MX2011013880A - Derivados de isoindolina-1,3-diona deuterados como inibidores de pde4 y tnf-alfa. - Google Patents

Derivados de isoindolina-1,3-diona deuterados como inibidores de pde4 y tnf-alfa.

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MX2011013880A
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Abstract

Esta invención se refiere a novedosos derivados de isoindolino1,3-diona sustituidos de la fórmula I y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; más específicamente, la invención se refiere a novedosos derivados de isoindolino-1,3-diona sustituidos que son análogos de apremilast; esta invención también proporciona composiciones que comprenden un compuesto de esta invención y un portador, y el uso de los compuestos y las composiciones descritas en métodos para el tratamiento de enfermedades y condiciones que son benéficamente tratados por medio de la administración de apremilast.

Description

DERIVADOS DE ISOINDOLINA-1.3-DIONA DEUTERADOS COMO INHIBIDORES DE PDE4 Y TNF-ALFA SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud provisional de E.U.A. No. 61/268,953, presentada el 18 de junio de 2009 las enseñanzas completas de las cuales se incorporan aquí para referencia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Medicinas más actuales sufren de propiedades de mala absorción, distribución, metabolismo y/o excreción (ADME) que previenen su uso más amplio o limitan su uso en ciertas indicaciones. Pobres propiedades ADME son también una principal razón del fracaso de los candidatos de fármacos en ensayos clínicos. Mientras las tecnologías de formulación y estrategias de profármaco pueden ser empleadas en algunos casos para mejorar ciertas propiedades ADME, estos métodos frecuentemente no logran resolver los problemas subyacentes de ADME que existen para muchos fármacos y candidatos de fármacos. Dicho problema es un metabolismo rápido que causa un número de fármacos, que de otro modo puede ser altamente efectivo en el tratamiento de una enfermedad, que se aclara también rápidamente del cuerpo. Una posible solución para la depuración rápida del fármaco es dosificación alta o frecuente para alcanzar un nivel suficientemente alto de plasma de fármaco. Esto, sin embargo, introduce un número de problemas de tratamiento potenciales, tales como mal cumplimiento del paciente con el régimen de dosificación, efectos secundarios que llegan a ser más agudos con dosis más altas, y el costo incrementado del tratamiento. Un fármaco metabolizado rápidamente también puede exponer a los pacientes a metabolitos tóxicos o reactivos indeseables.
Otra limitación de ADME que afecta muchas medicinas es la formación de metabolitos tóxicos o reactivos biológicamente. Como un resultado, algunos pacientes que reciben el fármaco pueden experimentar toxicidades, o la dosificación segura de dichos fármacos puede ser limitada de tal manera que los pacientes reciben una cantidad sub-óptima del agente activo. En ciertos casos, la modificación de los intervalos de dosificación o métodos de formulación puede ayudar a reducir los efectos clínicos adversos, pero frecuentemente la formación de dichos metabolitos indeseables es intrínseca al metabolismo del compuesto.
En algunos casos selectos, un inhibidor metabólico será coadministrado con un fármaco que se depura muy rápidamente. Tal es el caso con la clase de inhibidor de proteasa de los fármacos que se utilizan para tratar la infección de VIH. La FDA recomienda que estos fármacos se co-dosifican con ritonavir, un inhibidor de la enzima P450 de citocromo 3A4 (CYP3A4), la enzima usualmente responsable para su metabolismo (véase Kempf, D.J. et al., Antimicrobial agents and chemotherapy, 1997, 41(3): 654- 60). Ritonavir, sin embargo, causa efectos adversos y se añade a la cantidad de pildoras para pacientes con VIH que ya deben tomar una combinación de fármacos diferentes. De manera similar, la quinidina inhibidora CYP2D6 se ha añadido a dextrometorfano con el propósito de reducir el metabolismo CYP2D6 rápido de dextrometorfano en un tratamiento de afecto pseudobulbar. Quinidina, sin embargo, tiene efectos secundarios no deseados que limitan grandemente su uso en terapia de combinación potencial (véase Wang, L et al., Clinical Pharmacology and Therapeutics, 1994, 56(6 Pt 1): 659-67; y la etiqueta de FDA para la quinidina en www.accessdata.fda.gov).
En general, la combinación de fármacos con inhibidores P450 de citocromo no es una estrategia satisfactoria para disminuir la depuración del fármaco. La inhibición de una actividad de enzima CYP puede afectar el metabolismo y depuración de otros fármacos metabolizados por esta misma enzima. Inhibición de CYP puede causar que otros fármacos se acumulen en el cuerpo hasta niveles tóxicos.
Una estrategia potencialmente atractiva para mejorar las propiedades metabólicas de fármaco es modificación de deuterio. En este método, se intenta disminuir el metabolismo mediado por CYP de un fármaco o reducir la formación de metabolitos indeseables al remplazar uno o más átomos de hidrógeno con átomos de deuterio. Deuterio es un isótopo no radioactivo seguro, estable, de hidrógeno. En comparación con el hidrógeno, el deuterio forma lazos más fuertes con carbono. En casos selectos, la resistencia de enlace incrementada impartida por deuterio puede impactar positivamente las propiedades de ADME de un fármaco, creando el potencial para mejorar la eficacia del fármaco, seguridad y/o tolerancia. Al mismo tiempo, debido a que el tamaño y forma de deuterio son esencialmente idénticos a aquellos del hidrógeno, el remplazo de hidrógeno por deuterio no podría ser esperado afectar la potencia bioquímica y la selectividad del fármaco en comparación con la entidad química original que contiene solamente hidrógeno.
Alrededor de los pasados 35 años, los efectos de sustitución de deuterio en la velocidad de metabolismo se ha reportado por un porcentaje muy pequeño de fármacos aprobados (véase, por ejemplo, Blake, MI et al, J Pharm Sci, 1975, 64:367-91 ; Foster, AB, Adv Drug Res 1985, 14:1-40 ("Foster"); Kushner, DJ et al, Can J Physiol Pharmacol 1999, 79-88; Fisher, , MB et al, Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9:101-09 ("Fisher")). Los resultados han sido variables e impredecibles. Para algunos compuestos la deuteración causada disminuye la depuración metabólica in vivo. Para otros, no existe ningún cambio en el metabolismo. Aún otros demuestran depuración metabólica incrementada. La variabilidad en los efectos de deuterio también ha sido conducida a los expertos a cuestionar o rechazar la modificación de deuterio como una estrategia de diseño de fármacos viable para inhibir el metabolismo adversos (véase Foster, en p. 35, y Fisher, p. 101).
Los efectos de modificación de deuterio en las propiedades metabólicas del fármaco no son predecibles incluso cuando los átomos de deuterio se incorporan en los sitios conocidos de metabolismo. Solamente al preparar y analizar actualmente un fármaco deuterado se puede determinar si y cómo la velocidad de metabolismo será diferente de la de su contraparte no deuterada. Véase, por ejemplo, Fukuto et al. (J. Med. Chem. 1991 , 34, 2871-76). Muchos fármacos tienen múltiples sitios donde el metabolismo es posible. El sitio o sitios donde se requiere la sustitución de deuterio y el grado de deuteración necesario para ver un efecto en metabolismo, en su caso, será diferente para cada fármaco.
Apremilast, también conocido como (+)-N-[2-[1 (S)-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1 ,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il]acetamida, es un inhibidor de PDE4 y también actúa para reducir los niveles de TNF- . Apremilast se encuentra en ensayos clínicos para el tratamiento de psoriasis, psoriasis tipo placa, psoriasis refractaria, sarcoidosis cutánea, artritis psoriásica, enfermedad de Behcet, prúrigo nodular, lupus cutáneo, y uveítis, entre otros.
Eventos adversos comunes asociados con inhibidores de PDE4 en general, incluyen dolor de cabeza, náuseas, vómitos y alteraciones trastornos gastrointestinales.
Sería deseable proporcionar un compuesto que tiene las actividades benéficas de apremilast y otros beneficios, por ejemplo, efectos secundarios adversos reducidos, con una responsabilidad metabólica disminuida, para extender su vida efectiva farmacológica, mejorar el cumplimiento del paciente y, potencialmente, disminuir la variabilidad farmacocinética de población y/o disminuir su potencial para interacciones fármaco-fármaco peligrosas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a derivados de isoindolina-1 ,3-diona sustituidos novedosos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Más específicamente, la invención se refiere a isoindolina-1 ,3-diona sustituidos novedosos que son análogos de apremilast. Esta invención también proporciona composiciones que comprenden un compuesto de esta invención y un portador y el uso de compuestos y composiciones descritas en métodos de tratamiento de enfermedades y condiciones que son beneficiosas tratadas mediante la administración de apremilast.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El término "trata" significa reducir, suprimir, atenuar, disminuir, detener, o estabilizar el desarrollo o progresión de una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad o trastorno delineados aquí), disminuir la severidad de la enfermedad o mejorar los síntomas asociados con la enfermedad.
"Enfermedad" se refiere a cualquier condición o trastorno que daña o interfiere con la función normal de una célula, tejido u órgano.
Se reconocerá que alguna variación de la abundancia isotópica natural se produce en un compuesto sintetizado en función del origen de los materiales químicos utilizados en la síntesis. Por lo tanto, una preparación de apremilast inherentemente contendrá pequeñas cantidades de isotopólogos deuterados. La concentración de hidrógeno estable abundante naturalmente e isótopos de carbono, a pesar de esta variación, es pequeña e irrelevante en comparación con el grado de sustitución isotópica estable de compuestos de esta invención. Véase, por ejemplo, Wada E et al, Seikagaku 1994, 66:15; Gannes LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol 1998, 1 19:725.
En los compuestos de esta invención cualquier átomo no específicamente diseñado como un isótopo particular significar representar cualquier isótopo estable de este átomo. A menos que se indique lo contrario, cuando una posición está designadá específicamente como "H" o "hidrógeno", la posición se entiende que tiene hidrógeno como su composición isotópica abundante natural. También a menos que se indique lo contrario, cuando una posición está designado específicamente como "D" o "deuteno", la posición se entiende que tiene deuterio en una abundancia que es por lo menos 3340 veces mayor que la abundancia natural de deuterio, que es 0.015% (es decir, al menos 50.1 % de incorporación de deuterio).
El término "factor de enriquecimiento isotópico" como se usa aquí significa la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural del isótopo específico.
En otras modalidades, un compuesto de esta invención tiene un factor de enriquecimiento isotópico por cada átomo de deuterio designado de por lo menos 3500 (52.5% de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos en 4000 (60% de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67.5% de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75% de deuterio), al menos 5500 (82.5% de incorporación de deuterio), al menos aproximadamente 6000 (90% de incorporación de deuterio), al menos 6333.3 (95% de incorporación de deuterio), al menos 6466.7 (97% de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99% de incorporación de deuterio), o por lo menos 6633.3 (99.5% de incorporación de deuterio).
El término "isotopólogo" se refiere a especies en las cuales la estructura química difiere de un compuesto específico de esta invención sólo en su composición isotópica.
