)-propil]-metil- carbâico (9) (1,005g, 2,0 mmols) e tetra-hidrofurano (12 ml) é resfriado a 2°C/2°C, em seguida uma solução de 21% em ρ de etóxido de sódio em e- tanol (1,5,rol,.4,0 mmol) é adicionado a -2°C/2°C durante um período de a - prox. 20 minutos. A solução resultante é agitada em aprox. 0°C durante cer- ca de 4,5 horas, em seguida uma solução aquosa de 5% em ρ de hidroge- nocarbonato de potássio (0,253g, 2,53 mmols em 4,81 g de água) é adicio- nada em aprox. 0°C durante um período de aprox. 10 minutos. A temperatu- ra é elevada em aprox. 20°C, em seguida tolueno (17 ml) é adicionado. De- pois de agitar a mistura durante aprox. 16 horas em aproxi. 20°C, a agitação é interrompida e as camadas são permitidas separar. A camada aquosa, inferior éseparada e a camada orgânica é extraída com água (3,5 ml). A ca- mada orgânica é concentrada em uma temp. de revestimento de 60°C sob pressão reduzida, até aprox. 10g de resíduo são obtidos, fazendo o produto cristalizar. Depois de agitar a 60°C durante aprox. 10 minutos, a destilação é continuada, até que um resíduo de cerca de 5g seja obtido. Água (0,36 ml) é adicionada e a agitação a 60°C é continuada durante aprox. 30 minutos. A mistura é resfriada em cerca de 0°C durante um período de aproximadamen- te 30 minutos, em seguida a agitação nesta temperatura é continuada duran- te aprox. 2 horas. Os sólidos precipitados são isolados por filtração e a mas- sa filtrante é enxaguado com tolueno (3 ml). Depois da secagem em aprox. 60°C a vácuo em peso constante, ((R)-2-oxo-azepan-3-il)-amida de ácido (E)-(R)-5-(3,4-dicloro-fenil)-4-metilamino-pent-2-enóico (10) (0,580g, 75,5% de teoria com base em (9) é obtido: ponto de fusão: 153-158°C, MS-ES+: (MH)+ = 384 (35CI2), [α]D20 = -80,4° (etanol):

Etapa 8: N-[(E)-(R)-1 -(3,4-Dicloro-benzil)-3-((R)-2-oxo-azeDan-3-ilcarbamoil)- alil]-N-metil-3,5-bistrifluorometil-benzamida (12)

Uma mistura agitada de ((R)-2-oxo-azepan-3-il)-amida de ácido (E)-(R)-5-(3,4-dicloro-fenil)-4-metilamino-pent-2-enóico (10) (1,1529g, 3 mmols) em terc-butil metil éter (10 ml) é resfriada em aprox. 0°C. Cloreto de 3,5-bistrifluorometil-benzoíla (0,87g = 0,57 ml, 3,15 mmols) é adicionado a 0- 5°C durante um período de aprox. 15 minutos seguidos por trietilamina (0,319g = 0,44 ml, 3,15 mmols), que é adicionada em aprox. 0-5°C durante um período de aprox. 30 minutos. A agitação a 0-5°C é continuada durante aprox. 10 minutos, em seguida a mistura é aquecida a 20-25°C durante um período de aprox. 30 minutos. Os sólidos precipitados são removidos por filtração e a massa filtrante é enxaguada com terc-butil metil éter (5 ml). O filtrado é agitado e metanol (3 ml) é adicionado. A solução é concentrada destilando-se em uma temperatura de revestimento de aprox. 50°C sob pressão reduzida, até que um resíduo de aprox. 10,5 ml seja obtido. Metanol (8,5 ml) é adicionado e a solução é novamente concentrada destilando-se em uma temperatura de revestimento de aprox. 50°C sob pressão reduzida, até que um resíduo de aprox. 10,5 ml seja obtido. Novamente, metanol (8,5 ml) é adicionado e a solução é concentrada destilando-se em uma tempera- tura de revestimento de aprox. 50°C sob pressão reduzida, até que um resí- duo de aprox. 10,5 ml seja obtido. A solução que contém N-[(E)-(R)-1-(3,4- dicloro-benzil)-3-((R)-2-oxo-azepan-3-ilcarbamoil)-alil]-N-metil-3,5- bistrifluorometil-benzamida (12) é resfriada a 18-22°C e empregada como tal na próxima etapa.

