CN1281442A - 用作神经保护剂的新颖化合物 - Google Patents

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L·J·海因兹
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J·A·里克三世
J·R·里佐
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Abstract

本发明涉及用作神经保护剂的、新颖的苯基噁唑、噻唑、噁唑啉、噁二唑和苯并噁唑类化合物。

Description

用作神经保护剂的新颖化合物
本发明涉及用作神经保护剂的、新颖的苯基噁唑、噻唑、噁唑啉、噁二唑和苯并噁唑类化合物。
神经变性的过程可以涉及中枢神经系统(CNS)的多种区域，神经变性临床表现是功能性连接的神经元回路的破坏及神经介质系统和受影响的细胞系统的形态组织的相应改变。
CNS正常功能的先决条件是不同生物化学和结构上连接的神经元系统之间的充分协调的相互作用，当神经元回路的一个构件在其结构或生物化学实体上改变时，功能系统中便产生不平衡并必然激活补偿机制以维持生理平衡。
神经变性最严重的也许是中风后见到的类型，该类型的脑缺血导致大脑神经元以及神经胶质细胞和局部血管的死亡。中风常导致瘫痪、丧失记忆、不能交谈、甚至死亡。据信活性氧中间体在导致中风受害者大脑死亡中起作用。
另一种脑缺血形式是全局缺血，它对于选择性脆弱的神经元重要群组可能是毁灭性的。全局脑缺血通常见于心脏经受纤维性颤动期间心跳停止的受害者中。由全局缺血造成的神经元死亡通常发生在经历了心跳停止的心脏发病的受害者身上，而心跳停止是心脏发病患者的常见现象。据信各种活性氧形式也是在全局缺血后的再灌注期间导致神经元死亡的原因之一，由全局或局部缺血或在移植期间产生的缺血-再灌输损伤也能够影响身体的其它主要器官如肾、肝和心脏。这些器官的再灌注期间产生的活性氧中间体被认为对其产生显著的损伤。
据信其它中枢神经系统变性疾病是由引起活性氧中间体生成的过程而被加剧和引发的。帕金森氏病(PD)的特征是移动的幅度和速度减小。在阿尔茨海默氏病(AD)中，认知故障是主要的临床症状。在运动神经元疾病(例如，肌萎缩性侧索硬化，ALS)中，中枢锥体、末梢运动原系统或两者都有的变性是临床影像(picture)的原因。
自发产生的PD是一种运动障碍，其中的症状学由三种主要临床症状确定：静止时颤动、僵直和运动不能（Fahn，1989)。疾病的过程是渐进的，长期以来，抗胆碱能药物是仅有的有效治疗震颤麻痹综合症的方法。L-3，4-二氢苯基丙氨酸(L-DOPA)疗法的有益效果在很大程度上增加了患者生命的希望。然而，在该病的晚期，占支配地位的是L-DOPA疗法的复杂性与L-DOPA响应性缺乏。PD治疗中的限制因素是许多抗震颤麻痹药物的精神病潜在性。
ALS是慢性进行性变性病症，其典型形式为时有时无。ALS患者中最突出的病理变化是在运动皮质层、脑干和脊髓中丢失大量的运动神经元。
认知衰退是由丧失记忆、定向障碍和伴随发生的生命乐趣丧失显示的AD的主要临床标准症状(criteria)。只有在死亡后，才能够通过存在于大脑中的许多淀粉样蛋白和神经炎斑块进行病理学确诊。
目前，神经变性障碍的药理治疗限于对症治疗，不能改变潜在疾病的进程。
同时，因为目前市场对于上述疾病的治疗不能使受影响的人群满足，所以需要更安全、修正得更好的药物，该药物减缓与局灶性或全局性缺血、ALS、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病有关的神经变性的进程，或者甚至阻止所述的神经变性。
本发明提供了用于治疗神经变性和外周器官再灌输损伤的新的苯基噁唑和苯基噻唑化合物。本发明化合物抑制哺乳类动物中各种活性氧物种的形成，并因此可用于治疗由自由基产生的增多引起的症状和疾病，如全局和大脑缺血、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、唐氏综合症、ALS和外周器官的缺血/再灌输损伤。
Malamas等在美国专利5，428，0478中公开了用于治疗炎症、变态反应和动脉硬化疾病的苯基噁唑类化合物，而Panetta等在EP677，517中提出用亚苄基绕丹宁治疗阿尔茨海默氏病。
本发明提供了式Ⅲ化合物或其药用盐、水合物或其光学异构体：其中：
Ar是被0-2个选自下列取代基取代的苯基、吡啶基、四氢萘基、苯并呋喃或苯并二氢吡喃基：-(C1-C6)烷基、羟基和卤素；和
(ⅰ)1或2个选自-O(CH2)tR6，-CO(CH2)nR6和-(C1-C6烷基)R6的取代基；或
(ⅱ)当与它们所连接的碳原子结合在一起时形成吡啶基或四氢吡啶环的两个取代基；
条件为当取代基(ⅰ)存在时，Ar的苯基或吡啶基基团可以另外被当与它们所连接的碳原子结合在一起时形成苯环的两个取代基取代；
R6是-NR7R8、吗啉-1-基、咪唑1-基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、硫代吗啉-1-基、哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或-CO(C1-C4)烷基取代的哌嗪-1-基；R7和R8各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)pO COR9、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基、-(CH2)pO(C1-C6)烷基、-(CH2)pSO(C1-C6)烷基；其中R9是(C1-C6)烷基；
……代表双键或单键；
X是-O-或-S-；
Y是-CR5＇R5-、-O-或-S-，其中R5’是H和R5是-H或-OH或R5和R5’一起为=0；
Z是-CH2-或-N-；
R是H或-(C1-C6)烷基；
R1和R2各自独立地为-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基或苯基；
R3是H或-(C1-C6)烷基，或R3和R4与它们连接的环一起形成苯基；
R4是H或羟基，或当Y是-CHR5时，R4和R5各自独立地为H，或共同形成键；
m是0-2的整数，两者均包括在内；
q是0或1；
n是0-4的整数，两者均包括在内；
p是1-6的整数，两者均包括在内；和
t是1-4的整数，两者均包括在内。
本发明另一方面提供了药物组合物，该药物组合物包括作为活性成分的式Ⅲ化合物或其药用盐、水合物或其光学异构体与一种或多种药用稀释剂，载体和其赋形剂结合。
此外、本发明提供了抑制哺乳类动物中各种活性氧物种形成的方法，包括将治疗有效量的式Ⅲ化合物施于所述哺乳类动物。
本发明还提供了抑制需要该治疗的哺乳类动物的脂质过氧化作用的方法，包括将治疗有效量的式Ⅲ化合物施于所述哺乳类动物。
此外、已经揭示式Ⅰ化合物也用于预防缺血诱导的细胞损伤，如可以由中风、心肌梗死、心跳停止或移植期间产生的细胞损害。缺血代表一种组织被剥夺了部分或全部血流、连带着缺氧的现象。这样的组织的再灌注对于关键器官如肺、肝、肾、心脏和小肠产生与缺血事件有关的另外的组织损伤。因此，本发明还提供了预防哺乳类动物由缺血诱导的细胞损伤的方法，该方法是将治疗有效量的式Ⅲ化合物施于需要治疗的哺乳类动物。
此外、本发明提供了治疗需要医治的哺乳类动物的帕金森氏病的方法，该方法包括将治疗有效量的式Ⅰ化合物施于所述哺乳类动物。
另一方面，本发明提供了治疗需要医治的哺乳类动物的阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括将治疗有效量的式Ⅲ化合物施于所述哺乳类动物。
再一方面，本发明提供了治疗需要医治的哺乳类动物的肌萎缩性侧索硬化的方法(ALS)，该方法包括施用治疗有效量的式Ⅲ化合物。
本发明进一步提供了式Ⅳ化合物或其药用盐、水合物或光学异构体的制备方法
Figure 9881187800141
其中：
R1和R2各自独立地为-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基或苯基，
R3是H或-(C1-C6)烷基，
R6是-NR7R8、吗啉-1-基、咪唑-1-基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、硫代吗啉-1-基、哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或-CO(C1-C4烷基)取代的哌嗪-1-基；R7和R8各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)pO COR9、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基、-(CH2)pO(C1-C6)烷基、-(CH2)pSO(C1-C6)烷基；其中R9是(C1-C6)烷基；
q是0或1；和
t是1-6的整数，两者均包括在内，
该方法的步骤包括：使式Ⅹ化合物
Figure 9881187800151
与活性剂反应，随后用碱处理，形成式Ⅸ化合物
Figure 9881187800152
使式Ⅸ化合物环化形成式Ⅷ化合物
Figure 9881187800153
还原式Ⅷ化合物形成式Ⅶ化合物使式Ⅶ化合物甲磺酰化或甲苯磺酰化形成式Ⅵ化合物，其中PG是甲磺酰或甲苯磺酰基用式(Ⅴ)化合物
Figure 9881187800163
其中R7和R8如上定义，使式Ⅵ化合物烷基化形成式Ⅳ化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了式ⅩⅩ化合物或其药用盐、水合物或光学异构体的制备方法该方法的步骤包括：使式ⅩⅩⅦ化合物与活性剂反应，随后与下式的丝氨酸甲酯偶合R3如上定义，形成式ⅩⅩⅥ化合物
Figure 9881187800173
使式ⅩⅩⅥ化合物环合形成式ⅩⅩⅤ化合物；
Figure 9881187800174
氧化式ⅩⅩⅤ化合物，形成式ⅪⅤ化合物；使式ⅩⅩⅣ化合物还原，形成式ⅩⅩⅢ化合物；卤化ⅩⅩⅢ化合物，形成ⅩⅫ化合物
Figure 9881187800182
其中Ⅹ是卤素；使ⅩⅫ化合物与下式化合物偶合
Figure 9881187800183
其中R30是-(CO)R6或-NR40R41，其中R40和R41之一是氢、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)pO COR9、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基、-(CH2)pO(C1-C6)烷基、-(CH2)pSO(C1-C6)烷基，另一个是-(CO)C1-C6烷基，形成式ⅩⅪ化合物；；和使式ⅩⅪ化合物还原，形成式ⅩⅩ化合物。
本发明还提供了新颖的式ⅩⅪ化合物或其药用盐、水合物或光学异构体：其中：
R1和R2各自独立地为-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基或苯基，
R3是H或-(C1-C6)烷基，
R30是-(CO)R6或-NR40R41，其中R40和R41之一是氢、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)pOCOR9、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基、-(CH2)pO(C1-C6)烷基、-(CH2)pSO(C1-C6)烷基，另一个是-(CO)C1-C6烷基，
其中R6是-NR7R8、吗啉-1-基、咪唑-1-基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、硫代吗啉-1-基、哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或-CO(C1-C4烷基)取代的哌嗪-1-基；R7和R8各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)pO COR9、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基、-(CH2)pO(C1-C6)烷基、-(CH2)pSO(C1-C6)烷基；其中R9是(C1-C6)烷基；
q是0或1；和
t是1-6的整数，两者均包括在内。
式ⅩⅪ化合物可用作制备式Ⅰ化合物的中间体。
本发明其他目的、特点和优越性在后面的说明书和附加的权利要求中将变得更为明显。
本发明详述
在此所用的术语“C1-C6烷基”代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，典型的C1-C6烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等。
术语“卤素”是指氯、氟、溴或碘。
术语“(C1-C6)烷氧基”是指如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基和通过氧原子结合到分子其余部分的类似基团。
术语“药用盐”指对生物基本上无毒的上述分子式化合物的盐。基于存在于上述分子式化合物中的取代基类型，典型的药用盐包括通过使上述分子式化合物与药用无机或有机酸或与药用碱金属或有机碱反应制备的那些盐。
可以用于制备药用盐的药用无机酸的实例包括盐酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等。可以用于制备药用盐的药用有机酸的实例包括脂肪一和二羧酸，如草酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、苯基取代的链烷酸、脂肪和芳香硫酸等。用无机酸或有机酸制备的药用盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、甲酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐等。
应当知道，构成本发明任何盐的一部分的具体的阴离子或阳离子不是关键，只要该盐作为整体是药用盐并且阴离子或阳离子部分没有不良性质即可。
在此所用的术语(常用于合成有机化学)“氨基保护基”是指能够保护氨基不参与在分子的其他一些官能团上进行的反应的基团，而该基团在需要时能够从胺中去掉。类似地，术语“羟基保护基”是指使羟基不参与分子进行的反应并可除去的基团。这样的基团由T.W.Greene在有机合成中的保护基团的第2页和第7章中进行了讨论(John Wiley和Sons，New York，1981)和由J.W.Barton在有机化学中的保护基团的第2章中进行了讨论(J.F.W.Mcomie，ed.，Plenum Press，，New York，1973)，在此，将它们的全部引为参考。氨基保护基的实例包括苄基和取代的苄基如3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基和三苯基甲基；式-COOR基团，其中R包括甲基、乙基、丙基、异丙基、2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-苯基乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、乙烯基、烯丙基、苯基、苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基和2，4-二氯苄基；酰基基团和取代的酰基如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基和对甲氧基苯甲酰基；和其他基团如甲磺酰基、对甲苯磺酰基、对溴苯磺酰基、对硝基苯基乙基和对甲苯磺酰基氨基羰基。优选的氨基保护基是叔丁氧基羰基。
羟基保护基的实例包括下列的形成醚和取代的醚的基团，如：甲基、甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、1-乙氧基乙基和苄基；形成甲硅烷基醚的基团如：三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和甲基二异丙基甲硅烷基；成酯基团如：甲酸酯、乙酸酯和三氯乙酸酯，和碳酸酯如碳酸甲酯、2，2，2-三氯乙基碳酸酯和对硝基苯基碳酸酯。
本发明化合物可以各种异构体形式存在，例如、当Ar是被一个或两个-(C1-C6)烷基R6基团取代的苯基或吡啶基时或R4和R5在一起形成键或当Y是-C(OH)H-的时候。本发明不涉及任何具体的异构体，但是包括所有可能的各个异构体和外消旋体。
技术人员将理解当Z是氮和 ……代表Z与碳原子之间连接的双键时，N没有R3取代基。
许多式Ⅰ化合物能够与水结合形成水合物，本发明包括了式Ⅰ的水合物。
本发明优选化合物
优选基团包括如下：
(a)Ar是被1或2个选自下列取代基取代的苯基：-CO(CH2)nR6和-(C1-C6烷基)R6，或当与所连接的碳原子合在一起时形成吡啶基或四氢吡啶基环的两个取代基；
(b)Ar是被下列取代基取代的苯基：-(C1-C6)烷基、羟基、卤素或当与所连接的碳原子合在一起时形成苯基环的两个取代基；
(c)Ar是被下列取代基取代的吡啶基：-(C1-C6)烷基、羟基、卤素或当与所连接的碳原子结合在一起时形成苯基环的两个取代基；
(d)Ar是被-(C1-C6烷基)R6取代的苯基；
(e)Ar是被-CO(CH2)nR6取代的苯基；
(f)R6是-N R7 R8；
(g)R6是吗啉-1-基或硫代吗啉-1-基；
(h)R6是咪唑-1-基或4，5-二氢-1H-咪唑-2-基；
(i)R6是哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或-CO(C1-C4)烷基取代的哌嗪-1-基；
(j)R7和R8各自独立地为氢或-(C1-C6)烷基；
(k)R1和R2各自独立地为-(C1-C6)烷基；
(l)R3是-(C1-C6)烷基；
(m)Y是-O-或-S-；
(n)Y是-CHR5-；
(o)m是1；
(p)p是1-3的整数，两者均包括在内；
优选的一组化合物包括式(Ⅱ)化合物或其药用盐、水合物或其光学异构体：
Figure 9881187800221
其中：
Ar是被0-2个选自下列取代基取代的苯基、吡啶基或四氢萘基：-(C1-C6)烷基、羟基和卤素；和被下列取代基取代：
(ⅰ)1或2个选自-O(CH2)tR6，-CO(CH2)nR6和-(C1-C6烷基)R6的取代基；或
(ⅱ)当与所连接的碳原子合在一起时形成吡啶基或四氢吡啶基环的两个取代基；条件为当取代基(ⅰ)存在时，Ar的苯基或吡啶基基团可以另外被当与所连接的碳原子合在一起时形成苯基环的两个取代基取代；
其中R6是-NR7R8、吗啉-1-基、咪唑-1-基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、硫代吗啉-1-基、哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或-CO(C1-C4)烷基取代的哌嗪-1-基；R7和R8各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基或-(CH2)pSO(C1-C6)烷基；
……代表双键或单键；
X是-O-或-S-；
Y是-CHR5-、-O-或-S-；
Z是-CH2-或-N-；
R是H或-(C1-C6)烷基；
R1和R2各自独立地为-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷氧基；
R3是H或-(C1-C6)烷基，或R3和R4与它们所连接的环合起来形成苯基；
R4是H或当Y是-CHR5时，R4和R5各自独立地为H，或者合起来形成键；
m是0-2的整数，两者均包括在内；
q是0或1；
n是0-4的整数，两者均包括在内；
p是1-6的整数，两者均包括在内；和
t是1-4的整数，两者均包括在内。
另一组优选的化合物包括式(Ⅰ)化合物或其药用盐、水合物或其光学异构体：
Figure 9881187800231
其中：
Ar是被0-2个选自下列取代基取代的苯基或吡啶基：-(C1-C6)烷基、羟基和卤素；和被下列取代基取代：
(ⅰ)1或2个选自-CO(CH2)nR6和-(C1-C6烷基)R6的取代基；或
(ⅱ)当与所连接的碳原子合在一起时形成吡啶基或四氢吡啶基环的两个取代基；条件为当取代基(ⅰ)存在时，Ar的苯基或吡啶基基团可以另外被当与所连接的碳原子合在一起时形成苯基环的两个取代基取代；
其中R6是-NR7R8、吗啉-1-基、咪唑-1-基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、硫代吗啉-1-基、哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或-CO(C1-C4)烷基取代的哌嗪-1-基；R7和R8各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH或-(CH2)p-哌啶基；
X是-O-或-S-；
Y是-CHR5-、-O-或-S-；
R是H或(C1-C6)烷基；
R1和R2各自独立地为-(C1-C6)烷基；
R3是H或-(C1-C6)烷基；
R4是H或当Y是-CHR5时，R4和R5各自独立地为H，或者合起来形成键；
m是0或1；
n是0-4的整数，两者均包括在内；和
p是1-6的整数，两者均包括在内。
应当理解上述类型可以结合形成另外优选的类型。
优选的一类化合物包括如下化合物，其中：
Ar是被1或2个选自下列取代基取代的苯基：-CO(CH2)nR6和-(C1-C6烷基)R6，
其中R6是-NR7R8，R7和R8是氢或-(C1-C6)烷基；
和1或2个选自氢、-(C1-C6)烷基和羟基的取代基；或当与所连接的碳原子合在一起时形成苯基的两个取代基。
R1和R2是-(C1-C6)烷基；
R、R3和R4是氢；
X是-O-；
Y是-O-或-S-；
在这类优选的化合物中，其中R1和R2是1，1-二甲基乙基的化合物更为优选。
在这类更优选的化合物中，特别优选其中Ar是被1或2个-(C1-C6烷基)R6基团和1或2个选自氢和-(C1-C6)烷基取代基取代的苯基的那些化合物。
在这类特别优选的化合物中，尤其优选其中Ar是被-(C1-C6烷基)R6取代的苯基的那些化合物。
用于本发明的式Ⅰ化合物进一步的典型实例包括：
2-(3-甲基-4-羟基-5-乙基)苯基-4-(2-(4-甲基-3-氨基丙-1-基苯氧基)乙基)噁唑
2-(3-异丙基-4-乙氧基-5-正丙基)苯基-4-(2-(4-N-丙基-6-氨基己-1-基苯氧基)乙基)噻唑草酸盐
2-(3-己基-4-戊氧基-5-叔丁基)苯基-4-(2-(4-N-乙基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑
2-(3-正丙基-4-羟基-5-新戊基)苯基-4-(2-(4-N-乙基氨甲基苯氧基)乙基)-5-甲基噁唑马来酸盐
2-(3-异丙基-4-丙氧基-5-乙基)苯基-4-(2-(4-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)-5-乙基噻唑
2-(3-甲基-4-正戊氧基-5-仲丁基)苯基-4-(2-(4-N-乙基氨甲基苯氧基)乙基)-5-异丙基噁唑甲苯磺酸盐
2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-N-乙基氨甲基苯氧基)乙基)噻唑
2-(3-甲基-4-甲氧基-5-正丁基)苯基-4-(2-(2-氟-4-N-乙基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑氢溴化物
2-(3-叔丁基-4-羟基-5-乙基)苯基-4-(2-(2-丙基-4-N-乙基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑
2-(3-异丁基-4-羟基-5-正戊基)苯基-4-(2-(4-N-乙基氨甲基-5-羟基苯氧基)乙基)噻唑
2-(3，5-二甲基-4-乙氧基苯基)-4-(2-(2-己基-4-N-乙基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑甲磺酸盐
2-(3-正丁基-4-戊氧基-5-异丙基苯基)-4-(2-(5-N-乙基-N-甲基氨甲基吡啶-2-基氧基)乙基)噻唑
2-(3-新戊基-4-羟基-5-乙基苯基)-4-(2-(5-N-乙基-N-甲基氨甲基吡啶-2-基氧基)乙基)-5-甲基噁唑硝酸盐
2-(3，5-二仲丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(5-N-乙基-N-甲基氨甲基吡啶-2-基氧基)乙基)-5-异丁基噁唑
2-(3，5-二正丙基-4-甲氧基苯基)-4-(2-(5-N-乙基-N-甲基氨甲基吡啶-2-基氧基)乙基)噁唑焦硫酸盐
2-(3-仲丁基-4-甲氧基-5-乙基)苯基-4-(2-(2-溴-5-N-乙基-N-甲基氨甲基吡啶-2-基氧基)乙基)-5-异丙基噁唑
2-(3，5-二异丙基-4-羟基苯基)-4-(2-(3-羟基-5-硫代吗啉基甲基吡啶-2-基氧基)乙基)噻唑偏磷酸盐
2-(3-甲基-4-丙氧基-5-乙基)苯基-4-(2-(5-N-甲基-N-乙基-4-氨基丁-1-基吡啶-2-基氧基)乙基)噁唑
2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(5-(N-甲基-N-(3-(哌啶-3-基)丙基)氨甲基)吡啶-2-基氧基)乙基)噁唑甲磺酸盐
2-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-4-(2-(5-N-乙基-N-甲基-3-氨丙基-1-基-吡啶-2-基氧基)乙基)噁唑磺酸盐
2-(3，5-二叔丁基-4-乙氧基苯基)-4-(2-(5-N-乙基-N-正丙基氨甲基吡啶-2-基氧基)乙基)噻唑
2-(3-己基-4-乙氧基-5-乙基苯基-4-(2-(4-N-甲基-N-正丁基氨甲基苯硫基)乙基)噁唑磷酸盐
2-(3-正丙基-4-甲氧基-5-己基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯硫基)乙基)噻唑
2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(3-氯-4-N，N-二甲基氨甲基苯硫基)乙基)-5-异丙基噁唑柠檬酸盐
2-(3-叔丁基-4-羟基-5-新戊基)苯基-4-(2-(3，5-二甲基-4-N，N-二乙基-3-氨丙基-1-基苯硫基)乙基)噁唑
2-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-3-(哌嗪-3-基)丙-1-基-2-氨乙基-1-基苯硫基)乙基)噁唑硫酸氢盐
2-(3-甲基-4-羟基-5-乙基)苯基-4-(2-(4-N-正丙基-N-乙基氨甲基苯硫基)乙基)噻唑
2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑乳酸盐
Z-2-(3，5-二叔丁基-4-丙氧基苯基)-4-(3-(4-N，N-二正丁基氨基甲基苯基)-2-丙烯基)噁唑
E-2-(3-甲基-5-正丁基-4-乙氧基苯基)-4-(4-(4-甲基乙基氨甲基吡啶基)乙基)噁唑
2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯基)噁唑
Z-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯基)-2-丙烯基)噁唑
E-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯基)-2-丙烯基)噁唑
合成方法
根据下列总反应流程Ⅰ(a)(1)制备式Ⅰ化合物：其中Ar是被1或2个-(C1-C6烷基)R6基团取代的苯基，其中烷基是-CH2-，X和Y是氧，R4是氢和m是1。
                  流程Ⅰ(a)(1)
Figure 9881187800271
在上述反应流程步骤(a)中，通过用活性剂(如2-氯-4，6-二甲氧基1，3，5-三嗪(CDMT)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)或二环己基碳二亚胺(DCC)，优选CDMT)回流使适当取代的苯甲酸转化为苯甲酰胺(1)，然后，冷却至室温，并用浓氨水或氨等同物如六甲基二硅氮烷处理。反应能够在非质子极性溶剂(优选四氢呋喃)中进行1-24小时。
在步骤(b)中制备噁唑乙酸化合物(2)如下：用试剂(如4-氯乙酰乙酸乙酯)优选以纯净形式在惰性气体(如氮气)中、在大约50℃-130℃(优选130℃)温度下、使苯甲酰胺(1)环合大约1-2小时，然后水解形成酸，如果需要、通过重结晶可以分离该酸。可任选使用溶剂(如二甲苯或甲苯)并使反应在回流温度下进行。
在步骤(c)中制备苯基噁唑(3)如下：通过用还原剂(优选过量的四氢呋喃硼烷)还原酸(2)，随后用醇或质子溶剂(优选甲醇)处理。其他合适的还原剂包括硼烷4，6-二甲氧基苯-1，3-二硫酰氯，氢化锂铝，硼氢化钠或硼氢化锂。反应在非质子极性溶剂(如四氢呋喃或二噁烷、优选四氢呋喃)中、在约-10℃至室温下进行约1-24小时。
在步骤(d)中，苯基噁唑(3)能够与羟基取代的苯甲醛偶合形成醛(4)，首先用甲磺酰试剂(如甲基磺酰氯)甲磺酰化(3)，然后甲磺酰化合物与苯甲醛偶合。偶合反应能够在非质子极性溶剂(如二甲基亚砜)中、在叔丁醇钾存在下、加热至大约70℃的室温进行24小时。
当R1和R2是小的低级烷基取代基(如甲基或乙基)时，苯基环的羟基优选被羟基保护基保护以避免苯酚的甲磺酰化。偶合步骤后，除去保护基。
当R1和R2是大的烷基取代基(如叔丁基)时，甲磺酰化优选发生在结合到噁唑或噻唑环上的醇上，因此羟基不需保护。
另外，(4)的制备能够通过Mitsunobu偶合实现，该偶合能够在非质子极性溶剂(如四氢呋喃)中、在室温下进行。
在步骤(e)中实现醛的还原性氨化作用以形成所需产物(5)，该步骤如下进行：用还原剂(如硼氢化钠)使化合物(4)与适当取代的胺和异丙氧基钛(Ti(OiPr)4)反应，反应优选在室温下、在低分子量醇如乙醇中进行，反应基本上在16小时-3天完成。
此外，还原步骤(e)能够如下进行：通过将醛(4)溶解在低分子量醇(如甲醇)将溶液中，用过量有机酸(如乙酸)将溶液酸化，然后用还原剂(如氰基硼氢化钠)使醛(4)与适当取代的胺反应，反应在室温下、惰性气氛(如氮气)中进行，反应基本上在大约6小时内完成。Abdel-Maged，et al.，有机化学杂志(J.Org.Chem.，)1996，61，3849。
同样，还原性氨化作用能够在二氯乙烷中用(三乙酰氧基)硼氢化钠进行。
其中R是-(C1-C6)烷基的式Ⅰ化合物能够如下制备：偶合步骤(d)后，用合适的-(C1-C6)烷基卤化物(如碘甲烷)和氢化钠使流程Ⅰ(a)化合物(4)酚在非质子极性溶剂或溶剂混合物(如四氢呋喃和二甲基甲酰胺)中烷基化。反应可以在室温下进行并在31小时内基本完成。然后还原性氨化作用能够如流程Ⅰ(a)，步骤(e)中所述实现。
在后面流程Ⅰ(a)(2)中所述的另外方法中，苯基噁唑(3)用甲磺酰化剂(优选甲磺酰氯)在碱(优选三乙胺)存在下处理，其他合适的碱包括吡啶或2，6-二甲基吡啶(2，6-lutidene)或二异丙基乙胺。优选反应在惰性气氛(如氮气)中、用非质子溶剂(优选二氯甲烷，而四氢呋喃或乙腈是其他合适的溶剂)、在-10℃至室温的温度优选大约0℃下进行，反应基本上在1-24小时内完成。
在优选的步骤中，苯酚噁唑(3)用甲苯磺酰化试剂(如甲苯磺酰氯或优选甲苯磺酸酐)、在碱(优选吡啶)和催化剂(如二甲基氨基吡啶)存在下处理。也可以使用其他叔胺(如三乙胺或2，6-二甲基吡啶)。优选反应在惰性气氛(如氮气)中、在-10℃至35℃优选室温的温度下进行，优选用非质子溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷。
然后所要的产物(5)可以容易地如下得到：使甲磺酸酯或甲苯磺酸酯〔110〕与胺(111)一起在强碱(优选氢化钠或叔丁醇钠)存在下回流，钾碱也可以用，但不如钠碱好。合适的溶剂包括(但不受此限制)非质子溶剂如四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二噁烷。
在优选的单罐烷基化反应中，甲苯磺酸酯(110)和胺(111)在惰性气体如氮中、在作为碱的无水氢氧化钠固体存在下、用四氢呋喃为溶剂回流。
                流程Ⅰ(a)(2)
其中t是1的胺(111)按照Abdel-Maged等的方法(见前文)制备。
此外，t是1-6时，如下流程Ⅰ(a)(3)所示进行(111)的制备：
羧酸(115)在非质子溶剂(如四氢呋喃)中的溶液用活性剂(优选氯甲酸异丁酯)在碱(如4-甲基-吗啉)存在下处理。其他合适的活性剂包括氯甲酸芳烷酯如氯甲酸苯酯。反应在大约-78℃至室温(优选大约-50℃)下进行。
加入式HNR7R8的胺并使反应优选在大约-50℃下进行，容易地用还原剂(如甲硼烷二甲基硫醚)使酰胺(116)还原为胺(111)。
                    流程Ⅰ(a)(3)
Figure 9881187800311
t是1-6。
其中R7或R8是-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基或-(CH2)pSO(C1-C6)烷基的式Ⅰ化合物如下流程Ⅰ(b)所示制备：使醛(4)与式H2NR10(其中R10是H或-(C1-C6)烷基)的胺或胺的盐酸盐反应，形成游离胺(6)，然后可以用烷基化剂(如氨基保护的哌啶，例如N-叔丁氧羰基-3-(3-溴丙基)哌啶)使其烷基化，或使醛(4)与2-氯-乙基甲基硫醚用氢化钠在非质子极性溶剂(如二甲基甲酰胺)中反应形成(7)。优选温度为20℃-80℃，反应基本上在4小时内完成。吡啶基的脱保护可以通过本领域技术人员熟知的技术进行，如通过用酸(如盐酸)处理(7)的方法。可以通过用氧化剂(如间氯过苯甲酸)处理将其转化为亚砜。
                      流程Ⅰ(b)
Ra是氧-取代的C1-C6烷基
Rb是C1-C6烷基
Rg是哌啶基、S(C1-C6)烷基或SO(C1-C6)烷基
其中Ar是被1或2个直链-(C2-C6烷基)R6基团取代的苯基和X、Y和R4如上述流程Ⅰ(a)所定义的式Ⅰ化合物能够如下面流程Ⅰ(c-e)所示制备：
                      流程Ⅰ(c)
Rc是(CH2)q，其中q是2-6的整数
Rd是H或(C1-C5)烷基
在流程Ⅰ(c)中，氨基取代的苯酚起始原料(8)与酰化剂(如乙酸酐)和甲醇钠在低分子量醇(如甲醇)中反应，形成化合物(9)。可以用还原剂(如氢化锂铝)在非质子溶剂(如四氢呋喃)中进行羰基的还原，得到化合物(10)。(10)的酰化可以进行如下，使1，1-羰基二咪唑与羧酸在非质子溶剂(如四氢呋喃)中、在大约0℃-20℃温度下反应，然后用N-乙基-p-羟基苯乙基胺(10)处理，反应基本上在2-24小时内完成。
然后，化合物(11)能够以Mitsunobu反应与适当取代的苯基噁唑偶合制备(12)。反应能够在非质子溶剂(如四氢呋喃)中、在室温下进行，大约24小时后，反应基本完成。然后，化合物(12)能够用还原剂(如氢化锂铝)在非质子溶剂(如四氢呋喃)中还原，制备(13)。反应适于在室温下进行并在大约3小时内完成。
在另外的方法中，如下流程Ⅰ(d)所示，使溶解在有机溶剂(如二氯甲烷)中的适当取代的苯基烷基醇起始原料(14)与卤化剂(如二溴三苯基磷烷)反应制备化合物(15)。反应可以在室温下进行并进行大约4小时。
然后，卤化的化合物(15)能够以Mitsunobu反应与适当取代的苯基噁唑偶合制备(16)。随后用式-NR7R8的胺在非质子极性溶剂(如四氢呋喃)中、在大约80℃温度下置换卤素大约5小时制备所需最终产物。
                      流程Ⅰ(d)
Re是(C2-C6烷基)
A是卤素
下面的流程(e)描述了Ar是被1或2个直链-(C2-C6烷基)R6基团取代的苯基的式Ⅰ化合物的第三种制备方法。
在Mitsunobu反应中，化合物(17)首先与适当取代的苯基噁唑偶合形成中间体噁唑(18)。随后氰基还原后水解，制得(19)。通过流程Ⅰ(a)步骤(e)所述方法实现化合物(19)的氨基化。
流程Ⅰ(e)
Figure 9881187800351
Rh是(C1-C5)烷基
其中Ar是被1或2个直链-CO(CH2)n R6基团取代的苯基、X和Y如上述流程Ⅰ(a-e)所定义的式Ⅰ化合物能够如流程Ⅱ所述如下制备：
                    流程Ⅱ
Figure 9881187800361
A是卤素
在上述反应流程Ⅱ中，将适当取代的苯基噁唑(20)溶解在非质子极性溶剂(如四氢呋喃)中，使其在Mitsunobu反应中与适当取代的苯酚(21)偶合形成(22)。在室温下反应基本上在5小时内完成。然后用碘化钠处理化合物(22)形成碘代酮，将其加热至大约50℃-80℃，用适当取代的胺对其进行置换，胺化反应能够在非极性有机溶剂(如甲苯)中进行，反应基本上在大约3小时内完成。
其中Ar是被1或2个支链-(C1-C6烷基)R6基团取代的苯基、X和Y如上述流程Ⅰ(a-e)所定义的式Ⅰ化合物能够按照以下流程Ⅲ所述如下制备：
                      流程Ⅲ
Ra是氧取代的(C1-C6)烷基
将适当取代的苯基噁唑(24)溶解在非质子极性溶剂(如四氢呋喃)中，使其在Mitsunobu反应中与适当取代的酮(25)偶合形成(26)。通过流程Ⅰ(a)、步骤(e)所述方法实现(26)的还原性胺化作用。
其中Ar是被1或2个选自-(C1-C6烷基)、卤素和羟基另外取代的苯基的流程Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物能够按照流程Ⅳ所示如下制备：
                        流程Ⅳ
Figure 9881187800372
Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基
Rf是H、-(C1-C6)烷基、卤素或保护的羟基
使适当取代的苯基噁唑和适当取代的苯酚(27)在Mitsunobu反应中如流程Ⅰ(a)、步骤(d)所述进行偶合形成中间体化合物(28)，随后可以用流程Ⅰ(a)、步骤(e)所述两种方法的任何一种使其胺化，然后，可以在需要时使羟基脱保护。
