CN102898415A - 雷替曲塞中间体n-（5-甲氨基-2-噻吩甲酰基）-l-谷氨酸二乙酯的制备方法 - Google Patents

雷替曲塞中间体n-（5-甲氨基-2-噻吩甲酰基）-l-谷氨酸二乙酯的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102898415A
CN102898415A CN2012104262254A CN201210426225A CN102898415A CN 102898415 A CN102898415 A CN 102898415A CN 2012104262254 A CN2012104262254 A CN 2012104262254A CN 201210426225 A CN201210426225 A CN 201210426225A CN 102898415 A CN102898415 A CN 102898415A
Authority
CN
China
Prior art keywords
diethyl ester
methylamino
thenoyl
raltitrexed
oily matter
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2012104262254A
Other languages
English (en)
Inventor
李德宝
冉东升
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
JIUCHUANG CHEMICAL CO Ltd JINAN
Original Assignee
JIUCHUANG CHEMICAL CO Ltd JINAN
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JIUCHUANG CHEMICAL CO Ltd JINAN filed Critical JIUCHUANG CHEMICAL CO Ltd JINAN
Priority to CN2012104262254A priority Critical patent/CN102898415A/zh
Publication of CN102898415A publication Critical patent/CN102898415A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明属于医药技术领域，特别公开了一种雷替曲塞中间体N-（5-甲氨基-2-噻吩甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯的制备方法。该制备方法以N-（5-氨基-2-噻吩甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯为原料，其特征为，将原料溶解在乙酸乙酯中，加入缩合剂，于30~60℃下搅拌反应后，过滤，减压浓缩得到油状物；将油状物溶解在无水乙醇中，分批加入硼氢化钠，于20~40℃下反应，加水终止反应，减压浓缩至干，加入水和二氯甲烷分层，有机相用无水硫酸镁干燥，得到产品。本发明反应条件更加温和，在收率不降低的情况下，操作更简单，更适合工业化生产，解决了毒性和安全性的问题。