El término "compuesto", cuando se refiere a un compuesto de esta invención, se refiere a una colección de moléculas que tienen una estructura química idéntica, excepto que puede ser variación isotópica entre los átomos constituyentes de las moléculas. Por lo tanto, será evidente para aquellos con experiencia en la técnica que un compuesto representado por una estructura química particular que contiene átomos de deuterio indicados, también contienen menos cantidades de isotopólogos que tienen átomos de hidrógeno en una o más de las posiciones de deuterio designadas en esta estructura. La cantidad relativa de dichos isotopologos en un compuesto de esta invención dependerá de un número de factores que incluyen la pureza isotópica de reactivos deuterados utilizados para hacer el compuesto y la eficiencia de la incorporación de deuterio en varias etapas de síntesis utilizadas para preparar el compuesto. Sin embargo, un conjunto establecido arriba de la cantidad relativa de dichos isotopologos in toto será menor que el 49.9% del compuesto. En otras modalidades, la cantidad relativa de dichos isotopologos in toto será menor de 47.5%, menor de 40%, menor de 32.5%, menor de 25%, menor de 17.5%, menor de 10%, menor de 5%, menor de 3%, menor de 1 %, o menor de 0.5% del compuesto.
La invención también proporciona sales de los compuestos de la invención.
Una sal de un compuesto de esta invención se forma entre un ácido y un grupo básico del compuesto, tal como un grupo funcional amino, o una base y un grupo ácido del compuesto, tal como un grupo funcional carboxilo. De acuerdo con otra modalidad, el compuesto es una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
El término "farmacéuticamente aceptable", como se usa aquí, se refiere a un componente, es decir, dentro del alcance del criterio médico sonado, adecuado para su uso en contacto con los tejidos de humanos y otros mamíferos sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y lo similar, y son acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica que, en administración a un recipiente, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención. Un "contra-ion farmacéuticamente aceptable" es una porción iónica de una sal que no es tóxica cuando se libera de la sal en administración a un recipiente. Ácidos comúnmente empleados para formar sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como bisulfuro de hidrógeno, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, así como ácidos orgánicos tales como ácido para-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido maléico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido fórmico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico y ácido acético, así como ácidos orgánicos e inorgánicos relacionados. Dichas sales farmacéuticamente aceptables de esta manera incluyen, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1 ,4-dioato, hexino-1 ,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, sulfonato xileno, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, ß-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y otras sales. En una modalidad, sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y en especial aquellas formadas con ácidos orgánicos tal como ácido maléico.
La sal farmacéuticamente aceptable también puede ser una sal de un compuesto de la presente invención que tiene un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional de ácido carboxílico, y una base. Bases ejemplares incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de metales alcalinos que incluyen sodio, potasio y litio, hidróxido de metales alcalinotérreos tal como calcio y magnesio, hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y zinc, amoníaco, aminas orgánicas tales como mono-, di- o tri-alquilaminas hidroxil-sustituidas o no sustituidas, diciclohexilamina; tributil amina, piridina, N-metilo, N-etilamina, dietilamina, trietilamina, mono-, bis-, o tris-(2-OH-(Ci-C6)-alquilamina), tales como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina o tri-(2-hidroxietil)amina, N-metil-D-glucamina, morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina; y aminoácidos tal como arginina, lisina, y lo similar.
Los compuestos de la presente invención (por ejemplo, compuestos de fórmula I), pueden contener un átomo de carbono asimétrico, por ejemplo, como el resultado de la sustitución de deuterio o de otra manera. Por lo tanto, compuestos de esta invención pueden existir como enantiomeros individuales, o mezclas de dos enantiomeros. En consecuencia, un compuesto de la presente invención puede existir como una mezcla racémica o una mezcla escalemica, tal como una mezcla que contiene predominantemente un estereoisómero, o como estereoisómeros respectivos individuales que están sustancialmente libres de otro estereoisómero posible. El término "sustancialmente libre de otros estereoisómeros" como se usa aquí significa menos de 25% de otros estereoisómeros, preferiblemente menos de 10% de otros estereoisómeros, más preferiblemente menos de 5% de otros estereoisómeros y más preferiblemente menos de 2% de otros estereoisómeros están presentes. Métodos para obtener o sintetizar un enantiómero individual para un compuesto dado son conocidos en la técnica y pueden ser aplicados como practicables para compuestos finales o materias primas o intermedios.
A menos que se indique lo contrario, cuando un compuesto descrito se llama o representa por una estructura sin especificar la estereoquímica y tiene uno o más centros quirales, se entiende que representa todos los posibles estereoisómeros del compuesto.
El término "compuestos estables", como se usa aquí, se refiere a compuestos que poseen una estabilidad suficiente para permitir su fabricación y que mantienen la integridad del compuesto durante un periodo de tiempo suficiente para ser útil para los fines detallados aquí (por ejemplo, formulación en productos terapéuticos, intermedios para uso en la producción de compuestos terapéuticos, compuestos intermedios aislables o almacenables, que tratan una enfermedad o condición sensible a los agentes terapéuticos).
D" y "d" se refieren a deuterio. "Estereoisómero" se refiere a ambos enantiómeros y diastereómeros. "Tere-" y "t-" se refieren cada uno a terciario. "E.U.A" se refiere a Estados Unidos de América.
"Sustituidos con deuterio" se refiere a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno con el correspondiente número de átomos de deuterio.
A través de esta especificación, una variable puede ser referida a generalmente (por ejemplo, "cada R") o puede ser referida a específicamente (por ejemplo, R1, R2, R3, etc.). A menos que se indique lo contrario, cuando una variable se refiere a generalmente, significa que incluye todas las modalidades específicas de esta variable particular.
Compuestos terapéuticos La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 se selecciona de CH3, CH2D, CHD2, y CD3; R2 se selecciona del grupo que consiste de metilo, isopropilo, ciclopentilo, ciclopropilo, 2-furanilo, trifluorometilo, metoximetilo, aminometilo, dimetilaminometilo, dimetilamino-1 -etilo, 1-dimetilamino-etilo, y 2-dimetilamino-etilo, en donde R2 está opcionalmente sustituido con deuterio; R3 se selecciona de CH3, CH2D, CHD2, CD3l CF3, CHF2, CH2F, CDF2 y CD2F; R4 es un grupo etilo sustituido con cero a cinco deuterios, o es un grupo ciclopentilo sustituido con cero a nueve deuterios; X se selecciona de CH2, CHD, CD2, y C=O; cada uno de Y1a, Y1b, Y2, Y3, Y4, Y5, Y7 y Y8 se selecciona independientemente de H y D, y Y6 se selecciona de Cl, H y D; con la condición de que si R1 es CH3, R2 no es sustituido con deuterio; R3 es CH3, CF3, CHF2 o CH2F; R4 es un grupo etilo no sustituido con deuterio o un grupo ciclopentilo no sustituido con deuterio, X es CH2 o C=O y Y6 es Cl o H; entonces por lo menos uno de Y1a, Y1b, Y2, Y3, Y4, Y5, Y7 y Y8 es D.
En una modalidad, el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula II: Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 se selecciona de CH3 y CD3; R2 se selecciona del grupo formado por metilo, isopropilo, ciclopentilo, ciclopropilo, 2-furanilo, trifluorometilo, metoximetilo, aminometilo, dimetilaminometilo, dimetilamino-1 -etilo, 1-dimetilamino-etilo, y 2-dimetilamino-etilo, en donde R2 está opcionalmente sustituido con deuterio; R3 se selecciona de CH3l CD3, CF3, CHF2, CH2F, CDF2 y CD2F; R4 se selecciona de CH2CH3, CD2CD3, CD2CH3 y CH2CD3, y cada Y se selecciona independientemente de H y D; con la condición de que si R1 es CH3, R2 no es sustituido con deuterio; R3 es CH3, CF3, CHF2 o CH2F, y R4 es CH2CH3; entonces por lo menos un Y es D.
En una modalidad de fórmula I o fórmula II, R1 es CH3 o CD3.
En una modalidad de fórmula I o fórmula II, R2 es CH3 o CD3.
En una modalidad de fórmula I o fórmula II, R3 es CH3 o CD3.
En una modalidad de fórmula I o fórmula II, Y6, Y7 y Y8 son los mismos. En un aspecto, Y6, Y7 y Y8 son cada uno hidrógeno.
En una modalidad de fórmula I o fórmula II, Y1a y Y1b son los mismos. En un aspecto, Y1a y Y1b son ambos hidrógeno. En otro aspecto, Y1a y Y1b son ambos deuterio.
En una modalidad de fórmula I o fórmula II, Y3, Y4 y Y5 son los mismos. En un aspecto, Y3, Y4 y Y5 son cada uno hidrógeno.
En una modalidad de fórmula I o fórmula II, R4 es CD2CD3. En una modalidad de fórmula I o fórmula II, R2 es CH3 o CD3, R3 es CH3 o CD3, Y6, Y7 y Y8 son los mismos; Y a y Y1b son los mismos, y Y3, Y4 y Y5 son los mismos.
En una modalidad de fórmula I o fórmula II, R es CH3 o CD3, R2 es CH3 o CD3, R3 es CH3 o CD3, R4 es CD2CD3l Y6, Y7 y Y8 son los mismos; Y a y Y1b son los mismos y Y3, Y4 y Y5 son los mismos.
En una modalidad, el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula la, que tiene predominantemente la configuración (S) en el carbono unido a Y2: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables restantes son como se define para la fórmula I.
En una modalidad, el compuesto de fórmula la está sustancialmente libre de otros estereoisómeros.
En una modalidad, el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula Ib, que tiene predominantemente la configuración (R) en el carbono unido a Y2: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables restantes son como se definen para la fórmula I.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula Ib está sustancialmente libre de otros estereoisómeros.
En una modalidad de fórmula la o fórmula Ib, R1 es CH3 o CD3.
En una modalidad de fórmula la o fórmula Ib, R2 es CH3 o CD3. En una modalidad de fórmula la o fórmula Ib, R3 es CH3 o CD3.
En una modalidad de fórmula la o fórmula Ib, Y6, Y7 y Y8 son los mismos. En un aspecto, Y6, Y7 y Y8 son cada uno hidrógeno.
En una modalidad de fórmula la o fórmula Ib, Y1a y Y1b son los mismos. En un aspecto, Y1a y Y1b son ambos hidrógeno. En otro aspecto, Y1a y Y1b son ambos deuterio.
En una modalidad de fórmula la o fórmula Ib, Y3, Y4 y Y5 son los mismos. En un aspecto, Y3, Y4 y Y5 son cada uno hidrógeno.
En una modalidad de fórmula la o fórmula Ib, R4 es CD2CD3.
En una modalidad de fórmula la o fórmula Ib, R es CH3 o CD3, R2 es CH3 o CD3, R3 es CH3 o CD3, R4 es CD2CD3, Y6, Y7 y Y8 son los mismos; Y1a y Y b son los mismos y Y3, Y4 y Y5 son los mismos.