Etapa 9: Hemiidrato de N-r(E)-(R)-1-(3.4-dicloro-benzil)-3-((R)-2-oxo-azepan- 3-ilcarbamoil)-alil1-N-metil-3.5-bistrifluorometil-benzamida (13)

Água (2,6 ml) é adicionada à solução agitada (10,5 ml) de N- [(E)-(R)-1-(3,4-dicloro-benzil)-3-((R)-2-oxo-azepan-3-ilcarbamoil)-alil]-N-metil- 3,5-bistrifluorometil-benzamida (12) em metanol em aprox. 18-22°C, e então a cristalização começa. Depois de agitar durante aprox. 10 minutos, água (1 ml) é adicionada a 18-22°C durante um período de aprox. 20 minutos. Agita- ção a 18-22°C é continuada durante 2 horas. Os sólidos precipitados são isolados por filtração e a massa filtrante é enxaguada com uma mistura de metanol e água (2 ml + 1 ml), seguido por água (3 ml). Os sólidos são secos a 30°C a vácuo em peso constante para produzir hemiidrato de N-[(E)-(R)-1- (3,4-dicloro-benzil)-3-((R)-2-oxo-azepan-3-ilcarbamoil)-alil]-N-metil-3,5- bistrifluorometil-benz-amida (13) [1,6241b = 85,5% de teoria com base em ((R)-2-oxo-azepan-3-il)-amida de ácido (E)-(R)-5-(3,4-dicloro-fenil)-4- metilamino-pent-2-enóico (10)], ponto de fusão: 127-131 °C, sinterização > 123°C, MS-ES+: (MH)+ = 624 (35CI2)1 [a]D20 = + 40,6° (metanol).

Claims (7)

1. Processo para preparar compostos de fórmula I <formula>formula see original document page 24</formula> ou um solvato ou hidrato dos mesmos, em que R é fenila que é não-substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1- C7-alquila, trifluorometila, hidróxi e C1-C7-alcóxi; R1 é hidrogênio ou C1-C7-alquila; R2 é hidrogênio, C1-C7-alquila ou fenila que é não-substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C7-alquila, trifluorometila, hidróxi e C1-C7-alcóxi; R3 é fenila que é não-substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1- C7-alquila, trifluorometila, hidróxi e CrC7-alcóxi, ou R3 é naftila, 1 H-indol-3-ila ou 1 - Ci-C7-alquil-indol-3-ila; e R5 é C3-C8-cicloalquila, D-azacicloeptan-2-on-3-ila ou L- azacicloeptan-2-on-3-ila, o processo compreendendo as etapas de: (a) reagir um composto de Fórmula Il <formula>formula see original document page 24</formula> em que R1, R2, R3 e R5 são como definidos acima e T é um grupo protetor, com uma base para formar um composto de Fórmula III <formula>formula see original document page 24</formula> em que R1, R2, R3 e R5 são definidos acima; e (b) reagir um composto de Fórmula III em que R1, R2, R3 e R5 são como definidos acima com um composto de Fórmula IV <formula>formula see original document page 25</formula> em que R é fenila que é não-substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substitu- intes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C7- alquila, trifluorometila, hidróxi e C1-C7-alcóxi, e X é halo, na presença de uma base para formar um composto de Fórmula I, e (c) opcionalmente, formar um solvato desejado ou hidrato do mesmo.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que o agente de redução utilizado na etapa (a) é etóxido de sódio.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que o composto de fórmula Il em que R11 R2, R3, R5 e T são como defini- dos na reivindicação 1 é preparado pelas etapas de: (i) reagir um composto de Fórmula V <formula>formula see original document page 25</formula> em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo protetor com 2.2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona na presença de uma base para formar um composto de Fórmula Vl <formula>formula see original document page 25</formula> em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo protetor; (ii) reagir o composto de fórmula VI em que R1,R2 e R3 são co- mo definidos na reivindicação 1 e T é um grupo protetor com metanol para produzir um composto de Fórmula VII <formula>formula see original document page 26</formula> em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo protetor; (iii) reduzir o composto de fórmula VII em que R11 R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo protetor para formar um composto de Fórmula VIII <formula>formula see original document page 26</formula> em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo protetor; (iv) hidrolizar o composto de fórmula VIII em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo protetor para produzir o ácido carboxílico correspondente de fórmula IX <formula>formula see original document page 26</formula> em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo protetor; e (v) reagir o composto de fórmula IX em que R1, R2 e R3 são co- mo definidos na reivindicação 1 e T é um grupo protetor com um composto de Fórmula X H2N—R5 χ em que R5 é C3-C8-Cicloalquila1 D-azacicloeptan-2-on-3-ila ou L- azacicloeptan-2-on-3-ila.

