CN111718330A - 一种德拉沙星杂质iii及产品精制方法 - Google Patents

一种德拉沙星杂质iii及产品精制方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111718330A
CN111718330A CN201910224450.1A CN201910224450A CN111718330A CN 111718330 A CN111718330 A CN 111718330A CN 201910224450 A CN201910224450 A CN 201910224450A CN 111718330 A CN111718330 A CN 111718330A
Authority
CN
China
Prior art keywords
delafloxacin
impurity
organic solvent
impurities
stirring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910224450.1A
Other languages
English (en)
Inventor
赵俊
赵骞
付锐
杨瑞峰
李淦
潘仁明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Hairun Medicine Co ltd
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Nanjing Hairun Medicine Co ltd
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Hairun Medicine Co ltd, Shanghai Institute of Materia Medica of CAS filed Critical Nanjing Hairun Medicine Co ltd
Priority to CN201910224450.1A priority Critical patent/CN111718330A/zh
Publication of CN111718330A publication Critical patent/CN111718330A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物杂质领域，具体涉及一种德拉沙星杂质III及产品精制方法，具体通过优化选择了合适的分析方法，检测到本品相关的顽固杂质；并分离、检测，确认相关杂质的具体结构；最后优化合成和工艺路线，使杂质控制在安全范围内，本发明还将为产品工艺放大、稳定性、质量、药理毒理、临床研究提供依据，对降低药物杂质安全性风险具有重要意义。