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste de: o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste de: o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
En una modalidad, el compuesto es un compuesto de fórmula la y se selecciona del grupo que consiste de: o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
Una modalidad proporciona un compuesto que es prédominantemente el enantiómero (S) del compuesto 100, 101 , 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 11 1 o 112 o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
Una modalidad proporciona un compuesto que es predominantemente el enantiómero (S) del compuesto 1 13, 1 14, 1 15, 1 16 o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
Una modalidad proporciona un compuesto que es predominantemente el enantiómero (R) del compuesto 100, 101 , 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 1 10, 11 1 o 1 12 o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
Una modalidad proporciona un compuesto que es predominantemente el enantiómero (R) del compuesto 1 13, 1 14, 1 15, 1 16 o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
En otro conjunto de modalidades, cualquier átomo no designado como deuterio en cualquiera de las modalidades expuestas anteriormente para un compuesto de fórmula I, I (a) o l(b) está presente en su abundancia isotópica natural.
La síntesis de compuestos de fórmula I puede ser fácilmente alcanzada por los químicos sintéticos de experiencia ordinaria. Los procedimientos relevantes e intermedios se describen, por ejemplo en Man, H.W. et al., Journal of Medicinal Chemistry (2009), 52(6), 1522-1524; Muller, G.W. et al. Journal of Medicinal Chemistry (1996), 39(17), 3238-3240; WO2006/025991 ; AU2006/200033; WO2001/034606; Patente de E.U.A. No. 6,020,358; y Patente de E.U.A. No. 6,667,316.
Estos métodos se pueden llevar a cabo utilizando isótopos deuterados correspondientes, y otros reactivos que contienen isótopo y/o intermedios para sintetizar los compuestos delineados aquí, o que invocan los protocolos estándar sintéticos conocidos en la técnica para la introducción de átomos isotópicos a una estructura química. Ciertos intermedios se pueden usar con o sin depuración (por ejemplo, filtración, destilación, sublimación, cristalización, trituración, extracción en fase sólida y cromatografía).
Síntesis ejemplares ESQUEMA 1 Ruta general para compuestos de fórmula I Fórmula I Esquema 1 representa una ruta general para preparar compuestos de fórmula I, de acuerdo con los métodos generales de Man, HW; et al. Journal of Medicinal Chemistry (2009), 52(6), 1522-1524. Por lo tanto, aldehido sustituido apropiadamente 10 se trata con hexametildisilazida de litio, seguido por dimetilsulfona de litio y eterato de boro trifluoruro para producir amina racémica 11 , que tiene un estereocentro en el carbono unido a Y2. Si se desea, amina racémica 11 puede ser resuelta vía tratamiento con un ácido enantiopuro en metanol. Por ejemplo, el tratamiento de amina racémica 1 con N-acetil-L-leucina produce amina 11 como el enantiómero S, mientras que el tratamiento con N-acetil-D-leucina produce amina 11 como el enantiómero R. Amina 11 se puede utilizar como el racemato, como el enantiómero S, o como el enantiómero R para producir compuestos de fórmula I en el tratamiento con anhídrido 12 ya sea puro o en un solvente tal como ácido acético. Una persona con experiencia en la técnica apreciará que el uso de intermedios deuterados apropiadamente y reactivos en el esquema 1 resulta en la producción de compuestos de fórmula I que porta distintos patrones de sustitución de deuterio.
ESQUEMA 2 Preparación de aldehido 10 16 10 Esquema 2 representa una preparación de aldehido 10, que es un material de inicio útil para el esquema 1. Como se describe generalmente en Li, Juren, et al. Hecheng Huaxue (1993), 1(4), 333-40, diol deuterado apropiadamente 13 se trata con bromuro de etilo deuterado apropiadamente 14 bajo condiciones de transferencia de fase para producir fenol 15. Reacción Reimer-Tiemann de fenol 15 con cloroformo proporciona aldehido 16. Reactivos deuterados y solventes pueden ser útiles en esta etapa para maximizar niveles de incorporación isotópica. Alternativamente, las condiciones de bromuro de tetrabutilamonio generalmente describen por Li, Ying-chun, et al. Yingyong Huagong (2004), 33(1), 26-27 se pueden usar para convertir 15 a 16. De acuerdo con los métodos generales de Kiehlmann, E.; et al, Organic Preparations and Procedures International (1982), 14(5), 337-42, el tratamiento de 16 con dimetilsulfuro deuterado apropiadamente 17 proporciona el intermedio 10 deseado.
Por ejemplo, sulfato de dimetilo-d6 comercialmente disponible puede ser utilizado como reactivo 17 en el esquema 2 para producir finalmente compuestos de fórmula I en donde R3 es CD3. En otro ejemplo, bromoetano-d5 comercialmente disponible puede ser utilizado como reactivo 14 en el esquema 2 para producir finalmente los compuestos de fórmula I en donde R4 es -CD2CD3. Del mismo modo, bromoetano-2,2,2-d3 comercialmente disponible y bromoetano-1 ,1 -d2 también se puede usar en el esquema 2 para producir finalmente los compuestos de fórmula I que portan varios de otros patrones de sustitución de deuterio en R4.
ESQUEMA 3 Preparación de intermedios 12a y 12b Esquema 3 representa una preparación de intermedio 12a, un ejemplo de intermedio 12 en donde X es C=O, e intermedio 12b, un ejemplo de intermedio 12 en donde X es CH2, CHD, o CD2. Nitración de anhídrido colgante 18 es bien conocido en la literatura, por ejemplo en solicitudes de patente WO 2005051870, CN 1740138, y CN 1405143, y en artículos de literatura incluyendo Chen, Zhi-min, et al. Hecheng Huaxue (2004), 12(2), 167-169, 173; Zhu, Zhi-jia; et al. Huaxue Shiji (2003), 25(5), 306, 308, Ma, S.L., et al. Polish Journal of Chemistry (2002), 76(4), 511-517, y Culhane, P.J.; et al. Organic Syntheses (1927), 7, no pp dado. El uso de materiales de inicio deuterados apropiadamente y reactivos producirán versiones deuteradas de 19. De acuerdo con los métodos generales descritos en la solicitud de patente de E.U.A. US 2008234359, hidrogenación de 19 en la presencia de paladio sobre carbono produce amina 20, que después se trata con anhídrido acético deuterado apropiadamente 21 para proporcionar el intermedio 12a. De acuerdo con los métodos generales de Wamser, C.C., et al. J. Org. Chem. (1976), 41(17), 2929-31 , intermedio 12a se puede reducir con zinc y ácido para proporcionar el intermedio 12b. DCI comercialmente disponible, ácido acético-d4 y anhídrido acético-d6 puede ser utilizado en la etapa final para proporcionar patrones alternativos de la incorporación de deuterio.
Por ejemplo, ácido 3-aminoftálico comercialmente disponible puede ser utilizado en el esquema 3 como intermedio 20 para producir finalmente los compuestos de fórmula I en donde Y6, Y7, y Y8, son todos hidrógenos. En otro ejemplo, anhídrido acético-d6 comercialmente disponible puede ser utilizado en el esquema 3 como reactivo 21 para producir finalmente los compuestos de fórmula I en donde R2 es CD3. En aún otro ejemplo, anhídrido ftálico-d4 comercialmente disponible puede ser utilizado en el esquema 3 como anhídrido 18 a proporcionar finalmente los compuestos de fórmula I en donde Y6, Y7, y Y8, son todos deuterios.
Las combinaciones de sustituyentes y variables previstas por esta invención son solamente aquellos que resultan en la formación de compuestos estables.
Composiciones La invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I (por ejemplo, incluyendo cualquiera de las fórmulas aquí), o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y un portador aceptable. El o los portadores son "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y, en el caso de un portador farmacéuticamente aceptable, no perjudiciales para su receptor en una cantidad utilizada en el medicamento.
Portadores farmacéuticamente aceptables, adyuvantes y vehículos que pueden ser utilizados en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tal como albúmina de suero humano, sustancias reguladoras de pH tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tal como sulfato de protamina, fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polietileno-polioxipropileno-polímeros de bloque, polietilenglicol y grasa de lana.
Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). En ciertas modalidades, el compuesto de las fórmulas aquí se administra transdérmicamente (por ejemplo, usando un parche transdérmico o técnicas de iontoforesis). Otras formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificaciones unitarias, por ejemplo, tabletas, cápsulas de liberación sostenida, y en los liposomas, y pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (20th ed. 2000).
Dichos métodos preparativos incluyen la etapa de poner en asociación con la molécula que son administrados ingredientes tales como el portador que constituye uno o más ingredientes adicionales. En general, las composiciones se preparan de manera uniforme e íntimamente se ponen en asociación los ingredientes activos con portadores líquidos, liposomas o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, dar forma al producto.
En ciertas modalidades, el compuesto se administra por vía oral. Las composiciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, sobres o tabletas cada una que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo, un polvo o gránulos, una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso, una emulsión líquida de aceite en agua, una emulsión líquida de agua en aceite, envasados en liposomas, o como un bolo, etc. Cápsulas de gelatina suaves pueden ser útiles para contener dichas suspensiones, que pueden incrementar benéficamente la velocidad de absorción de compuesto.
En el caso de tabletas para uso oral, portadores que se utilizan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también se pueden añadir usualmente. Para administración oral en una forma de cápsula, diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando suspensiones acuosas se administran oralmente, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y agentes de suspensión. Si se desea, ciertos agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes pueden ser agregados.
Composiciones adecuadas para administración oral incluyen pastillas que comprenden los ingredientes en una base saborizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto, y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sucrosa y acacia.
Composiciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, reguladores de pH, bacteriostáticos y solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden ser presentadas en contenedores de dosis unitaria o de dosis múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales, y pueden ser almacenadas en una condición de secado por congelación (liofilizado) que requiere únicamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas.
Dichas soluciones de inyección pueden estar en la forma, por ejemplo, de una suspensión estéril inyectable acuosa u oleaginosa. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados (tal como, por ejemplo, Tween, 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados son manitol, agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, aceites fijados, estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijado blando se puede emplear incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como son aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tal como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente de alcohol de cadena larga o dispersante.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas en forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones pueden ser preparadas mediante la mezcla de un compuesto de esta invención, con un adecuado excipiente no irritante que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Dichos materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas por aerosol nasal o inhalación. Estas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para incrementar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en el arte. Véase, por ejemplo: Rabinowitz JD and Zaffaroni AC, Patente de E.U.A 6,803,031 , asignada para Alexza Molecular Delivery Corporation.
Administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante la aplicación tópica. Para la aplicación tópica por vía tópica a la piel, la composición farmacéutica debe ser formulada con un ungüento adecuado que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica puede formularse con una loción o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador. Portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden ser aplicadas tópicamente al tracto intestinal inferior por la formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada. Parches transdérmicos tópicamente y administración iontoforética también se incluyen en esta invención.
Aplicación de los terapéuticos del paciente puede ser local, con el fin de ser administrada en el sitio de interés. Varias técnicas se pueden utilizar para proveer las composiciones al sujeto en el sitio de interés, tal como inyección, uso de catéteres, trocares, proyectiles, gel plurónico, stents, polímeros de liberación de fármacos sostenida o cualquier otro dispositivo que se provee para acceso interno.