其中Ar是被合起来形成苯基环的2个取代基取代的苯基的流程Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物能够按照下面流程Ⅴ所示如下制备：
                      流程Ⅴ
Figure 9881187800381
Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基
Rf是H、-(C1-C6)烷基、卤素或保护的羟基
用Mitsunobu偶合，使苯基噁唑起始原料与适当取代的羟基萘甲醛(29)反应，随后用流程Ⅰ、步骤(e)所述的任何一种方法使得到的产物还原性胺化并在需要时使羟基脱保护。
其中Ar是被-CO(CH2)n R6和/或-(C1-C6烷基)R6取代的苯基(其中R6是吗啉-1-基、哌嗪-1-基、硫代吗啉-1-基或取代的哌嗪-1-基)的流程Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物按照流程Ⅵ制备。
                    流程Ⅵ
其中B是-O-、-NH-、-NCO(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)或-S-，Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基，Rb是-(C1-C6)烷基
使适当取代的起始原料(30)通过还原性胺化按照流程Ⅰ(a)、步骤(e)的反应[即用还原剂(如氰基硼氢化钠)在非质子极性溶剂(如四氢呋喃)中或用异丙氧基钛(Ti(OiPr)4)和硼氢化钠在低分子醇(如乙醇)中]与适当取代的苯基噁唑反应形成(31)。
其中R6是哌嗪-1-基的式Ⅰ化合物能够通过用过量无机酸(如盐酸)处理流程Ⅵ中的化合物(31)制备得到，其中B是
Figure 9881187800392
，其中R6是咪唑-1-基的式Ⅰ化合物按照如下流程Ⅶ制备：
                    流程Ⅶ
Figure 9881187800401
Rb是C1-C6烷基
A是卤素
使甲氧基苯基烷基卤化物(如对甲氧基苄基氯)与咪唑一起回流形成(32)，反应在极性有机溶剂(如乙腈)中进行，大约16小时基本完成反应。用试剂(如三溴化硼)处理进行(32)的脱甲基化、形成化合物(33)。在Mitsunobu偶合中，化合物(33)能够与苯基噁唑(34)偶合形成所需产物(35)。
其中R6是4，5-二氢-1-H咪唑-2-基的式Ⅰ化合物按照如下流程Ⅷ制备：
                    流程Ⅷ
Figure 9881187800411
Ra是(C1-C6)烷基
在Mitsunobu偶合中，苯基噁唑起始原料与羟基苯基烷基氰化物偶合，氰基环合形成二氢咪唑(37)，该反应首先用氯化氢气在乙醇中、低温下处理(36)大约4小时，然后与乙二胺一起再回流32小时来完成。
其中Ar是被与所连接的碳原子一起形成吡啶基或四氢吡啶基的两个取代基取代的苯基的式Ⅰ化合物按照流程Ⅸ(a)和Ⅸ(b)能够如下制备：
                  流程Ⅸ(a)
Figure 9881187800421
PG是保护基
Rf是H、-(C1-C6)烷基、卤素或被保护的羟基
                    流程Ⅸ(b)
Figure 9881187800422
Rf是H、-(C1-C6)烷基、卤素或被保护的羟基
在上述反应流程Ⅸ(a)和Ⅸ(b)中，起始原料(38)与适当的醛在酸溶液中环合、形成草酸盐形式的中间体(39)。
在流程Ⅸ(a)中，中间体(39)可以首先用溴化氢与草酸盐(38)一起回流脱甲基化，然后用氨基保护剂(如二碳酸二叔丁酯)进行氮保护以制备(40)。
在流程Ⅸ(b)中，能够在脱氢化剂存在下、通过用钯黑加热使游离胺(39)芳香化，随后如上所讨论的脱甲基化、形成(42)。
化合物(40)或(42)随后可以在Mitsunobu中与适当取代的苯基噁唑偶合，形成所需产物(41)或(43)。通过标准方法(如通过用三氟乙酸和合适的叔丁基阳离子清除剂如苯硫酚处理)可以除去氮保护剂。如果用了羟基保护剂，通过例如水解或依据选择的保护剂用酸处理可以使羟基脱保护。
通过下列总反应流程Ⅹ能够制备其中Ar是取代的吡啶基的化合物：
                        流程Ⅹ
Figure 9881187800431
Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基
Rf是H、-(C1-C6)烷基、卤素或被保护的羟基
用适当取代的吡啶酮甲醛和适当取代的苯基噁唑在Mitsunobu偶合反应中制备化合物(44)。当Rf是被保护的羟基时，偶合步骤后，可以使其脱保护，然后，用上述流程Ⅰ(a)，步骤(e)所述的任何方法使化合物(44)进行还原胺化。
其中Y是硫的式Ⅰ化合物可以如下面流程Ⅺ所述制备。
                    流程Ⅺ
Figure 9881187800441
Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基
使适当取代的巯基苯甲醛(45)与适当取代的苯基噁唑在Mitsunobu反应中偶合，所得到的中间体(46)可以用流程Ⅰ(a)，步骤(e)所述的任何还原性胺化反应还原成所需胺。
其中R3是-(C1-C6)烷基和R、R1、R2、R4、X和Y如上所述的式Ⅰ化合物能够如下制备：
                      流程Ⅻ
Figure 9881187800451
A是卤素
Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基
在非质子极性溶剂(如乙腈)中、于惰性气体(如氮气)和室温下搅拌丙二酸乙酯钾盐、卤代金属(如氯化镁)和碱(如三乙胺)，然后使其与卤代酸(如μ-氯代丙酰氯)反应，形成起始卤化物(47)。
使卤化物(47)与如上面流程Ⅰ(a)所述制备的适当取代的苯甲酰胺(1)反应，形成中间体(48)，反应可以在大约100℃-150℃的温度下、惰性气体(如氮气)中进行大约1-8小时。
用还原剂(如氢化锂铝)使中间体(48)还原得到化合物(49)。还原反应在惰性气体(如氮气)中、非质子极性溶剂或醚(如四氢呋喃)中进行1-24小时。
用Mitsunobu偶合，使适当取代的苯甲醛与中间体(49)反应，形成化合物(50)，然后如上述流程Ⅰ(a)，步骤(e)所述通过还原性胺化使化合物(50)还原，形成所需产物。
其中X是S的式Ⅰ化合物能够如下制备：
                  流程ⅫⅠ
A是卤素
Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基
在惰性气体(如氮气)中、使适当取代的苯甲酸与活性剂(如羰基二咪唑)一起回流，然后如上述流程Ⅰ(a)，步骤(a)所述与甲胺反应制备苯甲酰胺(52)，使用非质子极性溶剂(如四氢呋喃)，反应基本上在大约2-24小时内完成。
通过使(52)与Lawessens试剂在80℃-120℃下、在有机溶剂(如六甲基磷酰胺)中、在惰性气体(如氮气)中反应大约1-2小时而转化为硫代苯甲酰胺(53)。
使硫代酰胺(53)在惰性气体(如氮气)中与μ-卤代酮(如4-氯乙酰乙酸乙酯)在碘化钾存在下一起回流实现中间体(55)的合成。优选非质子极性溶剂或醚(如四氢呋喃)，反应在1-6小时内完成。
通过使硫代酯(55)与过量乙酸铵在酸(如乙酸)中、在惰性气体(如氮气)中反应1-5小时进行环合制备噻唑(56)。
用还原剂(如氢化锂铝)完成对噻唑酯(56)的还原，反应优选在惰性气体(如氮气)中、在非质子极性溶剂(如四氢呋喃)中进行，反应基本上在1-2小时内完成。
用Mitsunobu反应，使噻唑中间体(57)与适当取代的苯甲醛偶合，形成化合物(58)，该化合物可以分离和纯化，并如上述流程Ⅰ(a)，步骤(e)所述通过还原性胺化还原，形成所需产物。
其中Y是-CHR5，R4和R5各自为氢或R4和R5在一起形成键的式Ⅰ化合物能够如下制备：
                      流程ⅪⅤ
Figure 9881187800481
A是卤素
Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基
APG是被保护的醛
在室温下、极性溶剂(如二氯甲烷)中，通过用卤化剂(如三苯基膦和溴)在碱或酸净化剂(如咪唑)的存在下处理适当取代的起始醇(59)使其卤化，反应基本上在1-24小时内完成。
在置换反应中，使卤化的化合物(60)在非极性溶剂(如二甲苯)中与三苯基膦一起回流大约24小时，形成活性中间体(61)。
在Witting反应中，用强碱(如六甲基二硅氮烷钠)和适当保护的醛(如对苯二醛单缩二乙醇)制备中间体(62)。优选反应在非质子极性溶剂(如四氢呋喃)中、大约-20℃至大约0℃的温度下进行，反应基本上在大约3-10小时内完成。
本领域技术人员容易理解，中间体(62)会形成E型和Z型异构体，它们容易用常规的层析技术分离。
然后，通过用酸(如盐酸)水溶液处理所需醛(63)大约24小时，使其脱保护。优选脱保护在极性溶剂或醚(如乙醚)中、室温下进行。
用上述流程Ⅰ(a)，步骤(e)所述的任何方法能够完成还原性胺化。
其中Y是-CHR5和R5是氢的式Ⅰ化合物能够通过用氢气和5％钯/碳使化合物(64)氢化制备。优选此还原反应在非极性溶剂(如甲苯)中于室温下进行，反应基本上在大约4小时内完成。
其中Ar、X和Y和R4如上面流程Ⅰ(a)所定义和m=0的式Ⅰ化合物能够如流程ⅩⅤ所示制备：
                      流程ⅩⅤ
Figure 9881187800491
A是卤素
通过用肽偶合剂(如CDI、DCC或优选CDMT)处理适当取代的苯甲酸，形成活性酰化剂，得到起始物(66)。优选反应在非质子溶剂(如二氯甲烷)中、大约-5℃至室温(优选室温)下进行，随后使活性中间体与适当取代的丝氨酸化合物(优选d.1-丝氨酸甲酯)反应，反应在-30℃至室温(优选大约-10℃)下进行。
在碱存在下，通过用溴化剂(如三苯基膦和溴)和四溴化碳与甲基酯(66)反应，可以使甲基酯(66)环合成噁唑啉(67)。反应在非质子极性溶剂(如乙腈)中、室温下进行大约1-24小时。
优选使用非质子溶剂(如二氯甲烷或四氢呋喃)，用亚硫酰氯(优选与酯等摩尔量)处理完成甲酯(66)的环合。
通过用氧化剂回流使噁唑啉(67)氧化成化合物(68)，优选的氧化剂为2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDO)，也可以用其他的氧化剂如活性氧化锰或NiO2。优选反应在非质子溶剂(如甲苯、苯、优选二噁烷)中进行并基本上在l-24小时内完成。
噁唑(68)随后可用还原剂(如硼氢-甲醇锂还原系统，优选氢化锂铝)在非质子极性溶剂(如四氢呋喃)中还原，反应在-10℃至室温(优选大约0℃)下开始，然后在室温下搅拌30分钟至12小时。
通过用卤化剂(如三苯基膦和四溴化碳、三溴化磷、五溴化磷、四溴化碳或三苯基膦化硼，优选三溴化磷)在非质子极性溶剂(如二氯甲烷或乙腈)中处理完成(69)的卤化。优选反应在室温下进行1-24小时，但是也可以在-10℃至室温下完成。
在Finkelstein条件下进行置换反应，用适当取代的苯甲醛置换卤素。
如上述流程Ⅰ(a)、步骤(e)所述使(70)还原性胺化得到所需产物(71)。
其中Ar、X和Y和R4如上面流程Ⅰ(c-e)所定义和m=0的式Ⅰ化合物能够如流程ⅩⅥ所示制备：
                      流程ⅩⅥ
Figure 9881187800511
Rc是(CH2)q，其中q是2-6的整数
Rd是H或C1-C5烷基；
A是卤素
起始原料(11)与噁唑起始原料(70)在碱存在下(如氢化钠)于非质子溶剂(优选四氢呋喃)中偶合。反应优选在室温下进行l-24小时，得到中间体酰胺(72)。
通过用还原剂(如硼烷-二甲基硫醚)处理可将中间体(72)还原，得到(73)。
或者是通过使(70)与(116)(如流程Ⅰ(a)(3)中所述制备)反应也能够实现偶合反应，随后用还原剂(如硼烷)进行羰基的还原，反应在非质子溶剂(优选四氢呋喃)中于室温下进行。
其中m是2的化合物能够如流程ⅩⅦ所述如下制备：
                    流程ⅩⅦ
Figure 9881187800521
A是卤素
起始原料(59)与卤化剂(如三苯基膦和碘)在弱碱存在下反应，反应在非质子溶剂中、室温下进行1-24小时。
在置换反应中，使卤化的化合物(60)在非质子极性溶剂(如二甲基亚砜)中与氰化钠一起加热大约1-2小时，形成中间体氰基化合物(74)。
然后氰基化合物(74)能够用还原剂(如二异丁基氢化铝)在非极性溶剂(如甲苯)中还原，优选反应在-78℃下开始并随后升温至室温1-2小时。
甲酰基化合物(75)能够用还原剂(如硼氢化钠)在溶剂(如乙醚)中还原，制备中间体(76)。
中间体(76)与适当取代的羟基苯甲醛进行Mitsunobu偶合，得到(77)，(77)能够被分离、纯化并通过还原性胺化转化为所需胺(78)。
其中R1和R2各自独立地为-(C1-C6)烷氧基的化合物如流程ⅩⅧ所述如下制备：
                      流程ⅩⅧ
Figure 9881187800541
PG是保护基
Rb是-(C1-C6)烷基
按照上面流程Ⅰ(a)、步骤(a)所述的方法，将适当取代的苯甲酸(79)转化为中间体苯甲酰胺(80)。
然后，通过在50℃-130℃的温度下与4-氯乙酰乙酸酯在惰性气体中一起加热使中间体苯甲酰胺(80)环合，得到酯(81)。
用例如氢化锂铝进行酯的还原，得到伯醇(82)。
如上面流程Ⅰ(a)、步骤(d)和(e)所示制备胺(84)，通过例如水解除去保护基，得到所需产物(85)。
其中R3和R4与它们连接的环一起形成苯并噁唑基团的化合物如流程ⅪⅩ所述如下制备：
                        流程ⅪⅩ
Figure 9881187800551
适当取代的苯甲酸(81)与2-羟基-5-甲氧基苯胺在酸(如硼酸)存在下偶合，形成中间体苯并噁唑(87)。
用例如三溴化硼使(87)脱甲基化，得到醇(88)，优选反应在有机溶剂(如二氯甲烷)中、约-10℃至-70℃下进行。
通过加热(88)、用Ullman反应制备(89)，优选在大约140℃温度下、用适当取代的芳基卤化物(如4-溴苯甲醛)在碳酸钾和碘化酮存在下进行该反应。
如流程Ⅰ(a)、步骤(e)所述进行还原性胺化，得到(90)。
其中X是-O-和Y是-N-的化合物如流程ⅩⅩ所示制备：
                        流程ⅩⅩ
Figure 9881187800561
如下制备噁二唑(91)：首先通过用硫酰氯处理适当取代的苯甲酸(86)制备酰氯中间体，然后，该中间体可以与适当取代的烷基偕胺肟(如甲基乙基偕胺肟)反应。
按照上述流程ⅪⅩ所述的步骤(b)-(d)，得到所需产物(94)。其中X是-O-和 …是单键的化合物能够如流程ⅩⅪ所述制备如下：
                      流程ⅩⅪ
Figure 9881187800571
通过用还原剂(如氢化锂铝)处理(95)，使其还原，优选反应在非质子极性溶剂(如四氢呋喃)中、在大约-10℃下进行，制备得到中间体醇(96)。
在Mitsunobu偶合反应中，如流程Ⅰ(a)步骤(d)所述制备醛(97)，如流程Ⅰ(a)步骤(e)所述进行还原性胺化，得到(98)。
其中Ar是四氢萘基的化合物能够如流程ⅩⅫ所述制备：
                      流程ⅩⅫ
Figure 9881187800581
在Mitsunobu偶合反应中，如流程Ⅰ，步骤(d)所述制备酯(99)，通过用碱(如氢氧化锂)处理酯，使其水解，制备得到酸(100)。
首先通过如亚硫酰氯处理使该酸转化为酰氯，然后使酰氯中间体与乙烯反应，使其环化形成四氢萘基(101)。通过如流程Ⅰ，步骤(e)所述还原性胺化，得到所需(产物102)。
中间体和最终产物可以通过常规技术(例如浓缩溶剂，随后用水洗涤残渣，然后通过常规技术如层析或重结晶纯化)分离和纯化。
当Ar是被1或2个(C1-C6烷基)R6基团取代的苯基时，本发明可以有1或2个立体中心。本发明方法、制剂和化合物包括非对映体和外消旋体和它们各自的立体异构体。非对映体对可以按照本领域熟知的方法得到，例如通过用手性酸(如酒石酸或二异亚丙基酮古洛糖酸)处理能够得到由外消旋体胺形成的非对映体盐。
本领域技术人员容易理解，取代的苯甲酸、酰胺、胺、醇、醛、杂环、咪唑和苯硫酚起始原料是市售的或通过已知技术用市售原料容易制备。用于制备本发明化合物的所有其他反应剂是市售的。
下面的实施例进一步说明本发明化合物的制备。这些实施例仅用于说明，不以任何方式限制本发明的范围。
                        实施例1
2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-乙氨基甲基苯氧基)
                  乙基)噁唑盐酸盐二水合物
A、制备3，5-双(1， l-二甲基乙基)-4-羟基苯甲酰胺
在22L莫顿(Morton)烧瓶中，将749g(3.0mol)3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯甲酸、533g(3.3mol)羰基二咪唑和四氢呋喃(THF)混合并缓慢地加热回流，维持回流2.5小时。将反应混合物冷却至26℃并加入浓氨水溶液，连续搅拌2小时并使反应混合物静置过夜。将内容物转移至烧瓶中并用四氢呋喃(250ml)洗涤，搅拌混合物，将各层进行分离，保存水层。用盐水(2.5L)、随后用盐水/去离子(DI)水(1L/l.5L）洗涤有机层，用9.7M盐酸(HCl)/去离子水(0.25L/2.25L)、随后用9.7M盐酸/去离子水(0.5L/2.8L)和用9.7M盐酸/去离子水/盐水(0.5L/l.5L/l.5L)洗涤有机层。将有机层放置，同时用四氢呋喃洗涤合并的水层。合并的有机层用盐水洗涤、用硫酸钠(855g)干燥并过滤。蒸发滤液至1011g湿(水)的白色固体。加入二氯甲烷并将其真空除去。用乙酸乙酯(6L，然后2L)重复此过程至得到固体残渣(779g)。用乙酸乙酯和庚烷使残渣浆化、过滤并在真空炉中干燥，得到白色固体状所需酰胺(736g，98.7％)，mp 257-260℃。1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ7.75(1H，s)，7.60(2H，s)，7.30(1H，s)，7.00(1H，s)，1.35(18H，s).
B、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(羧甲基)噁唑
向24.90g(100mmol)步骤A化合物中加入55ml(407mmol)的4-氯乙酰乙酸乙酯，在氮气下将该混合物在130℃加热2小时。将反应混合物冷却至90℃并在真空下从反应混合物中蒸馏挥发物至反应罐温度达130℃。在真空下，使稠残渣冷却至60℃，解除真空并将100ml甲醇加到混合物中。使溶液冷却到25℃，然后滴加50％氢氧化钠溶液(50ml)，使反应混合物的温度升至55℃。搅拌混合物25分钟，然后将浓盐酸水溶液(25ml，300mmol)滴加到反应混合物中使pH为7-8。过滤混合物并用甲醇(2×50m1)洗涤滤饼，真空除去甲醇，然后，加入1N盐水(100ml)和水(100ml)，形成胶质沉淀，通过加入500ml1∶1叔丁基甲醚(MTBE)和乙酸乙酯溶解该沉淀，将得到的乳液过夜分离成三层。上层(由HPLC测定含有所需物质)用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到30.8g褐色固体。在75℃下，将该固体溶解在2∶1的甲醇：水(225ml)中，在1小时内，使搅拌的混合物冷却至25℃，并继续搅拌2.5小时。过滤混合物并用总量为120ml的2∶1甲醇∶水洗涤滤饼。在40℃下真空干燥，得到2l.94g的标题产物。在300ml的l∶1庚烷∶甲苯中重结晶19.9g一份的该酸，得到17.77g(62％全部产率)的白色固体状标题化合物。mp 166-68℃。1H NMR(DMSO d-6，300 MHz)δ12.49(s，1H，用D2O交换)，7.93(s，1H，)，7.72(s，2H)，7.54(s，1H，用D2O交换)，3.56(s，2H)，1.41(s，18H)。元素分析C19H25NO4：
计算值：C，68.86；H，7.60；N，4.23。
实测值：C，68.86；H，7.59；N，4.32。FDMS 331(M+)。
C、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-羟基乙基)噁唑
在22L烧瓶中，将757g(2.28mol)步骤B中的化合物溶解在四氢呋喃中，首先非常缓慢地在水浴冷却下将1M甲硼烷四氢呋喃(4.81)加到上述溶液中，1小时后，由于氢气逸出，非常缓慢地用甲醇(650ml)使反应混合物停止，搅拌混合物过夜，将溶液放于旋转蒸发仪中蒸发成泡沫体(995g)，将残渣溶解在叔丁基甲醚(11L)中，加入去离子水(4.9L)和50％氢氧化钠(130ml)并搅拌，然后，加入盐水(3.6L)。使其分层，得到三层，下两层显示无产物，因此将其弃去。用1N氢氧化钠(100ml)、去离子水(2L)和盐水(2L)的混合物洗涤叔丁基甲醚层，过滤并蒸发，得到802g粘稠残渣。将甲苯(1.4L)加到残渣中，加热该混合物至80℃，得到溶液。加入庚烷(6L)，加热溶液至93℃，然后在1个半小时内用冰浴将其冷却至0-10℃。过滤混合物并用60∶40的庚烷/甲苯(2L)洗涤滤饼，在真空炉中干燥固体，得到670g标题产物。在甲苯(2L)和庚烷(5.5L)中重结晶，得到627g(87％产率)的白色固体产物。mp119.5-21℃.1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ1.48(s，18H)，2.8(t，J=6.0 Hz，2H)，3.97(t，J=6.0 Hz，2H)，5.52(s，1H)，7.42(s，1H)，7.82(s，2H)。
D、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-甲酰基苯氧基)乙基)噁唑
搅拌步骤C化合物(204.3g，644mmol)、三乙胺(100ml，716mmol)和二氯甲烷(1.7L)得到溶液，在15分钟之内加入甲磺酰氯(81.3g，710mmol)，用水浴保持反应罐温度在31℃以下，搅拌反应混合物并在1.5小时内使其冷却至23℃。将反应混合物倾入4L分料漏斗中，用二氯甲烷(0.5L)洗涤烧瓶，用1N盐酸(3×1L)洗涤有机层，用二氯甲烷(0.3L)反萃取合并的水层。用盐水(0.5L)和去离子水(0.5L)溶液洗涤合并的有机层，有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸发，得到254g甲磺酸酯(mesylate)，为油状泡沫。向此中间体甲磺酸酯化合物中加入二甲基亚砜(DMSO，0.7L)并得到溶液，在另一烧瓶中，将4-羟基苯甲醛(89.6g，734mmol)、叔丁醇钾(79.98g，0.713mmol)和二甲基亚砜(1.2L)混合并加热至45℃，得到棕色溶液，一次性加入在二甲基亚砜中的甲磺酸酯化合物。将反应混合物加热至60-65℃达15小时，另外加入0.5L二甲基亚砜。使反应温度升至70℃并维持2小时。然后，将4-羟基苯甲醛(3.92g)和叔丁醇钾(3.59g)加到反应混合物中，在70℃下7小时后，使反应混合物冷却至室温，将叔丁基甲醚(3.3L)加到反应混合物中，用1N氢氧化钠(4×2L)萃取该溶液，用叔丁基甲醚(2×1L)反萃取合并的水层，然后弃去。用去离子水(2L)、去离子水/盐水(2L)和盐水(2L)洗涤合并的有机层。有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸发得到黑色残渣(267.3g)。将残渣溶解在二氯甲烷(150ml)和庚烷(100ml)的混合物中，使其经过硅胶(2.5kg)柱层析，用1∶1庚烷/二氯甲烷(16L)、二氯甲烷(12L)和6％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱该柱，合并含有产物作为主要成分的级分并蒸发得到196g琥珀色油。将该油溶解在氯仿(200ml)中，并用机械搅拌器将其转移到烧瓶中，用庚烷/氯仿(100ml/25ml)和庚烷(100ml)漂洗烧瓶，将洗液加到溶液中，加入庚烷(1.8L)后，加热溶液至回流，收集100ml蒸馏液。在1.5小时内，将混合物冷却至35℃，然后产生结晶。在1.5小时内，用冰/水浴将其冷却至6℃，过滤产物，用10％氯仿/庚烷(300ml)对其进行漂洗并在真空炉中干燥，得到153g(56％产率)的白色固体状标题产物。mp 110-112℃。HPLC测定显示99.4％(面积)所需化合物。1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ1.45(s，18H)，3.10(t，2H，J=6Hz)，4.38(t，2H，J=6Hz)，5.50(s，1H)，7.02(d，J=7Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.79(d，J=7Hz，2H)，7.82(s，2H)，9.85(s，1H)。
E、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-乙氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑盐酸盐半水合物
在氮气氛下向溶解于50ml无水甲醇的5.05g(12mmole)步骤D化合物中，加入7.85ml(12mmol)单乙基胺。搅拌溶液5分钟，然后加入6.8ml(120mmol)的乙酸，在氮气氛下搅拌该混合物30分钟，加入795mg(12.6mmol)氰基硼氢化钠，搅拌反应溶液3小时。另外加入500mg氰基硼氢化钠，再搅拌1小时，然后加入乙酸乙酯并用水、饱和碳酸氢钠和再次用水洗涤混合物，干燥有机层、过滤、然后蒸发，得到5.44g粗产物，该粗产物在300ml硅胶上进行层析，用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90∶10∶1)洗脱，真空浓缩含有所需产物的部分，然后将其溶解在乙醚中，向该溶液通入氯化氢气，将得到的油溶解于丙酮中，蒸发至干，得到3.4g(54％)白色泡沫状标题产物。
                        实施例2
2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-二甲基氨基甲基-苯氧
                  基)乙基)噁唑盐酸盐
基本上按照上述实施例1E的步骤，用1.26g(3mmole)的实施例1D化合物、200mg(3.15mmole)氰基硼氢化钠和3.37ml(30mmole)的40％二甲基胺水溶液制备标题化合物，该反应提供定1.31g(90％)的白色泡沫状标题化合物。FDMS-M+450；元素分析(C28H38N2O3·HCl)
计算值：C，69.05；H，8.07；N，5.75
实测值；C，68.75；H，7.94；N，5.56NMR(CDCl3)，δ1.49(s，18H)，2.71(d，2H，J=3Hz)，3.38(t，2H，J=7Hz)，4.10(d，2H，J=7Hz)，4.44(t，2H，J=7Hz)，6.08(s，1H)，6.95(d，2H，J=9Hz)，7.50(d，2H，J=9Hz)，7.74(s，1H)，8.23(s，2H)
                      实施例3
2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-甲基乙基氨甲基苯氧基)
                  乙基)噁唑盐酸盐水合物
基本上按照上述实施例1E的步骤，用3.36g(7.98mmole)的实施例1D化合物、0.5g(7.98mmole)氰基硼氢化钠和6.9ml(79.8mmole)的甲基乙基胺制备标题化合物，有机层经过硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱，得到游离碱。将游离碱溶解在二氯甲烷中，用氯化氢气处理并蒸发，得到2.8g(93％)标题产物。FDMS-M+450；  1H NMR (CDCl3)δ8.0(s，2H)，7.6(s，1H)，7.5(d，J=9Hz，2H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，5.7(s，1H)，4.35(t，J=7Hz，2H)，4.1(m，2H)，3.2(m，3H)，2.9(m，1H)，2.6(d，J=4Hz，3H)，1.5(s，18H)，1.45(t，J=7Hz，3H)；FDMS 464 (M+-HCl)；元素分析C29H41N2O3·H2O
计算值：C，67.10；H，8.35；N，5.40
实测值：C，66.99；H，7.96；N，5.29
                        实施例4
2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(3-二甲基氨甲基苯氧基)乙
                    基)噁唑盐酸盐
A、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(3-甲酰基苯氧基)乙基)噁唑
在氮气氛中，向溶解于四氢呋喃(THF)的4.44g(14mmol)实施例1C化合物中加入1.94g(16mmole)3-羟基苯甲醛和4.18g(16mmole)三苯基膦(PPh3)，将该溶液冷冻至-50℃，并伴随搅拌在10分钟内加入2.5lml(16mmole)偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)的15ml四氢呋喃溶液，去除浴器，在氮气氛中搅拌反应物4小时，加入过氧化氢(0.89ml 30％)，搅拌反应15分钟，蒸除溶剂，将其溶解在40ml二氯甲烷中并置于冰箱中。然后，滤掉二乙氧基羰基肼，将滤液进行层析，用5-20％丙酮/庚烷在30分钟内梯度洗脱，收集(bulk)合适的部分并蒸除溶剂，得到3.2g(54％)的标题产物。NMR(CDCl3)，δ1.49(s，18H)，3.10(t，2H，J=7Hz)，4.35(t，2H，J=7Hz)，5.50(s，1H)，7.20(m，1H)，7.44(m，3H)，7.51(s，1H)，7.84(s，2H)，9.97(s，1H)
B、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(3-二甲基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑盐酸盐
基本上按照实施例1E的步骤，用3.2g(7.6mmole)的步骤A化合物、503mg(8.0mmole)氰基硼氢化钠和9.5ml(76mmole)40％二甲基胺制备标题化合物。将反应中得到的1.82g白色泡沫(49％)用二氯甲烷/异丙醚研制，得到1.25g标题产物。FDMS-M+450；元素分析(C28H38N2O3·HCl)
计算值：C，69.05；H，8.07；N，5.75
实测值：C，69.31；H，8.13；N，5.84NMR(CDCl3)，δ1.50(s，18H)，2.77(d，2H，J=5Hz)，3.33(t，2H，J=7Hz)，4.15(d，2H，J=4Hz)，4.48(t，2H，J=7Hz)，5.95(s，1H)，6.98(dd，1H，J=2Hz，9Hz)，7.12(d，1H，J=9Hz)，7.32(t，1H，J=9Hz)，7.53(d，1H，J=2Hz)，7.88(s，1H)，8.16(s，2H)
                      实施例5
2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-正丙基氨甲基苯氧基)乙
                      基)噁唑盐酸盐
基本上按照实施例1E的步骤，用3.0g(7.13mmole)的实施例1D化合物、471mg氰基硼氢化钠和5.82ml(71.3mmole)单丙基胺制备标题化合物，该反应得到1.67g白色泡沫(47％)状标题产物。FDMS-M+464；元素分析(C28H38N2O3·HCl)
计算值：C，69.51；H，8.25；N，5.59
实测值：C，69.80；H，8.24；N，5.46NMR(CDCl3)，δ0.92(t，3H，J=7Hz)，1.49(s，18H)，1.86(m，2H，J=7Hz)，2.71(m，2H，J=7Hz)，3.28(t，2H，J=7Hz)，3.94(t，2H，J=7Hz)，4.30(t，2H，J=7Hz)，6.00(s，1H)，6.87(d，2H，J=9Hz)，7.50(d，2H，J=9Hz)，7.74(s，1H)，8.17(s，2H)，9.70(bs，2H)
                      实施例6
2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-正己基氨甲基苯氧基)乙
基)噁唑盐酸盐
除用N-已基胺外，基本上如实施例1E所述制备标题化合物，在真空下浓缩反应混合物，然后用1∶1乙酸乙酯∶水(100ml)处理，使各相分离，用饱和碳酸氢钠(50ml)水溶液洗涤有机层，随后用盐水(50ml)洗涤。真空下浓缩有机物，然后用乙醚和硅胶(10g)处理，真空下将得到的材料浓缩至流动的粉末。使粉末经过硅胶快速层析，用二氯甲烷(3×200ml)、二氯甲烷：1％甲醇(5×100ml)、94∶5∶1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵(10×100ml)、89∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵(4×250ml)洗脱。合并含有所需产物的部分并真空浓缩，得到2.37g油。用氯仿(75ml)然后用氯化氢气处理该油。真空浓缩该溶液，得到的泡沫体用热二氯甲烷然后用二异丙基醚(10ml)处理，浓缩至观察到混浊。将混浊溶液置于冰箱中约2.5小时，通过过滤收集不溶物，用二异丙醚洗涤并在40℃的真空炉中干燥过夜，得到1.46g标题化合物。质谱(FDMS)：m/z 506(M)。1H NMR(CdCl3)：δ8.23(s，2H)，7.80(s，1H)，7.49(d，J=8.3Hz，2H)，6.87(d，J=8.3Hz，2H)，6.07(s，1H)，4.32(m，2H)，3.93(m，2H)，3.32(m，2H)，2.75(m，2H)，1.85(m，2H)，1.50(m，18H)，1.24(m，6H)，0.82(t，J=6.6Hz，3H)。元素分析C32H47N2O3：
计算值：C，70.76；H，8.72；N，5.16。
实测值：C，70.68；H，8.61；N，5.16。
                      实施例7
2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-二乙基氨甲基苯氧基)乙
基)噁唑盐酸盐二水合物
基本上按照实施例1E的步骤，用4.21g(10mmole)的实施例1D化合物、0.63g(10mmole)氰基硼氢化钠和二乙基胺(10.3ml，100mmole)制备标题化合物，使反应继续21小时，有机层经过硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱，得到游离碱。将游离碱溶解在二氯甲烷中，用氯化氢气处理并蒸发，得到2.68g(52％)标题产物。1H NMR(CDCl3)δ8.05(s，2H)，7.6(s，1H)，7.55(d，J=9Hz，2H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，5.8(s，1H)，4.4(t，J=7Hz，2H)，4.1(d，J=5Hz，2H)，3.25(t，J=7Hz，2H)，3.0(m，4H)，1.5(s，18H)，1.4(t，J=7Hz，6H)；FDMS 478 (M+-HCl)；元素分析C30H43ClN2O3·2H2O：
计算值：C，64.32；H，8.64；N，5.00。
实测值：C，63.94；H，8.46；N，4.80。
                      实施例8
2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-N-正丙基-N-甲基氨甲基
苯氧基)乙基)噁唑盐酸盐
除用N-甲基-N-正丙基胺和用0-10％(甲醇∶1％氢氧化铵)∶氯仿在30分钟内梯度层析外，基本上如实施例1E所述制备标题化合物。真空下浓缩含有所需产物的洗脱部分，用氯仿(100ml)和硫酸镁处理，过滤，滤液用氯化氢气饱和，真空下浓缩该溶液至形成泡沫体，得到3.40g(68％)标题化合物。质谱(FDMS)：m/z 478(M)。1H NMR(DMSOd6)：δ8.31(s，1H)，7.91(s，1H)，7.72(s，2H)，7.51(s，1H)，7.16(d J=8.4Hz， 2H)，6.89(d，J=8.4Hz，2H)，4.22(t，J=6.4Hz，2H)，3.35(s，2)，2.96(t，J=6.4Hz，2H)，2.23(t，J=7.3Hz，2H)，2.05(s，3H)，1.41(m，20H)，0.83(t，J=7.3Hz，3H)。元素分析C30H43ClN2O3·2H2O：
计算值：C，67.58；H，8.51；N，5.25。
实测值：C，67.65；H，8.34；N，5.33。
                      实施例9
2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-N-正丙基-N-乙基氨甲基
苯氧基)乙基)噁唑盐酸盐