Description

一种德拉沙星杂质III及产品精制方法
技术领域
本发明属于药物杂质领域，具体涉及一种德拉沙星杂质III及其制备方法。
背景技术
德拉沙星(Delafloxacin)是一种新型的氟喹诺酮类抗生素，用于治疗由特殊的G-和G+菌包括MRSA和铜绿假单胞菌造成的急性细菌性皮肤和皮肤组织感染；其葡甲胺盐的化学结构如下式所示：
Figure BDA0002004691190000011
德拉沙星最早由Wakunaga制药开发，2006年，Rib-X(即现在的Melinta)获得该药的全球独家授权，并于2017年6月19日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名为
Figure BDA0002004691190000012
目前，该药在国内尚未批准上市。
杂质控制是药品质量控制的核心内容之一，药品在临床使用中产生的不良反应往往与产品中的杂质有关，因此杂质研究及控制是药品安全保证的关键要素，是确保药品研发中风险控制意识的重要体现。
但是，药物研究是一项系统工程，各环节之间相互关联，通过分析工艺过程与杂质间的关系可以优化工艺过程、控制工艺条件，使杂质控制在安全合理的范围；另一方面，在某些情况下杂质检测难以实现，因此，如能从原料的源头和处方工艺着手限制原料药杂质含量、优化处方工艺、确保产品质量和稳定性，同时用质量标准控制其中的特定杂质，可以共同把握产品质量，可见，标准控制不是杂质控制的唯一手段，过程控制与标准控制的有机结合是确保产品质量的有效措施。
本发明的发明人在制备德拉沙星的过程中，通过优化选择了合适的分析方法，检测到本品相关的顽固杂质；并分离、检测，确认相关杂质的具体结构；最后优化合成和工艺路线，使杂质控制在安全范围内；本发明还将为产品工艺放大、稳定性、质量、药理毒理、临床研究提供依据，对降低药物杂质安全性风险具有重要意义。
发明内容
本发明目的在于提供了一种德拉沙星杂质I，其结构如下：
Figure BDA0002004691190000021
本发明目的在于提供了一种德拉沙星杂质II，其结构如下：
Figure BDA0002004691190000022
本发明目的在于提供了一种德拉沙星杂质III，其结构如下：
Figure BDA0002004691190000023
本发明目的在于提供了一种德拉沙星杂质IV，其结构如下：
Figure BDA0002004691190000024
本发明还涉及上述I～IV任一项所述的杂质作为德拉沙星或其药学上可接受盐的有关物质检测对照品的用途。
本发明的另一方面，还提供了一种德拉沙星葡甲胺的精制方法，包括如下步骤：
(1)将德拉沙星葡甲胺盐粗品加入水与有机溶剂的混合溶剂中，于50～80℃，优选60～80℃,搅拌1～2h，至固体全部溶解；
(2)将步骤(1)中溶液降温至0～20℃，缓慢加入步骤(1)相同有机溶剂，搅拌6～18小时析晶，优选10～15小时析晶；
(3)将步骤(2)中析出的固体从溶液中分离，干燥，得到精制品。
优选的，步骤(1)：
所述有机溶剂为异丙醇、乙腈、乙醇、甲醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
所述水与有机溶剂混合溶剂与德拉沙星葡甲胺盐粗品的体积、质量比为2：1～10：1mL/g，优选6:1～8:1mL/g。
所述水与有机溶剂混合溶剂的体积比为1:4～4:1，优选为2:1～4:1，更优选为1:1～2:1。
优选的，步骤(2)：
所述有机溶剂加入量与德拉沙星葡甲胺盐粗品的体积、质量比为3:1～10:1ml/g，优选5:1～7:1。
优选的，步骤(3)：
所述固体分离后用步骤(1)相同有机溶剂洗涤后再干燥。
所述固体真空干燥，温度50～90℃,优选75～85℃。
优选的，本发明提供的德拉沙星葡甲胺精制方法制得的产品不含杂质I、III，杂质II、IV峰面积为0.15％以下。杂质II、IV也显著降低，含量减少70％以上。
本发明采用的精制方法简单、条件温和，整个过程中不需要降温至零度或零度以下，也不需要长时间维持加热温度，能够极大的降低能耗，适于工业放大，对提升产品质量，控制杂质安全性风险有重要的作用。
附图说明
图1为实施例1获得的德拉沙星葡甲胺粗品的HPLC图谱
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但本领域技术人员应当了解，下述实施例不是对本发明保护范围的限制。
实施例1杂质制备
Figure BDA0002004691190000041
100L立式反应釜中加入化合物1(4.050Kg)，LiCl(0.8Kg)，加入N-甲基吡咯烷酮(15Kg)，体系充分搅拌，缓慢滴加DBU(1.5Kg)。滴加完毕，搅拌反应2h后，加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(1.5Kg)，缓慢滴加DBU(4.0Kg)，滴加完毕，控制内温80℃继续反应1h。反应液降至20℃，控制内温≤20℃下滴加10％的柠檬酸水溶液31.6Kg，滴加过程析出黄色固体，离心至干，固体真空干燥，得到化合物2(3.96kg)；
100L立式反应釜中加入化合物2(3.96Kg)，异丙醇(23.5Kg)，搅拌升温。加入6％的氢氧化钾水溶液，搅拌至溶清，继续搅拌反应1～1.5h。5±5℃缓慢滴加18％的冰乙酸水溶液(12.7kg)滴加完毕后继续搅拌30min，离心至干，固体真空干燥得化合物3(2.9kg)；
向5L的反应瓶中加入化合物3(330g)，葡甲胺(204.4g),加入纯化水(990mL)和异丙醇(990mL)，60℃搅拌溶清，过滤，向滤液中继续滴加异丙醇(1980mL)，溶液冷却至0±5℃搅拌析晶12h，过滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，60℃真空干燥6h得粗品395.8g，收率83.2％。
粗品HPLC谱图见图1，粗品杂质百分含量为：杂质I：0.03％；杂质II：0.44％；杂质III：0.13％；杂质IV：0.42％，不含其他物质；
HPLC检测方法为：
色谱柱：Agilent Eclipse XDB(4.6×150mm,5μm)；
流动相A：水(0.05％TFA)；
流动相B：乙腈(0.05％TFA)；
检测波长：244nm；
流速：1.0mL/min；
柱温：25℃；
进样量：20μl；
以表1程序进行梯度洗脱：
t(min) A(％) B(％)
0 80 20
10 80 20
20 60 40
30 40 60
40 20 80
45 80 20
50 80 20
用化合物3通过下述方法分离纯化制备得到杂质I，II，III和IV。
纯化设备：创新通恒DAC-150(填料为粒径10μm，C18,100A，大曹，3.2kg装料量)；
波长：282nm；
流速：400ml/min；
流动相：
流动相A:3.4g/L磷酸二氢钾+0.3％三乙胺水溶液；
流动相B：乙腈；
流动相C：四氢呋喃；
梯度：
Figure BDA0002004691190000051
杂质I：1-(6-氨基-3-氟-5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure BDA0002004691190000061