Por lo tanto, de acuerdo con aún otra modalidad, los compuestos de esta invención pueden ser incorporados en composiciones para recubrimiento de un dispositivo médico ¡mplantable, tal como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, stents o catéteres. Recubrimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables recubiertos son conocidos en la técnica y se ejemplifican en las patentes de E.U.A. 6,099,562, 5,886,026, y 5,304,121. Los recubrimientos son típicamente materiales poliméricos biocompatibles, tales como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato de vinil etileno y sus mezclas. Los recubrimientos opcionalmente pueden estar cubiertos por una capa superior adecuada de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para impartir características de liberación controlada en la composición. Recubrimientos para dispositivos invasivos se incluyen dentro de la definición de portador farmacéuticamente aceptable, adyuvante o vehículo, como aquellos términos se utilizan aquí.
De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método de recubrimiento de un dispositivo médico implantable que comprende la etapa de poner en contacto dicho dispositivo con la composición de recubrimiento descrita anteriormente. Será evidente para aquellos con experiencia en la técnica que el recubrimiento del dispositivo ocurrirá antes de la implantación en un mamífero.
De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método de impregnación de un dispositivo de liberación de fármaco implantable que comprende la etapa de poner en contacto dicho dispositivo de liberación de fármaco con un compuesto o composición de esta invención. Dispositivos de liberación de fármaco implantables incluyen, pero no se limitan a, cápsulas de polímero biodegradable o balas, no degradables, cápsulas de polímero difusible y obleas de polímero biodegradable.
De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un dispositivo médico implantable recubierto con un compuesto o una composición que comprende un compuesto de esta invención, de tal manera que dicho compuesto es terapéuticamente activo.
De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un dispositivo de liberación de fármaco implantable impregnado con o que contiene un compuesto o una composición que comprende un compuesto de esta invención, de tal manera que dicho compuesto se libera de dicho dispositivo y es terapéuticamente activo.
Cuando un órgano o tejido es accesible debido a la remoción del paciente, dicho órgano o tejido puede ser bañado en un medio que contiene una composición de esta invención, una composición de esta invención puede ser pintada en el órgano, o una composición de esta invención se puede aplicar en cualquier otra forma conveniente.
En otra modalidad, una composición de esta invención comprende además un segundo agente terapéutico.
El segundo agente terapéutico se puede seleccionar de cualquier compuesto o agente terapéutico conocido por tener o que demuestra propiedades ventajosas cuando se administra con un compuesto que tiene el mismo mecanismo de acción como apremilast. Tales agentes incluyen aquellos indicados como que son útiles en combinación con apremilast, incluyendo pero no limitado a, aquellos agentes útiles para el tratamiento de psoriasis, que incluyen la psoriasis tipo placa y la psoriasis refractaria, sarcoidosis, incluyendo sarcoidosis cutánea, artritis psoriásica, enfermedad de Behget, prúrigo nodular, lupus, incluyendo lupus cutáneo, y uveítis, entre otros.
En una modalidad, el segundo agente terapéutico es un agente útil para el tratamiento de psoriasis o sarcoidosis.
En otra modalidad, la invención proporciona formas de dosificación separadas de un compuesto de esta invención y una o más de cualquiera de los segundos agentes terapéuticos anteriormente descritos, en donde el compuesto y el segundo agente terapéutico se relacionan unos con otros. El término "asociado uno con otro" como se usa aquí significa que las formas de dosificación separadas son empaquetadas juntas o de otra manera entre sí de tal manera que es evidente que las formas de dosificación separadas están destinadas a ser vendidas y administradas juntas (dentro de menos de 24 horas el uno del otro, de forma consecutiva o simultánea).
En las composiciones farmacéuticas de la invención, el compuesto de la presente invención está presente en una cantidad efectiva. Como se usa aquí, el término "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad que, cuando se administra en un régimen de dosificación adecuado, es suficiente para tratar (terapéuticamente o profilácticamente), el trastorno objetivo. Por ejemplo, para reducir la severidad, duración o progresión del trastorno a ser tratado, prevenir el avance del trastorno a ser tratado, causan la regresión del trastorno a ser tratado, o aumentar o mejorar el efecto o efectos profilácticos o terapéuticos de otra terapia.
La relación de las dosificaciones para animales y humanos (en base a miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe en Freireich et al., Cáncer Chemother Rep, 1966, 50: 219. Área de superficie corporal puede determinarse aproximadamente a partir de altura y peso del paciente. Véase, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537.
En una modalidad, una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención puede variar de aproximadamente 0.2 a 2000 mg por tratamiento. En más modalidades específicas el intervalo es de aproximadamente 2 a 1000 mg o de 4 a 400 mg o más específicamente de 20 a 200 mg por tratamiento. El tratamiento generalmente se administra a una velocidad de entre 0.625 a 1.25 ng/kg/min. La velocidad de infusión puede ser incrementada en incrementos de no más de 1.25 ng/kg/min por semana durante las primeras cuatro semanas y entonces no más de 2.5 ng/kg/min por semana durante el resto de la infusión.
Dosis efectivas también variarán, como se reconoce por aquellos de experiencia en la técnica, dependiendo de las enfermedades tratadas, la gravedad de la enfermedad, la ruta de administración, el sexo, edad y condición general de salud del paciente, uso de excipiente, la posibilidad de co-uso con otros tratamientos terapéuticos, tal como el uso de otros agentes y el juicio del médico tratante. Por ejemplo, guía para la selección de una dosis efectiva se puede determinar por referencia a la información para prescribir apremilast.
Para las composiciones farmacéuticas que comprenden un segundo agente terapéutico, una cantidad efectiva del segundo agente terapéutico segundo es entre aproximadamente 20% y 100% de la dosificación utilizada normalmente en un régimen de monoterapia con sólo ese agente. Preferiblemente, una cantidad efectiva está entre aproximadamente 70% y 100% de la dosis monoterapéutica normal. Las dosificaciones monoterapéuticas normales de estos segundos agentes terapéuticos son bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascón Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascón Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), cada una de las que la referencia se incorpora aquí para referencia en su totalidad.
Se espera que algunos de los segundos agentes terapéuticos referenciados anteriormente actuarán de forma sinérgica con los compuestos de esta invención. Cuando esto ocurre, permitirá que la dosificación efectiva del segundo agente terapéutico y/o el compuesto de esta invención sea reducida a la requerida en una monoterapia. Esto tiene la ventaja de minimizar los efectos secundarios tóxicos del segundo agente terapéutico de un compuesto de esta invención, mejoras sinérgisticas en eficacia, una mayor facilidad de administración o uso y/o gasto total reducido de la preparación de compuestos o formulación.
Métodos de tratamiento En otra modalidad, la invención proporciona un método para inhibir PDE4 en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto de fórmula I aquí o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, la invención proporciona un método para reducir los niveles de TNF-a en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto de fórmula I aquí o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad que es tratada benéficamente por apremilast que comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición de esta invención.
Estas enfermedades son bien conocidas en la técnica y se describen, pero no se limitan a las siguientes patentes y solicitudes publicadas: WO2006/025991 ; AU2006/200033; WO2001/034606; Patente de E.U.A. No. 6,020,358 y Patente de E.U.A. No. 6,667,316.
Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, choque séptico, sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico y síndrome de sepsis, lesión por reperfusión post-isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, que incluye la psoriasis tipo placa y psoriasis refractaria; sarcoidosis, incluyendo sarcoidosis cutánea, artritis psoriásica, enfermedad de Behcet, prurigo nodular, lupus, incluyendo lupus cutáneo, uveítis, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo de injertos, cáncer, enfermedad autoinmune, infecciones oportunistas en SIDA, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, otras condiciones de artritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, ENL en lepra, daño por radiación, lesión alveolar hiperóxica, angiogénesis no deseada, enfermedad inflamatoria, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, úlceras añosas, asma, síndrome de diestrés respiratorio de adultos, y SIDA.
En otra modalidad particular, el método de esta invención se utiliza para tratar psoriasis o sarcoidosis.
Métodos delineados aquí también incluyen aquellos en donde se identifica al paciente como en la necesidad de un tratamiento establecido particular. La identificación de un paciente en necesidad de dicho tratamiento puede ser en el juicio de un paciente o un profesional del cuidado de la salud y puede ser subjetiva (por ejemplo, opinión) u objetivo (por ejemplo, medible con una prueba o un método de diagnóstico).
En otra modalidad, cualquiera de los métodos anteriores de tratamiento comprende la etapa adicional de co-administración al paciente de uno o más segundos agentes terapéuticos. La elección del segundo agente terapéutico se puede realizar desde cualquier segundo agente terapéutico conocido por ser útil para la co-administración con apremilast. La elección del segundo agente terapéutico depende también de la enfermedad o condición particular a ser tratada, Ejemplos de segundos agentes terapéuticos que pueden ser empleados en los métodos de esta invención son aquellos indicados anteriormente para su uso en las composiciones de combinación que comprenden un compuesto de esta invención y un segundo agente terapéutico.
En particular, las terapias de combinación de esta invención incluyen co-administración de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo agente terapéutico para el tratamiento de las siguientes condiciones: psoriasis, que incluyen psoriasis tipo placa y psoriasis refractaria, sarcoidosis, incluyendo sarcoidosis cutánea, artritis psoriática, enfermedad de Behget, prúrigo nodular, lupus, incluyendo el lupus cutáneo, y uveítis.
El término "co-administrado" como se usa aquí significa que el segundo agente terapéutico se puede administrar junto con un compuesto de esta invención como parte de una forma de dosificación sencilla (tal como una composición de esta invención que comprende un compuesto de la invención y un segundo agente terapéutico tal como se describe más arriba) o en formas de dosificación múltiples, separadas. Alternativamente, el agente adicional puede ser administrado antes, de forma consecutiva con, o después de la administración de un compuesto de esta invención. En este tratamiento de terapia de combinación, tanto los compuestos de esta invención como el segundo agente o agente terapéuticos son administrados por métodos convencionales. La administración de una composición de esta invención, que comprende un compuesto de la invención y un segundo agente terapéutico, a un paciente no excluye la administración separada de un mismo agente terapéutico, cualquier otro segundo agente terapéutico o cualquier compuesto de esta invención a dicho paciente en otro momento durante el curso del tratamiento.
Cantidades efectivas de estos segundos agentes terapéuticos son bien conocidos por aquellos de experiencia en la técnica y guía para la dosificación se pueden encontrar en las patentes y solicitudes de patente publicadas aquí mencionadas, así como en Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascón Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascón Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), y otros textos médicos. Sin embargo, está dentro del ámbito de la persona con experiencia determinar el intervalo de cantidad efectiva óptimo del segundo agente terapéutico.
En una modalidad de la invención, donde se administra un segundo agente terapéutico a un sujeto, la cantidad efectiva del compuesto de esta invención es menor que su cantidad efectiva sería cuando el segundo agente terapéutico no se administra. En otra modalidad, la cantidad efectiva del segundo agente terapéutico es menor que su cantidad efectiva sería cuando el compuesto de esta invención no se administra. De esta manera, los efectos secundarios indeseados asociados con altas dosis de cualquier agente pueden ser minimizados. Otras ventajas potenciales (que incluyen sin limitación regímenes de dosificación mejorados y/o costo de fármaco reducido) serán aparentes para aquellos de experiencia en la técnica.