Description

雷替曲塞中间体N-(5-甲氨基-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯的制备方法
（一）        技术领域
    本发明属于医药技术领域，特别涉及一种雷替曲塞中间体N-（5-甲氨基-2-噻吩甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯的制备方法。
（二）        背景技术
雷替曲塞是种抗肿瘤药，用于治疗晚期结肠癌、头颈部肿瘤、抗激素的前列腺癌等，是30年来第一个在英国注册的治疗结肠癌的一线新细胞毒剂，晚期直结肠癌治疗领域已经40年没有新药出现了，其治疗直肠、结肠癌的效果被誉为35年来的重大进步。雷替曲塞是一种喹啉叶酸盐类似物，其抗癌作用是通过胸苷合酶的专一抑制而产生的。其特点为疗效与氟尿嘧啶相似，毒副反应小，可替代氟尿嘧啶。
N-（5-甲氨基-2-噻吩甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯作为制备雷替曲塞的关键中间体，现有的N-（5-甲氨基-2-噻吩甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯的制备合成有如下方法：
（1）Journal of medicinal Chemistry,1991,Vol.34,No.5,1594以及专利US4992550，19
Figure 2012104262254100002DEST_PATH_IMAGE002
，其缺点是用到n-BuLi，成本高，不适合工业化；
（2）
Figure 2012104262254100002DEST_PATH_IMAGE004
，其缺点是最后一步氮的甲基化反应用到碘甲烷，毒性较大，并且会有上两个甲基的副产物，反应难控制，不适合工业化生产；
（3）
Figure 2012104262254100002DEST_PATH_IMAGE006
，其缺点是最后一步氮的甲基化反应用到碘甲烷，毒性较大，不适合工业化生产，并且最后脱Boc反应造成副反应很多，收率较低，物质纯化难度较大；
（4）
Figure 2012104262254100002DEST_PATH_IMAGE008
，其缺点是氮的甲基化反应用到碘甲烷或者是硫酸二甲酯，毒性较大，不适合工业化生产。
另外，N-（5-甲氨基-2-噻吩甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯制备专利CN200610044811.7，相关文献Journal of medicinal Chemistry,1991,Vol.34,No.5,1594和华东理工大学学报，2005,2,184，采用的是N-（5-氨基-2-噻吩甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯与碘甲烷反应直接得到N-（5-甲氨基-2-噻吩甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯，但是无法严格控制碘甲烷的量，得到的目标物种总是会有N-（5，5-二甲氨基-2-噻吩甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯杂质生成，并且不能有效的控制减少二甲氨基的生成，同时也带来目标产品很难纯化，且碘甲烷的毒性较大。本工艺不使用毒性较大的碘甲烷，解决了毒性和安全性问题。反应条件温和，更加适合工业化生产。
（三）        发明内容
    本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种操作简单、适合工业化生产的雷替曲塞中间体N-（5-甲氨基-2-噻吩甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯的制备方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种雷替曲塞中间体N-（5-甲氨基-2-噻吩甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯的制备方法，以N-（5-氨基-2-噻吩甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯为原料，包括如下步骤：
（1）将原料溶解在乙酸乙酯中，加入缩合剂，于30~60℃下搅拌反应后，过滤，减压浓缩得到油状物；
（2）将油状物溶解在无水乙醇中，分批加入硼氢化钠，于20~40℃下反应，加水终止反应，减压浓缩至干，加入水和二氯甲烷分层，有机相用无水硫酸镁干燥，得到产品。
本发明使原料在乙酸乙酯中与缩合剂发生缩合反应，然后用硼氢化钠还原上述步骤得到的油状物，反应条件温和，在收率不降低的情况下，操作更简单。
本发明的更优方案为：
步骤（1）中，所述缩合剂为甲醛水溶液或多聚甲醛。
步骤（1）中，原料溶解后于50℃下搅拌反应24h。
步骤（2）中，油状物加入硼氢化钠后的反应温度为室温。
本发明反应条件更加温和，在收率不降低的情况下，操作更简单，更适合工业化生产，避免了原工艺中使用碘甲烷，毒性较大不利于将来的生产，并存在安全隐患的缺点，解决了毒性和安全性的问题。
（四）        附图说明
下面结合附图对本发明作进一步的说明。
图1为本发明实施例1所得产品正电荷的质谱图；
图2为本发明实施例1所得产品正电荷质342.8峰二次裂解的质谱图；
图3为本发明实施例1所得产品负电荷的质谱图；
图4为本发明实施例1所得产品负电荷质342.8峰二次裂解的质谱图。
（五）        具体实施方式
实施例1：
将4.2g N-（5-氨基-2-噻吩甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯溶解在100ml乙酸乙酯中，加入4.0g多聚甲醛，于50℃搅拌24小时，过滤，减压浓缩的油状物，溶解在50ml无水乙醇中降温至0℃，分批加入1.0g硼氢化钠，于室温下搅拌5小时，加水终止反应，减压浓缩至干，加入100ml水和100ml二氯甲烷分层，有机相用无水硫酸镁干燥，得到N-（5-甲氨基-2-噻吩甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯3.0g，收率为68.4%。上述产品由附图1~4可以得到验证其真实性。
实施例2：
将4.2g N-（5-氨基-2-噻吩甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯溶解在100ml乙酸乙酯中，加入10.0g甲醛溶液，于50℃搅拌24小时，过滤，减压浓缩的油状物，溶解在50ml无水乙醇中降温至0℃，分批加入1.0g硼氢化钠，于室温下搅拌5小时，加水终止反应，减压浓缩至干，加入100ml水和100ml二氯甲烷分层，有机相用无水硫酸镁干燥，得到N-（5-甲氨基-2-噻吩甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯3.5g，收率为79.9%。
实施例3：
将4.2g N-（5-氨基-2-噻吩甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯溶解在100ml乙酸乙酯中，加入4.0g多聚甲醛，于50℃搅拌24小时，过滤，减压浓缩的油状物，溶解在50ml无水乙醇中降温至0℃，分批加入1.0g硼氢化钾，于室温下搅拌5小时，加水终止反应，减压浓缩至干，加入100ml水和100ml二氯甲烷分层，有机相用无水硫酸镁干燥，得到N-（5-甲氨基-2-噻吩甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯2.8g，收率为63.9%。
实施例4：
将4.2g N-（5-氨基-2-噻吩甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯溶解在100ml乙酸乙酯中，加入10.0g甲醛溶液，于50℃搅拌24小时，过滤，减压浓缩的油状物，溶解在50ml无水乙醇中降温至0℃，分批加入1.0g硼氢化钾，于室温下搅拌5小时，加水终止反应，减压浓缩至干，加入100ml水和100ml二氯甲烷分层，有机相用无水硫酸镁干燥，得到N-（5-甲氨基-2-噻吩甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯3.4g，收率为77.6%。
实施例2~4所得产品通过与实施例1产品的液相对比得到成分确认。

Claims (4)

1.一种雷替曲塞中间体N-（5-甲氨基-2-噻吩甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯的制备方法，以N-（5-氨基-2-噻吩甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯为原料，其特征为，包括如下步骤：（1）将原料溶解在乙酸乙酯中，加入缩合剂，于30~60℃下搅拌反应后，过滤，减压浓缩得到油状物；（2）将油状物溶解在无水乙醇中，分批加入硼氢化钠，于20~40℃下反应，加水终止反应，减压浓缩至干，加入水和二氯甲烷分层，有机相用无水硫酸镁干燥，得到产品。
2.根据权利要求1所述的雷替曲塞中间体N-（5-甲氨基-2-噻吩甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述缩合剂为甲醛水溶液或多聚甲醛。
3.根据权利要求1所述的雷替曲塞中间体N-（5-甲氨基-2-噻吩甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，原料溶解后于50℃下搅拌反应24h。
4.根据权利要求1所述的雷替曲塞中间体N-（5-甲氨基-2-噻吩甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，油状物加入硼氢化钠后的反应温度为室温。
CN2012104262254A 2012-10-31 2012-10-31 雷替曲塞中间体n-（5-甲氨基-2-噻吩甲酰基）-l-谷氨酸二乙酯的制备方法 Pending CN102898415A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012104262254A CN102898415A (zh) 2012-10-31 2012-10-31 雷替曲塞中间体n-（5-甲氨基-2-噻吩甲酰基）-l-谷氨酸二乙酯的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012104262254A CN102898415A (zh) 2012-10-31 2012-10-31 雷替曲塞中间体n-（5-甲氨基-2-噻吩甲酰基）-l-谷氨酸二乙酯的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102898415A true CN102898415A (zh) 2013-01-30