将N-乙基-N-丙基胺(29.5mmole，2.58g)的氯仿(10ml)溶液用氯化氢气饱和，真空浓缩该溶液，然后用乙醇(11ml)、三乙胺(29.5mole，2.99g)、异丙氧基钛Ⅳ(29.5mmole，8.40g)和如实施例1D中所述制备的2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-甲酰基苯氧基)乙基)噁唑(14.8mmole，6.22g)处理。在室温下，搅拌悬浮液4小时，然后，小心地用硼氢化钠(22.2mmole，0.84g)处理以避免起泡。搅拌反应物大约3天之后，用2N氢氧化铵(23ml)处理，向该混合物中加入二氯甲烷(150ml)和硅藻土(20g)，用硅藻土垫片过滤该混合物并用二氯甲烷(100ml)洗涤，滤液用盐水(1×50ml)洗涤，真空浓缩有机层至油状物，用氯仿处理并使其进行制备层析，在30分钟内、用0-10％(1％氢氧化铵∶甲醇)：氯仿梯度洗脱该物质，真空浓缩含有所需物质的洗脱部分至油状物，该油用氯仿处理并用氯化氢气饱和。真空浓缩该溶液，得到4.78g(61％)的标题化合物。质谱(FDMS)：m/z 492(M-HCl)。1H NMR(DMSOd6)：δ10.45(s，1H)，7.94(s，1H)，7.73(s，2H)，7.53(d，J=8.7Hz，2H)，7.03(d，J=8.7Hz，2H)，4.28(tJ=6.5Hz，2H)，4.20(t，J=5.2Hz，2H)，2.99(m，4H)，2.86(m，2H)，1.69(m，2H)，1.42(s，18H)，1.24(t，J=7.2Hz，3H)，0.86(t，J=7.3Hz，3H)。元素分析C31H45ClN2O3：
计算值：C，70.36；H，8.57；N，5.29。
实测值：C，70.08；H，8.32；N，5.30。
                      实施例10
2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(2，4-双(甲基乙氨基甲基)
苯氧基)乙基)噁唑二盐酸盐
A、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(2，4-双-甲酰基苯氧基)乙基)噁唑
在烧瓶中于氮气氛下，伴随搅拌将4.75g(15mol)实施例1C化合物、2.36g(15.75mmole)的3-甲酰基-4-羟基苯甲醛和3.93g(15mmole)三苯基膦(PPh3)溶解在45ml四氢呋喃(THF)中。将溶液冷却至-10℃，并伴随搅拌在10分钟内加入2.36ml(15mmole)偶氮二羧酸二乙酯的15ml四氢呋喃溶液，反应因放热升至+1℃，去除浴器，在氮气氛中搅拌反应物18小时，然后蒸除反应混合物的溶剂，将其溶解在最少量的二氯甲烷中并置于冰箱中。然后，滤掉二乙氧基羰基肼，将滤液进行层析(制备柱500，两个柱)，用0-20％乙酸乙酯/甲苯在30分钟内梯度洗脱，收集合适的部分并蒸除溶剂，得到3.3g(49％)的标题产物，不用进一步纯化就可使用。NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，3.17(t，2H，J=7Hz)，4.53(t，2H，J=5Hz)，5.52(s，1H)，7.19(d，1H，9Hz)，7.53(s，1H)，7.84(s，2H)，8.11(dd，1H，J=2Hz，9Hz)，8.32(d，1H，J=2Hz)，9.94(s，1H)，10.48(s，1H)
B、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(2，4-双(甲基乙氨基甲基)苯氧基)乙基)噁唑二盐酸盐水合物
基本上按照实施例9的步骤，用1.5g(3.34mmole)步骤A产物、4.0ml(13.4mmole)异丙氧基钛Ⅳ、1.15ml(13.4mmole)甲基乙基胺和0.38g(10mmole)硼氢化钠制备标题化合物盐酸盐。将有机物用100ml硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇和浓氨水(90∶10∶1)洗脱，浓缩合适的洗脱部分并将其溶解在二氯甲烷/异丙醚中，导入氯化氢气并用异丙醚研制得到的残渣，得到1.10g(54％)白色泡沫状标题产物。FDMS-M+536；元素分析(C33H49N3O3·2HCl·H2O)
计算值：C，63.45；H，8.52；N，6.72
实测值：C，63.80；H，8.53；N，6.49NMR(CDCl3)，δ1.30-1.40(m，6H)，1.48(s，18H)，2.45-2.70(m，6H)，2.79-3.35(m，6H)，3.90-4.30(m，4H)，4.38(t，2H，J=5Hz)，5.58(s，1H)，7.08(d，1H，J=9Hz)，7.57(s，1H)，7.84(s，2H)，8.03(d，1H，J=9Hz)，8.13(s，1H)
                    实施例112-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-(2-羟基乙基)乙氨基甲
          基苯氧基)乙基)噁唑盐酸盐
向搅拌着的N-乙基乙醇胺(1.95ml，20mmole)乙醇(25ml)溶液中加入异丙氧基钛Ⅳ(5.9ml，20mmole)，然后，加入实施例1D化合物(4.21g，10mmole)。搅拌反应物4小时，然后，加入硼氢化钠(0.57g，15mmole)，室温下24小时后，将反应物倾入75ml 2N氢氧化铵中，并用二氯甲烷稀释。通过硅藻土过滤混合物并用盐水萃取滤液，用硫酸钠干燥有机层，蒸发至干，使其经过硅胶柱层析，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱，得到游离碱(3.56g，72％)，将游离碱溶解在二氯甲烷(86ml)中，用氯化氢气处理并蒸发，得到所需产物(3.92g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ8.0(s，2H)，7.6(s，1H)，7.5(d，J=9Hz，2H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，5.7(s，1H)，4.35(t，J=7Hz，2H)，4.2(m，2H)，3.9(m，2H)，3.2(t，J=7Hz，2H)，3.15(m，4H)，1.5(m，21H)；FD MS 494(M+-HCl)；元素分析(C30H43ClN2O4·0.5H2O)
计算值：C，66.71；H，8.21；N，5.19。
实测值：C，66.47；H，8.10；N，5.20。
                    实施例12
2-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-4-(2-(4-N-双[羟基乙基]氨甲
基苯氧基)乙基)噁唑盐酸盐
除用二乙醇胺外，基本上如实施例11所述制备标题化合物。使产物进行制备层析，用0-10％(1％氢氧化铵/甲醇)：氯仿在30分钟内梯度洗脱，合并含有标题化合物的洗脱部分，真空浓缩，得到油，依次用氯仿(100ml)和氯化氢气处理该油，真空浓缩得到817mg泡沫状标题化合物。质谱(FDMS)：m/z 510.(M-HCl)。1H NMR(CDCl3)：δ7.96(s，2H)，7.58(s，1H)，7.48(d，J=8.6Hz，2H)，6.97(d，J=8.6，2H)，5.68(s，1H)，4.35(m，4H)，4.01(m，4H)，3.33(m，4H)，3.17(m，2H)，1.48(s，18H)。元素分析C30H43ClN2O5+0.3mole H2O：
计算值：C，65.21；H，7.95；N，5.07。
实测值：C，65.18；H，7.95；N，4.67。
                      实施例132-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-[N-甲基-N-(3-哌啶-3-基)
丙基)氨基甲基]苯氧基)乙基)噁唑二盐酸盐
A、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑
除用甲胺盐酸盐外，基本上如实施例11所述制备副标题化合物。使粗产物进行制备层析，用0-10％(1％氢氧化铵∶甲醇)：氯仿在30分钟内梯度洗脱，真空浓缩含有所需产物的洗脱部分，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到6.74g(62％)标题化合物。质谱(FDMS)：m/z 436(M).1H NMR(CdCl3)：δ7.83(s，2H)，7.46(s，1H)，7.42(d，J=8.3Hz，2H)，6.92(d，J=8.3Hz，2H)，5.30(bs，1H)，4.22(tJ=6.5Hz，2H)，3.93(s，2H)，3.03(t，J=6.5Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.48(s，18H)。元素分析C27H36N2O3：
计算值：C，74.28；H，8.31；N，6.42。
实测值：C，74.39；H，8.51；N，6.47。
B、制备2-((3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-[N-甲基-N-(3-N'-叔丁氧基羰基哌啶-3-基)丙基)氨基甲基]苯氧基)乙基)噁唑
用60％(wt/wt)氢化钠(20.2mmole，808mg)处理步骤A化合物(9.2mmole，4.01g)在二甲基甲酰胺(二甲基甲酰胺，18ml)中的红色溶液。在24℃下，搅拌悬浮液30分钟，然后，用N-叔丁氧基羰基-3-(3-溴丙基)哌啶(8.4mmole，2.56g)在二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液处理。接着在80℃下加热悬浮液4小时，然后冷却至24℃，用10％硫酸氢钠水溶液(25ml)、水(10ml)和3/2乙酸乙酯∶己烷(50ml)处理反应物，相分离并用3∶2乙酸乙酯∶己烷(2×50ml)萃取水相，合并的有机相用盐水(2×50ml)洗涤、用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到6.67g油。使粗产物进行制备层析，用0-10％(1％氢氧化铵∶甲醇)∶氯仿在30分钟内洗脱该产物，真空浓缩含有所需产物的洗脱部分，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到4.19g标题化合物，该产物含有一些杂质，无需纯化即用于下步反应。质谱(FDMS)：m/z 662(M+1).1H NMR(CdCl3)：δ7.83(s，2H)，7.50(s，1H)，7.19(d，J=8.4Hz，2H)，6.88(d，J=8.4Hz，2H)，5.49(S，1H)，4.27(tJ=6.6Hz，2H)，3.91(m，1H)，3.40(s，2H)，3.07(t，J=6.6Hz，2H)，2.72(m，1H)，2.32(t，J=7.3Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.80(m，1H)，1.37-1.69(m，26H)，1.22(m，2H)。
C、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-[N-甲基-N-(3-(N'-叔丁氧基羰基哌啶-3-基)丙基)氨基甲基]苯氧基)乙基)噁唑盐酸盐
用氯化氢气在大约10分钟内处理步骤B化合物(3.15mmole，2.09g)的乙醚(20ml)溶液。再搅拌得到的稠悬浮液20分钟，过滤并用乙醚(20ml)洗涤，得到2.01g(91％)的标题化合物。质谱(FDMS)：m/z 661(M)。1H NMR(CdCl3)：δ8.13(s，2H)，7.66(s，1H)，7.50(d，J=8.5Hz，2H)，6.96(d，J=8.5Hz，2H)，5.91(s，1H)，4.41(tJ=5.9Hz，2H)，4.10(m，2H)，3.84(s，2H)，3.30(t，J=5.8Hz，2H)，2.96(m，1H)，2.78(m，2H)，2.63(m，3H)，2.49(dd，J=9.9，12.9Hz，1H)，1.85(m，2H)，1.50(s，27H)。元素分析C40H60ClN3O5：
计算值：C，68.89；H，8.53；N，6.03。
实测值：C，68.65；H，8.45；N，6.02。
D、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-[N-甲基-N-(3-哌啶-3-基)丙基)氨基甲基]苯氧基)乙基)噁唑二盐酸盐
向步骤C化合物(3.0mmole，2.01g)的氯仿(20ml)溶液中加入苯硫酚(6.07mmole，0.67g)，接着向该溶液中通入氯化氢气大约30分钟，然后在24℃下搅拌过夜，之后，真空浓缩成泡沫，用二氯甲烷(10ml)处理该产物，然后在加热该溶液时，加入四氢呋喃(15ml)。使溶液沸腾至总体积为大约12ml，冷却至大约-22℃，然后加入四氢呋喃(10ml)，导致形成沉淀。过滤悬浮液，用二氯甲烷转移不溶物并将体积减少到大约5ml，加入四氢呋喃(20ml)并使溶液沸腾至大约5ml。随后将乙醚(20ml)加到热溶液中形成胶状物，冷却悬浮液至24℃，研制该胶状物，过滤收集不溶物并用乙醚(20ml)洗涤，将不溶物于搅拌下再悬浮于热乙醚(150ml)中。加热大约30分钟(使体积保持在100-150ml)后，通过过滤收集不溶物并用热乙醚(100ml)洗涤，在60℃真空炉中干燥不溶物过夜，得到1.32g(72％)的标题化合物。质谱(FDMS)：m/z 562(M+1).1H NMR(CdCl3)：δ8.00(s，2H)，7.62(s，1H)，7.50(d，J=8.1Hz，2H)，6.95(d，J=8.1Hz，2H)，5.74(s，1H)，4.35(m，2H)，4.26(m，2H)，3.59(m，1H)，3.37(m，1H)，3.20(m，2H)，3.04(m，1H)，2.66-2.89(m，4H)，2.55(m，1H)，1.80-2.25(m，7H)，1.49(s，18H)，1.11-1.41(m，3H)。元素分析C35H53Cl2N3O3：
计算值：C，66.23；H，8.42；N，6.62。
实测值：C，66.47；H，8.67；N，6.39。
                        实施例142-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨乙基苯氧)
                  乙基)噁唑盐酸盐七水合物
A、制备N-甲酰基-N-乙基-对羟基苯乙基胺
在26分钟期间内，向冷却至0℃的1，1'-羰基二咪唑(326mole，52.81g)的四氢呋喃(164ml)悬浮液中滴加96％的甲酸(326mmole，14.99g)，在0℃下搅拌反应物30分钟，然后在10分钟期间内加入N-乙基对羟基苯乙基胺(102mmole，16.88g)的四氢呋喃(66ml)淡色悬浮液，在22℃下搅拌反应物170分钟，之后用甲醇(10ml)处理。搅拌90分钟后，真空浓缩反应物形成含有晶体的油。将其溶解在二氯甲烷中，进行制备层析，用0-5％甲醇：二氯甲烷在30分钟期间内梯度洗脱，合并含有标题化合物的洗脱部分，真空浓缩得到13.46g油状物，它缓慢析出结晶。含有标题化合物和杂质的洗脱部分在与上述同样的条件下再次进行制备型柱层析，另外得到2.61g标题化合物。mp(℃)：85质谱(FDMS)：m/z 193(M)。1H NMR(DMSOd6)：δ9.20(s，1H)，8.01(s，1/2H)，7.72(s，1/2H)，7.00(d，J=8.4Hz，1H)，6.99(d，J=8.4Hz，1H)，6.66(d，J=8.4Hz，2H)，3.34(dt，J=7.2Hz，2H)，3.21(dq，J=7.1Hz，2H)，2.64(dt，J=7.2Hz，2H)，1.04(dt，J=7.1Hz，2H)。元素分析C11H15NO2
计算值：C，68.37；H，7.82；N，7.25。
实测值：C，68.56；H，7.81；N，7.49。
B、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-N-甲酰基-N-乙基氨乙基苯氧基)乙基)噁唑
除用N-甲酰基-N-乙基对羟基苯乙基胺和0.7M(mmole甲醇/ml四氢呋喃)外，基本上如实施例4所述制备标题化合物。在24℃下搅拌约22小时后，真空浓缩反应物，真空浓缩滤液至油，用乙酸乙酯处理，使其进行制备层析，用45％乙酸乙酯洗脱，真空浓缩含有所需产物的洗脱部分，然后再次进行制备层析，用20％乙酸乙酯/(93％氯仿：已烷)在30分钟期间内梯度洗脱，真空浓缩含有所需产物的洗脱部分，然后再次进行制备层析，用5-30％丙酮/己烷在30分钟期间内梯度洗脱，真空浓缩含有所需产物的洗脱部分，得到3.01g(19％)泡沫状副标题化合物。质谱(FDMS)：m/z 493(M+1).1H NMR(DMSOd6)：δ8.01(s，1/2H)，7.91(s，1/2H)，7.74(s，1H)，7.72(s，2H)，7.52(bs，1H)，7.13(d，J=8.4Hz，2H)，6.88(d，J=8.4Hz，2H)，4.20(t，J=6.5Hz，2H)，3.40(dt，J=7.1Hz，2H)，3.22(dq，J=7.1Hz，2H)，2.96(t，J=6.5Hz，2H)，2.71(dt，J=7.1Hz，2H)，1.41(s，18H)，1.04(dt，J=7.1Hz，3H)。元素分析C30H40N2O4：
计算值：C，73.14；H，8.18；N，5.69。
实测值：C，73.30；H，8.44；N，5.90。
C、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基乙基苯氧基)乙基)噁唑
在8分钟期间内小心地将硫酸(6.0mmole，0.597g)滴加到冷却的氢化锂铝(12.2mole，0.462g)的四氢呋喃(THF，18ml)悬浮液中，加入完成后，除去冰浴，大约1小时后，将反应物冷却至0℃，在10分钟内加入步骤B化合物的四氢呋喃(4ml)溶液，在24℃下搅拌反应物3小时，然后用水停止(12.2mmole，214μL)。接着加入氯仿(200ml)，随后加入5N盐酸(50ml)。相分离，用氯仿(2×50ml)萃取水相，合并的有机相用盐水(1×50ml)洗涤，然后用氯化钠干燥，过滤并真空干燥，得到5.8g含有一些固体的油。产物用乙酸乙酯(250ml)处理，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50ml)洗涤，有机物用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩得到2.77g油。用氯仿处理产物并使其进行制备层析，用0-10％(1％氢氧化铵∶甲醇)：氯仿在30分钟内梯度洗脱该产物，真空浓缩含有所需产物的洗脱部分至油状物，将其溶解在氯仿中，然后用氯化氢气饱和，真空浓缩溶液，得到1.35g(43％)泡沫状标题化合物。质谱(FDMS)：m/z 478(M+1).1H NMR(DMSOd6)：δ7.92(s，1H)，7.72(s，2H)，7.54(s，1H)，7.21(d，J=8.6Hz，2H)，6.93(d，J=8.6Hz，2H)，4.22(t，J=6.6Hz，2H)，3.19(m，4H)，2.98(m，4H)，2.76(d，J=4.9Hz，3H)，1.41(s，18H)，1.22(t，J=7.2Hz，3H)。元素分析C30H40N2O4·0.7H2O：
计算值：C，68.28；H，8.48；N，5.31。
实测值：C，68.20；H，8.41；N，5.35。
                          实施例152-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-N-乙基-N-甲基氨基丁基)苯
                    氧基乙基)噁唑盐酸盐
A、制备4-(4-羟基苯基)丁基溴
用溴(144.1mmole，23.03g)处理三苯基膦(144.1mmole，37.80g)的二氯甲烷(556ml)溶液至持久的浅黄色。搅拌约15分钟后，在15分钟内加入4-(4-羟基苯基)丁醇(96.1mmole，15.97g)和咪唑(192.2mmole，13.08g)的二氯甲烷(355ml)溶液，大约4小时后，过滤悬浮反应物，浓缩滤液，向该浓缩的滤液中加入硅胶并浓缩悬浮液至干。过滤该产物，前6部分用10％乙酸乙酯∶己烷洗脱，部分7-12用20％乙酸乙酯∶己烷洗脱，合并7-10部分，浓缩，用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到19.32g(88％)油状标题化合物。质谱(FDMS)：m/z 230(M+1)。1H NMR(CDCl3)：δ7.03(d，J=8.4Hz，2H)，6.75(d，J=8.4Hz，2H)，4.59(s，1H)，3.40(t，J=6.7Hz，2H)，2.56(m，2H)，1.83-1.90(m，2H)，1.70-1.77(m，2H)。元素分析C10H13BrO：
计算值：C，52.42；H，5.72。
实测值：C，52.24；H，5.61。
B、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-(4-溴丁基)苯氧基乙基)噁唑
除用步骤A化合物外，基本上如实施例4所述制备标题化合物。真空浓缩反应物成油状物，用氯仿(25ml)处理、研制后用硅藻土处理并通过硅藻土垫片过滤，浓缩滤液后进行制备层析，用20-35％乙醚∶己烷在30分钟内梯度洗脱，合并级分4-15，真空下浓缩后再层析，用20-35％乙醚∶已烷在30分钟内梯度洗脱。合并部分8-16，真空浓缩然后再次层析，用5-20％乙酸乙酯：(33％氯仿：67％己烷)在30分钟内洗脱。合并7-9部分，用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到10.51g(49％)标题化合物。质谱(FDMS)：m/z 529.(M+1)。1H NMR(CDCl3)：δ7.83(s，2H)，7.50(s，1H)，7.08(d，J=8.5Hz，2H)，6.85(d，J=8.5Hz，2H)，5.49(s，1H)，4.25(t，J=6.6Hz，2H)，3.41(t，J=6.6Hz，2H)，3.06(t，J=6.6Hz，2H)，2.58(t，J=7.4Hz，2H)，1.88(m，2H)，1.72(m，2H)，1.49(s，18H)。元素分析C29H38BrNO3：
计算值：C，65.90；H，7.25；N，2.65。
实测值：C，66.14；H，7.26；N，2.36。
C、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-N-乙基-N-甲基氨基丁基)苯氧基乙基)噁唑盐酸盐
用氢化钠(7.8mmole，0.68g)处理N-甲基乙基胺(7.8mmole，0.46g)的二甲基甲酰胺(21ml)溶液，在35℃下加热该悬浮液15分钟。接着用步骤B化合物(8.5mmole，4.51g)的二甲基甲酰胺(21ml)溶液处理该悬浮液，然后，在70℃下加热悬浮液4.5小时，之后，另外加入N-甲基乙基胺(15.6mmole，0.92g)。45分钟后，将反应物冷却至22℃，用乙酸乙酯(50ml)、己烷(25ml)和10％硫酸钠水溶液(950ml)处理。进行相分离并用2∶1乙酸乙酯∶己烷(3×75ml)萃取水相。用盐水(2×100ml)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到4.16g油状物，用氯仿处理该油状物，通过硅藻土硅垫片过滤并用氯仿洗涤，使滤液经过制备型硅胶柱层析，用0-10％(1％氢氧化铵∶甲醇)：氯仿在30分钟内梯度洗脱该产物，合并含有所需产物的洗脱部分，真空浓缩然后将其溶解在氯仿(100ml)中，依次用1∶1饱和碳酸氢钠水溶液∶水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到1.6g油状物，用氯仿(50ml)处理该油然后用氯化氢气饱和。真空浓缩该溶液至泡沫状，用四氢呋喃(THF)处理该泡沫，并在缓慢加入二异丙基醚的同时于蒸汽浴上沸腾，蒸除四氢呋喃，得到在油中析出的产物。弃去残存的溶剂并加入异丙基醚(10ml)，在蒸汽浴上沸腾该双相溶液，弃去溶剂并将残存的产物放于真空处过夜，得到1.38g泡沫状标题化合物。质谱(FDMS)：m/z 506.(M)。1H NMR(CDCl3)：δ7.86(s，2H)，7.52(s，1H)，7.06(d，J=8.5Hz，2H)，6.85(d，J=8.5Hz，2H)，5.54(s，1H)，4.26(t，J=6.5Hz，2H)，3.08(t，J=6.5Hz，2H)，2.88(m，3H)，2.67(d，J=4.9Hz，3H)，2.60(t，J=7.3Hz，2H)，1.66-1.85(m，3H)，1.38-1.48(m，24H)。元素分析C32H47ClN2O3：
计算值：C，70.76；H，8.72；N，5.16。
实测值：C，70.52；H，8.56；N，5.41。
                        实施例162-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(3-N-乙基-N-甲基氨基丙基)苯
                    氧基)乙基)噁唑盐酸盐
A、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-(2-氰基乙基)苯氧基乙基)噁唑
除用3-(4-羟基苯基)丙腈外，基本上如实施例4所述制备标题化合物。真空浓缩反应物至油状物，用氯仿(75m1)处理、研制并过滤该油，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×250ml)和10％碳酸氢钠(1×250ml)洗涤滤液，有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到黑色油状物。用二氯甲烷处理该油，并使其经过制备硅胶柱层析，用10-25％乙酸乙酯∶己烷在30分钟内洗脱，合并含有标题化合物的洗脱部分并真空浓缩，得到29.57g油。使该油再次经过制备硅胶柱层析，用15-35％乙醚∶己烷在30分钟内洗脱，合并含有标题化合物的洗脱部分并真空浓缩，得到20.57g泡沫状物。使该产物再次经过制备硅胶柱层析，用10-30％丙酮∶己烷在30分钟内洗脱，合并含有标题化合物的洗脱部分并真空浓缩，得到14.71g泡沫状物。该产物含有痕迹量的杂质，无需进一步纯化即用于下步反应。质谱(FDMS)：m/z 446.(M)。1H NMR(DMSOd6)：δ7.92(s，1H)，7.73(s，2H)，7.52(s，1H)，7.19(d，J=8.6Hz，2H)，6.91(d，J=8.6Hz，2H)，4.23(t，2H)，2.96(t，2H)。2.78(m， 4H)， 1.42 (s，18H)。
B、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-(2-甲酰基乙基)苯氧基乙基)噁唑
在-78℃下，于17分钟内，向冷却的步骤A化合物(32.9mmole，14.68g)的甲苯(105ml)溶液中加入1.0摩尔浓度的氢化二异丁基铝(42.7mmole，42.7ml)溶液。在22℃下搅拌该反应物1小时并用甲醇(4.1ml)停止，将悬浮液冷却至0℃，用氢氧化铵饱和溶液(300ml)处理。搅拌1.5小时后，用50％硫酸处理反应物至得到双相溶液。用乙酸乙酯(250ml)处理混合物并进行相分离，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取水相，合并的有机相用盐水(2×200ml)洗涤，用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩反应物至油状物，使该油经过制备硅胶柱层析，用0-10％甲醇∶甲苯在30分钟内梯度洗脱，合并含有标题化合物的洗脱部分，真空浓缩得到11.76g油，该产物无需进一步纯化即用于下步反应。质谱(FDMS)：m/z 449.(M)。1H NMR(DMSOd6)：δ9.70(s，1H)，7.91(s，1H)，7.73(s，2H)，7.53(s，1H)，7.12(d，J=8.6Hz，2H)，6.87(d，J=8.6Hz，2H)，4.20(t，J=6.5Hz，2H)，2.96(t，J=6.5Hz，2H)，2.75(m，4H)，1.42(s，18H)。
C、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(3-N-乙基-N-甲基氨基丙基苯氧基)乙基)噁唑盐酸盐
除用步骤B化合物和N-甲基乙基胺外，基本上如实施例11所述制备标题化合物。使产物进行制备层析，用0-5％(1％氢氧化铵∶甲醇)：氯仿在30分钟内梯度洗脱，残余部分用5％(1％氢氧化铵∶甲醇)：氯仿洗脱，合并含有所需产物的洗脱部分，真空浓缩，使其溶解在氯仿(100ml)中，用饱和碳酸氢钠(10ml)和水(15ml)然后用水(25ml)洗涤，有机层用硫酸钠干燥并过滤，滤液用氯化氢气饱和并真空浓缩得到1.61gg泡沫状标题化合物。质谱(FDMS)：m/z 492.(M-HCl)。1H NMR(CDCl3)：δ7.84(s，2H)，7.51(s，1H)，7.07(d，J=8.6Hz，2H)，6.86(d，J=8.6Hz，2H)，5.51(s，1H)，4.25(t，J=6.6Hz，2H)，2.84-3.09(m，6H)，2.67(m，5H)，2.13-2.21(m，2H)，1.48(s，18H)，1.39(t，J=7.3Hz，3H)。元素分析C31H45ClN2O3+0.2 mole H2O：
计算值：C，69.89；H，8.58；N，5.26。
实测值：C，69.88；H，8.73；N，5.32。
                         实施例172-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-4-(2-(4-N-乙基-N-甲基氨甲基苯氧
                    基)乙基)噁唑盐酸盐
A、制备2-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-4-(2-(4-甲酰基苯氧基)乙基)噁唑
用氢化钠(60％wt/wt，16.8mmole，0.67g)处理实施例1D化合物(8.4mmole，3.54g)和碘甲烷(67.3mmole，9.54g)的四氢呋喃(40ml)溶液。在22℃下搅拌31小时后，用水(10ml)处理并用1N盐酸将pH调至12.6-5.4，将双相溶液浓缩以除去四氢呋喃，然后加入乙酸乙酯(100ml)，随后加入10％硫酸氢钠(50ml)。进行相分离，有机相用硫酸钠干燥并过滤，使滤液经过制备硅胶柱层析，用20-45％乙酸乙酯∶己烷在30分钟内梯度洗脱，合并含有标题化合物的洗脱部分并真空浓缩，得到3.57g油，该产物无需进一步纯化即用于下步反应。质谱(FDMS)：m/z 435.(M)。1H NMR(CDCl3)：δ9.88(s，1H)，7.90(s，2H)，7.82(d，J=8.8Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.02(d，J=8.8Hz，2H)，4.36(t，J=6.5Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.11(t，J=6.5Hz，2H)，1.46(s，18H)。
B、制备2-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-4-(2-(4-N-乙基-N-甲基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑盐酸盐
除用步骤A化合物外，基本上如实施例11所述制备标题化合物。使产物进行制备层析，用0-10％(1％氢氧化铵∶甲醇)：氯仿在30分钟内梯度洗脱，合并含有所需产物的洗脱部分，真空浓缩至泡沫状物，用氯仿处理该泡沫状物，然后用氯化氢气饱和，真空浓缩该溶液，得到2.2g泡沫状标题化合物。质谱(FDMS)：m/z 478。(M-HCl)。1H NMR(DMSOD6)：δ10.46(s，1H)，8.00(s，1H)，7.83(s，2H)，7.51(d，J=8.6Hz，2H)，7.04(dd，J=8.6，2H)，4.09-4.31(m，4H)，3.68(s，3H)，2.92-3.11(m，4H)，2.57(d，J=4.8Hz，3H)，1.42(s，18H)，1.25(t，J=7.2Hz，3H)。元素分析C30H43ClN2O3+0.2 mole H2O：
计算值：C，69.46；H，8.43；N，5.40。
实测值：C，69.23；H，8.47；N，5.53。
                        实施例182-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-(4-二甲基氨基丁酰基)苯
                氧基)乙基)噁唑盐酸盐
A、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-(4-氯丁酰基)苯氧基)乙基)噁唑
在搅拌下向实施例1C化合物(5.68g，17.92mmole)的四氢呋喃(54ml)溶液中加入4-氯-4'-羟基丁酰苯(3.56g，17.92mmole)和三苯基膦(5.16g，19.71mmole)。冷却至20℃后，在15分钟内逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(3.1ml，19.71mmole)的四氢呋喃(18ml)溶液。使反应物升至室温并搅拌5小时，此时，用乙醚稀释并用水和盐水萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发至干，并在硅胶柱上层析，用己烷-丙酮梯度洗脱，得到中间体氯代酮(4.77g，53％)。1H NMR(CDCl3)δ7.95(d，J=9Hz，2H)，7.85(s，2H)，7.5(s，1H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，5.5(s，1H)，4.35(t，J=7Hz，2H)，3.7(t，J=6Hz，2H)，3.1(m，4H)，2.2(m，2H)，1.5(s，18H)；FD MS 497 (M+)。
B、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-(4-二甲基氨基丁酰基)苯氧基)乙基)噁唑盐酸盐
向氯代酮(5.09g，10.2mole)的丙酮(51ml)搅拌液中加入碘化钠(7.66g，51mmole)。在50℃下，加热反应物28小时，蒸发至干，将其再溶解在二氯甲烷和水中，有机层用盐水萃取，用硫酸钠干燥，蒸发至干，得到中间体碘代酮，该产物无需进一步纯化就使用，将该碘代酮溶解在甲苯(30ml)中，冷却至0℃，用无水二甲基胺(0.79ml，12mmole)处理，将反应物加热至80℃、3小时，使其冷却至室温。过滤白色沉淀，用乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠稀释滤液，有机层用0.1N硫代硫酸钠和盐水萃取，用硫酸钠干燥，蒸发至于并使其在硅胶柱上层析，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱，得到游离碱(1.82g，35％)。将游离碱溶解在二氯甲烷(50ml)中，用氯化氢气处理并蒸发，得到所需产物(1.87g，96％)。lH NMR(CDCl3)δ8.0(s，2H)，7.95(d，J=9Hz，2H)，7.6(s，1H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，5.8(s，1H)，4.4(t，J=7Hz，2H)，3.3-3.1(m，6H)，2.8(d，J=4Hz，6H)，2.25(m，2H)，1.5(s，18H)；元素分析C31H43ClN2O4：
计算值：C，68.55；H，7.98；N，5.16。
实测值：C，68.36；H，7.90；N，5.34。
                        实施例192-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-(1-二甲基氨基乙基)苯氧
                基)乙基)噁唑盐酸盐一水合物
A、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-乙酰基苯氧基)乙基)噁唑
在搅拌下向上述10g实施例1C化合物(31.5mmole)的四氢呋喃(95ml)溶液中加入4-羟基乙酰苯(4.29g，31.5mmole)和三苯基膦(9.09g，34.7mmole)。冷却至20℃后，在15分钟内滴加偶氮二羧酸二乙酯(5.5ml，34.7mmole)的四氢呋喃(3lml)溶液。使反应物升至室温并搅拌2.5小时，此时，用乙醚稀释并用水和盐水萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发至干，并在硅胶柱上层析，用甲苯-乙酸乙酯梯度洗脱，得到副标题化合物(8.5g，62％)。1H NMR(CDCl3)δ7.95(d，J=9Hz，2H)，7.85(s，2H)，7.5(s，1H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，5.5(s，1H)，4.35(t，J=7Hz，2H)，3.1(t，J=7Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.5(s，18H)；FDMS 435 (M+)。
B、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-(1-二甲基氨基乙基)苯氧基)乙基)噁唑盐酸盐