En aún otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéutica del mismo solo o junto con uno o más de los segundos agentes terapéuticos descritos anteriormente en la fabricación de un medicamento, ya sea como una composición sencilla o como formas de dosificación separadas, para el tratamiento en un paciente de una enfermedad, trastorno o síntoma antes expuestos. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I o una sal farmacéutica del mismo para su uso en el tratamiento de un paciente de una enfermedad, trastorno o síntoma de los mismos delineados aquí.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Síntesis de (S)-N-(2-(1-d-2-(metilsulfonm-1-(3-(etoxi-d -4-fmetox¡- dglfeniQettlM .3-dioxoisoirtdolin-4-¡0acetamida (Compuesto 113a) ESQUEMA 4 Preparación del compuesto 113a Etapa 1 3-hidroxi-4-(metoxi-d3)-benzoato de etilo (23) Éster 22 disponible comercialmente (10 g, 55 mmol) se mezcla con CD3I (99% de átomo D, Isótopos Cambridge; 8.1 g, 55 mol) y K2C03 (7.59 g) en DMF y se agita a temperatura ambiente durante una semana. LCEM muestra tres picos con masas consistentes con material de inicio (20%), el producto monoalquilado deseado 23 (55%) y el sub-producto bisalquilado (23%). La reacción se filtra a través de una almohadilla de Celite, se lava con EtOAc, y el filtrado se concentra a casi sequedad. El residuo se disuelve en CH2CI2 (300 mi) y la solución se lava con agua (5 x 50 mi), salmuera, se seca (Na2S04) y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/heptano (1 :9 a 1 :6), entonces se triturado adicionalmente a partir de heptano para proporcionar 4.1 g (36%) de 23 deseado.
Etapa 2 3-(etoxi-d5)-4-(metoxi-d3)-benzoato de etilo (24) 23 (4.1 g, 20 mmol) se disuelve en DMF (10 mi) y K2C03 (2.5 g) y se añade CD3CD2Br (99% de átomo D, Isótopos Cambridge, 4.7 g, 41 mmol). El matraz de reacción se sella y se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. LCEM muestra que la reacción se completa. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, se lava con MTBE. El filtrado se concentra para eliminar los volátiles y se añade agua (100 mi). Los sólidos se recogen bajo vacío y se lavan con agua (50 mi). El sólido se re-disuelve en MTBE (200 mi) y la solución se lava con salmuera, se seca (Na2S04) y se concentra para dar aproximadamente 3.8g (81 %) de 24 (aproximadamente 90% de pureza por LCEM).
Etapa 3 (3-(Etoxi-dR)-4-(metoxi-d3)-fenil)-1 ,1-d7-metanol (25) 24 (3.8 g, 16.3 mmol) se disuelve en MTBE (50 mi) y L¡AID4 (98% de átomo D, Isótopos Cambridge, 0.7 g, 17 mmol) se añade. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. LCEM indica que la reacción se completa. NH4CI acuoso (20 mi) se añade con cautela para templar la reacción y la mezcla se filtra a través de una almohadilla de Celite. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrae con EtOAc (2 x 20 mi). Las fases orgánicas combinadas se secan (Na2SO4) y se concentra para proporcionar 2.8 g de 25 como un aceite amarillo claro. Este material se usa directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4 3-(etoxi-d5)-4-(metoxi-d3)-benzaldehído-d (10a) 25 (2.8 g, 16 mmol) se disuelve en EtOAc (30 mi). Mn02 (14 g, 160 mmol) se añade y la mezcla oscura se agita a temperatura ambiente durante la noche. LCEM muestra consumo completo del material de inicio. La mezcla se pasa a través de una almohadilla de Celite, lavando con EtOAc, y el filtrado se concentra para dar un aceite de color amarillo. El aceite se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 20% de EtOAc/heptano para dar 2.05 g (68% para 2 etapas) de 10a como un sólido blanco.
Etapa 5 1 -(3-(etoxi-dR)-4-(metoxi-dg)-fenil)-1 -d-2-(metilsulfonil) etanamina (11 a) Sulfona de metilo (1 g, 10.7 mmol) se suspende en THF (70 mi) y se enfría en un baño de acetona/hielo seco por debajo de -70°C. n-BuLi (2.5 M en hexano, 4.6 mi, 1 1.5 mmol) se añade y la mezcla se agita 30 minutos. En un matraz separado, una solución de 10a (1.9 g, 10.0 mmol) en THF (20 mi) se enfría a 0°C. Se añade hexametildisilazida de litio (LHMDS) (1 M en THF, 12 mi). Después de 15 minutos se añade eterato de boro trifluoruro (2.8 mi, 22 mmol) y se continua la agitación durante otros 5 minutos. Esta solución después se añade a la solución de sulfona de metilo/n-BuLi, con enfriamiento en un baño de acetona/hielo seco por debajo de -70°C. a través de una jeringa. Una exoterma se observa. Esta mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Después de enfriar en un baño de agua helada, K2C03 (8 g) se añade seguido por agua (50 mi). Las capas se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc (2 x 20 mi). La solución orgánica combinada se seca (Na2S04) y se concentra para dar un aceite pegajoso. MTBE (30 mi) y HCI acuoso (4N, 30 mi) se añaden y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas para dar una solución bifásica clara. Se separan las fases y la solución orgánica se extrae con HCI acuoso (4N, 25 mi). Para las fases acuosas combinadas se añade NaOH acuoso (24%) hasta pH> 12. La fase acuosa se extrae con EtOAc (3 x 50 mi), las fases orgánicas se secan (Na2SO4) y se concentra para dar un sólido de color amarillo. El sólido se suspende en MTBE (20 mi) y se agita durante una hora. La filtración en vacío proporciona 1.2 g (36%) de 11a.
Etapa 6 Sal N-acetil leucina de (S)-1-(3-(Etoxi-ds)-4-(metoxi-dg)-fenil)-1-d-2-(metilsulfonil)etanamina ((S)-11a) 11a (1.2 g, 4.25 mmol) se mezcla con N-acetil-L-leucina (0.44 g, 2.55 mmol) en MeOH (10 mi). Esta mezcla se calienta a 70°C durante 3 horas después se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se colecta por filtración al vacío y se suspende en MeOH (15 mi). La mezcla se agita a 70°C durante 2 horas, después a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se colecta y la trituración de MeOH se repite. Una porción de 600 mg (31 %) de (S)-11 a se aisla con > 99% ee.
Etapa 7 (S)-N-(2-(1-d-1-(3-(Etoxi-d, -4-(metoxi-d.^-fenil)-2-(metilsulfonil)etil)-1 ,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida (Compuesto 113a) (S)-11a (380 mg, 0.88 mmol) se mezcla con 12a conocido (200 mg, 1 mmol, véase US 20080234359) en ácido acético (6 mi) y se calienta a reflujo durante 24 horas para conducir la reacción a su finalización. La mezcla se concentra y el aceite incoloro se re-disuelve en EtOAc (100 mi). La solución se lava con NaHCO3 acuoso saturado (20 mi), se seca (Na2SO4) y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna sobre un sistema Analogix eluyendo con 0-3% MeOH/CH2Cl2 para proporcionar 360 mg (87%) de 113a. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.58 (s, 1 H), 2.27 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.72 (d, J=14.3 1 H), 4.55 (d, J = 14.5, 1 H), 6.84 (d, J=9.8, 1 H), 7.11 (d, J=9.2, 2H), 7.49 (d, J=6.5, 1 H), 7.66 (s, J=7.7, 1 H), 8.77 (d, J=7.7, 1 H), 9.46 (s, 1 H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): d 24.97, 41.67, 54.47, 1 11.45, 1 12.38, 1 15.14, 118.25, 120.28, 124.99, 129.18, 131.07, 136.14, 137.66, 148.70, 167.51 , 169.16.
HPLC (método: columna 50 mm 3 µ?t? Waters Atlantis T3 2.1 - método de gradiente 5-95% de ACN + 0.1% de ácido fórmico en 14 minutos con retención de 4 minutos en 95% de ACN+0.1 % de ácido fórmico, longitud de onda: 305 nm): tiempo de retención: 5.96 min, 99.5% de pureza.
EM (M+H): 470.3. Análisis Elemental {C22^5D9 N207S · H20): Calculado: C = 54.20, H = 5.38, N = 5.75. Encontrado: C = 54.15, H = 4.98, N = 5.60.
EJEMPLO 2 Síntesis de (S)-N-(2-(2-(Metilsulfonil)-1 -(3-(etoxi-dfi)-4-(metoxi-d3)fenil)etiH- 1.3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida (Compuesto 107a) ESQUEMA 5 Preparación del compuesto 107a Etapa 1 3-hidroxi-4-(metox¡-d3)-benzaldehído (27) 3,4-hidroxi-benzaldehído comercialmente disponible 26 (10 g, 80 mmol) se disuelve en DMF (50 mi). K2C03 (10 g) se añade y la solución se enfría en un baño de agua helada. CD3I (99% de átomo D, Isótopos Cambridge, 12.4 g, 84 mmol) se añade lentamente, entonces la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluye con EtOAc (200 mi) y se filtra a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentra para dar un aceite oscuro. EtOAc (150 mi) y agua (50 mi) se añaden y las capas se separan. La fase acuosa se ajusta a pH 6 por la adición lenta de HCI 1 N y la mezcla se extrae con EtOAc (2 x 100 mi). La solución orgánica combinada se seca (Na2SO ) y se concentra. El material crudo se purifica por cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/heptano (1 :6 a 1 :2) para dar más de 5 g, de 27 de aproximadamente 90% de pureza. Este material se purifica nuevamente por un sistema de cromatografía de Analogix eluyendo con 0-30% de EtOAc/heptano para dar 4.3 g (35%), de 27.
Etapa 2 3-(etoxi-dñ)-4-(metoxi-dg)-benzaldehído (10b) 27 (4.3 g, 27.7 mmol) se mezcla con CS2CO3 (15 g, 46 mmol) en acetona y se enfría en un baño de agua helada. Bromoetano-d5 (99% de átomo D, Isótopos Cambridge; 3.8 g, 33.6 mmol) se añade y la reacción se agita durante la noche. MTBE se añade y la mezcla se filtra a través de una almohadilla de Celite. Después de la concentración, el producto crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1 :4 EtOAc/heptano para dar 2 g (38%) de 10b deseado.