Family

ID=47570935

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012104262254A Pending CN102898415A (zh) 2012-10-31 2012-10-31 雷替曲塞中间体n-（5-甲氨基-2-噻吩甲酰基）-l-谷氨酸二乙酯的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102898415A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106957296A (zh) * 2016-12-20 2017-07-18 南京正大天晴制药有限公司 5‑((烷氧基亚甲基)氨基)噻吩基‑2‑甲酰基)‑l‑谷氨酸二烃基酯及其制备方法
CN107400109A (zh) * 2017-09-11 2017-11-28 南京正大天晴制药有限公司 雷替曲塞的杂质a及其制备和应用
CN107400110A (zh) * 2017-09-11 2017-11-28 南京正大天晴制药有限公司 雷替曲塞的杂质b及其制备和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993022312A1 (en) * 1992-04-29 1993-11-11 Sri International Deazaaminopterins for treatment of inflammation
US5536724A (en) * 1992-03-03 1996-07-16 Sri International Antiinflammatory and antineoplastic 5-deazaaminopterins and 5,10-dideazaaminopterins
CN101088997A (zh) * 2006-06-16 2007-12-19 魏秀华 雷替曲塞的工艺方法的改进

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5536724A (en) * 1992-03-03 1996-07-16 Sri International Antiinflammatory and antineoplastic 5-deazaaminopterins and 5,10-dideazaaminopterins
WO1993022312A1 (en) * 1992-04-29 1993-11-11 Sri International Deazaaminopterins for treatment of inflammation
CN101088997A (zh) * 2006-06-16 2007-12-19 魏秀华 雷替曲塞的工艺方法的改进

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
姜麟忠: "用醛烷基化胺", 《催化氢化在有机合成中的应用》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106957296A (zh) * 2016-12-20 2017-07-18 南京正大天晴制药有限公司 5‑((烷氧基亚甲基)氨基)噻吩基‑2‑甲酰基)‑l‑谷氨酸二烃基酯及其制备方法
CN106957296B (zh) * 2016-12-20 2022-03-08 南京正大天晴制药有限公司 5-((烷氧基亚甲基)氨基)噻吩基-2-甲酰基)-l-谷氨酸二烃基酯及其制备方法
CN107400109A (zh) * 2017-09-11 2017-11-28 南京正大天晴制药有限公司 雷替曲塞的杂质a及其制备和应用
CN107400110A (zh) * 2017-09-11 2017-11-28 南京正大天晴制药有限公司 雷替曲塞的杂质b及其制备和应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102382119B (zh) 一种汉防已甲素和汉防已乙素的提取方法
CN101817867A (zh) 一种甘草次酸的制备方法
CN103694188B (zh) 氟苯尼考噁唑啉中间体的制备方法
CN102898415A (zh) 雷替曲塞中间体n-（5-甲氨基-2-噻吩甲酰基）-l-谷氨酸二乙酯的制备方法
CN102603718B (zh) 西地尼布的合成方法
CN103408497A (zh) 一种关于l-肌肽的制备方法
CN102617442A (zh) 甲烯基双吲哚的制备方法及其应用
CN104086550A (zh) 一种四甲基尿酸的合成方法
CN101538305B (zh) 人参二醇制备具有抗肿瘤活性化合物的方法
CN105152947A (zh) 一种2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的制备方法
CN105254569A (zh) 奥硝唑注射液杂质1-（3-氯-丙烯基）-2-甲基-5-硝基咪唑的制备方法
CN104387421A (zh) 阿德福韦酯一水合物及其制备方法
CN103897004A (zh) 一种卡培他滨的合成方法
CN103254156B (zh) 阿法替尼中间体的制备方法
CN101973967B (zh) 一种水溶性纳米化紫杉醇粉体的负压反溶剂制备方法
CN101245089A (zh) 一对新的人参皂苷元和其混合体的制备方法及其制剂
CN104311518A (zh) 一种6-甲基灯盏乙素苷元的制备方法
CN104478974A (zh) 一种20,23-二哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法
CN114380732A (zh) 一种氟代吲哚羧酸类化合物的制备方法
CN104045616B (zh) 一种杨梅黄酮的提取方法
CN104945364A (zh) 一种阿可拉定化合物以及该化合物的用途
CN102617329A (zh) 一种布洛芬精氨酸盐的制备方法
CN101979383A (zh) 一种盐酸羟苄唑的合成方法
CN105175400A (zh) 一种阿法替尼中间体的制备方法
CN102391232B (zh) 从甘草中提取甘草素的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20130130