基本上按照上述实施例1E的方法制备标题化合物，在60℃下，将步骤A化合物、1.23g(19.5mmole)氰基硼氢化钠和二甲基胺(19.4ml，293mmole)加热24小时，有机层在硅胶柱上层析，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱，得到游离碱。将游离碱溶解在二氯甲烷中，用氯化氢气处理并蒸发，得到8.31g(80％)标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ11.6(bs，1H)，8.05(s，2H)，7.6(s，1H)，7.45(d，J=9Hz，2H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，5.8(s，1H)，4.4(t，J=7Hz，2H)，4.15(m，1H)，3.25(t，J=7Hz，2H)，2.7(d，J=4Hz，3H)，2.55(d，J=4Hz，3H)，1.85(d，J=7Hz，3H)，1.5(s，18H)；FDMS 464(M+-HCl)；元素分析C29H41ClN2O3·H2O：
计算值：C，67.10；H，8.35；N，5.40。
实测值：C，67.00；H，8.04；N，5.24。
                        实施例202-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基-3-
            甲基苯氧基)乙基)噁唑盐酸盐水合物
A、制备3-甲基-烯丙氧基苯
在氮气氛下，于50ml丙酮中搅拌10.4ml(100mmole)间甲酚、10.8ml(125mmole)烯丙基溴和16.56g(120mmole)碳酸钾并伴随搅拌回流18小时。冷却反应物，将不溶的无机物滤出，蒸除滤液中的溶剂，得到14.0g(95％)副标题产物，该产物无需进一步纯化。NMR(CDCl3)，δ2.33(s，3H)，4.51-4.54(m，2H)，5.26-5.45(m，2H)，6.00-6.13(m，1H)，6.72-6.78(m，2H)，7.17(t，1H，J=9Hz)
B、制备4-烯丙氧基-2-甲基苯甲醛
将N-甲基N-甲酰苯胺19.4ml(158mmole)冷却至13℃，此时开始固化。在氮气氛中，伴随搅拌加入13.7ml(147mmole)磷酰氯，25分钟后温度为45℃，反应物再次开始固化。加入14g(95mmole)步骤A化合物并搅拌混合物，将其在70℃油浴中加热，反应物放热至95℃，在氮气氛下继续搅拌30分钟，除去浴器，当温度达到35℃时，将混合物溶解于氯仿中，加入冰，进行层分离，并用水洗一次、用饱和碳酸氢钠洗涤二次、用水再洗一次并用盐水最后洗一次。有机层在450ml硅胶上层析，用氯仿洗脱，得到13.54g(81％)副标题产物，该产物无需进一步纯化。NMR(CDCl3)，δ2.64(s，3H)，4.61(m，2H)，5.30-5.49(m，2H)，6.00-6.12(m，1H)，6.74-6.87(m，2H)，7.73(m，1H)，10.11(s，1H)
C、制备2-甲基-4-羟基苯甲醛
在250ml烧瓶中混合13.54g(76.9mmole)步骤B化合物、1.72g(7.69mmole)乙酸钯和12.09g(46.2mmole)三苯基膦，加入3.2ml(84.6mmole)甲酸并使反应物旋动，15秒内反应物泡沫化、放热并形成胶状物，将其溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氢钠洗一次并用盐水洗一次。有机层在350ml硅胶上层析，先用20％然后用40％乙酸乙酯/己烷洗脱，合并洗脱部分，产物从二氯甲烷/己烷中结晶，得到3.61g(35％)产物，使用该产物无需进一步纯化。NMR(CDCl3)，δ2.50(s，3H)，6.70(d，1H，J=2Hz)，6.78(dd，1H，J=2Hz，9Hz)，7.75(d，1H，J=9Hz)，10.36(s，1H)
D、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-甲酰基-3-甲基苯氧基)乙基)噁唑
基本上按照实施例4A的方法，用8.0g(25.2mmole)实施例1C化合物、3.61g(26.5mmole)步骤C化合物、6.62g(25.2mmole)三苯基膦和3.97ml(25.2mmole)偶氮二羧酸二乙酯制备副标题化合物。粗产物在硅胶上层析，用二氯甲烷洗脱，收集适当的洗脱部分、蒸除溶剂，得到5.05g(46％)副标题化合物，使用该产物无需进一步纯化。NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，2.64(s，3H，J=5Hz)，3.11(t，2H，J=5Hz)，4.35(t，2H，J=5Hz)，5.54(s，1H)，6.77(d，1H，J=2Hz)，6.86(dd，1H，J=2Hz，9Hz)，7.51(s，1H)，7.74(d，1H，J=9Hz)，7.86(s，1H)，10.11(s，1H)
E、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基-3-甲基苯氧基)乙基)噁唑盐酸盐水合物
基本上按照上述实施例1E的方法，用4.54g(10.4mmole)步骤D化合物、8.9ml(104mmole)甲基乙基胺、5.59g(104mmole)乙酸和693mg(11mmole)氰基硼氢化钠制备标题化合物。该反应形成1.89g(35％)白色泡沫状标题化合物。FDMS-M+478；元素分析(C30H42N2O3.HCl.0.75 H2O)：
计算值：C，68.02；H，8.48；N，5.35。
实测值：C，68.16；H，8.48；N，5.30。NMR(CDCl3)，δ1.41(t，3H，J=7Hz)，1.48(s，18H)，2.41(s，3H)，2.65(d，2H，J=5Hz)，2.96(m，1H)，3.24(m，2H)，4.07-4.27(m，3H)，5.84(s，1H)，6.80(m，2H)，7.63(m，2H)，8.07(s，2H)
                        实施例212-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(3-氯-4-N-甲基-N-乙基氨甲基
              苯氧基)乙基)噁唑盐酸盐半水合物
A、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(3-氯-4-甲酰基苯氧基)乙基)噁唑
基本上按照上述实施例4A的方法，用6.34g(20mmole)实施例1C化合物、3.60g(23mmole)2-氯-4-羟基苯甲醛、6.03g(23mmole)三苯基膦和3.62ml(23mmole)偶氮二羧酸二乙酯制备副标题化合物。粗产物进行层析，用二氯甲烷洗脱，收集适当的洗脱部分、蒸除溶剂，得到5.64g(62％)副标题化合物，使用该产物无需进一步纯化。NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，3.09(t，2H，J=7Hz)，4.35(t，2H，J=7Hz)，5.52(s，1H)，6.90，(dd，1H，J=2Hz，9Hz)，6.97(d，1H，J=2Hz)，7.49(s，1H)，7.84(s，2H)，7.87(d，1H，J=9Hz)，10.32(s，1H)
B、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(3-氯-4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑盐酸盐半水合物
基本上按照上述实施例1E的方法，用4.58g(10mmole)步骤A化合物、6.54ml(100mmole)甲基乙基胺、5.75ml(100mmole)乙酸和661mg(10.5mmole)氰基硼氢化钠制备标题化合物。该反应提供了1.24g(23％)白色泡沫状标题化合物。FDMS-M+498；元素分析(C29H39N2O3Cl·HCl·0.5 H2O)：
计算值：C，63.96；H，7.59；N，5.14。
实测值：C，63.83；H，7.83；N，5.10。  NMR(CDCl3)，δ1.47(s，21H)，2.65(d，3H，J=5Hz)，2.99(m，1H)，3.13(t，2H，J=7Hz)，3.23(m，1H)，4.20-4.40(m，4H)，5.62(s，1H)，6.94(d，1H，J=9Hz)，6.98(s，1H)，7.53(s，1H)，7.91(s，2H)，8.05(d，1H，J=9Hz)
                        实施例222-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(3-羟基-4-N-甲基-N-乙基氨甲
              基苯氧基)乙基)噁唑盐酸盐半水合物
A、制备2-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(3-羟基-4-甲酰基苯氧基)乙基)噁唑
基本上按照上述实施例4A的方法，用12.68g(40mmole)实施例1C化合物、6.35g(46mmole)2，4-二羟基苯甲醛、12.05g(46mmole)三苯基膦和7.24ml(46mmole)偶氮二羧酸二乙酯制备副标题化合物。粗产物在硅胶上进行层析，用二氯甲烷洗脱，收集适当的洗脱部分、蒸除溶剂，得到9.2g(53％)副标题化合物，使用该产物无需进一步纯化。NMR(CDCl3)，δ1.49(s，18H)，3.09(t，2H，J=5Hz)，4.33(t，2H，J=5Hz)，5.51(s，1H)，6.47(d，1H，J=2Hz)，6.55(dd，1H，J=2Hz，9Hz)，7.42(d，1H，J=9Hz)，7.50(s，1H)，7.84(s，2H)，9.71(s，1H)，11.47(s，1H)
B、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(3-羟基-4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑盐酸盐半水合物
基本上按照上述实施例1E的方法，用3.18g(7.28mmole)步骤A化合物、4.76ml(72.8mmole)甲基乙基胺、4.16ml(72.8mmole)乙酸和481mg(7.64mmole)氰基硼氢化钠制备标题化合物，并使反应持续2天，该反应提供了1.23g(33％)白色泡沫状标题化合物。FDMS-M+480；元素分析(C29H40N2O4·HCl·0.5 H2O)
计算值：C，66.21；H，8．05；N，5.32。
实测值：C，66.0l；H，8.49；N，5.09。  NMR(CDCl3)，δ1.41(t，3H，J=7Hz)，1.48(s，18H)，2.65(d，2H，J=5Hz)，2.96(m，1H)，3.24(m，2H)，4.07-4.27(m，3H)，6.01(s，1H)，6.36(d，1H，J=9Hz)，6.94(d，1H，J=2H)，7.26(m，1H)，7.84(s，1H)，8.13(s，2H)，10.75(bs，1H)
                        实施例232-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基-3，5-
            二甲基苯氧基)乙基)噁唑盐酸盐水合物
A、制备3，5-二甲基烯丙氧基苯
在氮气氛下，于50ml丙酮中伴随搅拌溶解12.2g(100mmole)3，5-二甲苯酚、10.8ml(125mmole)烯丙基溴和16.56g(120mmole)碳酸钾，然后回流18小时。冷却反应物，将不溶无机物滤出，蒸除溶剂，得到16.2g(100％)副标题产物，该产物无需进一步纯化。NMR(CDCl3)，δ2.29(s，6H)，4.50(m，2H)，5.25-5.44(M，2H)，5.99-6.12(m，1H)，6.56(s，2H)，6.60(s，1H)
B、制备4-烯丙氧基-2，6-二甲基苯甲醛
将20.5ml(166mmole)N-甲基N-甲酰苯胺冷却至13℃，此时，开始固化。在氮气氛中，伴随搅拌加入14.4ml(155mmole)磷酰氯，25分钟后，温度为45℃，伴随搅拌加入如上所述制备的16.2g(100ml)3，5-二甲基烯丙氧基苯并将其在70℃油浴中加热，反应物放热至93℃，在氮气氛下继续搅拌30分钟，除去浴器，当温度达到35℃时，将产物溶解于氯仿中，加入冰，进行层分离，并用水洗一次、用饱和碳酸氢钠洗二次、用水再洗一次并用盐水洗一次。产物在500ml硅胶上层析，用氯仿洗脱，得到9.67g(51％)副标题产物，该产物无需进一步纯化。NMR(CDCl3)，δ2.60(s，6H)，4.59(m，2H)，5.29-5.45(m，2H)，6.01-6.11(m，1H)，6.60(s，2H)，10.47(s，1H)C、制备2，6-二甲基-4-羟基苯甲醛在烧瓶中混合9.67g(50.9mmole)4-烯丙氧基-2，6-二甲基苯甲醛、1.14g(5.09mmole)乙酸钯Ⅱ和8.00g(30.5mmole)三苯基膦，加入2.11ml(56mmole)甲酸并使反应物在80℃油浴中旋动，15秒内反应物放热并变成深黑色，将该胶状物溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氢钠、水和盐水各洗一次，然后在350ml硅胶上层析，先用20％然后用40％乙酸乙酯/已烷洗脱，收集洗脱部分，产物从二氯甲烷/己烷中结晶，得到3.90g(51％)副标题产物，使用该产物无需进一步纯化。NMR(CDCl3)，δ2.64(s，6H)，6.74(s，2H)，7.26(bs，1H)，10.09(s，1H)
D、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯氧基)乙基)噁唑
基本上按照上述实施例4A的方法，用7.85g(24.8mmole)实施例1C化合物、3.9g(26mmole)2，6-二甲基-4-羟基苯甲醛、6.49g(24.8mmole)三苯基膦和3.90ml(24.8mmole)偶氮二羧酸二乙酯制备标题化合物。在氮气氛下搅拌反应物18小时，加入1.38ml 30％过氧化氢并再搅拌反应物30分钟，蒸除溶剂、将其溶解在40ml二氯甲烷中并置于冰箱内，将二乙氧基羰基肼滤出，滤液层析，用二氯甲烷洗脱，收集适当的洗脱部分、蒸除溶剂，得到6.73g(60％)副标题化合物，使用该产物无需进-步纯化。NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，2.59(s，6H)，3.12(t，2H，J=9Hz)，4.34(t，2H，J=9Hz)，5.58(s，1H)，6.61(s，2H)，7.52(s，1H)，7.89(s，2H)，10.47(s，1H)
E、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-甲基氨甲基-3，5-二甲基苯氧基)乙基)噁唑盐酸盐一水合物
基本上按照上述实施例1E的方法，用5.02g(11.2mmole)2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯氧基)乙基)噁唑、9.59ml(112mmole)甲基乙基胺、6.40g(112mmole)乙酸和741mg(11.76mmole)氰基硼氢化钠制备标题化合物。加入乙酸乙酯，混合物依次用水洗一次、用饱和碳酸氢钠洗一次、用水洗二次并用盐水洗一次。干燥混合物、蒸除有机物并进行层析，用二氯甲烷/甲醇92∶8洗脱，收集洗脱部分、蒸除有机物并将其溶解在二氯甲烷/异丙醚中，向溶液中通入氯化氢气，浓缩混合物并用异丙醚研制，得到4.47g(69％)白色泡沫。FDMS-M+492；元素分析C31H44N2O3·HCl·H2O
计算值：C，68.05；H，8.66；N，5.12
实测值：C，68.06；H，8.84；N，4.77NMR(CDCl3)，δ1.49(s，18H)，1.55(t，3H，5Hz)，2.48(s，6H)，3.23(m，2H)，3.36(m，t，2H，J=5Hz)，3.98(m，1H)，4.30-4.40(m，3H)，6.05(s，1H)，6.66(s，2H)，7.73(s，1H)，8.22(s，2H)，11.20(bs，1H)
                        实施例242-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基-2-氯
                  苯氧基)乙基)噁唑盐酸盐
A、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-甲酰基-2-氯苯氧基)乙基)噁唑
基本上按照上述实施例4A的方法，用3.17g(10mmole)实施例1C化合物、1.72g(11mmole)3-氯-4-羟基苯甲醛、2.62g(10mole)三苯基膦和1.57ml(10mmole)偶氮二羧酸二乙酯制备副标题化合物。将反应混合物层析，用4％甲醇/二氯甲烷洗脱，收集适当的洗脱部分并去除溶剂，得到3.51g(77％)产物，使用该产物无需进一步纯化。NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，3.17(t，2H，J=7Hz)，4.42(t，2H，J=7Hz)，5.51(s，1H)，7.08(d，1H，J=9Hz)，7.61(s，1H)，7.75(dd，1H，J=2Hz，9Hz)，7.84(s，2H)，7.90(d，1H，J=2Hz)，9.84(s，1H)
B、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基-2-氯苯氧基)乙基)噁唑盐酸盐
除还原反应是在搅拌下进行18小时外，基本上按照上述实施例9的方法，用1.75g步骤A化合物、0.66ml(7.7mmole)甲基乙基胺、2.28ml(7.7mmole)异丙氧基钛Ⅳ和220mg(5.74mmole)氰基硼氢化钠制备标题化合物，加入氨(6.3ml，2N)，得到稠悬浮液。加入二氯甲烷和硅藻土，通过硅藻土过滤悬浮液，滤液用盐水洗一次、干燥并蒸除有机物，进行层析，用二氯甲烷/甲醇/浓氨水90∶5∶0.5洗脱，收集洗脱部分、去除溶剂并溶解在二氯甲烷/异丙醚中，通入氯化氢气并浓缩产物，用异丙醚研制，得到1.21g(59％)白色泡沫。FDMS-M+498；元素分析C29H39N2O3Cl·HCl
计算值：C，65.04；H，7.53；N，5.23
实测值：C，65.30；H，7.72；N，5.22NMR(CDCl3)，δ1.48(m，21H)，2.63(d，3H，J=5Hz)，2.88-2.92(m，1H)，3.15(m，3H，J=5Hz)，3.97-4.16(m，2H)，4.34(t，2H，J=5Hz)，5.53(s，1H)，7.03(d，1H，J=9Hz)，7.48(d，1H，J=2Hz)，7.60(s，1H)，7.65(dd，1H，J=2Hz，9Hz)，7.85(s，1H)
                        实施例252-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基-1-萘
              氧基)乙基)噁唑盐酸盐半水合物
A、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-甲酰基-1-萘氧基)乙基)噁唑
基本上按照上述实施例4A的方法，用7.925g(25mmole)实施例1C化合物、4.95g(28.75mmole)4-羟基-1-萘甲醛、7.53g(28.75mole)三苯基膦和4.52ml(28.75mole)偶氮二羧酸二乙酯制备副标题化合物。粗产物用二氯甲烷层析，收集适当的洗脱部分并蒸除溶剂，得到4.08g(35％)产物，使用该产物无需进一步纯化。NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，3.26(t，2H，J=6Hz)，4.57(t，2H，J=6Hz)，5.51(s，1H)，6.97(d，1H，J=9Hz)，7.56(m，2H)，7.69(t，1H，J=9Hz)，7.85(s，1H)，7.91(d，1H，J=9Hz)，8.33(d，1H，J=9Hz)，9.30(d，1H，J=9Hz)，10.20(s，1H)
B、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基-1-萘氧基)乙基)噁唑盐酸盐半水合物
基本上按照上述实施例1E的方法，用3.41g(7.24mmole)步骤A化合物、4.74ml(72.4mmole)甲基乙基胺、4.14ml(12.4mmole)乙酸和480mg(7.6mmole)氰基硼氢化钠制备标题化合物。粗产物100∶0∶00至90∶10∶1的用二氯甲烷/甲醇/1％浓氨水在10分钟内梯度洗脱进行层析，将粗产物溶解在二氯甲烷/异丙醚中，用氯化氢气处理，得到的油用异丙醚研制，得到1.84g(46％)白色泡沫。FDMS-M+514：元素分析C33H42N2O3·HCl·0.5 H2O
计算值：C，70.76；H，7.92；N，5.00
实测值：C，70.52；H，8.22；N，4.72NMR(CDCl3)，δ1.13(t，3H，J=6Hz)，1.49(s，18H)，2.65(d，2H，J=5Hz)，2.96(m，1H)，3.24(m，1H)，3.58(m，2H)，4.07-4.27(m，3H)，6.01(s，1H)，6.97(d，1H，J=9Hz)，7.56(t，1H，J=9H)，7.69(t，1H，J=9Hz)，7.82(m，2H)，8.14(d，1H，J=9Hz)，8.24(m，3H)
                        实施例262-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-(吗啉-4-基-甲基)苯氧基)乙
                      基)噁唑盐酸盐
基本上按照实施例1E的方法，用实施例1D化合物(4.21g，10mmole)、吗啉(8.72ml，100mmole)和氰基硼氢化钠(0.63g，10mmole)制备标题化合物。蒸发甲醇并将残渣溶解在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠中，用盐水萃取有机层，用硫酸钠干燥，蒸发至干，使其进行硅胶层析，用己烷-异丙醇梯度洗脱，得到游离碱(3.68g，75％)，将游离碱溶解在二氯甲烷中，用氯化氢气对其处理并蒸发，得到所需产物(3.68g，93％)  1H NMR(CDCl3)δ10.95(bs，1H)，7.9(s，2H)，7.6(s，1H)，7.5(d，J=9Hz，2H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，5.5(s，1H)，4.25(m，4H)， 4.1(d，J=5Hz，2H)，3.9(dd，J=10，3Hz，2H)，3.25(d，J=10Hz，2H)，3.05(t，J=7Hz，2H)，2.9(m，2H)，1.5(s，18H)；FDMS 492 (M+-HCl)；元素分析C30H41ClN2O4：
计算值：C，68.10；H，7.81；N，5.29。
实测值：C，67.93；H，7.73；N，5.17。
                        实施例272-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基-甲基)苯
                  氧基)乙基)噁唑二盐酸盐
基本上按照上述实施例1E的方法，用5.05g(12mmole)实施例1D化合物、N-甲基哌嗪(13.3 ml，120mmole)和氰基硼氢化钠(0.75g，12mmole)制备标题化合物。蒸发甲醇并将残渣溶解在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠中，用盐水萃取有机层，用硫酸钠干燥，蒸发至干，使其进行硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱，得到游离碱(4.53g，75％)，将游离碱溶解在二氯甲烷中，用氯化氢气对其处理并蒸发，得到所需产物(4.53g，87％)。1H NMR(CDCl3)δ7.95(s，2H)，7.55(d，J=9Hz，2H)，7.5(s，1H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，5.5(s，1H)，4.3(t，J=7Hz，2H)，4.15(s，2H)，3.9(m，2H)，3.75(m，2H)，3.45(m，4H)，3.05(t，J=7Hz，2H)，2.9(s，3H)，1.5(s，18H)；FDMS 505 (M+-HCl)；元素分析C31H45Cl2N3O3：
计算值：C，64.35；H，7.84；N，7.26。
实测值：C，64.07；H，7.67；N，7.32。
                        实施例282-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基-甲基)
                苯氧基)乙基)噁唑盐酸盐
基本上按照上述实施例1E的方法，用实施例1D化合物(4.21g，10mmole)、N-乙酰基哌嗪(12.82ml，100mmole)和氰基硼氢化钠(0.63g，10mmole)制备标题化合物。蒸发甲醇并将残渣溶解在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠中，用盐水萃取有机层，用硫酸钠干燥，蒸发至干，使其进行硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱，得到游离碱(3.96g，74％)，将游离碱溶解在二氯甲烷中，用氯化氢气对其处理并蒸发，得到所需产物(3.94g，93％)。1H NMR(CDCl3)δ10.8(bs，1H)，7.95(s，2H)，7.55(d，J=9Hz，2H)，7.5(s，1H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，5.6(s，1H)，4.7(d，J=13Hz，1H)，4.35(t，J=7Hz，2H)，4.15(m，2H)，3.85(d，J=13Hz，1H)，3.45(m，4H)，3.15(t，J=7Hz，2H)，2.65(m，2H)，2.1(s，3H)，1.5(s，18H)；FDMS 533 (M+-HCl)；元素分析C32H44ClN3O4·1.2 H2O：
计算值：C，64.95；H，7.90；N，7.10。
实测值：C，64.67；H，7.51；N，6.97。
                        实施例292-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-硫代吗啉基甲基苯氧基)乙
                        基)噁唑
除用硫代吗啉和在室温下进行反应外，基本上按照实施例11的方法，用实施例1D化合物制备标题化合物。在30分钟内、用0-3％(1％氢氧化铵∶甲醇)：氯仿梯度洗脱产物，真空浓缩含有所需物质的洗脱部分至油状物，该油用氯仿处理并用氯化氢气饱和。真空浓缩该溶液，得到3.64g的标题化合物。用四氢呋喃(20ml)将1.50g该产物处理成溶液，使该溶液沸腾至大约10ml，加入四氢呋喃(20ml)，过滤收集晶体，在60℃下，于真空炉中干燥晶体过夜，得到1.27g标题化合物。质谱(FDMS)：m/z 508(M-HCl).1H NMR(CDCl3)：δ8.24(s，2H)，7.7l(s，1H)，7.53(d，J=8.6Hz，2H)，6.96(d，J=8.6Hz，2H)，6.07(s，1H)，4.46(tJ=5.7Hz，2H)，4.08(t，J=5.7Hz，2H)，3.66(m，4H)，3.39(t，J=5.7Hz，2H)，2.87(m，2H)，2.58(m，2H)，1.50(s，18H)。元素分析C30H41ClN2O3S：
计算值：C，66.09；H，7.58；N，5.14。
实测值：C，66.36；H，7.82；N，4.85。
                        实施例302-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-哌嗪-1-基甲基)苯氧基)乙
                  基)噁唑二盐酸盐水合物
将按照实施例28所述制备的2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基-甲基)苯氧基)乙基)噁唑盐酸盐(0.97g，1.82mmole)溶解在4N盐酸中并在80℃下搅拌1.5小时。用乙酸乙酯稀释反应物并用饱和碳酸氢钠中和，有机层用盐水萃取、用硫酸钠干燥，蒸发至干，进行硅胶柱层析，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵梯度洗脱，得到游离碱(0.67g，75％)，将游离碱(1.29g，2.62mmole)溶解在二氯甲烷中，用氯化氢气对其处理并蒸发，得到所需产物(1.35g，91％)。1H NMR(CDCl3)δ10.15(bs，1H)，9.95(bs，1H)，7.95(s，2H)，7.55(m，3H)，6.95(m，2H)，5.7(s，1H)，4.4(bs，2H)，4.25(bs，2H)，4.0-3.8(m，8H)，3.1(bs，2H)，1.5(s，18H)；FD MS 491 (M+-HC1)；元素分析C30H43Cl2N3O3·1.4 H2O：
计算值：C，61.09；H，7.83；N，7.12。
实测值：C，60.71；H，7.43；N，7.02。
                        实施例312-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-(咪唑-1-基-甲基)苯氧基)乙
                  基)噁唑盐酸盐一水合物
A、制备N-对甲氧基苄基咪唑
向搅拌着的咪唑(25.53g，375mmole)的乙腈(625ml)溶液中加入对甲氧基苄基氯(16.95g，125mmole)，然后使反应物回流16小时，蒸发至干。将其再次溶解在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠中，用水萃取有机层二次，标准酸/碱处理，得到N-对甲氧基苄基咪唑(16.3g，69％)，使用该产物无需进一步纯化。  1H NMR(CDCl3)δ7.5(bs，1H)，7.1(m，3H)，6.9(m，3H)，5.0(s，2H)，3.8(s，3H)。
B、制备N-对羟基苄基咪唑
在15分钟内和搅拌下，向冷却至5℃的步骤A化合物(16.3g，86.1mmole)在二氯甲烷(860ml)中的溶液中滴加三溴化硼(32.6ml，344.4mmole)，在5℃下2小时后，滴加甲醇使反应物停止，蒸发至干，将其再次溶解在甲醇、水和二氯甲烷中，用氢氧化钾将pH调节至8.4，有机层用硫酸钠干燥，蒸发至干得到N-对羟基苄基咪唑(13.6g，91％)，使用该产物无需进一步纯化。1H NMR(DMSO-d6)δ9.5(bs，1H)，7.7(bs，1H)，7.1(m，3H)，6.9(bs，1H)，6.75(d，J=9Hz，2H)，5.05(s，2H)；FD MS 174 (M+)。
C、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-(咪唑-1-基-甲基)苯氧基)乙基)噁唑盐酸盐一水合物
基本上按照实施例4A的方法，用实施例1C化合物(24.75g，78.1mmole)、步骤B化合物(13.6g，78.1mole)和三苯基膦(22.5g，85.9mmole)制备标题化合物。用水和盐水萃取滤液，用硫酸钠干燥有机层，蒸发至干，进行硅胶层析，用二氯甲烷-异丙醇梯度洗脱，用热乙醚研制，得到游离碱(2.5lg，7％)，将该游离碱溶解在二氯甲烷(65ml)中，用氯化氢气处理并蒸发，得到所需产物(2.63g，97％)。1H NMR(CDCl3)δ9.5(s，1H)，8.0(s，2H)，7.6(s，1H)，7.3(m，3H)，7.1(s，1H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，5.8(s，1H)，5.4(s，2H)，4.35(t，J=7Hz，2H)，3.2(d，J=7Hz，2H)，1.5(s，18H)；FDMS 473 (M+-HCl)；元素分析C29H36ClN3O3·H2O：
计算值：C，65.96；H，7.25；N，7.96。
实测值：C，65.75；H，7.07；N，8.09。
实施例322-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4，5-二羟基-1H-咪唑-2-基甲
基)苯氧基)乙基)噁唑盐酸盐
A、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-氰基甲基苯氧基)乙基)噁唑
向实施例1C化合物、4-羟基苄基氰、三苯基膦和0.7M(mmole醇/ml四氢呋喃)反应液的悬浮液中加入偶氮二羧酸二乙酯，在24℃下、搅拌大约24小时，真空浓缩反应物至棕色油，产物用氯仿(30ml)处理、研制并过滤不溶物，用氯仿(20ml)洗涤，真空浓缩滤液至油状物，用甲苯处理，并进行制备层析，用0-10％甲醇/甲苯在30分钟内梯度洗脱，真空浓缩含有所需产物的洗脱部分，得到12.18g(88％)副标题产物。质谱(FDMS)：m/z 432(M)。1H NMR(DMSOd6)：d7.91(s，1H)，7.72(s，2H)，7.52(bs，1H)，7.25(d，J=8.6Hz，2H)，6.98(d，J=8.6Hz，2H)，4.24(t，J=6.5Hz，2H)，3.93(s，2H)，2.97(t，J=6.5Hz，2H)，1.41(s，18H)。元素分析C27H32N2O3：
计算值：C，74.97；H，7.46；N，6.48。
实测值：C，75.17；H，7.41；N，6.21。
B、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)苯氧基)乙基噁唑盐酸盐
在-10℃下于30分钟内、向步骤A化合物(24mmole，10.39g)在乙醇(2ml)和乙醚(50ml)中的溶液通入氯化氢气。在0℃下维持反应，4天后，移去上清液，然后加入无水乙醇(50ml)和乙醚(50ml)，将反应物冷却至0℃，然后向该溶液中通入氯化氢气大约4小时，在0℃下搅拌4小时后，真空浓缩反应物至泡沫，接着将泡沫溶解在无水乙醇(50ml)中，用乙二胺(48mmole，2.88g)处理，使得到的悬浮液回流大约32小时，热过滤并用乙醇(20ml)洗涤不溶物，真空浓缩滤液至油状物，该油用氯仿(100ml)处理、用饱和碳酸氢钠(2×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤。有机物用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到8.38g泡沫，用氯仿溶解该产物并进行层析，用10％(1％氢氧化铵/甲醇)：氯仿在30分钟内梯度洗脱，产物的残余物用10％(1％氢氧化铵/甲醇)：氯仿洗脱，真空浓缩含有所需产物的洗脱部分至成泡沫，将产物溶解在二氯甲烷(100ml)中，并用饱和碳酸氢钠(2×50ml)和(1×50ml)洗涤，有机物用硫酸钠干燥，然后向该溶液通入氯化氢气，真空浓缩该溶液，得到泡沫体。将部分泡沫(1.26g)用二氯甲烷(20ml)和异丙醚(10ml)处理，然后沸腾至大约总体积为约20ml，将混浊的溶液在-10℃冷却约1小时后倾析，真空浓缩残余油，得到1.08g泡沫体。质谱(FDMS)：m/z 476(M+1)。1H NMR(CdCl3)：δ7.85(s，2H)，7.55(s，1H)，7.47(d，J=8.5Hz，2H)，6.78(d，J=8.5Hz，2H)，5.59(s，1H)，4.19(t，J=6.4Hz，2H)，3.96(s，2H)，3.80(s，4H)，3.04(t，J=6.4Hz，2H)，1.46(s，18H)。元素分析C29H38ClN3O3oC6H14O：
计算值：C，74.97；H，7.46；N，6.48。
实测值：C，75.17；H，7.41；N，6.21。
                          实施例336-[2-[(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-噁唑基]乙氧基]-1，2，3，4-
                      四氢异喹啉盐酸盐
A、制备N-叔丁氧基羰基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉
用二异丙基乙基胺(0.38mole，48.50g)、然后用碳酸二叔丁酯(0.13mole，27.30g)的四氢呋喃(10ml)溶液处理6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉草酸盐(0.17mole，40.04g)在甲醇(150ml)和四氢呋喃(420ml)中的悬浮液。室温下搅拌大约4小时后，用二氯甲烷(500ml)、盐水(250ml)和10％硫酸钠水溶液(250ml)处理产物，进行相分离，有机相用10％硫酸钠水溶液(3×250ml)、盐水(1×250ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩至固体。产物用二氯甲烷处理并进行层析，用0-35％(乙酸乙酯/己烷)在30分钟内梯度洗脱，真空浓缩含有所需产物的洗脱部分，得到27.63g(66％)的副标题产物。质谱(FDMS)：m/z 249(M)，148(M-101)。  1H NMR(DMSOd6)：δ9.21(s，1H)，6.93(d，1H)，6.58(dd，J=2.4，8.1Hz，1H)，6.53(d，J=2.4Hz，1H)，4.36(s，2H)，3.48(t，J=5.9Hz，2H)，2.66(t，J=5.9Hz，2H)，1.41(s，9H)。元素分析C14H19NO3：
计算值：C，67.45；H，7.68；N，5.62。
实测值：C，67.74；H，7.53；N，5.59。
B、制备6-[2-[(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-噁唑基]乙氧基]-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉
除用步骤A化合物和0.7M反应溶液外，基本上如实施例4A所述制备标题化合物。在大约3.8小时后真空浓缩反应物至油状物，用二氯甲烷(10ml)处理该油，过滤收集不溶物并用二氯甲烷(10ml)洗涤，滤液用二氯甲烷(25ml)处理，用0.1N氢氧化钠(3×50ml)和10％硫酸钠水溶液(2×50ml)洗涤，真空浓缩有机物至泡沫状物，用乙酸乙酯处理，进行制备层析，在30分钟内、用10-40％(乙酸乙酯/己烷)洗脱产物，合并含有所需物质的洗脱部分，真空浓缩并层析，用10-25％丙酮：己烷在30分钟内梯度洗脱，真空浓缩含有所需物质的洗脱部分，得到5.60g(56％)的泡沫状副标题化合物。质谱(FDMS)：m/z 548(M)。1H NMR(DMSOd6)：δ7.89(s，1H)，7.70(s，2H)，7.50(s，1H)，7.04(d，2H)，6.77(m，3H)，4.39(s，2H)，4.21(t，2H)，3.48(m，2H)，2.93(t，2H)，2.70(t，2H)，1.39(s，27H)。
C、制备6-[2-[(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-噁唑基]乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
用苯硫酚(98.1mmole，10.81g)处理步骤B化合物(9.8mmole，5.60g)的二氯甲烷(33ml)溶液，将反应物冷却至-10℃，然后用三氟乙酸(98.1mmole，8.26g)处理，大约1.5小时后，将反应物升温至24℃，在24℃下搅拌5.5小时后，真空浓缩反应物，用氯仿处理并进行层析，在15分钟内用0-10％(1％氢氧化铵/甲醇)：氯仿梯度洗脱，浓缩含有所需物质的洗脱部分，用水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩至油状物，将该油溶于氯仿并用氯化氢气饱和。真空浓缩该溶液，得到2.40g标题化合物。该产物在3∶1异丙醚：二氯甲烷中重结晶，得到760mg的标题化合物。质谱(FDMS)：m/z 449(M+1)。1H NMR(DMSOd6)：δ7.91(s，1H)，7.72(s，2H)，7.55(s，1H)，7.12(d，J=8.6Hz，2H)，6.85(m，3H)，4.23(t，J=6.5Hz，2H)，4.15(m，2H)，3.32(m，2H)，2.96(m，4H)，1.41(s，18H)。
实施例34
6-[2-[(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-噁唑基]乙氧基]
异喹啉盐酸盐一水合物
在10℃(冰/丙酮浴)和11分钟内，向偶氮二羧酸二乙酯(21.1mmol，3.67g)中加入实施例1C化合物(19.1mmol，6.07g)、三苯基膦(21.1mmole，5.52g)和6-羟基异喹啉(21.1mmole，3.07g)的四氢呋喃(43ml)溶液制备标题化合物，加料完全后，室温下搅拌溶液，在约3.8小时后真空浓缩反应物至油状物，用氯仿溶解该油，然后进行层析，在30分钟内、用70-85％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，合并含有所需物质的洗脱部分，浓缩并层析，用0-15％甲醇/甲苯在30分钟内梯度洗脱，真空浓缩含有所需物质的洗脱部分至固体，用氯仿(100ml)处理该固体，向溶液中通入氯化氢气，然后真空浓缩至黄色泡沫。该泡沫用二异丙醚(100ml)研制然后过滤，不溶物用甲苯(100ml)处理，加热至沸腾，热过滤并用甲苯(50ml)洗涤。
使这些不溶物自二氯甲烷中结晶，先用氯仿(60ml)然后用氯化氢气处理该晶体，真空浓缩至泡沫状物，该产物用甲苯(100ml)研制，过滤，通过过滤收集不溶物，得到1.38g产物。质谱(FDMS)：m/z 444(M-HCl)。1H NMR(DMSOd6)：δ9.71(s，1H)，8.56(d，1H)，8.44(d，1H)，8.28(d，1H)，7.99(s，1H)，7.84(d，1H)，7.73(s，2H)，7.64(dd，1H)，7.56(bs，1H)，4.56(t，2H)，3.13(t，2H)，1.41(s，18H)。元素分析C28H33ClN2O3o1.0 H2O：
计算值：C，67.38；H，7.07；N，5.61。
实测值：C，67.60；H，6.87；N，5.35。
                          实施例352-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(5-N-乙基-N-甲基氨甲基吡啶-2-
                    基氧基)乙基)噁唑二盐酸盐
A、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(5-甲酰基吡啶-2-基氧基)乙基)噁唑
除用2-吡啶酮-5-甲醛外，基本上如实施例4所述制备标题化合物。在22℃下、搅拌大约15.5小时后，用水(2.1eq.，87051)处理反应物，搅拌10分钟，真空浓缩反应物，得到泡沫状物，进行层析，用50-65％乙酸乙酯/己烷在30分钟内梯度洗脱，合并含有所需产物的洗脱部分，真空浓缩得到紫色固体。该固体用乙醚处理、研制、搅拌大约4小时，然后过滤，真空浓缩滤液，得到紫色泡沫，进行层析，用20-35％丙酮/己烷在30分钟内梯度洗脱，合并含有标题化合物的洗脱部分，真空浓缩得到2.28g泡沫状副标题化合物，使用该产物无需进一步纯化。质谱(FDMS)：m/z 422.(M)。1H NMR(CDCl3)：δ9.43(s，1H)，7.82(s，2H)，7.78(m，2H)，7.34(s，1H)，6.59(d，J=10.3Hz，1H)，5.54(s，1H)，4.39(t，J=6.4Hz，2H)，3.07(t，J=6.4Hz，2H)，1.49(s，18H)。
B、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(5-N-乙基-N-甲基氨甲基吡啶-2-基氧基)乙基)噁唑二盐酸盐
基本上按照实施例11方法用步骤A化合物制备标题化合物。得到的产物进行层析，用0-5％(1％氢氧化铵∶甲醇)：氯仿在30分钟内梯度洗脱，残余部分用5％(1％氢氧化铵∶甲醇)：氯仿洗脱，合并含有标题化合物的洗脱部分，真空浓缩得到油状物，该油先用氯仿然后用氯化氢气处理，得到晶体。过滤收集晶体，用氯仿洗涤，得到1.44g产物，该产物用甲醇∶四氢呋喃重结晶，得到1.25g标题化合物。mp(C)：237-239。质谱(FDMS)：m/z 465.(M-2HCl)。  1H NMR(DMSOd6)：δ10.73(bs，1H)，7.88(s，1H)，7.78(d，J=2.3Hz，1H)，7.64(dd，J=2.3，9.4Hz，1H)，6.45(d，J=9.4Hz，1H)，4.12(t，J=6.9Hz，2H)，3.97(m，4H)，2.76-3.02(m，4H)，2.50(s，3H)，1.41(s，18H)，1.16(t，J=7.2Hz，3H)。元素分析C28H41Cl2N3O3：
计算值：C，62.45；H，7.67；N，7.80。
实测值：C，64.46；H，7.71；N，7.79。
                          实施例362-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯硫基)
                    乙基)噁唑盐酸盐一水合物
A、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-甲酰基苯硫基)乙基)噁唑
制备标题化合物是通过将3.84g(14.6mmole)三苯基膦溶解在45ml四氢呋喃中，冷却至-9℃，然后在氮气氛中加入2.3ml(14.6mmole)偶氮二羧酸二乙酯。反应物放热至-1℃，将其再次冷却至-6℃，加入4.64g(14.6mmole)的实施例1C化合物。将深红色的溶液搅拌15分钟，此时加入2.22g(16.1mmole)4-巯基苯甲醛(Tet.Lett.(四面体快报)25，(17)，1753-1756，1984)，搅拌反应物18小时，蒸除溶剂并进行层析，用10-50％乙酸乙酯/己烷在30分钟内梯度洗脱，收集合适的洗脱部分并蒸除溶剂，得到3.48g(54％)产物，使用该产物无需进一步纯化。NMR(CDCl3)，δ1.46(t，3H，J=9Hz)，1.50(s，18H)，2.64(d，2H，J=5Hz)，2.88-2.97(m，1H)，3.17(t，2H，J=9Hz)，3.51(t，2H，J=9Hz)，3.97-32(m，2H)，6.05(s，1H)，7.46(d，2H，J=9Hz)，7.56(d，2H，J=9Hz)，7.65(s，1H)，8.21(s，2H)
B、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯硫基)乙基)噁唑盐酸盐一水合物
在氮气和搅拌下将甲基乙基胺1.72ml(20mmole)和5.92ml(20mmole)四异丙氧基钛溶解在45mlpunctilious乙醇中并搅拌1小时，加入步骤A化合物(4.38g，10mmole)并搅拌反应物3.5小时，加入硼氢化钠(570mg，15mmole)并再搅拌反应物18小时，加入氨水(16.3ml，2N)，得到稠悬浮液，随后加入104ml二氯甲烷。加入硅藻土(13g)，搅拌混合物并通过硅藻土过滤，滤液用盐水洗涤一次，干燥，去除溶剂并进行层析，用二氯甲烷/甲醇/浓氨水90∶5∶0.5梯度洗脱，合并洗脱部分，去除溶剂，将其溶解在二氯甲烷/异丙醚中，通入氯化氢气。浓缩该溶液并用异丙醚研制，得到2.86g(55％)的泡沫状标题化合物。FDMS-M+480；元素分析C29H40N2O2S·HCl·H2O
计算值：C，64.86；H，8.11；N，5.21。
实测值：C，64.56；H，8.37；N，4.93。NMR(CDCl3)，δ1.46(t，3H，J=9Hz)，1.50(s，18H)，2.64(d，2H，J=5Hz)，2.88-2.97(m，1H)，3.17(t，2H，J=9Hz)，3.51(t，2H，J=9Hz)，3.97-32(m，2H)，6.05(s，1H)，7.46(d，2H，J=9Hz)，7.56(d，2H，J=9Hz)，7.65(s，1H)，8.21(s，2H)
                          实施例372-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯氧基)
                乙基)-5-甲基噁唑盐酸盐一水合物
A、制备4-氯-3-氧代戊酸乙酯
在氮气氛中，伴随搅拌将34g(200mmole)丙二酸乙酯钾盐(有机合成论文集(Organic Synthesis Coll.)Vol.IV，p.417)、23.75g(250mmole)氯化镁和44.5ml(320mmole)三乙胺悬浮于1.0L乙腈中。加入9.7ml(100mmole)2-氯-丙酰氯并在氮气氛下搅拌混合物18小时，加入100ml 5N盐酸，搅拌反应物2小时，进行层分离，蒸除有机物，得到21.09g粗产物，通过300ml硅胶过滤，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到10.37g(58％)产物。NMR(CDCl3)，δ1.27(t，3H，J=4Hz)，1.62(d，3H，J=4Hz)，3.72(dd，2H，J=42Hz)，4.52(q，2H，J=4Hz)
B、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-乙酯基甲基-5-甲基噁唑
在氮气氛和140℃下，将6.6g(26.5mmole)实施例1A化合物和10.3g(57.7mmole)步骤A化合物一起搅拌共6.5小时，冷却反应物并在300ml硅胶上进行层析，用20％然后用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4.48g(45％)产物。FDMS-M+=373
NMR(CDCl3)，δ1.27(t，3H，J=4Hz)，1.47(s，18H)，2.34(s，3H)，3.54(s，2H)，4.18(q，2H，J=4Hz)，5.46(s，1H)，7.78(s，2H)
C、制备2-(3，5-叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-羟基乙基)-5-甲基噁唑
在氮气氛中，伴随搅拌将起始酯，即4.43g(11.88mmole)步骤B化合物溶解在83ml四氢呋喃中，小心加入450mg(11.88mmole)氢化锂铝(LAH)固体，产生大量气泡，搅拌混合物30分钟并再次加入225mg(5.94mmole)氢化锂铝，在氮气氛中搅拌过夜，小心加入水(0.675ml)，随后加入0.675ml 15％氢氧化钠，随后加入2.0ml水。滤出无机物并蒸除滤液中的溶剂，将其溶解在乙酸乙酯中，用1N盐酸洗涤一次，用盐水洗涤两次，蒸除溶剂，得到3.61g(92％)产物，使用该产物无需进一步纯化。FDMS-M+=331NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，2.32(s，3H)，2.73(t，2H，J=4Hz)，3.91(t，2H，J=4Hz)，5.51(s，1H)，7.81(s，2H)
D、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-甲酰基苯氧基)乙基)-5-甲基噁唑
在氮气氛中，伴随搅拌将3.61g(10.9mmol)步骤C化合物、1.53g(12.5mmole)4-羟基苯甲醛和3.29g(12.5mmole)三苯基膦溶解在30ml四氢呋喃中，将该溶液冷冻至-5℃，并伴随搅拌在10分钟内加入1.97ml(12.5mmole)偶氮二羧酸二乙酯的10ml四氢呋喃溶液，反应放热至+3℃，去除浴器，在氮气氛中搅拌反应物3天，蒸除溶剂，将其溶解在二氯甲烷中并置于冰箱中。然后，滤掉二乙氧基羰基肼，将滤液在400ml硅胶上进行层析，用5％异丙醇/己烷洗脱，收集合适的部分并蒸除溶剂，得到3.52g(74％)产物，使用该产物无需进一步纯化。FDMS-M+=435。NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，2.37(s，3H)，3.01(t，2H，J=4Hz)，4.34(t，2H，J=4Hz)，5.48(s，1H)，7.00(d，2H，J=7Hz)，7.80(s，2H)，7.82(d，2H，J=7Hz)，9.87(s，1H)
E、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-甲基乙基氨甲基苯氧基)乙基)-5-甲基噁唑盐酸盐水合物
将0.71ml(8.32mmole)甲基乙基胺和2.46ml(8.32mmole)Ti(Opr)4溶解在17ml乙醇中，并在氮气氛中搅拌10分钟，加入1.75g(4.16mmole)步骤D化合物，搅拌混合物4小时，加入240mg(6.23mmole)硼氢化钠，搅拌反应物大约3天。加入5.8ml 2N氨水，得到稠悬浮液，加入二氯甲烷(40ml)，然后加入5.3g硅藻土，搅拌混合物，通过硅藻土过滤，滤液用盐水洗涤2次，然后干燥，去除溶剂，层析，用二氯甲烷/甲醇/浓氨水90∶10∶1洗脱，收集洗脱部分，去除溶剂，将其溶解在二氯甲烷/异丙醚中，通入氯化氢气，蒸发产物至干，得到1.36g(63％)的白色泡沫状物。FDMS-M+478；元素分析C30H42N2O3·HCl·H2O
计算值：C，67.58；H，8.51；N，5.25
实测值：C，67.21；H，8.6l；N，5.06NMR(CDCl3)，δ1.44(t，3H，J=4Hz)，1.49(m，18H)，2.51(s，3H)，2.60(d，2H，J=4Hz)，2.88-3.23(m，4H)，3.99-4.14(m，2H)，4.43(t，2H，J=6Hz)，5.99(s，1H)，6.92(d，2H，J=7Hz)，7.49(d，2H，J=7Hz)，8.16(s，2H)
                          实施例382-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯氧基)
                    乙基)噻唑盐酸盐水合物
A、制备N-甲基-(3，5-二叔丁基-4-羟基)苯甲酰胺
在氮气氛中，伴随搅拌使75g(300mol)(3，5-二叔丁基-4-羟基)苯甲酸和53.46g(330mol)羰基二咪唑在900ml四氢呋喃中回流2小时。将反应物冷却并加入300ml 40％甲胺水溶液并在氮气氛中室温下搅拌18小时，蒸除混合物中的溶剂至湿固体，加入500ml水，搅拌混合物，过滤，得到88.5g(100％)产物，该产物含有大约30mole％咪唑，使用该产物无需进一步纯化。NMR(CDCl3)，δ1.44(s，18H)，2.98(d，3H，J=4Hz)，6.2(bs，1H)，7.58(s，2H)
B、制备N-甲基-(3，5-二叔丁基-4-羟基)硫代苯甲酰胺
在100℃下，将88.5g(约300mmole)步骤A化合物和60.6g(150mmole)Lawesson's试剂溶解在300g六甲基磷酰胺中，并在氮气氛中、100℃下搅拌1小时，冷却反应物并加入水，用乙醚萃取混合物两次，合并的有机层用水洗涤三次，蒸除有机层的溶剂，得到91.3g粗产品，该粗产品用250ml二氯甲烷研制，得到43.7g产物，伴随搅拌将350ml己烷加入滤液中，得到第二批26.7g产物。将滤液沸腾至400ml，得到第三批7.2g产物。总产率为77.6g(93％)。NMR(CDCl3)，δ1.44(s，18H)，3.33(d，3H，J=4Hz)，5.52(bs，1H)，7.60(s，2H)
C、制备3，5-二叔丁基-4-羟基硫代苯甲酸，(3-乙氧基羰基-2-氧基-1-丙酰基)酯
在氮气氛中，将42.0g(150mmole)步骤B化合物、27ml(200mmole)3-氯代乙酰乙酸乙酯和24.9g(150mmole)碘化钾在1.0L四氢呋喃中搅拌并回流4.5小时，使反应物冷却，加入75ml水，将混合物搅拌18小时，蒸除溶剂并将粗产物溶解在氯仿中，用水洗涤一次、用盐水洗涤一次，然后进行层析，用二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/浓氨水90∶10∶1梯度洗脱10分钟。然后将部分纯化的产物在600ml硅胶上层析，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到28g(44％)产物。FDMS-M+=394NMR(CDCl3)，δ1.25(t，3H，J=4Hz)，1.45(s，18H)，3.66(s，2H)，3.98(s，2H)，4.18(q，2H，J=4Hz)，5.80(s，1H)，7.83(s，2H)
D、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-乙酯基甲基噻唑在氮气氛中，伴随搅拌使25.1g(63.7mmol)步骤C化合物和19.6g(255mmole)乙酸铵在320ml冰乙酸中回流3.25小时，冷却反应物，并加入乙酸乙酯和水，进行层分离并用乙酸乙酯洗一次，合并的有机层用水洗涤一次、用饱和碳酸氢钠洗涤8次，达到最终洗涤液Ph为9。蒸除有机层的溶剂并使粗产物在600ml硅胶上进行层析，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到14.96g(57％)产物。FDMS-M+=375。NMR(CDCl3)，δ1.29(t，3H，J=4Hz)，1.48(s，18H)，3.87(s，2H)，4.21(q，2H，J=4Hz)，5.45(s，1H)，7.09(s，1H)，7.72(s，2H)
E、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-羟基乙基)噻唑
在氮气氛中伴随搅拌，将5.0g(13.33mmole)步骤D化合物溶解在95ml四氢呋喃中，小心加入760mg(20mmole)固体氢化锂铝，有大量气泡生成，在氮气氛下搅拌混合物1小时，小心加入0.76ml水，随后加入0.76ml 15％氢氧化钠、然后加入2.3ml水，滤出无机物，蒸除滤液中的溶剂，将其溶解在乙酸乙酯中，用1N盐酸洗涤一次、用盐水洗涤两次，蒸除溶剂，得到4.42g(99％)产物，使用该产物无需进一步纯化。FDMS-M+=333NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，3.02(t，2H，J=4Hz)，3.98(t，2H，J=4Hz)，5.50(s，1H)，6.87(s，1H)，7.73(s，2H)
F、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-甲酰基苯氧基)乙基)噻唑
氮气氛下，伴随搅拌将4.20g(12.6mmol)步骤E化合物、1.76g(14.44mmole)4-羟基苯甲醛和3.79g(14.44mmole)三苯基膦溶解在37ml四氢呋喃中。将溶液冷冻至-10℃，并伴随搅拌在10分钟内加入2.27ml(14.44mmole)偶氮二羧酸二乙酯的12.5ml四氢呋喃溶液，反应放热至-1℃，去除浴器，在氮气氛中搅拌反应物过夜，蒸除溶剂，将其溶解在二氯甲烷中并置于冰箱中。然后，滤掉二乙氧基羰基肼，使滤液在400ml硅胶上层析，先用15％、然后用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，收集合适的部分并蒸除溶剂，得到3.98g(72％)产物，使用该产物不用进一步纯化。  NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，3.31(t，2H，J=4Hz)，4.45(t，2H，J=4Hz)，5.47(s，1H)，6.96(s，1H)，7.03(d，2H，J=7Hz)，7.73(s，2H)，7.83(d，2H，J=7Hz)，9.88(s，1H)
G、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯氧基)乙基)噻唑盐酸盐水合物
在氮气氛下、伴随搅拌将0.96ml(11.26mmole)N-甲基-N-乙基胺和3.33ml(11.26mmole)Ti(Opr)4溶解在20ml乙醇中，搅拌混合物10分钟，加入2.46g(5.63mmole)步骤F化合物，搅拌混合物2.5小时，加入320mg(8.44mmole)硼氢化钠，搅拌反应物3.5天。加入7.85ml 2N氨水，得到稠悬浮液，加入55ml二氯甲烷，然后加入7.2g硅藻土，搅拌混合物，通过硅藻土过滤，滤液用盐水洗涤2次，然后干燥，蒸除溶剂并进行层析，用二氯甲烷/甲醇/浓氨水90∶10∶1洗脱，合并洗脱部分，蒸除溶剂，将其溶解在二氯甲烷/异丙醚中，通入氯化氢气，浓缩产物并用异丙醚研制，得到1.54g(54％)的白色泡沫状物。FDMS-M+480：元素分析C29H40N2O2S·HCl·1.75 H2O
计算值：C，63.48；H，8.17；N，5.11；
实测值：C，63.55；H，7.89；N，4.86NMR(CDCl3)，δ1.46(t，3H，J=4Hz)，1.49(m，18H)，2.62(d，2H，J=4Hz)，2.89(m，1H，J=4Hz)，3.15(m，1H)，3.50(bs，2H)，4.10(m，2H)，4.41(t，2H，J=4Hz)，5.75(s，1H)，6.96(d，2H，J=7Hz)，7.12(s，1H)，7.50(d，2H，J=7Hz)，7.90(s，2H)
                        实施例39E-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯
              基)-2-丙烯基)噁唑盐酸盐水合物
A、制备4-(2-溴乙基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)噁唑
在搅拌下向三苯基膦(31.0g，118mmole)的二氯甲烷(394ml)溶液中加入溴(6.09ml，118mmole)。再加入少量三苯基膦使溶液澄清，在15分钟内向其中加入实施例1C化合物(25.0g，78.9mmole)和咪唑(10.7g，158mmole)的二氯甲烷(315ml)溶液的混合物，在室温下搅拌反应物1小时并过滤，蒸发滤液至干，用二氯甲烷/甲苯研制并过滤，使该滤液在硅胶上层析，用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，得到副标题产物(25.4g，85％)。1H NMR(CDCl3)δ7.85(s，2H)，7.5(s，1H)，5.5(s，1H)，3.65(t，J=6Hz，2H)，3.15(t，J=6Hz，2H)，1.5(s，18H)；FDMS 381 (M+)。
B、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-三苯基鏻乙基)噁唑溴化物
在搅拌下向4-(2-溴乙基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)噁唑(25.4g，66.8mmole)的二甲苯(135ml)溶液中加入三苯基膦(17.5g，66.8mmole)。加热反应物至回流22小时，从沉淀产物中倾去二甲苯，用乙醚研制产物，过滤、然后用乙酸乙酯研制，过滤得到中间体鏻盐2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-三苯基鏻乙基)噁唑溴化物(30.7g，72％)。1H NMR(CDCl3)δ8.2(bs，1H)，7.8(m，17H)，5.5(bs，1H)，4.2(bs，2H)，3.1(bs，2H)，1.5(s，18H)；FDMS 562 (M-Br+)。
C、制备E-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(3-(4-甲酰基苯基)-2-丙烯基)噁唑缩二乙醇
在搅拌下向2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-三苯鏻乙基)噁唑溴化物(28.1g，43.8mmole)的四氢呋喃(220ml)溶液中加入对苯二甲醛单缩二乙醇(8.68ml，43.8mmole)，将该混合物冷却至-10℃并在8分钟内、低于4℃的温度下滴加六甲基二硅氮烷钠的四氢呋喃(87.5ml，87.5mmole)的1M溶液，在0℃下搅拌反应物3小时，用水停止反应并用乙酸乙酯和水稀释，用1N盐酸将pH调节至8.5，有机层用盐水萃取，用硫酸钠干燥，蒸发至干，在硅胶柱上层析，用己烷/丙酮梯度洗脱，得到反式异构体的烯烃中间体E-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(3-(4-甲酰基苯基)-2-丙烯基)噁唑缩二乙醇(2.6g，12％)。  1H NMR(CDCl3)7.85(s，2H)，7.4(m，5H)，6.55(d，J=16Hz，1H)，6.4(dt，J=16Hz，7Hz，1H)，5.5(s，1H)，5.45(s，1H)，3.5-3.6(m，6H)，1.5(s，18H)，1.25(t，J=6Hz，6H)；FDMS 491 (M+)。
D、制备Z-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(3-(4-甲酰基苯基)-2-丙烯基)噁唑缩二乙醇
将上述层析的含杂质的部分在硅胶上再次层析，用己烷-乙醚梯度洗脱，得到副标题产物(1.6g，7％)。1H NMR(CDCl3)7.85(s，2H)，7.45(d，J=8Hz，2H)，7.4(s，1H)，7.3(d，J=8Hz，2H)，6.35(d，J=11Hz，1H)，5.95(dt，J=11Hz，7Hz，1H)，5.5(s，2H)，3.5-3.7(m，6H)，1.5(s，18H)，1.25(t，J=6Hz，6H)。
E、制备E-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(3-(4-甲酰基苯基)-2-丙烯基)噁唑
在搅拌下向E-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(3-(4-甲酰基苯基)-2-丙烯基)噁唑二乙基醛缩醇(2.53g，5.14mmo1e)的二乙醚(51ml)搅拌液中加入1N盐酸(51ml)，然后加入浓盐酸(5.1ml)，搅拌反应物18小时，然后用饱和碳酸氢钠碱化，有机层用盐水萃取，用硫酸钠干燥，蒸发至干，在硅胶柱上层析，用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得到所需产物(1.19g，55％)。1H NMR(CDCl3)9.95(s，1H)，7.9(s，2H)，7.85(d，J=8Hz，2H)，7.5(d，J=8Hz，2H)，7.45(s，1H)，6.6(m，2H)，5.5(s，1H)，3.6(d，J=5Hz，2H)，1.5(s，18H)；FDMS 417 (M+)。
F、制备E-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯基)-2-丙烯基)噁唑盐酸盐
在搅拌下向乙基甲基胺盐酸盐(0.54g，5.7mmole)的乙醇(5.8ml)溶液中加入三乙胺(0.79ml，5.7mmole)、四异丙氧基钛(1.68ml，5.7mmole)和在乙醇(7.1ml)中的E-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(3-(4-甲酰基苯基)-2-丙烯基)噁唑(1.19g，2.85mmole)，搅拌反应物4.5小时，然后加入硼氢化钠(0.16g，4.28mmole)。室温下20小时后，将反应物倾入20ml 2N氢氧化铵中，用二氯甲烷稀释。混合物用硅藻土过滤，用盐水萃取滤液，有机层用硫酸镁干燥，蒸发至干，进行硅胶柱层析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得到游离碱(0.79g，60％)，将游离碱(0.79g，1.7lmmole)溶解在二氯甲烷(17ml)中，用氯化氢气处理，蒸发后得到所需产物(0.83g，98％)。1H NMR(CDCl3)δ7.9(s，2H)，7.55(d，J=9Hz，2H)，7.5(d，J=9Hz，2H)，7.45(s，1H)，6.6(d，J=16Hz，1H)，6.45(dt，J=16Hz，7Hz，1H)，5.6(s，1H)，4.15(m，2H)，3.6(d，J=7Hz，2H)，3.2(m，1H)，2.9(m，1H)，2.65(d，J=5Hz，3H)，1.5(m，21H)；FDMS 460 (M+-HCl)；元素分析C30H41ClN2O2·1.5H2O：
计算值：C，68.75；H，8.46；N，5.34。
实测值：C，69.06；H，8.30；N，5.49。
                        实施例40Z-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯
            基)-2-丙烯基)噁唑盐酸盐-水合物
A、制备Z-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(3-(4-甲酰基苯基)-2-丙烯基)噁唑
在搅拌下向实施例39D化合物(1.59g，3.23mmole)的乙醚(32ml)溶液中加入1N盐酸(32ml)，然后加入浓盐酸(3.2ml)，搅拌反应物30分钟，用饱和碳酸氢钠碱化，有机层用盐水萃取，用硫酸钠干燥，蒸发至干，在硅胶柱上层析，用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得到所需副标题产物(1.15g，85％)。1H NMR(CDCl3)10.0(s，1H)，7.9(d，J=8Hz，2H)，7.85(s，2H)，7.5(d，J=8Hz，2H)，7.45(s，1H)，6.65(d，J=11Hz，1H)，6.1(dt，J=11Hz，7Hz，1H)，5.5(s，1H)，3.65(d，J=7Hz，2H)，1.5(s，18H)；FDMS 417 (M+)。
B、制备Z-2-(3，5-叔丁基-4-羟基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯基)-2-丙烯基)噁唑盐酸盐
在搅拌下向乙基甲基胺盐酸盐(0.78g，8.18mmole)的乙醇(4.1ml)溶液中加入三乙胺(1.14ml，8.18mmole)、四异丙氧基钛(2.42ml，8.18mmole)和在乙醇(10ml)中的Z-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(3-(4-甲酰基苯基)-2-丙烯基)噁唑(1.7lg，4.09mmole)，搅拌反应物3.5小时，然后加入硼氢化钠(0.23g，6.14mmole)。室温下18小时后，将反应物倾入30ml 2N氢氧化铵中，用二氯甲烷稀释。混合物用硅藻土过滤，用盐水萃取滤液，有机层用硫酸镁干燥，蒸发至干，进行硅胶柱层析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得到游离碱(1.63g，86％)，将游离碱(1.3g，2.82mmole)溶解在二氯甲烷(28ml)中，用氯化氢气处理，蒸发后得到所需产物(1.40g，100％)。1H NMR(CDC13)δ8.05(s，2H)，7.6(d，J=9Hz，2H)，7.5(s，1H)，7.35(d，J=9Hz，2H)，6.65(d，J=11Hz，1H)，6.05(dt，J=11Hz，7Hz，1H)，5.8(s，1H)，4.15(m，2H)，3.75(d，J=7Hz，2H)，3.2(m，1H)，2.95(m，1H)，2.7(d，J=5Hz，3H)，1.5(m，21H)；FDMS 460 (M+-HCl)；元素分析C30H41ClN2O2 H2O：
计算值：C，69.95；H，8.41；N，5.44。
实测值：C，70.08；H，8.10；N，5.61。
                        实施例412-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯基)
                    丙基)噁唑盐酸盐水合物
在搅拌下向Z-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯基)-2-丙烯基)噁唑(1.2g，2.6mmole)的甲苯(26ml)溶液中加入5％钯/碳(0.12g)，使悬浮液在1个大气压氢中保持5小时并过滤，蒸发滤液至干并在硅胶柱上层析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得到饱和游离碱(0.99g，82％)，将游离碱(1.05g，2.27mmole)溶解在二氯甲烷(23ml)中，用氯化氢气处理、蒸发并用二异丙醚研制，得到所需产物(1.00g，88％)。  1H NMR(CDCl3)δ7.9(s，2H)，7.5(d，J=9Hz，2H)，7.4(s，1H)，7.3(d，J=9Hz，2H)，6.65(d，J=11Hz，1H)，5.6(s，1H)，4.1(m，2H)，3.1(m，1H)，2.9(m，1H)，2.7(t，J=7Hz，2H)，2.65(m，5H)，2.05(m，2H)，1.5(m，21H)；FDMS 462 (M+-HCl)；元素分析C30H43ClN2O2·1.5H2O：
计算值：C，68.48；H，8.81；N，5.32。
实测值：C，68.40；H，8.63；N，5.22。
                        实施例422-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-((4-N-甲基-N-乙基氨基甲基)苯氧
                    基甲基)噁唑盐酸盐
A、N-羰基(3，5-二叔丁基-4-羟基)苯基-DL-丝氨酸甲酯
向苯甲酸的四氢呋喃(165ml)悬浮液中在20分钟内分批加入1，1'-羰基二咪唑，在22℃下搅拌得到的金黄色溶液20分钟，然后将其滴加到下面所述的溶液中。
向DL-丝氨酸甲酯的四氢呋喃(115ml)悬浮液中加入二异丙基乙基胺，随后加入二甲基甲酰胺(70ml)，在22℃下搅拌得到的无色溶液1小时，然后加入活性苯甲酸衍生物(如上述)，在22℃下，搅拌反应物5天，真空浓缩至油状物。该油状物用乙酸乙酯(250ml)处理并用1∶1盐水：0.1N盐酸洗涤三次、用盐水洗涤一次，用氯化钠干燥有机物，在蒸汽浴上加热，热过滤，将滤液真空浓缩至油状物，该油状物用1∶1己烷：乙酸乙酯处理，蒸汽浴上使其体积减少至大约250ml，然后超声处理。将混合物冷却至-20℃大约2小时，形成晶体，过滤收集晶体、用70％己烷：乙酸乙酯洗涤，得到49.13g的标题产物。真空浓缩滤液至油状物，该油状物用1∶1己烷：乙酸乙酯处理，然后使其进行制备层析，用50-70％己烷：乙酸乙酯在30分钟内洗脱，合并含有所需标题化合物的洗脱部分，真空浓缩滤液至油状物，标题化合物在二乙醚：己烷中重结晶，得到11.32g的标题化合物。共分离得到总量为60.45g(56％)的标题化合物。mp(℃)：108-109质谱(FDMS)：m/z 351(M)。  1H NMR(CDCl3)：δ7.65(s，2H)，6.99(d，J=6.2Hz，1H)，5.60(s，1H)，4.85(dt，J=3.6Hz，1H)，4.06(bs，2H)，3.83(s，3H)，1.45(s，18H)。元素分析C19H29NO5：
计算值：C，64.94；H，8.32；N，3.99。
实测值：C，65.20；H，8.42；N，4.22。
B、4-((RS)甲酯基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2-噁唑啉