Etapa 3 1-(3-(etoxi-dfi)-4-(metoxi-d3)-fenil)-2-(metilsulfonil) etanamina (11 b) Sulfona de metilo (1 g, 10.7 mmol) se suspende en THF (70 mi) y se enfría en un baño de acetona/hielo seco por debajo de -70°C. n-BuLi (2.5 M en hexanos, 4.8 mi, 11.9 mmol) se añade y se agita la mezcla unos 30 minutos. En un matraz separado, una solución del aldehido 10b (2 g, 10.6 mmol) en THF (20 ml_) se enfría a 0°C. LHMDS (1 M en THF, 12 mi) se añade. Después de 15 minutos eterato de boro trifluoruro (2.8 mi, 22 mmol) se añade y se continua agitando durante otros 5 minutos. Esta solución después se añade a la solución de sulfona de metilo/n-BuLi, con enfriamiento en un baño de acetona/hielo seco por debajo de -70°C, a través de una jeringa. Una exoterma se observa. Esta mezcla se deja calentar a la temperatura ambiente y se agita durante la noche. Después de enfriar en un baño de agua helada, 0CO3 (8 g) se añade seguido por agua (50 mi). Las capas se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc (2 x 20 mi). La solución orgánica combinada se seca (Na2SO4) y se concentra para dar un aceite pegajoso. MTBE (30 mi) y HCI acuoso (4N, 30 mi) se añaden y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas para dar una solución bifásica clara. Se separan las fases y la fase orgánica se extrae con HCI acuoso (4N, 25 mi). A las fases acuosas combinadas se añade NaOH acuoso (24%) para elevar el pH por encima de 12. La solución se extrae con EtOAc (3 x 50 mi). La solución orgánica combinada se seca (Na2SO4) y se concentra para dar un sólido de color amarillo. El sólido se suspende en MTBE (20 mi) y se agita durante una hora. La filtración bajo vacío proporciona 1.2 g (38%) de 11b como un sólido amarillo claro.
Etapa 4 Sal N-acetil-L-leucina de (S)-1-(3-(etoxi-d5)-4-(metoxi-d3)-fenil)-2-(metilsulfonil)etanamina ((S)-11b) 11b (1.05 g, 3.73 mmol) se mezcla con N-acetil-L-leucina (0.39 g, 2.24 mmol) en MeOH (6 mi). Esta mezcla se calienta a 70°C durante 3 hr entonces se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recoge por filtración al vacío y se suspende en MeOH (15 mi). La suspensión se agita a 70°C para 2 hr luego a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recoge y se repite la trituración de MeOH. Una porción de 400 mg (23%) de sal N-acetil-L-leucina de (S)-11 b se obtiene con > 98% ee.
Etapa 5. (S)-N-(2-(1-(3-(etoxi-dfi)-4-(metoxi-dg)-fenil)-2-(metilsulfonil)etil)- ,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida (compuesto 107a) Sal N-acetil-L-leucina (S)-11b (220 mg, 0.5 mmol) se mezcla con 12a conocido (123 mg, 0.6 mmol) en ácido acético (5 mi) y se calienta a reflujo por 24 horas para conducir la reacción cerca de finalización. La mezcla se concentra, se disuelve aceite incoloro en EtOAc (100 mi) y la solución se lava con aHCO3 acuoso saturado (20 mi). La fase orgánica se seca (Na2SO4) y concentra. El producto bruto se purifica mediante cromatografía de columna en un sistema Analogix eluyendo con 0-70% de EtOAc/heptano para proporcionar 210 mg (89%) de 107a. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.59 (s, 1 H), 2.27 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.72 (dd, J=4.6, 14.4, 1 H), 3.85 (s, 3H), 4.56 (dd, J = 10.8, 14.4, 1H), 5.87 (dd, J=4.4, 10.6), 6.84 (d, J=8.8, 1 H), 7.10 (d, J=7.0, 2H), 7.49 (d, J=6.6, 1 H), 7.65 (t, J=7.3, 1H), 8.76 (d, J=8.0, 1 H), 9.46 (s, 1 H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): d 24.97, 41.66, 48.60, 54.55, 55.96, 76.58, 77.01 , 77.43, 111.48, 112.40, 115.14, 118.25, 120.29, 125.00, 129.26, 131.07, 136.14, 137.66, 148.70, 149.79, 167.51 , 169.17, 169.53.
HPLC (método: columna 50 mm 3 µ?t? Waters Atlantis T3 2.1 -método de gradiente 5-95% de ACN + 0.1% de ácido fórmico en 14 min con 4 min se mantiene en 95% de ACN+0.1% de ácido fórmico; longitud de onda: 305 nm): tiempo de retención: 6.02 min; > 98.0% de pureza. HPLC quiral (método: columna 25 cm Chiralpak AD - método ¡socrático con 78% de hexano/22% de isopropanol/0.01 % de dietilamina durante 40 minutos a 1.00 mL/min; longitud de onda: 254 nm): tiempo de retención: 12.73 min (enantiómero principal); > 99% de pureza ee.
EM (M+Na): 488.1. Análisis elemental (C22H21 D3 N207S): Calculado: C = 56.76, H = 5.20, N = 6.02, S = 6.89. Encontrado: C = 56.74, H = 5.43, N = 5.70, S = 6.51.
EJEMPLO 3 Síntesis de (S)-N-(2-(2-(Metilsulfonil)-1 -(3-etoxi-4-(metoxi-d3)fenil)etil)-1 ,3- dioxoisoindolin-4-il)acetamida (Compuesto 114a) ESQUEMA 6 Preparación de compuesto 114a Etapa 1 3-etoxi-4-(metoxi-dg)-benzaldehído (10c) Una mezcla de 16a comercialmente disponible (5 g, 30 mmol) y Cs2C03 (15 g, 46 mmol) en acetona se enfría en un baño de agua helada.
(CD3)2S04 (99% de átomo D, Isótopos Cambridge; 2.7 mi, 30 mmol) se añade y la reacción se deja calentar lentamente a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de Celite y se concentra para dar 5.7 g (aproximadamente 100%) de 10c.
Etapa 2 1-(3-etoxi-4-(metoxi-dg)-fenil)-2-(metilsulfonil)etanam¡na (1 1 c) Sulfona de metilo (3 g, 32.1 mmol) se suspende en THF (280 mi) y se enfría en un baño de acetona/hielo seco por debajo de -70°C. n-BuLi (2.5 M en hexanos, 13.6 mi, 35.7 mmol) se añade y se agita la mezcla aproximadamente 30 minutos. En un matraz separado una solución de 10c (5.7 g, 30.2 mmol) en THF (60 mi) se enfría a 0°C. LHMDS (1 M en THF, 34.4 mi). Después de 15 minutos eterato de boro trifluoruro (8 mi, 62.9 mmol) se añade y la mezcla se agita durante 5 minutos. Esta solución se añade a solución de sulfona de metilo/n-BuLi, con enfriamiento en un baño de acetona/hielo seco por debajo de -70°C, a través de una jeringa. Una exoterma se observa. Esta mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Después de enfriar en un baño de agua helada, K2CO3 (24 g), se añade seguido por agua (150 mi). Las capas se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAC (3 x 60 mi). La solución orgánica combinada se seca (Na2S04) y se concentra para dar un aceite pegajoso. MTBE (90 mi) y HCI acuoso (4 N, 90 mi) se añaden al residuo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas para dar una solución bifásica clara. Se separan las fases y la fase orgánica se extrae con HCI acuoso (4 N, 75 mi). A las fases acuosas combinadas se añade NaOH acuoso (24%) para elevar el pH por encima de 12. La capa acuosa se extrae con EtOAc (3 x 150 mi). La solución orgánica combinada se seca (Na2S04) y se concentra para dar un sólido de color amarillo. El sólido se suspende en MTBE (60 mi) y se agita durante una hora. La filtración bajo vacío dio 2.7 g (31.4%) de 1 1 c como un sólido amarillo claro.
Etapa 3 Sal N-acetil-L-leucina de (SM-O-etoxi^-dnetoxi-d- -fen¡D-2-(metilsulfon¡l) etanamina ((S)-1 1c) 1 1c (2.3 g, 8.17 mmol) se mezcla con la N-acetil-L-leucina (0.78 g, 4.48 mmol) en MeOH (12 mi). La mezcla se calienta a 70°C durante 3 horas después se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recoge por filtración al vacío, se suspende en MeOH (12 mi) y se agita a 70°C durante 2 horas, después a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recoge y la trituración de MeOH se repite. Una porción de 1 g (28.8%) de Sal N-acetil-L-leucina (S)-1 1c se obtiene con > 98% ee.
Etapa 4 (S)-N-(2-(1-(3-Etoxi-4-(metoxi-da)-fenil)-2- (metilsulfonil)etil)-1 ,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida (1 14a) (S)-11c (0.97 g, 2.2 mmol) se mezcla con 12a conocida (470 mg, 2.5 mmol) en ácido acético (20 mi) y se calienta a reflujo durante 24 horas para conducir la reacción a la próxima finalización. La mezcla se concentra, el aceite incoloro se disuelve en EtOAc (200 mi) y la solución se lava con NaHC03 saturado (40 mi). La fase orgánica se seca (Na2S04) y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna sobre un sistema Analogix eluyendo con 0-70% de EtOAc/heptano para dar 0.7 g (68%) de 114a. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.47 (t, =7.0, 3H), 1.61 (s, 1 H), 2.26 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.72 (dd, J=4.6, 14.4, 1 H), 4.11 (q, J=6.9, 14.0, 2H), 4.55 (dd, J =10.5, 14.4, 1 H), 5.87 (dd, J=4.4, 10.6, 1 H), 6.84 (d, J=8.7, 1 H), 7.10 (d, =6.5, 2H), 7.49 (d, J=7.3, 1 H), 7.65 (t, J=7.7, 1 H), 8.76 (d, J=8.5, 1 H), 9.46 (s, 1 H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): d 14.70, 24.96, 41.65, 48.59, 54.54, 64.55, 111.46, 1 12.44, 1 15.14, 1 18.25, 120.32, 125.00, 129.24, 131.07, 136.14, 137.66, 148.67, 149.79, 167.51 , 169.17, 169.53.
HPLC (método: columna 50 mm 3 m Waters Atlantis T3 2.1 - método del gradiente 5-95% de ACN + 0.1% de ácido fórmico en 14 minutos con 4 minutos mantenido en 95% de ACN + 0.1 % de ácido fórmico, longitud de onda: 305 nm): tiempo de retención: 6.03 min, 97.4% de pureza. HPLC quiral (método: columna Chiralpak AD 25 cm - método ¡socrático 78% de hexano/22% de isopropanol/0.01 % de dietilamina durante 40 minutos a 1.00 ml/min, longitud de onda: 254 nm): tiempo de retención: 12.69 minutos (enantiomero mayor), 39.03 min (enantiomero menor), > 99% de pureza ee.
EM (M+Na): 486.0. Análisis Elemental (C22H21 D3 N207S): Calculado: C = 57.01 , H = 5.22, N = 6.04, S = 6.92. Encontrado: C = 57.68, H = 5.63, N = 5.52, S = 6.33.
EJEMPLO 4 Síntesis de (S)-N-(2-(2-(Metilsulfonil)-1 -(3-fetoxi-ds)-4-f metoxDfeniDetil)- 1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida (Compuesto 110a) ESQUEMA 7 Preparación de compuesto 110a 110a Etapa 1 3-(etoxi-ds)-4-metoxi-benzaldehído (10d) 29 comercialmente disponible (5 g, 30 mmol) se mezcla con Cs2C03 (15 g, 46 mmol) en acetona y se enfría en un baño de agua helada.
Bromoetano-d5 (99% de átomo D, Isótopos Cambridge; 3.8 g, 33.6 mmol) se añade y la reacción se deja calentar lentamente a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La reacción se diluye con MTBE, se filtra a través de una almohadilla de Celite y se concentra para dar 5.5 g (aproximadamente 100%) de 10d.