4. Processo, de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que o composto de fórmula I é hemiidrato de N-[(R)-epsilo-caprolactam-3-il]- amida de ácido (4R)-4-[N,-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4- (3,4-dicloro benzil)-but-2-enóico.

5. Processo para preparar compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, o processo compreendendo as etapas de: (i) reagir um composto de Fórmula V <formula>formula see original document page 27</formula> em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo protetor com 2.2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona na presença de uma base para formar um composto de Fórmula VI <formula>formula see original document page 27</formula> em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo protetor; (ii) reagir o composto de fórmula VI em que R1, R2 e R3 são co- mo definidos na reivindicação 1 e T é um grupo protetor com metanol para produzir um composto de Fórmula VII <formula>formula see original document page 27</formula> em que R11 R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo protetor; (iii) reduzir o composto de fórmula Vll em que R11 R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo protetor para formar um composto de Fórmula Vlll <formula>formula see original document page 28</formula> em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo protetor; (iv) hidrolizar o composto de fórmula Vlll em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo protetor para produzir o ácido carboxílico correspondente de fórmula IX <formula>formula see original document page 28</formula> em que R11 R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo protetor; (v) reagir o composto de fórmula IX em que R11 R2 e R3 são co- mo definidos na reivindicação 1 e T é um grupo protetor com um composto de Fórmula X H2N—R5 χ em que R é C3-C8-CiCloalquila, D-azacicloeptan-2-on-3-ila ou L- azacicloeptan-2-on-3-ila para formar um composto de Fórmula Il <formula>formula see original document page 28</formula> em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo protetor e R5 é C3-C8-CiCloalquila, D-azacicloeptan-2-on-3-ila ou L- azacicloeptan-2-on-3-ila; (vi) opcionalmente, purificar o composto de fórmula II em que R1, R2, R3 e R5 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo protetor; (vii) reagir o composto de fórmula II em que R11 R2, R3 e R5 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo protetor, com uma base para formar um composto de Fórmula III <formula>formula see original document page 29</formula> em que R1, R2, R3 e R5 são como definidos na reivindicação 1; (viii) reagir o composto de fórmula III em que R1, R2, R3 e R5 são como definidos na reivindicação 1 com um composto de Fórmula IV <formula>formula see original document page 29</formula> em que R é fenila que é não-substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substitu- intes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C7- alquila, trifluorometila, hidróxi e C1-C7-alcóxi, e X é halo, na presença de uma base para formar um composto de Fórmula I em que Rf R1, R2, R3 e R5 são como definidos na reivindicação 1; e (ix) opcionalmente, formar um solvato desejado ou hidrato.

6. Processo para preparar um composto de Fórmula I como de- finido na reivindicação 1 substancialmente como aqui descrito com referên- cia a qualquer um dos Exemplos. .

7. Processo para preparar hemiidrato de N-[(R)-epsilo- caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-4-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil- benzoil)-amino]-4-(3,4-dicloro benzil)-but-2-enóico substancialmente como aqui descrito com referência em qualquer um dos Exemplos.