在22℃下，向N-羰基(3，5-二叔丁基-4-羟基)苯基-DL-丝氨酸甲酯(0.17mole，58.81g)和咪唑(0.18mole，12.53g)的乙腈(890ml)悬浮液中加入三苯基膦(0.18mole，48.28g)，随后加入四溴化碳(0.18mole，61.05g)，搅拌2.5小时后，真空浓缩至含有结晶物的泡沫状物。该混合物用乙酸乙酯∶己烷(100ml)处理，然后冷却至-20℃，过滤收集不溶物并弃去，对滤液进行制备层析，用25-40％乙酸乙酯：己烷在30分钟内梯度洗脱，将含有所需标题化合物和共洗脱的杂质的部分进行制备层析，用15-35乙酸乙酯：己烷在30分钟内梯度洗脱，合并含有标题化合物的洗脱部分，真空浓缩得到55.75g(99％)缓慢结晶的油状物。mp(℃)：102-104质谱(FDMs)：m/z 333(M)1H NMR(CDCl3)：δ7.80(s，2H)，5.59(s，1H)，4.91(dd，J=7.6，10.4Hz，1H)，4.73(dd，J=7.6，8.6Hz，1H)，4.53(dd，J=8.6，10.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，1.45(s，18H)元素分析C19H27NO4：
计算值：C，68.44；H，8.16；N，4.20
实测值：C，68.33；H，8.10；N，4.34
C、4-(甲酯基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)噁唑
用活性氧化锰(6.60mmole，574.0g)处理((RS)-4-甲酯基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2-噁唑啉(0.66mmole，220.15g)的丙酮(1．6L)溶液，在22℃下搅拌该悬浮液17.5小时，然后在45℃下加热1小时，向该混合物中加入硅藻土(250ml)，悬浮液经硅胶垫(2.5cm×14.5cm)和硅藻土(250g)过滤，用丙酮漂洗不溶物至观察滤液的薄层层析中无产物止。真空浓缩滤液，得到303.5g黑色固体，用乙醚(500ml)处理该物质并将其放于蒸汽浴上至固体溶解为止。然后加入己烷(250ml)，使溶液沸腾至形成结晶，将混合物冷却至22℃，通过过滤收集晶体并用2∶1己烷：乙醚对其进行洗涤，得到98.1g含有杂质的标题化合物。如上所述对该物质进行多次重结晶，得到92.46g标题化合物。通过使滤液多次重结晶分离另外的标题化合物，得到36.94g。
真空浓缩结晶的滤液至成固体，然后如上所述重结晶，得到43.46g标题化合物。真空浓缩滤液至固体，用二氯甲烷处理该固体，然后将其分成两批。每批进行制备层析，用5-25％乙酸乙酯：己烷在30分钟内洗脱，合并含有所需标题化合物和共洗脱杂质的部分，真空浓缩得到黑色固体。使该固体如上所述重结晶，得到20.74g黄/绿色固体。在沸腾的1∶4乙酸乙酯：己烷(200ml)中研制该固体，热过滤并用1∶4乙酸乙酯：己烷洗涤，得到17.99g标题化合物。使另外的标题化合物从滤液中重结晶，得到0.65g。分离出的标题化合物的总重量为148.04g(68％)。mp(℃)：163质谱(FDMS)：m/z 331(M)。1H NMR(CDCl3)：δ8.23(s，1H)，7.91(s，2H)，5.59(s，1H)，3.94(s，3H)，1.48(s，18H)。元素分析C19H25NO4：
计算值：C，68.86；H，7.60；N，4.23。
实测值：C，69.11；H，7.72；N，4.21。
D、(4-(羟基甲基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基))-2-噁唑
在12L的三口烧瓶中用甲醇(0.58mole，23.4ml)处理4-(甲酯基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)噁唑(0.39mole，127.71g)的四氢呋喃(2.6L)深蓝色溶液，随后在60分钟内小心加入硼氢化锂(0.58mole，12.59g)，在该加料期间，用冰浴冷却反应物，将温度维持在19-24℃，加完硼氢化物后，使橘黄色反应物缓慢进入回流(约50分钟)。回流4.5小时后，将黄色反应物冷却至22℃，然后用5N盐酸(620ml)在30分钟内小心处理反应物，在加入头40ml盐酸期间观察到气体急剧生成，加入乙酸乙酯(1L)并将反应混合物分成2批，每批用水(500ml)处理并使相分离，水相被合并、用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相并真空浓缩至油状物，加入乙醚(500ml)，在蒸汽浴上浓缩至大约500ml，将其冷却至-78℃(用干冰/丙酮)1小时。升温至22℃后，通过过滤收集得到的结晶，用乙醚洗涤，得到56.55g标题化合物。使滤液连续重结晶，另外得到52.76g。分离的标题化合物的总重量为109.31g(94％)。mp(℃)：150质谱(FDMS)：m/z 303(M)。1H NMR(CDCl3)：δ8.33(s，2H)，7.68(s，1H)，6.12(s，1H)，4.80(s，2H)，1.51(s，18H)。元素分析C18H25NO3：
计算值：C，71.26；H，8.31；N，4.62。
实测值：C，71.52；H，8.26；N，4.79。
E、4-(溴甲基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)噁唑
用三苯基膦(53.0mmole，13.91g)随后用四溴化碳(53.0mmole，17.59g)处理4-(羟基甲基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)噁唑(44.2mmole，13.41g)的乙腈(230ml)悬浮液，在大约22℃下搅拌得到的溶液3小时，随后向反应物中再加入四溴化碳(22.0mmole，13.13g)和三苯基膦(22.0mmole，5.79g)，进一步搅拌40分钟后，用水(5ml)停止反应，搅拌10分钟并真空浓缩，在5℃下储存大约16小时，将该物质溶解于氯仿中，进行制备层析，用35-50％氯仿：己烷在30分钟内洗脱，合并含有标题化合物的洗脱部分，用硫酸钠干燥，真空浓缩得到9.7g标题化合物，该化合物在22℃下静置时结晶。mp(℃)：质谱(FDMS)：m/z 367(M+1)。1H NMR(CDCl3)：δ7.84(s，2H)，7.65(s，1H)，5.53(s，1H)，4.44(s，2H)，1.48(s，18H)。元素分析C18H24BrNO2：
计算值：C，59.02；H，6.60；N，3.82。
实测值：C，58.83；H，6.53；N，3.85。
F、4-(4-(2-甲酰基)苯氧基甲基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)噁唑
使4-(溴甲基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)噁唑(26.5mmole，9.70g)、4-羟基苯甲醛(29.1mmole，3.56g)、碳酸钾(79.4mmole，10.97g)和碘化钾(26.5mmole，4.39g)的甲基乙基酮(275ml)悬浮液回流2小时。然后冷却反应物至大约22℃，过滤，真空浓缩至油状物，该油用乙酸乙酯(250ml)处理并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用硫酸氢钠水溶液洗涤一次并用盐酸洗涤一次。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩至油状物，将该物质溶解于乙酸乙酯中，使其进行制备层析，用30-50％乙酸乙酯：己烷在30分钟内洗脱，使含有标题化合物和杂质的洗脱部分进行制备层析，用25-35％丙酮：己烷在30分钟内洗脱，合并含有标题化合物的洗脱部分，真空浓缩得到8.9g(82％)产物。mp 160(℃)：质谱(FDMS)：m/z1H NMR(CDCl3)：δ9.90(s，1H)，7.85(d，4H)，7.69(s，1H)，7.12(d，2H)，5.54(s，1H)，5.14(s，2H)，1.49(s，18H)。元素分析C25H29NO4
计算值：C，73.69；H，7.17；N，3.44。
实测值：C，73.72；H，7.16：N，3.45。
G、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-((4-N-甲基乙基氨甲基)苯氧基甲基)噁唑盐酸盐
除用4-(4-(2-甲酰基)苯氧基甲基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基))和N-甲基-正乙胺外，基本上如实施例11所述制备标题化合物。使粗产物进行制备层析，用0-10％(甲醇：氢氧化铵)：氯仿在30分钟内洗脱，合并含有标题化合物的洗脱部分，真空浓缩得到6.0g产物。将该产物溶解在乙醚(100ml)中，然后用盐酸气饱和，通过过滤收集得到的沉淀，用乙醚洗，将该物质溶解在二氯甲烷(50ml)中，用0.1N氢氧化铵(50ml)洗涤，有机层用硫酸钠干燥后过滤，使滤液进行制备层析，用0-10％(甲醇∶氢氧化铵)：氯仿在30分钟内洗脱，合并含有标题化合物的洗脱部分，真空浓缩至泡沫状物，将其用乙醚(100ml)和碳酸氢钠饱和溶液(100ml)处理，进行相分离，水相用乙醚(l×50ml)萃取，合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，然后缓慢加到氯化氢乙醚饱和溶液中，真空浓缩得到的悬浮液，得到4.74g泡沫状标题化合物。质谱(FDMS)：m/z 450(M-HCl)1H NMR(CDCl3)：δ7.86(s，2H)，7.68(s，1H)，7.52(d，J=8.6Hz，2H)7.06(d，J=8.6Hz，2H)，5.54(s，1H)，5.07(s，2H)，4.10(M，2H)，3.17(m，1H)，2.91(m，1H)，2.64(d，J=5.0Hz，3H)，1.48(m，21H)元素分析C28H39ClN2O3
计算值：C，69.05；H，8.07；N，5.75
实测值：C，68.95；H，7.98；N，5.76
                        实施例432-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-((4-N-乙基-N-丙基氨乙基苯氧基)
                      甲基)噁唑盐酸盐
A、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-((4-N-乙基-N-丙酰基氨乙基苯氧基)甲基)噁唑
在搅拌下向N-乙基、N-丙酰基酪胺(2.84g，12.83mmole)的四氢呋喃(32.1ml)溶液中加入60％氢化钠分散体(0.56g，14.11mmole)，搅拌10分钟后，加入实施例42(E)化合物(4.70g，12.83mmole)，在室温下搅拌反应物5分钟，将其倾入乙酸乙酯中，依次用10％硫酸钠和盐水萃取，用硫酸钠干燥有机层，蒸发至干，进行硅胶层析，用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，进一步进行硅胶层析，用甲苯-丙酮梯度洗脱，得到中间体苯基醚(2.10g，32％)。1H NMR(CDCl3)(2旋转异构体)δ7.9(s，2H)，7.65(s，1H)，7.15(d，J=9Hz，1H)，7.1(d，J=9Hz，1H)，6.95(m，2H)，5.55(s，1H)，5.05(s，2H)，3.1-3.5(m，4H)，2.8(m，2H)，2.15-2.4(m，2H)，1.5(m，18H)，1.05-1.2(m，6H)。
B、2-(3，5-叔丁基-4-羟基苯基)-4-((4-乙基丙氨基乙基苯氧基)甲基)噁唑盐酸盐
在搅拌下向上述制备的中间体苯基醚(1.87g，3.69mmole)的四氢呋喃(55ml)溶液中加入2M甲硼烷-二甲硫醚的四氢呋喃溶液(5.9ml，11.81mmole)，加热反应物至回流3小时，蒸发至干，再次溶解在甲醇中，加入0.99M盐酸甲醇液(5.0ml)，加热反应物至60℃18小时，冷却至室温后，用1N氢氧化钠将pH调节至8.5，蒸发溶剂。将残渣溶解在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠中，用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，蒸发至干并在硅胶上层析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得到游离碱(1.20g，66％)，将游离碱(1.31g，2.66mmole)溶解在二氯甲烷(40ml)中，用盐酸处理并蒸发得到所需产物(1.43g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ7.85(s，2H)，7.6(s，1H)，7.15(d，J=9Hz，2H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，5.55(s，1H)，5.05(s，2H)，3.1(m，6H)，2.95(m，2H)，1.85(m，2H)，1.5(m，18H)，1.4(t，J=7Hz，3H)，1.0(t，J=7Hz，3H)；FD MS 492 (M+-HCl)；元素分析C31H45ClN2O3·0.6H2O：
计算值：C，68.96；H，8.62；N，5.19。
实测值：C，68.76；H，7.40；N，5.25。
                          实施例442-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯氧基)
                          丙基)噁唑
A、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(3-羟基丙基)噁唑
在搅拌下向2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-甲酰基乙基)噁唑(实施例43C)(9.01g，27.3mmole)的乙醚(270ml)搅拌液中加入硼氢化钠(1.03g，27.3mmole)的水溶液(90ml)，搅拌3天后，将反应混合物倾入乙醚中，并用1N盐酸、然后用盐水萃取，用硫酸钠干燥有机层，蒸发至干，得到中间体伯醇(9.2g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ7.8(s，2H)，7.4(s，1H)，5.5(s，1H)，3.8(m，2H)，3.25(m，1H)，2.7(t，J=7Hz，2H)，1.9(m，2H)，1.5(m，18H)；FD MS 331 (M+)。
B、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(3-(4-甲酰基苯氧基)丙基)噁唑
在搅拌下向上述制备的中间体伯醇(9.1g，27.45mmole)的四氢呋喃(82ml)溶液中加入4-羟基苯甲醛(3.68ml，30.20mmole)和三苯基膦(7.91ml，30.2mmole)，冷却至-20℃后，在30分钟内滴加偶氮二羧酸二乙酯(4.75ml，30.20mmole)的四氢呋喃(27ml)溶液。使反应物升至室温并搅拌18小时，此时，用乙醚稀释并用水、1N氢氧化钠和盐水萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发至干，并在硅胶柱上层析，用己烷-丙酮梯度洗脱，得到中间体醛(7.7g，64％)。1H NMR(CDCl3)δ9.9(S，1H)，7.85(d，J=9Hz，2H)，7.85(s，2H)，7.4(s，1H)，7.0(d，J=9Hz，1H)，5.55(s，1H)，4.15(t，J=7Hz，2H)，2.8(t，J=7Hz，2H)，2.2(m，2H)，1.5(s，18H)；FD MS 435(M+)。
C、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(3-(4-甲基乙基氨甲基苯氧基)丙基)噁唑盐酸盐
在搅拌下向上述制备的中间体醛(2.8g，6.43mmole)的二氯乙烷(22ml)溶液中加入N-乙基-N-甲基胺(0.55ml，6.43mmole)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.81ml，18.0mmole)，20小时后，用饱和碳酸氢钠停止反应，用乙酸乙酯稀释，有机层用盐水萃取，用碳酸钠干燥，蒸发至干，并在硅胶柱上层析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得到游离碱(2.38g，77％)，将游离碱溶解在二氯甲烷(70ml)中，用盐酸处理并蒸发得到所需产物(2.4g，94％)。1H NMR(CDCl3)δ7.9(s，2H)，7.5(d，J=9Hz，2H)，7.4(s，1H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，5.6(s，1H)，4.1(m，2H)，4.05(t，J=7Hz，2H)，3.2(m，1H)，2.9(m，1H)，2.8(t，J=7Hz，2H)，2.6(d，J=4Hz，3H)，2.2(m，2H)，1.5(s，18H)；FD MS 478 (M+-HCl)；元素分析C30H43ClN2O3·0.5H2O：
计算值：C，68.75；H，8.46；N，5.34。
实测值：C，68.93；H，8.34；N，5.17。
                        实施例452-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-甲基乙氨基甲基苯氧基)乙
                        基)噁唑
A、4-苄氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰胺
在搅拌下向4-苄氧基-3，5-二甲氧基苯甲酸(23.4g，81.2mmole)的四氢呋喃(325ml)溶液中加入羰基二咪唑(14.46g，89.3mmole)，回流2小时后，将反应混合物冷却至室温，并加入氢氧化铵(81ml)，在室温下搅拌反应物1.5小时，用乙酸乙酯稀释，然后用1N盐酸酸化，用饱和碳酸氢钠、然后用盐水萃取有机层，用硫酸钠干燥有机层，蒸发至干，得到中间体苯甲酰胺(22.8g，98％)。1H NMR(CDCl3)δ7.45(d，J=9Hz，2H)，7.35(m，3H)，7.0(s，2H)，6.0(bs，2H)，5.05(s，2H)，3.85(s，6H)；FD MS 287(M+)。
B、2-(4-苄氧基-3，5-二甲氧基苯基)-4-(乙酸乙酯基)噁唑
在搅拌下将中间体苯甲酰胺(22.8g，79.35mmole)的4-氯代乙酰乙酸乙酯(47.6ml，352mmole)悬浮液加热至130℃2小时，共沸除去水，将其倾入乙酸酯中，过滤得到的悬浮液，依次用水、饱和碳酸氢钠、1N盐酸和盐水萃取滤液，用硫酸钠干燥有机层，蒸发至干，蒸馏除去4-氯乙酰乙酸酯，用二氯甲烷研制蒸馏锅中物，过滤，使滤液进行硅胶层析，用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，得到中间体乙酯(11.7g，37％)。1H NMR(CDCl3)δ7.7(s，1H)，7.5(d，J=9Hz，2H)，7.35(m，3H)，7.25(s，2H)，5.1(s，2H)，4.2(q，J=7Hz，2H)，3.85(s，6H)，3.65(s，2H)，1.3(t，J=7Hz，3H)；MS 398 (M++1)。
C、2-(4-苄氧基-3，5-二甲氧基苯基)-4-(2-羟基乙基)噁唑
在搅拌下于10分钟内，向中间体乙酯(11.7g，29.44mmole)的四氢呋喃(200ml)溶液中滴加1M氢化锂铝的四氢呋喃(26.5ml，26.5mmole)溶液，再过30分钟后，滴加水(1.0ml)、15％氢氧化钠(1.0ml)、然后再次滴加水(3.0ml)停止反应，过滤不溶物并用乙酸乙酯洗涤，用1N盐酸、然后用盐水萃取滤液。用硫酸钠干燥有机层，蒸发至干，在硅胶柱上层析，用己烷-丙酮梯度洗脱，得到中间体伯醇(7.9g，76％)。1H NMR(CDCl3)δ7.5(s，1H)，7.45(d，J=9Hz，2H)，7.35(m，3H)，7.25(s，2H)，5.1(s，2H)，3.95(m，2H)，3.9(s，6H)，3.85(m，2H)；MS 355(M+)。
D、2-(4-苄氧基-3，5-二甲氧基苯基)-4-(2-(4-甲酰基-苯氧基)乙基)噁唑
在搅拌下向中间体伯醇(7.9g，22.22mmole)的四氢呋喃(67ml)溶液中加入4-羟基苯甲醛(2.98g，24.44mmole)和三苯基膦(6.41g，24.44mmole)。冷却至20℃后，在26分钟内滴加偶氮二羧酸二乙酯(3.85g，24.44mmole)的四氢呋喃(22ml)溶液，使反应物升至室温并搅拌18小时，此时，用乙醚稀释并用水、1N氢氧化钠和盐水萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发至干，在硅胶柱上层析，用二氯甲烷-乙酸乙酯梯度洗脱，得到中间体醛(7.9g，77％)。1H NMR(CDCl3)δ9.9(s，1H)，7.85(d，J=9Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.45(d，J=9Hz，2H)，7.3(m，3H)，7.25(s，2H)，7.0(d，J=9Hz，2H)，5.1(s，1H)，4.4(t，J=7Hz，2H)，3.9(s，6H)，3.1(t，J=7Hz，2H)；MS 460 (M++l)。
E、2-(4-苄氧基-3，5-二甲氧基苯基)-4-(2-(4-甲基乙氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑
在搅拌下向中间体醛(5.3g，11.53mmole)的二氯乙烷(40ml)溶液中加入乙基甲基胺(0.99ml，11.53mmole)和三乙酰氧基硼氢化钠(6.84ml，32.28mmole)，20小时后，用饱和碳酸氢钠停止反应，用乙酸乙酯稀释，有机层用盐水萃取，用碳酸钠干燥，蒸发至干，在硅胶柱上层析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得到中间体苄基胺(4.9g，84％)。  1H NMR(CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.5(d，J=9Hz，2H)，7.35(m，3H)，7.25(s，2H)，7.2(d，J=9Hz，2H)，6.85(d，J=9Hz，2H)，5.05(s，2H)，4.25(t，J=7Hz，2H)，3.9(s，6H)，3，4(s，2H)，3.1(t，J=7Hz，2H)，2.45(q，J=7Hz，2H)，2.2(s，3H)，1.1(t，J=7Hz，3H)；MS 502 (M+)。
F、2-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-甲基乙基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑盐酸化物
在搅拌下向上述制备的中间体苄基胺(4.4g，8.75mmole)的甲醇(175ml)溶液中加入浓盐酸(175ml)，在70℃下加热反应物1小时，冷却至室温，用碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水萃取，用碳酸钠干燥，蒸发至干，在硅胶柱上层析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得到游离碱(2.8g，70％)，将游离碱溶解在二氯甲烷(75ml)中，用盐酸处理并蒸发得到所需产物(3.08g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ7.6(s，1H)，7.55(d，J=9Hz，2H)，7.4(s，2H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，4.35(t，J=7Hz，2H)，4.1(m，2H)，3.95(s，6H)，3.15(m，3H)，2.9(m，1H)，2.65(d，J=4Hz，3H)，1.5(t，J=7Hz，2H)；MS 413 (M+-HCl+1)；元素分析C23H29ClN2O5·1.5H2O：
计算值：C，57.98；H，6.94；N，5.62。
实测值：C，58.04；H，6.78；N，5.89。
                          实施例462-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-(2-甲基硫乙基)甲基氨甲基
                  苯氧基)乙基)噁唑盐酸盐
在搅拌下向2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-甲基)氨甲基苯氧基)乙基)噁唑(8.06g，18.48mmole)的二甲基甲酰胺(46ml)搅拌液中加入60％氢化钠分散体(1.77g，44.35mmole)，搅拌20分钟后，加入2-氯乙基甲基硫醚(1.84ml，18.48mmole)，将反应物在80℃加热7.5小时，在2.5和5小时时加入更多的氯乙基甲基硫醚(1.84ml，18.48mmole)，用水停止反应，用醚和饱和碳酸氢钠稀释，用乙酸乙酯萃取水层，用盐水萃取合并的有机层，有机层用硫酸钠干燥，蒸发至干，进行硅胶层析，用己烷∶丙酮梯度洗脱，得到游离碱(4.6g，46％)，将游离碱(1.00g，1.96mmole)溶解在二氯甲烷中，用盐酸对其处理并蒸发，得到所需产物(1.09g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ8.0(s，2H)，7.6(s，1H)，7.5(d，J=9Hz，2H)，7.0(d，J=9Hz，2H)，5.7(s，1H)，4.35(t，J=7Hz，2H)，4.15(m，2H)，2.9-3.3(m，6H)，2.65(s，3H)，2.15(s，3H)，1.5(s，18H)；FD MS 511 (M+-HCl+1)；元素分析C30H43ClN2O3S·0.7H2O：
计算值：C，64.37；H，7.99；N，5.00。
实测值：C，64.25；H，7.83；N，4.74。
                          实施例472-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-(2-甲基硫乙基)甲基氨甲基
              苯氧基)乙基)噁唑s-氧化物盐酸盐
在0℃和搅拌下于10分钟内，向为2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-(2-甲基硫乙基)甲基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑制备的游离碱(1.8g，3.52mmole)的二氯甲烷(18ml)溶液中加入55％间氯过苯甲酸(1.11g，3.52mmole)的二氯甲烷(11ml)液，在0℃下搅拌1.5小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠萃取，有机层用盐水萃取，用硫酸钠干燥，蒸发至干，进行硅胶层析，用氯仿-乙醇梯度洗脱，得到游离碱(0.79g，43％)，将游离碱(0.78g，1.46mmole)溶解在二氯甲烷(15ml)中，用盐酸对其处理并蒸发，得到所需产物(0.80g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ7.9(s，2H)，7.5(m，3H)，7.0(d，J=9Hz，2H)，5.6(s，1H)，4.3(t，J=7Hz，2H)，4.2(m，2H)，3.2-3.8(m，4H)，3.15(t，J=7Hz，2H)，2.7(m，6H)，1.5(s，18H)；FDMS 526 (M+-HCl)；元素分析C30H43ClN2O4S·1.1H2O：
计算值：C，61.80；H，7.81；N，4.80。
实测值：C，61.55；H，7.50；N，4.55。
                          实施例482-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-乙基丙基氨乙基苯氧基)乙
                        基)噁唑
A、N-乙基，N-丙酰基酪胺
在30分钟内和搅拌下，向5℃的羰基二咪唑(14.13g，87.12mmole)的四氢呋喃(109ml)溶液中滴加丙酸(6.5ml，87.12mmole)的四氢呋喃(73ml)溶液，搅拌20分钟后，在20分钟内，加入N-乙基酪胺(12.0g，72.6mmole)的四氢呋喃(73ml)溶液，使反应物温度升至室温并搅拌4小时，加入甲醇(7.3ml)，继续搅拌30分钟，通过用乙酸乙酯稀释处理反应混合物，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水萃取，有机层用硫酸钠干燥，蒸发至干，进行硅胶层析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得到N-乙基，N-丙酰基酪胺(6.95g，43％)。1H NMR(CDCl3)(2旋转异构体)δ7.65(bs，0.5H)，7.25(bs，0.5H)，7.05(d，J=9Hz，1H)，7.0(d，J=9Hz，1H)，6.8(d，J=9Hz，2H)，3.2-3.6(m，4H)，2.8(m，2H)，2.4(q，J=7Hz，1H)，2.05(q，J=7Hz，1H)，1.0-1.2(m，6H)；FD MS 221 (M+)。
B、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-N-乙基-N-丙酰氨基乙基苯氧基)乙基)噁唑
在搅拌下向2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-羟基乙基)噁唑(5.51g，17.38mmole)的四氢呋喃(47ml)溶液中加入N-乙基，N-丙酰基酪胺(3.5ml，15.8mmole)和三苯基膦(4.55ml，17.38mmole)，将其冷却至0℃后，在10分钟内滴加偶氮二羧酸二乙酯(2.73ml，17.38mmole)的四氢呋喃(16ml)溶液。使反应物升至室温并搅拌22小时，蒸发，用二氯甲烷(50ml)研制并过滤，滤液进行硅胶层析两次，用二氯甲烷-乙酸乙酯和己烷-丙酮梯度洗脱，得到中间体苯基醚(2.95g，36％)。  1H NMR(CDCl3)(2旋转导构体)δ7.85(s，2H)，7.5(s，1H)，7.15(d，J=9Hz，1H)，7.05(d，J=9Hz，1H)，6.9(m，2H)，5.5(s，1H)，4.25(t，J=7Hz，2H)，3.2-3.4(m，4H)，3.05(t，J=7Hz，2H)，2.8(m，2H)，2.35(q，J=7Hz，1H)，2.15(q，J=7Hz，1H)，1.5(s，18H)，1.05-1.2(m，6H)；FD MS 520 (M+)。
C、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-乙基丙基氨乙基苯氧基)乙基)噁唑
在搅拌下向0℃的氢化锂铝(0.42mmole，10.98g)的四氢呋喃(22ml)溶液中滴加硫酸(0.30ml，5.49mmole)，并将温度维持在10℃以下。使反应物升至室温并搅拌1小时，之后将其再冷却至0℃，滴加中间体苯基醚(2.86g，5.49mmole)的四氢呋喃(5.5ml)溶液并将温度维持在5℃以下，在0℃下搅拌反应物2.5小时，然后用水停止(11μl)。用二氯甲烷和5N盐酸稀释反应物。用二氯甲烷萃取水层两次，用盐水、然后用饱和碳酸氢钠萃取合并的有机层，用硫酸钠干燥，进行硅胶层析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得到游离碱(1.12g，40％)。将该游离碱(1.12g，2.21mmole)溶解在二氯甲烷(30ml)中，用氯化氢气处理并蒸发，得到所需产物(1.22g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ8.15(s，2H)，7.65(s，1H)，7.15(d，J=9Hz，2H)，6.9(d，J=9Hz，2H)，5.9(s，1H)，4.35(t，J=7Hz，2H)，3.3(t，J=7Hz，2H)，3.2(m，6H)，2.95(m，2H)，1.9(m，2H)，1.5(m，18H)，1.45(t，J=7Hz，3H)，1.0(t，J=7Hz，3H)；FD MS 507 (M+-HCl+1)；元素分析C32H47ClN2O3·2.8H2O：
计算值：C，64.75；H，8.93；N，4.72。
实测值：C，64.86；H，8.55；N，4.70。
                          实施例492-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-丁基乙氨基甲基苯氧基)乙
                          基)噁唑
在搅拌下向2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-甲酰基苯氧基)乙基)噁唑(5.0g，11.88mmole)的甲醇(59ml)溶液中加入N-乙基-N-丁基胺(16.2ml，119mmole)，30分钟后，用乙酸将pH调节至7，再经30分钟后，加入氰基硼氢化钠(0.75ml，11.88mmole)，用乙酸将pH调节至6，搅拌该混合物5.5小时，蒸发甲醇，将得到的残渣溶解在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠中，有机层用盐水萃取，用硫酸钠干燥，蒸发至干，进行硅胶层析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得到游离碱(2.82g，47％)。将该游离碱(1.00g，1.96mmole)溶解在二氯甲烷(75ml)中，用盐酸处理并蒸发，得到所需产物(2.88g，95％)。1H NMR(CDCl3)δ7.9(s，2H)，7.55(s，1H)，7.55(d，J=9Hz，2H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，5.6(s，1H)，4.3(t，J=7Hz，2H)，4.1(d，J=5Hz，2H)，3.15(m，3H)，2.8-3.0(m，3H)，1.8(m，2H)，1.5(s，18H)，1.4(t，J=7Hz，3H)，1.3(m，2H)，0.9(t，J=7Hz，3H)；FD MS 506 (M+-HCl)；元素分析C32H47ClN2O3·H2O
计算值：C，68.49；H，8.80；N，4.99。
实测值：C，68.59；H，8.77；N，4.99。
                          实施例502-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-乙基异丙基氨甲基苯氧基)乙
                          基)噁唑
在搅拌下向N-乙基N-异丙基胺(3.31ml，11.88mmole)的乙醇(24ml)溶液中加入四异丙氧基钛(7.01ml，23.8mmole)，然后加入2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-甲酰基苯氧基)乙基)噁唑(5.0g，11.88mmole)的乙醇(24ml)液，搅拌反应物5小时，然后加入硼氢化钠(0.67g，17.8mmole)，室温下18小时后，将反应物倾入100ml 2N氢氧化铵中并用二氯甲烷稀释，用硅藻土过滤该混合物并用盐水萃取滤液，有机层用硫酸钠干燥，蒸发至干，进行制备层析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得到游离碱(2.30g，39％)。将游离碱溶解在二氯甲烷(75ml)中，用盐酸处理并蒸发，得到所需产物(2.28g，92％)。  1H NMR(CDCl3)δ7.9(s，2H)，7.7(d，J=9Hz，2H)，7.6(s，1H)，7.0(d，J=9Hz，2H)，5.6(s，1H)，4.35(t，J=7Hz，2H)，4.2(m，2H)，3.6(m，1H)，3.2(t，J=7Hz，2H)，3.0(m，2H)，1.2-1.6(m，27H)；FD MS 492 (M+-HCl)；元素分析C31H45ClN2O3·0.5H2O：
计算值：C，69.19；H，8.62；N，5.21。
实测值：C，69.05；H，8.82；N，5.24。
                          实施例512-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)甲基氨甲基
                      苯氧基)乙基)噁唑
在搅拌下向2-甲氧基乙基甲基胺(1.07ml，10mmole)的乙醇(5ml)溶液中加入四异丙氧基钛(2.95ml，10mmole)，然后加入2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-甲酰基苯氧基)乙基)噁唑(2.11g，5mmole)的乙醇(7.5ml)溶液，搅拌反应物4小时，然后加入硼氢化钠(0.28g，7.5mmole)，室温下21小时后，将反应物倾入35ml 2N氢氧化铵并用二氯甲烷稀释，用硅藻土过滤该混合物并用盐水萃取滤液，有机层用硫酸钠干燥，蒸发至干，进行制备层析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得到游离碱(2.21g，89％)。将游离碱溶解在二氯甲烷(45ml)中，用盐酸处理并蒸发，得到所需产物(2.28g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ8.0(s，2H)，7.6(s，1H)，7.55(d，J=9Hz，2H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，5.75(s，1H)，4.35(t，J=7Hz，2H)，4.2(m，2H)，3.85-3.95(m，2H)，3.4(s，3H)，3.0-3.3(m，4H)，2.7(d，J=4Hz，3H)，1.5(m，18H)；FD MS 494 (M+-HCl)；元素分析C30H43ClN2O4·H2O：