1H-NMR(DMSO-d6,400Hz)14.71(brs,1H),8.44(s,1H),7.83(d,J＝16.0Hz,1H),6.87(d,J＝12.0Hz,1H),5.83-5.67(m,3H),5.63(d,J＝4Hz,1H),4.76-4.59(m,2H),4.58-4.38(m,2H),4.28-4.09(m,4H),3.59-3.46(m,2H)；MS(m/z):494.1074(M+H).
杂质II：1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-7-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4--1,4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure BDA0002004691190000062
1H-NMR(DMSO-d6,400Hz)δ14.53(brs,1H),8.72(s,1H),7.98(t,J＝10.0Hz,1H),7.92(d,J＝4.0Hz,1H),6.75(s,2H),5.73(brs,1H),4.75-4.59(m,2H),4.51-4.38(m,1H),4.23-4.06(m,2H)；MS(m/z):441.0579(M+H).
杂质III：1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-7-((6-(3-羧基-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代喹啉-1(4H)-基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure BDA0002004691190000063
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)δ14.73(brs,2H),8.52(m,2H),8.03-7.54(m,4H),6.69(s,1H),6.66(s,1H),5.78(s,1H),4.71(m,2H),4.49(m,1H),4.19(m,2H)；MS(m/z):806.0385(M-H).
杂质IV：1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-7-((1-(1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-3-羧基-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure BDA0002004691190000071
1H-NMR(DMSO-d6,400Hz)δ14.27(brs,2H),8.87(s,1H),8.72(s,1H),8.23(d,J＝12.0Hz,1H),8.02-7.84(m,3H),6.76(s,2H),6.74(s,2H),5.26(s,1H),4.90(s,2H),4.63(m,2H),MS(m/z):808.0593(M+H).
实施例2德拉沙星葡甲胺盐精制
称取德拉沙星葡甲胺盐(15.0g，0.023mol)置于250ml三口烧瓶中，加入纯化水45mL，异丙醇44mL，于60℃保温搅拌1h，至固体全部溶解，过滤，滤液降温至5～10℃，缓慢滴加异丙醇89mL，搅拌析晶12h，抽滤，少量异丙醇淋洗，收集滤饼80±5℃真空干燥10h，得精制品12.5g，收率为83.3％，用实施例1所述HPLC方法进行检测，HPLC主成分：99.75％；杂质I：未检出；杂质II：0.14％；杂质III：未检出；杂质IV：0.11％；不含其他物质。
实施例3德拉沙星葡甲胺盐精制
称取德拉沙星葡甲胺盐(15.0g，0.023mol)置于250ml三口烧瓶中，加入纯化水45mL，异丙醇44mL，于50℃保温搅拌2h，至固体全部溶解，过滤，滤液降温至5～10℃，缓慢滴加异丙醇89mL，搅拌析晶18h，抽滤，少量异丙醇淋洗，收集滤饼80±5℃真空干燥10h，得精制品11.5g，收率为76.7％，用实施例1所述HPLC方法进行检测，杂质I：未检出；杂质II：0.15％；杂质III：未检出；杂质IV：0.12％；不含其他物质。
实施例4德拉沙星葡甲胺盐精制
称取德拉沙星葡甲胺盐(15.0g，0.023mol)置于250ml三口烧瓶中，加入纯化水45mL，异丙醇44mL，于80℃保温搅拌1h，至固体全部溶解，过滤，滤液降温至5～10℃，缓慢滴加异丙醇89mL，搅拌析晶6h，抽滤，少量异丙醇淋洗，收集滤饼80±5℃真空干燥10h，得精制品11.0g，收率为73.3％，用实施例1所述HPLC方法进行检测，杂质I：未检出；杂质II：0.11％；杂质III：未检出；杂质IV：0.09％；不含其他物质。
实施例5德拉沙星葡甲胺盐精制
称取德拉沙星葡甲胺盐(15.0g，0.023mol)置于250ml三口烧瓶中，加入纯化水45mL，异丙醇90mL，于60℃保温搅拌1h，至固体全部溶解，过滤，滤液降温至5～10℃，缓慢滴加异丙醇90mL，搅拌析晶12h，抽滤，少量异丙醇淋洗，收集滤饼80±5℃真空干燥10h，得精制品13.1g，收率为87.3％，用实施例1所述HPLC方法进行检测，杂质I：0.04％；杂质II：0.16％；杂质III：0.03％；杂质IV：0.13％；不含其他物质。
实施例6德拉沙星葡甲胺盐精制
称取德拉沙星葡甲胺盐(15.0g，0.023mol)置于250ml三口烧瓶中，加入纯化水90mL，异丙醇45mL，于60℃保温搅拌1h，至固体全部溶解，过滤，滤液降温至5～10℃，缓慢滴加异丙醇45mL，搅拌析晶12h，抽滤，少量异丙醇淋洗，收集滤饼80±5℃真空干燥10h，得精制品11.3g，收率为75.3％，用实施例1所述HPLC方法进行检测，杂质I：未检出；杂质II：0.12％；杂质III：未检出；杂质IV：0.10％；不含其他物质。
实施例7德拉沙星葡甲胺盐精制
称取德拉沙星葡甲胺盐(15.0g，0.023mol)置于250ml三口烧瓶中，加入纯化水60mL，乙腈59mL，于60℃保温搅拌1h，至固体全部溶解，过滤，滤液降温至15～20℃，缓慢滴加乙腈89mL，搅拌析晶12h。抽滤，少量乙腈淋洗，收集滤饼80±5℃真空干燥10h，得精制品13.2g，收率为88.0％，用实施例1所述HPLC方法进行检测，主成分：99.70％；杂质I：未检出；杂质II：0.09％；杂质III：0.07％；杂质IV：0.14％；不含其他物质。
实施例8德拉沙星葡甲胺盐精制
称取德拉沙星葡甲胺盐(20.0g，0.031mol)置于500ml三口烧瓶中，加入纯化水60mL，乙醇59mL，于60℃保温搅拌1h，至固体全部溶解，过滤，滤液降温至5～10℃，缓慢滴加乙醇119mL，搅拌析晶12h。抽滤，少量乙醇淋洗，收集滤饼80±5℃真空干燥10h，得精制品16.4g，收率为82.0％，用实施例1所述HPLC方法进行检测，主成分：99.77％；杂质I：未检出；杂质II：0.12％；杂质III：未检出；杂质IV：0.11％；不含其他物质。