Etapa 2 1 -(3-(etoxi-dg)-4-metoxi-fenil)-2-(metilsulfonil)etanamina (1 1d) Sulfona de metilo (2.76 g, 29.5 mmol) se suspende en THF (250 mi) y se enfria en un baño de acetona/hielo seco por debajo de -70°C. n-BuLi (2.5 M en hexanos, 12.5 mi, 31 mmol) se añade y la mezcla se agita durante aproximadamente 30 minutos. En un matraz separado una solución del aldehido 10d (5.25 g, 27.6 mmol) en THF (50 mL) se enfría a 0°C. LHMDS (1 M en THF, 31.7 mi) se añade. Después de 15 minutos eterato de boro trifluoruro (7.36 mi, 57.8 mmol) se añade y la mezcla se agita otros 5 minutos más. Esta solución después se añade a la solución de sulfona de metilo/n-BuLi, con enfriamiento en un baño de acetona/hielo seco por debajo de -70°C, a través de una jeringa. Una exoterma se observa. Esta mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Después de enfriar en un baño de agua helada, K2C03 (24 g) se añade seguido por agua (150 mi). Las capas se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc (3 x 60 mi). La solución orgánica combinada se seca (Na2S04) y se concentra para dar un aceite pegajoso. MTBE (90 mi) y HCI acuoso (4 N, 90 mi) se añaden y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas para dar una solución bifásica clara. Se separan las fases y la fase orgánica se extrae con HCI acuoso (4 N, 75 mi). A las fases acuosas combinadas se añade NaOH acuoso (24%) para elevar el pH por encima de 12. La mezcla se extrae con EtOAc (3 x 150 mi). La solución orgánica combinada se seca (Na2S04) y se concentra para dar un sólido de color amarillo. El sólido se suspende en MTBE (60 mi) y se agita durante una hora. La filtración bajo vacío produce 2.7 g (34.2%) de 1 1d como un sólido amarillo claro.
Etapa 3 Sal N-acetil L-leucina de ((S)-1-(3-(etoxi-dñ)-4-metoxi-fenin-2-(metilsulfonil)etanamina (fS)-1 1d) 1 1d (2.6 g, 9.33 mmol) se mezcla con N-acetil-L-leucina (0.98 g, 5.6 mmol) en MeOH (15 mi). Esta mezcla se calienta a 70°C durante 3 horas después se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recoge por filtración a vacío y se suspende en MeOH (15 mi). La suspensión se agita a 70°C durante 2 horas después a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recoge y la trituración de MeOH se repite. Una porción 1 g (23%) de sal N-acetil-L-leucina de (S )-1 1d se obtiene con > 98% ee.
Etapa 4 (S)-N-(2-(1-(3-(etoxi-dg)-4-metoxi-fenil)-2- (metilsulfonil)etil)-1 ,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamide (1 10a) (S)-11d (1.4 g, 3.2 mmol) se mezcla con 12a conocida (0.77 g, 3.84 mmol) en ácido acético (20 mi) y se calienta a reflujo durante 24 horas para conducir la reacción a la próxima finalización. La mezcla se concentra, el aceite incoloro se disuelve en EtOAc (200 mi) y la solución se lava con NaHC03 saturado (40 mi). La capa orgánica se seca (Na2S04) y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna sobre un sistema de Analogix eluyendo con 0-70% de EtOAc/heptano (en 1 hora) para dar 1.2 g (80%) de 1 10a. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.59 (s, 1 H), 2.27 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.72 (dd, J=4.6, 14.4, 1 H), 3.85 (s, 3H), 4.56 (dd, J = 10.8, 14.4, 1 H), 5.87 (dd, J=4.4, 10.6), 6.84 (d, J=8.8, 1 H), 7.10 (d, J=7.0, 2H), 7.49 (d, J=6.6, 1 H), 7.65 (t, J=7.3, 1 H), 8.76 (d, J=8.0, 1 H), 9.46 (s, 1 H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): d 24.97, 41.66, 48.60, 54.55, 55.96, 76.58, 77.01 , 77.43, 11 1.48, 112.40, 1 15.14, 1 18.25, 120.29, 125.00, 129.26, 131.07, 136.14, 137.66, 148.70, 149.79, 167.51 , 169.17, 169.53.
HPLC (método: columna 50 mm 3 µ?? Waters Atlantis T3 2.1 -método de gradiente 5-95% de ACN + 0.1% de ácido fórmico en 14 minutos con 4 minutos mantenido en 95% de ACN + 0.1 % de ácido fórmico, longitud de onda: 305 nm): tiempo de retención: 6.02 min; > 98.0% de pureza. HPLC quiral (método: columna Chiralpak AD 25 cm - método ¡socrático 78% de hexano/22% de isopropanol/0.0 % de dietilamina durante 40 minutos a 1.00 ml/min, longitud de onda: 254 nm): tiempo de retención: 12.73 min (enantiómero mayor); >99% de pureza ee.
EM (M+Na): 488.1. Análisis Elemental (C22H21 D3 N207S): Calculado: C = 56.76, H = 5.20, N = 6.02, S = 6.89. Encontrado: C = 56.74, H = 5.43, N = 5.70, S = 6.51.
EJEMPLO 5 Síntesis de intermedio 12b ESQUEMA 8 Preparación de 12b 30 12b N-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidroisobenzofuran-4-il) acetamida-da (12b) 4-aminoisobenzofuran-1 ,3-diona 30 comercialmente disponible (5 g, 30.6 mmol) se suspende en anhídrido acético-d6 (98% de átomo D, Isótopos Cambridge; 10 g) y se calienta a reflujo durante 3 horas, luego se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución se enfría a 0°C y se filtra, después el sólido se lava con MTBE y se seca para dar 2.5 g de 12b.
EJEMPLO 6 Síntesis de (S -N-(2-(1 -(3-(Etoxi-c/5)-4-(metoxi-(/3)-fenil)-2- (metilsulfonil)etil)-1 ,3-dioxoisoindolin-4-il)acet-d3-amida (Compuesto 115a) ESQUEMA 8A Preparación de 115a Sal N-Ac-L-Leucina (S)-11b (S)-N-(2-(1-(3-(Etoxi-dg)-4-(metoxi-d3)-fenil)-2-(metilsulfoninetin-1 ,3-dioxoisoindol¡n-4-il)acet-d^-amide (115a) Sal N-acetil-L-leucina de (S)-1 1b (200 mg, 0.44 mmol, véase esquema 5) se mezcla con 12b (130 mg, véase esquema 8) en ácido acético (5 mi) y la solución se calienta a 80°C durante 20 horas. La mezcla se concentra y el aceite incoloro se re-disuelve en EtOAc (100 mi). La solución se lava con NaHC03 acuoso saturado (20 mi), se seca (Na2S04) y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna sobre un sistema de Analogix eluyendo con 0-70% de EtOAc/heptano para proporcionar 174 mg (73%) de 1 15a. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.55 (s, 1H), 2.87 (s, 3H), 3.72 (dd, j=4.4, 14.3, 1H), 4.56 (dd, J =10.5, 14.4, 1H), 5.87 (dd, J=4.4, 10.5, 1H), 6.84 (d, J=8.5, 1H), 7.10 (d, J=7.0, 2H), 7.49 (d, J=7.3, 1H), 7.66 (t, J=7.5, 1H), 8.76 (d, J=8.3, 1H), 9.46 (s, 1H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): d 41.66, 48.61, 54.56, 76.58, 77.00, 77.21, 77.43, 111.45, 112.40, 115.14, 118.26, 120.29, 125.01, 129.24, 131.07, 136.15, 137.66, 148.70, 167.52, 169.54.
HPLC (método: columna 50 mm 3 µp? Waters Atlantis T32.1 -método de gradiente 5-95% de ACN + 0.1% de ácido fórmico en 14 minutos con 4 minutos mantenido en 95% de ACN + 0.1% de ácido fórmico, longitud de onda: 305 nm): tiempo de retención: 5.96 min, 99.1% de pureza.
EM (M+H): 472.0. Análisis Elemental (C22Hi6D8 N207S): Calculado: C = 56.04, H = 5.13, N = 5.94. Encontrado: C = 55.90, H = 5.23, N = 5.85.
EJEMPLO 7 (S)-N-(2-(1-(3-(Etoxi-d ^-(metoxi-d3)-fenil)-2-((metil-d3)-sulfonil)-2,2-d?- etil)-1 ,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida (Compuesto 116a) ESQUEMA 9 Preparación de compuesto 116a ucina ón a - c- - euc na (S)-I 1e 1 63 Etapa 1 1-(3-(Etoxi-dfi)-4-(metoxí-dg)-fenil)-2-((metil-dg)-sulfonil)-2.2-d?-etanamina ( 1e) Sulfona de metilo-d6 (99% de átomo D, Isotec, 1 g, 10.0 mmol) se suspende en THF (70 mi) y se enfría en un baño de acetona/hielo seco por debajo de -70°C. n-Buü (2.5 M en hexano, 4.4 mi, 1 1 mmol) se añade y se agita la mezcla aproximadamente 30 minutos. En un matraz separado, una solución de aldehido 10b (1.91 g, 10.0 mmol, véase esquema 5) en THF (20 ml_) se enfría a 0°C. LHMDS (1 M en THF, 1 1 mi) se añade. Después de 15 minutos eterato de boro trifluoruro (2.8 mi, 22 mmol) se añade y se continua agitando durante otros 5 minutos. Esta solución se añade a la solución de sulfona de metilo-de/n-BuLi, con enfriamiento en un baño de acetona/hielo seco por debajo de -70°C, a través de una jeringa. Una exoterma se observa. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Después de enfriar en un baño de agua helada, K2CO3 (8 g) se añade, seguido por agua (50 mi). Las capas se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc (2 x 20 mi). La solución orgánica combinada se seca (Na2S04) y se concentra para dar un aceite pegajoso. MTBE (30 mi) y HCI acuoso (4 N, 30 mi) se añade y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas para dar una solución bifásica clara. Se separan las fases y la fase orgánica se extrae con HCI acuoso (4 N, 25 mi). A las fases acuosas combinadas se añade NaOH acuoso (24%) para elevar el pH por encima de 12. La solución se extrae con EtOAc (3 x 50 mi). La solución orgánica combinada se seca (Na2S04) y se concentra para dar un sólido de color amarillo. El sólido se suspende en MTBE (20 mi) y se agita durante una hora. La filtración bajo vacío proporciona 1 .2 g (37%) de 1 1e como un sólido amarillo claro. 1H RMN y LCEM muestra una pérdida de pureza isotópica alfa a la sulfona. Este intercambio D a H probablemente ocurre durante la extracción de ácido/base. Uso de solventes deuterados se prefiere a través del tratamiento.