计算值：C，62.62；H，8.26；N，5.10。
实测值：C，65.63；H，8.01；N，7.03。
                          实施例522-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-((4-N-甲基-N-乙基氨基乙基)苯
                    氧基甲基)噁唑盐酸盐
A、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-((4-N-甲酰基-N-乙基氨基乙基)苯氧基甲基)噁唑
在室温下，向N-甲酰基-N乙基-对羟基苯乙胺(18.9mmole，3.65g)的四氢呋喃(47ml)溶液中加入60％氢化钠(20.8mmole，0.83g)，在室温下搅拌得到的悬浮液10分钟，然后直接加入实施例42(E)化合物(18.9mmole，6.92g)，在室温下搅拌反应混合物5小时，然后将其倾入1∶1乙酸乙酯(500ml)和10％硫酸氢钠水溶液(500ml)中，进行相分离，用盐水(500ml)洗涤有机相，真空浓缩有机层至油状物，使该油进行制备层析，用15-25％丙酮：己烷在30分钟内洗脱，然后用25-35％丙酮：己烷在20分钟内洗脱，合并含有产物的洗脱部分，真空浓缩得到3.2g泡沫状物，在下一步使用该产物时无需进一步纯化。
B、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-((4-N-甲基-N-乙氨基乙基)苯氧基甲基)噁唑盐酸盐
向-10℃(冰/丙酮冷却浴)的氢化锂铝(13.4mmole，0.507g)的四氢呋喃(20ml)悬浮液中滴加浓硫酸(6.7mmole，0.66g)，室温下搅拌反应物50分钟，然后冷却至0℃，用上述A中的化合物(6.7mmole，3.20g)的四氢呋喃(5.0ml)溶液处理30分钟，室温下搅拌悬浮液大约4小时，然后用水(0.48ml)停止反应，得到的稠悬浮液用氯仿(100ml)、5N盐酸(50ml)和盐水(20ml)处理，进行相分离并用氯仿(3×50ml)萃取水层，合并有机层并用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50ml)然后用盐水(1×200ml)洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到4.28g油状物。使该产物进行制备层析，用0-5％(甲醇:1％氢氧化铵)：氯仿在30分钟内洗脱，然后用5-10％(甲醇:1％氢氧化铵)：氯仿在20分钟内洗脱，合并含有所需化合物的洗脱部分，真空浓缩得到1.76g油状物，该油状物用氯仿处理，然后向该溶液中通入氯化氢气，真空浓缩该溶液，得到1.76g泡沫状物，在60℃的真空炉中干燥过夜。质谱(FDMS)：m/z1H NMR(CDCl3)：d8.01(s，2H)，7.72(s，1H)，7.16(d，2H)，6.99(d，2H)，5.77(s，1H)，3.16(m，7H)，2.78(3H)，2.41(m，3H)，1.50(21H)。元素分析C29H41Cl N2O3+0.3mole H2O：
计算值：C，68.77：H，8.23：N，5.53。
实测值：C，68.60；H，8.15；N，5.43。
                        实施例532-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-((Rs)-(4-N-乙基-N-甲基氨
                    基甲基)苯氧基甲基)
                            噁唑啉
A、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-((Rs)-羟基甲基)噁唑啉
将-10℃的氢化锂铝(48mmole，1.82g)的四氢呋喃(121ml)悬浮液滴加到实施例42(B)化合物(24.0mmole，8.0lg)的四氢呋喃(15ml)溶液中，室温下搅拌该混合物大约3.5小时，然后用水(3.45ml)停止反应，将过滤器件加到反应中，然后通过硅胶垫过滤悬浮液，滤液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到7.41g粗产物。使该产物进行制备层析，用80-100％乙酸乙酯：己烷在30分钟内洗脱，合并含有标题化合物的洗脱部分，真空浓缩得到3.47g产物。质谱(FDMS)：m/z 305(M)。元素分析C18H27NO3：
计算值：C，70.79：H，8.91：N，4.59。
实测值：C，70.65；H，9.05；N，4.56。
B、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(Rs)-(4-甲酰基)苯氧基甲基)噁唑啉
向冷却至0℃的上述A部分化合物(10.0mmole，3.06g)、对羟基苯甲醛(11.0mmole，1.35g)和三苯基膦(11.0ml，2.63g)的四氢呋喃(18ml)溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(11.0mmole，1.74g)。室温下搅拌该溶液4.5小时，然后真空浓缩至油状物，该油状物用氯仿(4ml)处理并通过过滤收集结晶，向滤液中加入水(10ml)，用0.1N氢氧化钠将pH调节至8.65，进行相分离，有机相用水(2×10ml)和盐水(1×10ml)洗涤，用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，该产物进行制备层析，用40-60％乙酸乙酯：己烷在30分钟内洗脱，合并含有标题化合物的洗脱部分，得到2.38g白色固体。质谱(FDMS)：m/z 409(M)。  1H NMR(CdCl3)：δ9.88s，1H)，7.83(d，J=8.7Hz，2H)，7.79(s，2H)，7.03(d，J=8.7Hz，2H)，5.58(s，1H)，4.70(m，1H)，4.55(m，1H)，4.41(m，1H)，4.33(m，1H)，4.01(m，1H)，1.46(s，18H)。
C、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(RS)-(4-N-乙基-N-甲基氨基甲基)苯氧基甲基)噁唑啉
在室温下向N-甲基乙基胺(4.9mmole，2.00g)的乙醇(9ml)溶液中加入异丙氧基钛(9.8mmole，2.78g)，室温下搅拌混合物5分钟，然后直接加入上述B部分化合物(4.9mmole，2.00g)，室温下搅拌悬浮液8.6小时，然后直接加入硼氢化钠(0.28g，7.3mmole)，随后加入乙醇(16ml)，室温下搅拌反应混合物大约96小时，然后用饱和氢氧化铵水溶液处理，并搅拌所形成的稠厚悬浮液10分钟，将过滤器件与水(25ml)一起加入，然后用过滤器件过滤，用二氯甲烷和盐水洗涤不溶物，进行滤液相分离，用二氯甲烷(2×50ml)萃取水相，合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到3.15g油状物，该油形成结晶，用9∶1己烷：二乙醚进行研制，过滤收集不溶物，该产物进行制备层析，用0-10％甲醇：氯仿在30分钟内洗脱，合并含有标题化合物的洗脱部分，真空浓缩得到889mg的产物。将该产物溶解在氯仿(25ml)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×10ml)和盐水(1×10ml)洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到720mg的产物。该产物自二乙醚中重结晶，得到640mg标题化合物，在45℃的真空炉中干燥该产物过夜。质谱(FDMS)：m/z 453(M+1)。1H NMR(CdCl3)：d7.79(s，2H)，7.26(d，J=8.5Hz，2H)，6.90(d，J=8.5Hz，2H)，5.57(s，1H)，4.64(m，1H)，4.53(m，1H)，4.38(m，1H)，4.27(m，1H)，3.90(m，1H)，3.60(2H)，2.60(2H)，2.30(2H)，1.46(s，18H)，1.29(3H)。元素分析C28H41ClN2O3：
计算值：C，74.30：H，8.91：N，6.19。
实测值：C，74.45；H，9.10；N，6.22。
                        实施例542-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-5-((4-N-甲基-N-乙基氨甲基)苯
                    氧基甲基)苯并噁唑
A、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-5-甲氧基苯并噁唑
用Dean Stark分水器处理2-羟基-5-甲氧基苯胺(36.9mmole，5.13g)、硼酸(36.9mmole，2.28g)和3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲酸(36.9mmole，9.23g)的二甲苯(550ml)溶液大约2天，然后真空浓缩反应混合物至油状物，该油状物用乙酸乙酯(200ml)处理并用碳酸氢钠饱和水溶液(3×200ml)洗涤，有机相用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到15.96g黑色油状物。使该产物进行制备层析，用15-30％乙酸乙酯：己烷在30分钟内洗脱，合并含有标题化合物的洗脱部分，真空浓缩得到5.18g固体。质谱(FDMS)：m/z 353(M).1H NMR(CdCl3)：d8.07(s，2H)，7.44(d，J=8.8Hz，1H)，7.25(d，J=2.5Hz，1H)，6.9O(dd.J=8.8，2.5Hz，1H)，5.64(s，1H)，3.86(s，3H)，1.52(s，18H)。元素分析C22H27NO3：
计算值：C，74.76：H，7.70：N，3.96。
实测值：C，74.62；H，7.57；N，4.01。
B、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-5-羟基苯并噁唑
在5分钟内，用三溴化硼处理冷却至-78℃的上述步骤A化合物(5.18g，14.7mmole)的二氯甲烷(26ml)溶液，在-78℃下搅拌反应物45分钟、-10℃下搅拌1小时，然后将其冷却至-78℃。此时，用丙酮(3ml)使反应停止，使其温热至0℃，加入碳酸氢钠饱和水溶液(25ml)，再次加入碳酸氢钠饱和水溶液(25ml)，随后加入乙酸乙酯(250ml)。进行相分离，水相用乙酸乙酯(100ml)萃取，用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩，得到2.2g固体。在用硫酸钠干燥期间生成了固体沉淀，小心将该产物从硫酸钠中分离出来，得到另外3.23g标题化合物。质谱(FDMS)：m/z 340(M+1)。  1H NMR(DMSOd6)：d7.94(s，2H)，7.75(s，1H)，7.52(d，J=8.7Hz，1H)，7.05(d，J=2.4Hz，1H)，6.78(dd.J=8.7，2.4Hz，1H)，1.44(s，18H)。元素分析C21H25NO3 0.3mole H2O：
计算值：C，73.14：H，7.48：N，4.06。
实测值：C，73.04；H，7.35；N，4.00。
C、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-5-(4-甲酰基苯氧基)苯并噁唑
将上述步骤B化合物(14.6mmole，4.97g)、粉末状碳酸钾(29.3mmole，4.05g)、4-溴苯甲醛(29.3mmole，5.42g)和碘化铜(Ⅰ)(0.7mmole，0.139g)的吡啶(25ml)悬浮液超声大约4小时，然后真空浓缩并在140℃下加热大约17小时，将反应物冷却至室温，加入乙酸乙酯(100ml)，用水(3×100ml)和10％硫酸氢钠(2×100ml)处理反应物，用硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩，得到7.64g油，使该产物进行制备层析，用10-25％丙酮：己烷在30分钟内洗脱，合并含有标题化合物的洗脱部分，真空浓缩并放置，将含有标题化合物和杂质的洗脱部分再次进行层析，用2-5％乙酸乙酯：己烷洗脱开始的12级分(每级分大约为250ml)，残余物用10％丙酮：己烷洗脱，将含有标题化合物的洗脱级分与前面的洗脱级分合并在一起，真空浓缩得到2.18g的固体，在下一步使用该固体无需进一步纯化。质谱(FDMS)：m/z 443(M)。1H NMR(DMSOd6)：δ9.93(s，1H)，7.99(s，2H)，7.93(d，J=8.7Hz，2H)，7.85(d，J=7.8Hz，2H)，7.60(d，J=2.4Hz，1H)，7.17(dd，J=8.7，2.4Hz，1H)，7.13(d，J=8.7Hz，2H)，1.46(s，18H)。
D、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-5-((4-N-甲基-N-乙基氨基甲基)苯氧基甲基)苯并噁唑
向上述部分C化合物(2.06g，4.6mmole)的乙醇(27.6ml)悬浮液中加入N-乙基-N-甲基胺(9.3mmole，0.549g)，随后加入异丙氧基钛(Ⅳ)，室温下搅拌4小时后，加入硼氢化钠(0.263g，7.0mmole)，室温下搅拌该悬浮液大约15.5小时，用2N氢氧化铵(31ml)停止反应，搅拌该悬浮液15分钟，加入过滤器件，通过过滤器件垫过滤悬浮液，用氯仿(100ml)和盐水(100ml)洗涤不溶物，进行相分离，用氯仿(3×50ml)萃取水相，真空浓缩合并的有机相至油状物，然后使该产物进行制备层析，用0-10％(甲醇：1％氢氧化铵)：氯仿30分钟内洗脱，合并含有标题化合物的洗脱部分，用硫酸钠干燥并过滤，滤液用氯化氢气饱和，真空浓缩溶液至泡沫状物，在60℃的真空炉中使该泡沫状物干燥过夜，得到0.766g标题化合物。质谱(FDMS)：m/z 486(M-HCl)。1H NMR(CdCl3)：δ8.07(s，2H)，7.55(dd，J=8.75，2.4Hz，3H)，7.38(d，J=2.5Hz，1H)，7.03(m，3H)，5.69(s，1H)，4.12(m，2H)，3.20(m，1H)，2.94(m，1H)，2.67(d，J=5.0Hz，3H)，1.52(s，21H)。
实施例552-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-((4-N-乙基-N-甲氨基甲基)苯
氧基乙基)-1，3，5-噁二唑
A、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(甲氧基乙基)-1，3，5-噁二唑
在室温下，向3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲酸(13.6mmole，3.41g)的二甲苯(3.3ml)悬浮液中加入亚硫酰氯，在45℃下加热该悬浮液140分钟以去除过量的亚硫酰氯。此时，将酰氯衍生物转移到滴加漏斗中，将该产物在5分钟内加入甲氧基乙基偕胺肟(15.0mmole，1.78g)的吡啶(6.7ml)溶液中，加料完毕后，在100℃下加热反应物1小时，浓缩反应物至油状物，然后在130℃下加热1.5小时，将反应物冷却至室温，加入二氯甲烷和水，进行相分离，用二氯甲烷萃取水相，合并的有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(2×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤，有机相用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到4.4g油状物。使该产物进行制备层析，用15％丙酮：己烷洗脱，合并含有标题化合物的洗脱部分，真空浓缩得到2.12g产物。该产物用于下一步无需进一步纯化。  1H NMR(CdCl3)：δ7.94(s，2H)，5.71(s，1H)，3.83(t，J=6.8Hz，2H)，3.39(s，3H)，3.06(t，J=6.8Hz，2H)，1.49(s，18H)。
B、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(羟基乙基)-1，3，5-噁二唑
向冷却至0℃的上述步骤A化合物(2.12g，6.4mmlole)的二氯甲烷(11.3ml)溶液中加入三溴化硼(4.79g，19.1mmole)，在0℃下搅拌反应物2.7小时，用碳酸氢钠饱和水溶液(10ml)使反应停止，加入水(10ml)和二氯甲烷(10ml)，进行相分离，水相用二氯甲烷(1×25ml)萃取，用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩，得到2.27g油状物，使该产物进行制备层析，用20-35％乙酸乙酯:己烷在30分钟内洗脱，合并含有标题化合物的洗脱部分，真空浓缩得到1.63g标题化合物。质谱(离子喷雾器Ms)：m/z 318(M).1H NMR(CdCl3)：d7.94(s，2H)，5.74(s，1H)，4.05(t，J=5.8Hz，2H)，3.04(t，J=5.8Hz，2H)，2.73(t，J=6.4Hz，1H)，1.48(s，18H).元素分析C18H26N2O3：
计算值：C，67.90：H，8.23：N，8.80.
实测值：C，68.03；H，8.27；N，8.67.
C、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-((4-甲酰基苯氧基)乙基)-1，3，5-噁二唑
向0℃下的上述步骤B化合物(4.8 mmole，1.49g)、三苯基膦(5.1mmole，1.35g)和对羟基苯甲醛(5.1mmole，0.629g)的四氢呋喃(8.6ml)溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(5.1mmole，0.895g)，在室温下搅拌反应物4天，真空浓缩反应物至油状物，进行制备层析，用20-35％乙酸乙酯：己烷在30分钟内洗脱，合并含有标题化合物和对羟基苯甲醛的洗脱部分，真空浓缩反应物至油状物，该油状物用乙酸乙酯(50ml)处理，然后依次用10％碳酸钾水溶液(3×50ml)和10％硫酸氢钠水溶液(1×50ml)洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到520mg泡沫状物，该产物用于下一步无需进一步纯化。1H NMR(CdCl3)：δ9.88(s，1H)，7.94(s，2H)，7.83(d，J=8.7Hz，2H)，7.07(d，J=8.7Hz，2H)，5.74(s，1H)，4.51(t，2H)，3.31(t，2H)，1.48(s，18H)。
D、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-((4-N-乙基-N-甲氨基甲基)苯氧基乙基)-1，3，5-噁二唑
用三乙酰氧基硼氢化钠(0.063g，1.1mmole)、随后用N-甲基-N-乙基胺(0.063g，1.1mmole)处理上述步骤B化合物(0.450g，1.1mmole)1，2-二氯乙烷(5ml)溶液，室温下搅拌反应物大约24小时后，用碳酸氢钠水溶液(25ml)停止反应，加入乙酸乙酯，搅拌15分钟，进行相分离，有机相用碳酸氢钠水溶液(3×25ml)洗涤，真空浓缩有机相至油状物，使该产物进行制备层析，用0-10％(甲醇：1％氢氧化铵)：氯仿在30分钟内洗脱，合并含有标题化合物的洗脱部分，用硫酸钠干燥并过滤，滤液用氯化氢气饱和，真空浓缩该溶液得到泡沫状物，在60℃的真空炉中干燥该泡沫状物，得到标题化合物。质谱(FDMS)：m/z1H NMR(CdCl3)：δ7.94(s，2H)，7.49(d，2H)，7.00(d，2H)，5.73(s，1H)，4.44(t，2H)，4.10(m，2H)，3.28(t，2H)，3.18(m，1H)，2.86(m，1H)，2.63(m，3H)，1.58(3H)，1.49(s，18H)。元素分析C28H40ClN3O3：
计算值：C，66.98：H，8.03：N，8.37。
实测值：C，66.86；H，7.91；N，8.27。
                          实施例562-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-((4-N-甲基-N-乙氨基甲基)-1，
          2，3，4-四氢萘基-6-氧乙基)噁唑盐酸盐
A、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-((4-甲酯基甲基)苯氧基)噁唑
室温下向实施例1部分C化合物(31.2mole，10.14g)、乙酸4-羟基苯酯(35.1mole，5.85g)和三苯基膦(35.1mole，9.23g)的四氢呋喃(56ml)溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(35.1mole，6.13g)，室温下搅拌反应物过夜，之后，真空浓缩至油状物，用二氯甲烷处理该油并过滤，真空浓缩滤液至油状物，进行制备层析，在30分钟内、用20-35％丙酮：己烷洗脱，使含有标题化合物的洗脱部分再次进行层析，在30分钟内用15-30％乙酸乙酯：己烷洗脱，合并含有标题化合物的洗脱部分，真空浓缩得到12.07g油状物。质谱(FDMS)：m/z 465(M)。1H NMR(DMSOd6)：d7.92(s，1H)，7.73(s，2H)，7.52(s，1H)，7.16(d，J=8.7Hz，2H)，6.90(d，J=8.7Hz，2H)，4.22(t，J=6.6Hz，2H)，3.59(s，5H)，2.96(t，J=6.6Hz，2H)，1.41(s，18H)。元素分析C28H35NO5：
计算值：C，72.23：H，7.58：N，3.01。
实测值：C，72.47；H，7.65；N，3.10。
B、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-((4-乙酯基(ethanoate))苯氧基)噁唑
将上述步骤A化合物(12.07g，26mmole)和氢化锂铝(1.86g，78mmole)在四氢呋喃(87ml)和水(28ml)中的悬浮液在65℃温度下加热4.5小时，将反应物冷却至室温，加入盐水(25ml)、乙酸乙酯(25ml)和己烷(25ml)，进行相分离，有机相用10％硫酸氢钠水溶液(1×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤，真空浓缩有机物，并使其进行制备层析，用0-10％甲醇：二氯甲烷在30分钟内洗脱，将含有标题化合物的洗脱部分再次进行层析，用0-3％甲醇：二氯甲烷在30分钟内洗脱，合并含有标题化合物的洗脱部分并真空浓缩，得到1.60g泡沫状物。质谱(FDMS)：m/z 452(M+1)。1H NMR(CdCl3)：d7.82(s，2H)，7.49(s，1H)，7.17(d，2H)，6.85(d，2H)，5.50(s，1H)，4.16(t，2H)，3.56(s，2H)，3.06(t，2H)，1.48(s，18H)。元素分析C27H33NO5：
计算值：C，71.82：H，7.37：N，3.10。
实测值：C，71.82；H，7.46；N，3.03。
C、6-[2-[(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-噁唑基]乙氧基)四氢萘酮
室温下向上述步骤B化合物(3.5mmole，1.59g)在二氯甲烷(5ml)和1滴二甲基甲酰胺中的溶液加入亚硫酰氯(4.2mmole，0.50g)，在45℃下加热该溶液2小时，然后冷却至室温，真空浓缩至泡沫状物，在3分钟内向-10℃下的氯化铝(10.6mmole，1.41g)的二氯甲烷(24ml)悬浮液中加入酰氯的二氯甲烷(3ml)溶液，随后向该悬浮液中通入乙烯气体大约105分钟，伴随搅拌将反应物倾入冰/水(50ml)中，进行相分离，有机相用1N盐酸(2×50ml)和盐水(1×100ml)洗涤，用硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩，得到1.46g泡沫状物。使该产物进行制备层析，用20-35％乙酸乙酯：已烷在30分钟内洗脱，合并含有标题化合物的洗脱部分，真空浓缩得到680mg油。质谱(离子喷雾Ms)：m/z 462(M+1)。1H NMR(CdCl3)：d7.83(s，2H)，7.50(s，1H)，7.04(d，1H)，6.82(2H)，5.49(s，1H)，4.28(2H)，3.51(2H)，3.03(m，4H)，2.55(2H)，1.48(s，18H)。元素分析C29H35NO4：
计算值：C，75.46：H，7.64：N，3.03。
实测值：C，75.4l；H，7.39；N，3.02。
D、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-((4-N-甲基-N-乙氨基甲基)-1，2，3，4-四氢萘基-6-氧乙基)噁唑盐酸盐
该标题化合物基本上如实施例55部分D所述制备。质谱(离子喷雾Ms)：m/z 505(M+1)。1H NMR(CdCl3)：δ8.25(s，2H)，7.71(s，1H)，7.00(1H)，6.71(1H)，6.64(1H)，5.30(s，1H)，4.39(2H)，3.57(m，1H)，3.39(2H)，3.11(m，6H)，2.79(3H)，1.53(s，18H)。
                          实施例572-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(3-酮基-3-(4-甲基乙氨基甲基
                      苯基)丙基)噁唑
A、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-碘乙基)噁唑
用碘(大约30.17g)处理三苯基膦(118.8mole，31.12g)的二氯甲烷(460ml)溶液至持久存在暗黄色。搅拌反应物15分钟，然后在10分钟内加入2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-羟基乙基)噁唑(79.2mole，25.10g)和咪唑(158.3mole，10.77g)的二氯甲烷(300ml)溶液，3.0小时后，真空浓缩反应物，随后溶解在二氯甲烷中，进行快速硅胶过滤，所需产物用1∶1乙酸乙酯：己烷洗脱，收集500ml洗脱液，合并所需洗脱部分，用1×250ml 1N硫代硫酸钠和l×250ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到32.53g(96％)标题化合物。质谱(FDMS)：m/z 427(M)。1H NMR(CdCl3)：d7.90(s，2H)，7.52(s，1H)，5.60(s，1H)，3.50(t，J=7.1Hz，2H)，3.18(t，J=7.1Hz，2H)，1.49(s，18H)。元素分析C19H26INO2：
计算值：C，53.40；H，6.13；N，3.28。
实测值：C，53.64；H，6.06；N，3.30。
B、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-氰基乙基)噁唑
通过粉末加料漏斗，在85分钟内向92℃的氰化钠(5.50g，84.5mmole)的二甲基亚砜(120ml)溶液中加入2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-碘乙基)噁唑(30.08g，70.4mmole)，大约1.5小时后，将反应物冷却至室温，并用1∶1乙酸乙酯：已烷(250ml)和10％碳酸钾水溶液(250ml)处理，形成了三个界限分明的相，分出底层并弃去，将留下的两相分离，用1∶1乙酸乙酯∶已烷(2×200ml)萃取水相，合并的有机相用氯化钠干燥，过滤，浓缩并进行制备层析，用10-30％乙酸乙酯：已烷洗脱，合并含有所需产物的洗脱部分，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到18.25g(79％)产物。质谱(FDMS)：m/z 326(M)。  1H NMR(CDCl3)：d7.84(s，2H)，7.53(s，1H)，5.54(s，1H)，2.94(t，J=7.1Hz，2H)，2.78(t，J=7.1Hz，2H)，1.49(s，18H)。元素分析C20H26N2O2：
计算值：C，73.59；H，8.03；N，8.58。
实测值：C，73.37；H，8.05；N，8.53。
C、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-甲酰基乙基)噁唑
在-60℃于8分钟内，用1.0M的二异丁基氢化铝的甲苯溶液(67.7mmole，67.7ml)处理2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-氰基乙基)噁唑(52mmole，16.99g)的甲苯(167ml)溶液，在-78℃下搅拌15分钟后，除去干冰/丙酮浴，室温下搅拌反应物1.75小时，接着用甲醇(6，5ml)、然后用氯化铵饱和溶液(650ml)处理反应物，室温下搅拌反应物1.5小时后，用50％硫酸(v/v)处理反应混合物至得到两相溶液，过滤除去生长于两相溶液中的晶体，进行相分离，水相用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，合并的有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(1×250ml)和盐水(1×500ml)洗涤，使有机相浓缩到大约50ml的总体积，使其进行制备层析，用0-10％甲醇：甲苯梯度洗脱，合并含有所需产物的洗脱部分，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到15.13(88％)产物。质谱(FDMS)：m/z 329(M)。1H NMR(DMSOd6)：d9.74(s，1H)，7.82(s，1H)，7.71(s，2H)，7.52(s，1H)，2.78(s，4H)，1.41(s，18H)。元素分析C20H27NO3：
计算值：C，72.92；H，8.26；N，4.28。
实测值：C，71.40；H，8.27；N，4.23。
D、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(3-羟基-3-(4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基)丙基)噁唑
在25分钟内，向-70℃的2-(4-溴苯基)-1，3-二氧戊环(21.67g，94.6mole)的四氢呋喃(142ml)溶液中滴加1.6M正丁基锂的己烷液(59.1mole，94.6g)，在-70℃下搅拌得到的悬浮液2小时，此时，在30分钟内，滴加2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-甲酰基)噁唑(10.39g，31.53mole)的四氢呋喃(43ml)溶液，1.75小时后，除去冷浴，在-35℃下，用饱和氯化铵使反应停止，并用乙酸乙酯和10％碳酸氢钠稀释，用盐水萃取有机层，用硫酸钠干燥，蒸发至干，进行硅胶层析，用二氯甲烷：乙酸乙酯洗脱，得到保护的醛/醇(7.84g，51％)。
    1H NMR(CDCl3)δ7.85(s，2H)，7.4(m，4H)，7.35(s，1H)，5.8(s，1H)，5.5(s，1H)，4.85(m，1H)，4.1(m，4H)，3.7(d，J=4Hz，1H)，2.65(t，J=7Hz，2H)，2.1(m，2H)，1.45(s，18H)；FD MS 479 (M+)。
E、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(3-羟基-3-(4-甲酰基)苯基)丙基)噁唑
在搅拌下向2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(3-羟基-3-(4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基)丙基)噁唑(7.84g，16.34mole)的丙酮(82ml)和水(25ml)溶液中加入对甲苯磺酸吡啶鎓(0.82mmole，0.2lg)，使反应回流1.5小时，之后蒸发丙酮，用乙酸乙酯萃取残余的悬浮水液，有机层用盐水萃取，用硫酸钠干燥并蒸发至干，得到醛/醇中间体(6.82g，96％)。质谱(FDMS)：m/z 435(M)。1H NMR(CdCl3)：d9.98(s，1H)，7.87(d，J=8.0Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.70(s，2H)，7.59(d，J=8.0Hz，2H)，7.50(s，1H)，5.53(d，J=4.6Hz，1H)，4.72(m，1H)，2.53(m，2H)，1.92(m，2H)，1.41 (s，18H)。元素分析C27H33NO4：
计算值：C，74.46；H，7.64；N，3.22。
实测值：C，74.22；H，7.64；N，2.96。
F、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(3-羟基-3-(4-甲基乙基氨甲基苯基)丙基)噁唑
向冷却至-10℃的2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(3-羟基-3-(4-甲酰基)苯基)丙基)噁唑(11.9mmole，5.18g)的甲醇溶液(50ml)中加入N-甲基乙基胺(118.9mmole，7.03g)，随后加入乙酸(118.9mmole，7.14g)，加料期间将温度维持在4℃以下。随后加入氰基硼氢化钠(12.5mmole，0.78g)，并在室温下搅拌2天，然后真空浓缩反应混合物，用l∶1乙酸乙酯：己烷(50ml)处理，进行相分离，有机相依次用碳酸氢钠饱和溶液(25ml)、10％硫酸氢钠水溶液以及盐水(25ml)洗涤，真空浓缩有机物，用氯仿处理，进行制备层析，用0-10％(甲醇:1％氢氧化铵)：甲苯在30分钟内梯度洗脱，真空浓缩含有所需产物的洗脱部分，用氯仿、然后用氯化氢气处理，真空浓缩溶液至泡沫状物，将该泡沫状物溶解在二氯甲烷(20ml)中，通过滑石过滤并用二氯甲烷(10ml)洗涤，滤液用二异丙醚(10ml)处理，使溶液沸腾至大约10ml，导致胶状沉淀在溶液中生成，弃去溶剂并真空浓缩该胶状物，得到泡沫状标题化合物(1.78g，29％)。质谱(离子喷雾)：m/z 479 (M-HCl+1)。1H NMR(CdCl3)：d8.12(s，2H)，7.62(s，1H)，7.53(d，J=8.1Hz，2H)，7.46(d，J=8.1Hz，2H)，5.93(s，1H)，4.88(m，1H)，4.14(m，2H)，3.18(m，1H)，2.95(m，2H)，2.88(m，1H)，2.63(d，J=4.8Hz，2H)，2.20(m，2H)，1.41(m，21H)。元素分析C30H43ClN2O3ol.5H2O：
计算值：C，66.46；H，8.55；N，5.17。
实测值：C，66.38；H，8.57；N，5.22。
G、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(3-酮基3-(4-甲基乙基氨甲基苯基)丙基)噁唑
在搅拌下向60℃的草酰氯(0.23 ml，2.68mmole)的二氯甲烷(6.1ml)溶液中滴加二甲基亚砜(0.38ml，5.37mmole)的二氯甲烷(1.2ml)溶液，温热至-20℃以后，将温度维持在-20℃至-25℃范围期间，加入上述部分F化合物(2.44mmole，1.17g)的二氯甲烷(2.4ml)溶液，在该温度下30分钟后，滴加三乙胺(1.7ml，12.2mmole)，将反应混合物温热至室温，用水稀释，水层用二氯甲烷萃取，用盐水萃取合并的有机层，用硫酸钠干燥，蒸发至干，进行硅胶层析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得到游离碱(1.37g，85％)，将游离碱(0.67g，1.41mmole)溶解在二氯甲烷(20ml)中，用盐酸处理并蒸发，得到所需产物(0.71g，99％)。1H NMR(CDCl3)δ8.1(m，4H)，7.8(d，J=9Hz，2H)，7.6(s，1H)，5.8(s，1H)，4.2(m，2H)，3.65(t，J=7Hz，2H)，3.2(m，3H)，2.95(m，1H)，2.65(s，3H)，1.5(m，21H)；FD MS 476 (M+-HCl+1)；元素分析C30H41ClN2O3·1.3H2O：
计算值：C，67.16；H，8.19；N，5.22。
实测值：C，66.90；H，7.75；N，5.24。
                          实施例582-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-((4-N-甲基-N-乙基氨基乙基)苯
                    氧基甲基)噁唑盐酸盐
A、N-羰基(3，5-二叔丁基-4-羟基)苯基-DL-丝氨酸甲酯