Claims (9)

1.一种德拉沙星杂质III，其结构如下：
Figure FDA0002004691180000011
2.式III化合物作为德拉沙星或其药学上可接受盐的有关物质检测对照品的用途。
3.一种德拉沙星葡甲胺的精制方法，包括如下步骤：
(1)将德拉沙星葡甲胺盐粗品加入水与有机溶剂的混合溶剂中，于50～80℃搅拌1～2h，至固体全部溶解；
(2)将步骤(1)中溶液降温至0～20℃，缓慢加入步骤(1)相同有机溶剂，搅拌6～18小时，优选10～15小时析晶；
(3)将步骤(2)中析出的固体从溶液中分离，干燥，得到精制品。
4.根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于，步骤(1)所述有机溶剂为异丙醇、乙腈、乙醇、甲醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
5.根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于，步骤(1)中所述水与有机溶剂混合溶剂与德拉沙星葡甲胺盐粗品的体积、质量比为2:1～10:1mL/g，优选6:1～9:1mL/g。
6.根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于，步骤(1)中所述水与有机溶剂混合溶剂的体积比为1:4～4:1，优选为2:1～4:1，更优选为1:1～2:1。
7.根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于，步骤(2)所述有机溶剂加入量与德拉沙星葡甲胺盐粗品的体积、质量比为3:1～10:1mL/g，优选5:1～7:1mL/g。
8.根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于，步骤(3)所述固体分离后用步骤(1)相同有机溶剂洗涤后再干燥。
9.根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于，步骤(3)所述固体真空干燥，温度50～90℃,优选75～85℃。
CN201910224450.1A 2019-03-23 2019-03-23 一种德拉沙星杂质iii及产品精制方法 Pending CN111718330A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910224450.1A CN111718330A (zh) 2019-03-23 2019-03-23 一种德拉沙星杂质iii及产品精制方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910224450.1A CN111718330A (zh) 2019-03-23 2019-03-23 一种德拉沙星杂质iii及产品精制方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111718330A true CN111718330A (zh) 2020-09-29