El material isotópicamente menos puro se disuelve en MeOD (99% de átomo D, Isótopos Cambridge; 30 mi) y K2CO3 (0.5 g) se añade. Esta mezcla se calienta a 70°C durante 6 horas y luego se concentra a sequedad. MeOD fresco (30 mi) se añade y la mezcla se calienta a 70°C durante la noche. La solución enfriada se diluye con EtOAc (100 mi) y la mezcla se filtra. El filtrado se concentra y se re-disuelve en EtOAc (100 mi). La solución se lava con D2O (99.9% de átomo D, isótopos Cambridge, 20 mi). La fase orgánica se seca (Na2SO4) y se concentra para dar aproximadamente 1 g de 1 1e con alta pureza isotópica restaurada.
Etapa 2 Sal N-acetil-L-leucina (S)-1-(3-(etoxi-d5)-4-(metoxi-d^-fen¡n-2-((metil-dg)-sulfonil)-2.2-d?-etanamina ((S)-11e) 1 1e (630 mg, 2.2 mmol) se mezcla con N-acetil-L-leucina (0.23 g, 1.32mmol) en MeOD (99% de átomo D, Isótopos Cambridge, 6 mi). Esta mezcla se calienta a 70°C durante 3 horas después se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recoge por filtración al vacío y se suspende en MeOH (6 mi). La mezcla se agita a 70°C durante 2 horas después a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recoge y la trituración MeOH se repite. Una porción de 300 mg (29%) de Sal N-acetil-L-leucina de (S)-1 e se obtiene con > 99% ee.
Etapa 3 (S)-N-(2-M-(3-(Etoxi-c/s)-4-(metoxi-da)-fenil)-2-((metil-cfa)-sulfonil)-2,2.- 7-etil)-1 ,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamide (1 16a) Sal N-acetil-L-leucina de (S)-1 1e (280 mg, 0.62 mmol) se mezcla con 12a conocida (145 mg, 0.7 mmol) en ácido acético-d (99% de átomo D, Aldrich, 5 mi) y se calienta a reflujo durante 24 horas para conducir la reacción a la próxima finalización. La mezcla se concentra y el aceite incoloro se disuelve en EtOAC (100 mi). La solución se lava con NaHCO3 (20 mi), se seca (Na2SO4) y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna sobre un sistema de Analogix eluyendo con 0-3% de MeOH/CH2CI2 para proporcionar 245 mg (84%) de 1 16a. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 .57 (s, 1 H), 2.26 (s, 3H), 5.86 (s, 1 H), 6.84 (d, J=6.8, 1 H), 7.10 (d, J=6.8, 2H), 7.49 (d, J=6.4, 1 H), 7.65 (t, J=7.9, 1 H), 8.76 (d, J=8.5, 1 H), 9.46 (s, 1 H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): d 24.97, 48.43, 1 11 .45, 1 12.40, 1 15.14, 1 18.25, 120.28, 125.00, 129.22, 131.07, 136.14, 137.66, 148.70, 149.79, 167.52, 169.17, 169.54.
HPLC (método: columna 50 mm 3 µ?t? Waters Atlantis T3 2.1 -método del gradiente 5-95% de ACN + 0.1 % de ácido fórmico en 14 minutos con 4 minutos mantenido a 95% de ACN + 0.1 % de ácido fórmico, longitud de onda: 305 nm): tiempo de retención: 5.97 min, 99.7% de pureza.
EM (M+H): 474.3. Análisis Elemental (C22H11 D13 N207S): Calculado: C = 55.80, H = 5.1 1 , N = 5.92. Encontrado: C = 52.73, H = 4.73, N = 5.43.
EJEMPLO Evaluación de estabilidad metabólica Ensayo microsomal:_M¡crosomas de hígado humano (20 mg/ml) se obtienen de Xenotech, LLC (Lenexa, KS). ß-nicotinamida adenina dinucleótido fosfato, forma reducida (NADPH), cloruro de magnesio (MgCI2) y dimetilsulfóxido (DMSO) se adquirieron de Sigma-Aldrich.
Determinación de estabilidad metabólica: Soluciones madre de 7.5 mM de compuestos de prueba se preparan en DMSO. Las soluciones madre de 7.5 mM se diluyen a 12.5-50 µ? en acetonitrilo (ACN). Los microsomas de hígados humanos de 20 mg/ml se diluyen a 0.625 mg/ml en regulador de pH de fosfato de potasio 0.1 M, pH 7.4, que contiene 3 mM de MgCI2. Los microsomas diluidos se añaden a los pozos de una placa de polipropileno de 96 pozos profundos y por triplicado. Una alícuota de 10 µ? del compuesto de prueba 12.5-50 µ? se agrega a los microsomas y la mezcla se pre-calienta por 10 minutos. Las reacciones se inician mediante la adición de solución de NADPH pre-calentada. El volumen de reacción final es 0.5 mi y contiene 0.5 mg/ml de microsomas de hígado humano, compuesto de prueba 0.25-1.0 µ?, y 2 mM de NADPH en 0.1 M de regulador de pH de fosfato de potasio, pH 7.4, y 3 mM de MgC^. Las mezclas de reacción se incuban a 37°C, y alícuotas de 50 µ? se eliminan a 0, 5, 10, 20 y 30 minutos y se añaden placas de 96 pozos de poca profundidad que contienen 50 µ? de ACN enfriado con hielo con estándar interno para detener las reacciones. Las placas se almacenan a 4°C durante 20 minutos después de que 100 µ? de agua se añade a los pozos de la placa antes de la centrifugación para formar pellas de proteínas precipitadas. Sobrenadantes se transfieren a otra placa de 96 pozos y se analiza la cantidad de origen que queda por LC-EM/EM utilizando un espectrómetro de masas Applied Bio-sistemas API 4000. El mismo procedimiento se sigue para apremilast y el control positivo, 7-etoxicumarina (1 M). Las pruebas se realizan por triplicado.
Análisis de datos: El ti/2S in vitro para los compuestos de prueba se calcula a partir de las pendientes de la regresión lineal de la relación de % de origen restante (In) vs tiempo de incubación.
In vitro T1 2 = 0.693/k k= [pendiente de regresión lineal de % de origen restante (In) vs tiempo de incubación] Análisis de datos se realizan usando Software Microsoft Excel. Sin una descripción adicional, se cree que una persona con experiencia en la técnica puede, usando la descripción precedente y los ejemplos ilustrativos, hacer y utilizar los compuestos de la presente invención y practicar los métodos reclamados. Se debe entender que la discusión y los ejemplos anteriores sólo presentan una descripción detallada de ciertas modalidades preferidas. Será evidente para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica que varias modificaciones y equivalentes se pueden hacer sin desviarse de la esencia y alcance de la invención.

Claims (26)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 se selecciona de CH3> CH2D, CHD2, y CD3; R2 se selecciona del grupo que consiste de metilo, isopropilo, ciclopentilo, ciclopropilo, 2-furanilo, trifluorometilo, metoximetilo, aminometilo, dimetilaminometilo, dimetilamino-1-etilo, 1-dimetilamino-etilo, y 2-dimetilamino-etilo, en donde R2 está opcionalmente sustituido con deuterio; R3 se selecciona de CH3, CH2D, CHD2, CD3, CF3, CHF2, CH2F, CDF2 y CD2F; R4 es un grupo etilo sustituido con cero a cinco deuterios, o es un grupo ciclopentilo sustituido con cero a nueve deuterios; X se selecciona de CH2, CHD, CD2, y C=0; cada uno de Y1a, Y1 , Y2, Y3, Y4, Y5, Y7 y Y8 se selecciona independientemente de H y D, y Y6 se selecciona de Cl, H y D; con la condición de que si R es CH3, R2 no es sustituido con deuterio; R3 es CH3, CF3, CHF2 o CH2F; R4 es un grupo etilo no sustituido con deuterio o un grupo ciclopentilo no sustituido con deuterio, X es CH2 o C=0 y Y6 es Cl o H; entonces por lo menos uno de Y1 a, Y1b, Y2, Y3, Y4, Y5, Y7 y Y8 es D.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es CH3 o CD3; R3 es CH3 o CD3; Y6, Y7 y Y8 son los mismos; Y1 a y Y1b son los mismos; y Y3, Y4 y Y5 son los mismos.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula II: II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 se selecciona de CH3 y CD3; R2 se selecciona del grupo formado por metilo, isopropilo, ciclopentilo, ciclopropilo, 2-furanilo, trifluorometilo, metoximetilo, aminometilo, dimetilaminometilo, dimetilam¡no-1 -etilo, 1-dimetilamino-etilo, y 2-dimetilamino-etilo, en donde R2 está opcionalmente sustituido con deuterio; R3 se selecciona de CH3, CD3, CF3, CHF2, CH2F, CDF2 y CD2F; R4 se selecciona de CH2CH3, CD2CD3, CD2CH3 y CH2CD3, y cada Y se selecciona independientemente de H y D; con la condición de que si R1 es CH3, R2 no es sustituido con deuterio; R3 es CH3, CF3, CHF2 o CH2F, y R4 es CH2CH3; entonces por lo menos un Y es D.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula la, que tiene predominantemente la configuración (S) en el carbono unido a Y2: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula Ib, que tiene predominantemente la configuración (R) en el carbono unido a Y2: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque R2 es CH3 o CD3.
7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque R3 es CH3 o CD3.
8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque Y6, Y7 y Y8 son los mismos.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque Y1a y Y1b son los mismos.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque Y3, Y4 y Y5 son los mismos.
1 1. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R1 es CH3 o CD3.
12. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R4 es CD2CD3.
13.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13 caracterizado además porque tiene predominantemente la configuración (S).
15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13 caracterizado además porque tiene predominantemente la configuración (R).
Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
17. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque cualquier átomo no designado como deuterio está presente en su abundancia isotópica natural.
18. - Una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y un portador aceptable.
19. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde la composición es útil para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de choque séptico, sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico y síndrome de sepsis, lesión por reperfusión post-isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, sarcoidosis, artritis psoriásica, enfermedad de Behcet, prurigo nodular, lupus, uveítis, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo de injertos, cáncer, enfermedad autoinmune, infecciones oportunistas en SIDA, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, otras condiciones de artritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, ENL en lepra, daño por radiación, lesión alveolar hiperóxica, angiogénesis no deseable, enfermedad inflamatoria, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, úlceras aftosas, asma, síndrome de diestrés respiratorio de adultos, y SIDA.
20. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para inhibir PDE4 en un sujeto.
21.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para reducir los niveles de TNF-a en un sujeto.
22 - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de choque séptico, sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico y síndrome de sepsis, lesión por reperfusión post-isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, sarcoidosis, artritis psoriásica, enfermedad de Behcet, prurigo nodular, lupus, uveítis, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo de injertos, cáncer, enfermedad autoinmune, infecciones oportunistas en SIDA, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, otras condiciones de artritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, ENL en lepra, daño por radiación, lesión alveolar hiperóxica, angiogénesis no deseable, enfermedad inflamatoria, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, úlceras aftosas, asma, síndrome de diestrés respiratorio de adultos, y SIDA, en un paciente.
23 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 22, en donde la condición es psoriasis o sarcoidosis.
24.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde la psoriasis es psoriasis tipo placa o psoriasis refractaria.
25.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde sarcoidosis es sarcoidosis cutánea.
26.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 22, en donde el lupus es lupus cutáneo.
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