Family

ID=72563757

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910224450.1A Pending CN111718330A (zh) 2019-03-23 2019-03-23 一种德拉沙星杂质iii及产品精制方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111718330A (zh)

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006042034A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Abbott Laboratories Salt and crystalline forms thereof of a drug
CN105017223A (zh) * 2015-07-08 2015-11-04 扬子江药业集团有限公司 德拉沙星葡甲胺晶型i及其制备方法
CN105017224A (zh) * 2015-07-10 2015-11-04 扬子江药业集团有限公司 一种德拉沙星葡甲胺晶型的制备方法
CN105693695A (zh) * 2014-11-24 2016-06-22 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种德拉沙星葡甲胺盐的晶型及其制备方法
CN105968099A (zh) * 2016-05-12 2016-09-28 扬子江药业集团有限公司 一种德拉沙星的精制方法
CN106256824A (zh) * 2015-06-18 2016-12-28 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法
CN106831723A (zh) * 2017-02-15 2017-06-13 鲁南制药集团股份有限公司 一种改进的德拉沙星的精制方法
CN106916142A (zh) * 2015-12-25 2017-07-04 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种制备高纯度德拉沙星的方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006042034A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Abbott Laboratories Salt and crystalline forms thereof of a drug
CN105693695A (zh) * 2014-11-24 2016-06-22 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种德拉沙星葡甲胺盐的晶型及其制备方法
CN106256824A (zh) * 2015-06-18 2016-12-28 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法
CN105017223A (zh) * 2015-07-08 2015-11-04 扬子江药业集团有限公司 德拉沙星葡甲胺晶型i及其制备方法
CN105017224A (zh) * 2015-07-10 2015-11-04 扬子江药业集团有限公司 一种德拉沙星葡甲胺晶型的制备方法
CN106916142A (zh) * 2015-12-25 2017-07-04 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种制备高纯度德拉沙星的方法
CN105968099A (zh) * 2016-05-12 2016-09-28 扬子江药业集团有限公司 一种德拉沙星的精制方法
CN106831723A (zh) * 2017-02-15 2017-06-13 鲁南制药集团股份有限公司 一种改进的德拉沙星的精制方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111718329A (zh) 一种德拉沙星杂质iv及产品精制方法
CN104402838B (zh) 缬沙坦的精制方法
CN107325082B (zh) 一种高纯度阿法替尼的制备方法
CN103030631B (zh) 用于制备嘧啶二酮类dpp-iv抑制剂的化合物
CN103087059B (zh) 一种高纯度盐酸奥普力农的制备方法
CN111718331A (zh) 德拉沙星的杂质i和ii及产品精制方法
JP4478140B2 (ja) 医薬用カルボスチリル化合物の製法
CN106892902A (zh) 一种盐酸替匹嘧啶及其中间体6‑氯甲基尿嘧啶的合成方法
CN111718330A (zh) 一种德拉沙星杂质iii及产品精制方法
CN102746244B (zh) 一种奥替拉西钾的精制方法
CN102285917B (zh) 一种匹伐他汀钙化合物及其制法
CN104277053A (zh) 一种高纯度头孢地嗪及其中间体头孢地嗪酸的制备方法
CN106349218A (zh) 一种西他沙星的制备方法
CN106749226A (zh) 一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法
CN102321100A (zh) 头孢米诺钠的制备方法
CN102492020B (zh) 一种匹多莫德化合物及其新制法
CN102617327B (zh) 右旋布洛芬化合物及其制法
CN113072541B (zh) 一种靶向药物blu-667的制备方法
CN106117244B (zh) 头孢妥仑匹酯的精制方法
CN102079750B (zh) 一种头孢唑肟钠化合物及其新方法
US20140121369A1 (en) Method for purifying ceftizoxime sodium
CN103172683B (zh) 一种盐酸克林霉素的制备方法
CN102911186A (zh) 一种头孢唑肟钠的制备及精制方法
CN107759609A (zh) 一种阿塞那平的纯化方法
CN102584812B (zh) 一种泰比培南酯杂质的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20200929