在250ml烧瓶中，于室温下将d，l-丝氨酸甲酯盐酸盐(5g，20mmole)在50ml二氯甲烷中淤浆化，一次性将三乙胺(11.15ml，80mmole)全部加入，在室温下搅拌得到的溶液1小时，在另一只250ml烧瓶中，将3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲酸与2-氯4，6-二甲氧基-1，3，5三嗪的100ml二氯甲烷溶液混合，将得到的溶液冷却至-10℃并逐滴加入4-甲基吗啉，在-10℃搅拌1小时。在-10℃，将该溶液滴加到d，l-丝氨酸甲酯的游离碱溶液中，加完后除去冷浴，室温下搅拌得到的溶液2小时并用1N盐酸(50ml)停止反应，分离有机相，并用50ml饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤，真空浓缩滤液至白色泡沫状物，将其溶解在40ml醚中，用40ml己烷研制，过滤得到的白色固体，得到5.23g(74.5％)的所需产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.65(2H，s)；7.05(1H，d)；4.85(1H，m)；4.05(2H，d)；3.8(3H，s)；1.5(18H，s).MS-FD，351。
B、4-((Rs)甲酯基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2-噁唑啉
在室温下，将上述步骤A化合物(2.85mole，lg)溶解在二氯甲烷(10ml)中，随后滴加亚硫酰氯(0.23ml，3.13mmole)，在室温下搅拌得到的混合物2小时，然后用10ml饱和碳酸氢钠使反应停止，室温下搅拌该双相溶液30分钟，分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤干燥剂，真空浓缩得到0.75g(79％)白色泡沫状物。1H NMR(CDCl3)：δ7.8(2H，s)；5.6(1H，s)；4.9(1H，m)；4.6(2H，m)；3.8(3H，s)；1.5(18H，s).MS-FD，333。
C、4-(甲酯基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)噁唑
将上述步骤B化合物(15mmole，5g)溶解在50ml无水二噁烷中，加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(16.5mmole，3.75g)，将得到的溶液加热回流1.5小时，然后冷却至室温，通过硅胶垫过滤该溶液，用活性炭(20g)脱色16小时，通过硅藻土过滤该黑色溶液，真空浓缩滤液，得到4.90g黄褐色固体(98.7％)。1H NMR(CDCl3)：δ8.21(1H，s)；7.9(2H，s)；5.6(1H，s)；3.95(3H，s)；1.5(18H，s).MS-FD，331。
D、(4-(羟基甲基)-2(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基))-2-噁唑
向0℃下的氢化锂铝(0.043g，1.1mmole)的10ml无水四氢呋喃浆体中一次性加入上述步骤C化合物(0.76mole，0.25g)，1小时后通过顺序滴加0.25ml水、0.25ml15％氢氧化钠和0.75ml水使反应停止，室温下搅拌得到的混合物1小时，通过硅藻土过滤，加入1N盐酸将滤液的pH调节至7，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取混合物，用硫酸镁(0.5g)和活性炭(2g)使有机溶液浆化4小时，通过硅藻土过滤混合物，经旋转蒸发得到米色固体的副标题化合物(0.173g)。
E、制备N-丙基-N-乙基-4-羟基苯基乙酰胺
向冷却至-50℃的4-羟基苯基乙酸(653mmole，88.43g)的四氢呋喃(700ml)溶液中加入4-甲基吗啉(653mmole，66.1g)的四氢呋喃(30ml)溶液，将氯甲酸异丁酯(653mmole，89.3g)加入混合物中，在-50℃下搅拌得到的溶液2小时，在15分钟内加入乙基丙基胺(654mmole，57g)的四氢呋喃(30ml)溶液，3小时后将反应混合物倾入1∶1乙酸乙酯和1N盐酸的混合物中，用碳酸氢钠和盐水洗涤乙酸乙酯层。用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到澄清的无色油(135g)。通过在乙酸乙酯中重结晶纯化该工业级物质。
1∶1酰胺旋转异构体的混合物光谱数据为：
    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.2(brs，1H)，7.01(m，2H)，6.7(d，2H，J=12Hz)，3.65(s，2H)，3.64(s，2H)，3.3(m，4H)，1.6(m，2H)，1.1(m，3H)，0.89(t，3H，J=7Hz)。
F、制备N-丙基-N-乙基-4-羟基苯基乙胺
三颈瓶配备有冷凝器、加料漏斗和迪安斯塔克分水器，向其中加入上述步骤E化合物(220mmole，48.6g)的250ml四氢呋喃溶液，并加热至50℃。滴加二甲基硫醚硼烷(10.0-10.2M，86ml)，加料完全后，将混合物加热回流3小时，同时借助迪安斯塔克分水器除去大约60ml蒸馏液，然后蒸馏浓缩反应混合物至初始体积的大约25％，缓慢将甲醇(150ml)加到该混合物中，将得到的混合物加热回流30分钟，蒸馏浓缩至总体积50ml，将溶液冷却至室温，加入0.77M的盐酸甲醇溶液(285ml)，通过旋转蒸发浓缩得到的混合物至白色固体，残渣在乙酸乙酯(1％甲醇)中浆化，并加热回流，冷却混合物并过滤，得到白色固体状的所需产物的盐酸盐(42g)。lH NMR(DMSO，300MHz)δ10.84(brs，1H)，9.43(s，1H)，7.08(d，2H，J=8Hz)，6.73(d，2H，J=8Hz)，3.13(m，4H)，2.94(m，4H)，1.7(m，2H)，1.24(t，3H，J=7Hz)，0.9(t，3H，7Hz)。
通过在乙酸乙酯和pH8的氢氧化钠溶液中分配使该物质的一部分游离碱化，有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到所需澄清无色油状产物(24g)。
G、制备4-(溴甲基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)噁唑
向0℃的上述步骤D化合物的约3ml无水二氯甲烷溶液中滴加三溴化磷(0.089g，0.33mmole)，将该混合物加热至23℃、1小时。通过滴加3ml pH7的缓冲液(导致温度升至32℃)使反应停止，有机相用二氯甲烷稀释，加入盐水使各层澄清，收集有机液并用硫酸镁干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到白色泡沫状副标题化合物(0.084g)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.85(5，2H)，7.65(s，1H)，5.5(s，1H)，4.4(s，2H)，1.5(s，9H)。
H、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-((4-N-甲酰基-N-乙基氨基乙基)苯氧基甲基)噁唑
向上述步骤F化合物(2.22g，10.2mmole)的无水四氢呋喃溶液中加入矿物油中的60％氢化钠(0.513g，12.8mmole)，将得到的混合物搅拌过夜并加入上述步骤G化合物(3.75g，10.3mmole)。加热回流混合物7小时，然后将其冷却至23℃，用乙酸乙酯稀释混合物，用饱和氯化铵洗涤，用硫酸镁干燥有机溶液，过滤并浓缩，得到固体，该固体用于下一步无需进一步纯化。
I、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-((4-N-甲基-N-乙基氨基乙基)苯氧基甲基)噁唑盐酸盐
在23℃下，将甲硼烷二甲基硫醚(3.2当量)滴加到未纯化的酰胺(上述)的100ml无水四氢呋喃溶液中。加热混合物至回流达5小时，然后将其冷却至室温，通过旋转蒸发除去挥发物，将残渣溶解在甲醇中，加热回流1小时，将混合物冷却至23℃，加入盐酸醚溶液(10当量)，搅拌得到的混合物过夜，加热回流4小时，将混合物冷却至23℃，真空除去挥发物，残渣在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配，有机相用1N盐酸和盐水洗涤，加入少量甲醇促进相分离，有机相用硫酸镁干燥，过滤并旋转蒸发浓缩，得到泡沫状物，使残渣通过硅胶层析纯化，先用95％乙腈，3％水和2％氢氧化铵洗脱，然后用90％氯仿和带有1％氢氧化铵的10％甲醇洗脱，进行第二次硅胶纯化，得到白色泡沫状物。
将该白色泡沫状物溶解在二氯甲烷(20ml)中，向该混合物中通入氯化氢气(g)5分钟，搅拌混合物过夜，通过旋转蒸发除去溶剂，得到白色泡沫状标题化合物(2.27g)。
MS-FD=492.2
                          实施例592-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-甲基乙氨基甲基苯氧基)乙
                          基)噁唑
A、制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰基氧醚)噁唑
在室温下，将实施例59D化合物(50g，157.5mmole)溶解在500ml二氯甲烷中，一次性将吡啶(5lml，630mmole)和二甲基氨基丙胺(1.92g，15.75mmole)全部加入，然后，分份加入tosic酐(64.3g，196.9mmole)，在室温下搅拌混合物30分钟，用200ml1N盐酸停止反应，分离混合物，有机相用硫酸镁干燥，滤出干燥剂，用硅胶塞过滤滤液，并用1.5L二氯甲烷洗涤，真空除去二氯甲烷，得到固体，将该固体在1L石油醚中浆化，过滤固体，收集并在40℃的真空炉中干燥，得到米色固体(68.93g)，产率=92.7％。元素分析：
计算值：C 66.22，H 7.05，N 2.97
实测值：C 66.38，H 7.18，N 3.14
B、制备N-甲基-N-乙基-4-羟基苯基甲酰胺
向对羟基苯甲醛(20.01g，163.9mmole)的400ml1，2-二氯乙烷溶液中加入N-甲基乙基胺(11.62g，196.7mmole)，用氮气吹扫反应器，加入固体三乙酰氧基硼氢化钠(48.00g，226.0mmole)，通过加入饱和碳酸氢钠使反应停止，用乙酸乙酯洗涤水层，然后将pH调节至10，用乙酸乙酯萃取水层，用1N盐酸(pH=1)洗涤该乙酸乙酯，弃去有机相，将水相的pH调节至10并用乙酸乙酯萃取产物，用硫酸镁干燥有机相，过滤并浓缩，得到白色固体。1H NMR(CDCl3，300 MHz)d9.95(s，1H)，7.10(d，2H，J=
C、2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-甲基乙氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑
在室温下，将上述步骤A化合物(4.72g，10mmole)与上述步骤B化合物(1.73g，10.5mmole)和固体氢氧化钠(0.6g，15mmole)在43ml无水四氢呋喃中混合。将得到的混合物在氮气氛中加热回流8小时，将混合物冷却至室温，真空除去溶剂得到残渣，使残渣在乙酸乙酯和1N盐酸中分配，分离有机层，用1N氢氧化钠(两次)和盐水(一次)洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤干燥剂，真空浓缩滤液，得到4.59g油状物，将其溶解在二氯甲烷中并通过硅胶垫过滤，硅胶用二氯甲烷和甲醇分别洗涤一次，真空浓缩甲醇洗液，得到残渣，该残渣在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液中分配，分离有机相并用硫酸镁干燥，过滤干燥剂，浓缩滤液，得到3.39g淡红色油状标题产物。MS=465.4元素分析：
计算值：C 74.96，H 8.68，N 6.03
实测值：C 74.67，H 8.44，N 5.88
                    试    验
大脑仅为总体重的大约2％，然而，它耗费了所有吸入氧的20％。虽然神经元依赖于生存者的氧化代谢，但是这个过程的后果是产生活性化合物如过氧化氢和氧基(Cohen和Werner，1994)。尽管大脑对于氧基的攻击很脆弱，但是氧自由基反应和氧化损害在多数情况下通过基础条件下的抗氧化剂防御机制而被阻抑，然而中枢神经系统存在病态，那里产生过量的氧自由基使防御机制受损。未受遏制的这些活性氧物种(ROS)能够导致DNA损伤、膜脂的过氧化和神经元死亡。
由自由基产生和脂的过氧化以及花生四烯酸的级联造成的氧化损害被认为是急性期缺血病理的主要原因。缺血后和早期再灌输期间自由脂肪酸量的增加能够对脂肪的过氧化反应和花生四烯酸级联产物的形成供给底物(Clemens等，Stroke(中风)，Vol 22，No.8，Aug.1991)。
一些综述已经记载了氧基在大脑缺血中的作用(Braugher和hall，1989；Hall和Braugher 1989；Koutos，1989，Floyd，1990；Nel son，et al.，1992；Panetta和Clemens，1993)。
近期已经积累的证据表明自由基可能与帕金森氏病的发生有关(Graham，1984；Ogawa，et al.，1993，Ben-Shackar，et al.，1992；Carillo，et al.，1993)。报道也表明自由基与阿尔茨海默氏病和唐氏综合症的发病机理有关(Zelman，et al.，1989.Ceballos-Pecot，etal.，1992；Andorn，et al.，1990；Subbarao，et al.，1990，McIntosh，et al.，1991.)，此外，近期报道提示自由基与ALS的发病机理有关(Rosen，et al.，1993；McNamara和Fridovich，1993)。
本发明化合物抑制哺乳类动物活性氧物种的形成并因此用于治疗确信是由自由基产生增多诱导的症状和疾病，如全局和大脑缺血、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、唐氏综合症和ALS。
式Ⅰ化合物已经显示能防止缺血诱导的神经元细胞的损伤(如在下列实验系统中所示)。
                  大鼠的大脑缺血模型
按照下列方法阻塞大鼠的四个为大脑供血的动脉制造大脑缺血。用甲氧氟氯乙烷麻醉雄性Wistar大鼠并放于立体定位仪中，在脖颈背的表面作纵向切割，折回脖颈肌肉以暴露脊柱的背部表面，暴露出通过第一个颈锥的两个椎动脉。通过应用电烙术永久封闭这两个动脉。颈部动脉凝血后，从立体定位仪中移出大鼠，缝合手术的伤口，然后在颈的腹面作两个纵向切割，两个普通颈动脉被暴露并从周围神经和结缔组织中剖离出来。将无创伤夹(主要由紧硅酮橡胶管制造)以脉管不受外伤、不被封闭的方式放于每个颈动脉周围。将留置颈静脉插管植入每个小鼠以饲药，然后封闭手术伤口。无创伤夹被设计为能够通过抽拉由伤口伸出的硅橡胶细丝而被坚固，从而封闭颈动脉。通过减轻硅橡胶细丝的张力能够恢复经由颈动脉到大脑的循环。手术后，使大鼠恢复24小时。
通过紧固颈动脉周围的夹子诱导大脑缺血，这期间，成功产生了缺血的大鼠丧失正位反射，并对刺激无反应。缺血时间为20分钟，且在缺血20分钟后，立即在再灌注时通过静脉快速浓注10mg/kg、随后20小时内恒定地每小时静脉内输注5mg/kg化合物。缺血5天后，处死大鼠，灌注大脑，用福尔马林固定并进行组织学估计。
大脑中对缺血诱发的损伤最敏感的区域之一对于大鼠和人都是海马的CA1锥体细胞层。在20分钟缺血期内保持无反应的动物中，CA1锥状细胞层完全被破坏。显微镜下检查从海马属制备的组织切面的该层细胞。根据下式计算大脑损伤比率：
            0=无损伤，完全完整的细胞层
            1=轻度损伤，CA1层死亡达1/3
            2=中等损伤，CA1层死亡达2/3
            3=严重损伤，细胞死亡高于90％
鉴定各大脑背侧海马的4个切片的损伤以得到损伤的精确估计。计算各处理组平均损伤分数，将处理组的分数与对照组(只接受用来悬浮化合物的载体(磷酸盐缓冲盐水))的分数进行统计学对比，用MannWhitney-U-试验确定显著性水平。
用上述方法测定本发明化合物并发现本发明化合物是有用的。
下面三个试验用于预测化合物抑制自由基形成的能力，自由基形成据信与疾病如缺血、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、唐氏综合症和ALS有连带关系。
脂质过氧化反应试验
通过用Aruoma，et al.，(1990)，Free Rad.Res.Comm.(自由基研究快报)，10：143(在此引为参考)中所述方法试验，式Ⅰ化合物显示了抑制哺乳类动物脂质过氧化物的形成，用上述方法测定本发明化合物并发现本发明化合物是有活性的。
                过氧化物O2.分泌试验
此外，用Lorico，et al.，(1986)，Biochem.Pharmacol.(生物化学和药理学)，35：2443，(在此引为参考)中所述方法测定式Ⅰ化合物抑制过氧化物O2.分泌的能力。用上述方法测定本发明化合物并发现本发明化合物是有用的。
                    H2O2分泌试验
最后，用Root，et al.，(1975)，J.Clin.Inven.(临床研究杂志)，55：945，(在此引为参考)中所述方法测定式Ⅰ化合物并发现本发明化合物有效地抑制H2O2的分泌。
                      药物制剂
如上所述，式Ⅰ化合物能够减慢与帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、唐氏综合症、肌萎缩性侧缩硬化有关的神经变性的进程，并预防缺血诱导的细胞损伤，因此，可用于在此要求保护的有价值的治疗方法。该方法包括将达到所需治疗效果的有效量的一种或多种式Ⅰ化合物施于需要治疗帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧缩硬化或缺血的哺乳类动物。
一般，本发明化合物的施用浓度最好是能达到有效结果而不产生任何危害或有害的副作用，并能够以单独单位剂量施用，或者(如果需要)可以将剂量分成方便的亚单位一天以合适的次数施用。
本发明方法中使用的化合物在宽剂量范围内对于帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、ALS和缺血诱导的细胞损伤具有治疗效果。例如，在此所用的术语“治疗有效量”是指0.5-大约150mg/kg体重/天范围的剂量，在成人治疗中，优选大约1.0-50mg/kg体重/天范围的剂量，优选以静脉内快速浓注的形式在约0.1-100mg/kg体重的剂量范围内施用化合物，随后以大约0.1-大约50mg/kg/小时的剂量恒定地静脉内输注化合物大约24小时。然而，应当明白化合物的实际施用量将由医师根据有关条件来确定，所述条件包括施用化合物的选择，所选择的给药路线，患者的年龄、体重和个体反应以及患者症状的严重程度，因此，上述剂量范围不以任何方式限制本发明。
优选以静脉内的形式配制组合物，以便使每剂量含有大约4.5-大约9.5g与一种或多种适当的药物稀释剂或赋形剂结合的活性成分。
神经变性疾病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化和唐氏综合症是慢性疾病。术语“慢性”是指病程缓慢和长期持续的耗损性病症。因此，当诊断出慢性神经变性疾病并且该疾病持续整个疾病过程的时候，应当对其进行治疗。
缺血表示组织被剥夺了部分或全部血流连同缺氧。它可以作为急性或慢性病症发生，术语“急性”是指短期病症恶化，随后为缓解期。因此，治疗缺血诱导的细胞损伤要仔细考虑急性和慢性两种形式。在急性过程中，在发病时施用化合物而在病症消失时停用。如上所述，慢性疾病的治疗贯穿疾病的全部过程。
化合物能够通过各种方式施用，包括口、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内途径给药。优选静脉内给药。不管选择何种给药途径，都通过用药物科学领域内众所周知的技术制备的药物组合物完成给药。
在制备药物组合物时，一种或多种活性成分通常与载体混合，或用载体稀释，或在载体中密封，或可以胶囊、香囊、纸或其它包装物的形式在载体中密封。当载体作为稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，对活性物质起载体、赋形剂或介质作用，因此，组合物能够是下列剂型：片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂(以固体或在液体介质中的形式)、含有例如10％重量活性化合物的软膏、软或硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌封装粉末。
一些合适的载体、赋形剂和稀释剂的实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、盐水液、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。此外、制剂可以包括润滑剂、润湿剂、乳化剂和悬浮剂，防腐剂、甜味剂或调味剂。利用本领域中熟知的方法可以配制出在给患者用药后迅速、持续或缓释活性成分的组合物。
下列制剂实例可以使用式Ⅲ任何化合物作为活性成分，实施例仅用于说明本发明，不以任何方式限制本发明的范围。
                        制剂1
用下列成分配制硬明胶胶囊：
                                                           量(mg/明胶胶囊)2(3，5二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-基氨甲基苯氧基)乙基)噻唑    500干燥淀粉                                                       200镁                                                             10
将上述成分混合并以710mg的量添入硬明胶胶囊中。
                        制剂2
用下列成分配制片剂：
                                                                       量(mg/片)
2-(3，5-叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-二甲基氨甲基苯硫基)乙基)噁唑100
微晶纤维素                                                               400
发烟二氧化硅                                                             10
硬脂酸                                                                   5
将上述成分混合并压制成片剂，每片重515mg。
                      制剂3
每片含50mg活性成分的片剂组成如下：
                                                                     量(mg/片)2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2(4-甲基乙基氨甲基苯硫基)丙基)5-乙基噻    50mg淀粉                                                                      50mg微晶纤维素                                                                40mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)                                                4mg羧甲基淀粉钠                                                              4.5mg硬脂酸镁                                                                  0.5mg滑                                                                        1mg总量                                                                      150mg
使活性成分、淀粉和纤维素通过U.S.号45目筛并彻底混合，使聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，然后使其通过U.S.号14目筛，如此产生的颗粒在50-60℃下干燥并通过U.S.号18目筛。使羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石首先通过U.S.号60目筛，然后被加到上述颗粒中，混合后，通过片剂机压制，得到每片重150mg的片剂。
                       制剂4
每个含25mg药剂的明胶胶囊组成如下：
                                                                   量(mg/明胶胶囊)2-(3，5-二乙基-4-羟基苯基)-4-(2-(3-二甲基氨甲基苯氧基)丁基)噁唑    25_mg淀粉                                                                   60mg微晶纤维素                                                             60mg硬脂酸镁                                                               5mg总量                                                                   150mg
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，使其通过U.S.号45目筛，并以200mg的量添入硬明胶胶囊中。
                      制剂5
每个含250mg活性成分的栓剂组成如下：
                                                                    量(mg/栓剂)
2-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-4-(2-(4-正丙基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑    250mg
加饱和脂肪酸甘油酯至                                                   2,000mg
使活性成分通过U.S.号60目筛，并悬浮于预先用微热溶化的饱和脂肪酸甘油酯中，然后将其倾入标称容量2g的栓剂模中，并使其冷却。
                  制剂6
每个每5ml剂量含100mg药剂的悬浮剂组成如下：
                                                                    量(mg/5ml)
2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-正己基氨甲基苯硫基)甲基)噁唑    100mg
羧甲基纤维素                                                         50mg
糖浆                                                                 1.25ml
苯甲酸溶液                                                           0.10ml
调味剂                                                               q.v.
着色剂                                                               q.v.
加纯水至                                                             5ml
使药剂通过U.S.号45目筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成均匀浆糊。用一些水稀释苯甲酸溶液、调味剂和着色剂并伴随搅拌将其加入上述浆糊中，然后加入足量水，达到所需体积。
                        制剂7
每个含5mg药剂的胶囊组成如下：
                                                                     量(mg/胶囊)2-(3-异丙基-5-叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-二乙基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑    5mg淀粉                                                                     164mg微晶纤维素                                                               164mg硬脂酸镁                                                                 22mg总量                                                                     355mg
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，使其通过U.S.号45目筛，并以355mg的量添入硬明胶胶囊中。
                      制剂8
静脉内制剂可以制备如下：
                                                                     量(g)2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-正丁基甲基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑    5g等渗盐水                                                                 1g总量                                                                     6g
以1ml/分钟的速率静脉内将上述成分的溶液施用于需要治疗的对象。

Claims (21)

1．式Ⅳ化合物或其药用盐、水合物或光学异构体的制备方法
其中：
R1和R2各自独立地为-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基或苯基，
R3是H或-(C1-C6)烷基，
R6是-NR7R8、吗啉-1-基、咪唑-1-基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、硫代吗啉-1-基、哌嗪1-基或被-(C1-C4)烷基或-CO(C1-C4烷基)取代的哌嗪-1基；R7和R8各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)pO COR9、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基、-(CH2)pO(C1-C6)烷基、-(CH2)pSO(C1-C6)烷基；其中R9是(C1-C6)烷基；
q是0或1；和
t是1-6，两者均包括在内，
该方法反应步骤包括：使式X化合物
Figure 9881187800022
与活性剂反应，随后用碱处理，形成式ⅠⅩ化合物
使式ⅠⅩ化合物环合形成式Ⅷ化合物
Figure 9881187800031
还原式Ⅷ化合物形成式Ⅶ化合物
Figure 9881187800032
使式Ⅶ化合物甲磺酰化或甲苯磺酰化，形成式Ⅵ化合物，其中PG是甲磺酰或甲苯磺酰基
用式(Ⅴ)化合物
Figure 9881187800034
其中R7和R8如上定义，使式Ⅵ化合物烷基化形成式Ⅳ化合物。
2.权利要求1的方法，其中R6是-N R7R8和R3是H。
3．权利要求1或2的方法，其中q是0。
4．权利要求1-3的方法，其中还原剂是四氢呋喃硼烷。
5．权利要求1-4的方法，其中甲苯磺酰化剂是甲苯磺酸酐。
6．权利要求1-5的方法，其中在碱存在下进行烷基化。
7．权利要求1-6的方法，其中碱是吡啶。
8．式Ⅳ化合物或其药用盐、水合物或光学异构体的制备方法
Figure 9881187800041
其中：
R1和R2各自独立地为-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基或苯基，
R3是H或-(C1-C6)烷基，
R6是-N R7R8、吗啉-1-基、咪唑-1-基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、硫代吗啉-1-基、哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或-CO(C1-C4烷基)取代的哌嗪-1-基；R7和R8各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)pO COR9、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基、-(CH2)pO(C1-C6)烷基、-(CH2)pSO(C1-C6)烷基；其中R9是(C1-C6)烷基；
q是0或1；和
t是1-6，两者均包括在内，
该方法步骤包括：用式Ⅴ化合物
Figure 9881187800042
其中R6和t如上定义，使式Ⅳ化合物烷基化，
其中R1、R2和q如上定义。
9．权利要求8的方法，其中q是0。
10．权利要求8或9的方法，其中R6是-NR7R8。
11．权利要求8-10的方法，其中在碱存在下进行烷基化。
12．权利要求8-11的方法，其中碱是吡啶。
13．权利要求1-12的方法，该方法制备化合物2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-(2-(4-甲基乙基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑盐酸盐水合物。
14．式ⅩⅩ化合物或其药用盐、水合物或光学异构体的制备方法
Figure 9881187800051
其中R1和R2各自独立地为-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基或苯基，
R3是H或-(C1-C6)烷基，
R6是-N R7R8、吗啉-1-基、咪唑-1-基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、硫代吗啉-1-基、哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或-CO(C1-C4烷基)取代的哌嗪-1-基；R7和R8各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)pO COR9、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基、-(CH2)pO(C1-C6)烷基、-(CH2)pSO(C1-C6)烷基；其中R9是(C1-C6)烷基；
q是0或1；和
t是1-6，两者均包括在内，
该方法的步骤包括：使式ⅩⅩⅦ化合物
Figure 9881187800052
与活性剂反应，随后与下式的丝氨酸甲酯偶合
Figure 9881187800061
其中R3如上定义，形成式ⅩⅩⅥ化合物
使式ⅩⅩⅥ化合物环合形成式ⅩⅩⅤ化合物；
Figure 9881187800063
使式ⅩⅩⅤ化合物氧化，形成式ⅩⅣ化合物；
Figure 9881187800064
使式ⅩⅩⅣ化合物还原，形成式ⅩⅫⅠ化合物；
Figure 9881187800065
使ⅩⅪⅠ化合物卤化，形成ⅩⅫ化合物
其中X是卤素；使ⅩⅫ化合物与下式化合物偶合
Figure 9881187800072
其中R30是-(CO)R6或-N R40R41，其中R40和R41之一是氢、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)pO COR9、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基、-(CH2)pO(C1-C6)烷基、-(CH2)pSO(C1-C6)烷基，另一个是-(CO)C1-C6烷基，形成式ⅩⅪ化合物；
使式ⅩⅪ化合物还原，形成式ⅩⅩ化合物。
15．权利要求14的方法，其中R6是-NR7R8，R3是H。
16．权利要求14或15的方法，其中q是0。
17．权利要求14-16的方法，其中活化剂是2-氯-4，5-二甲氧基-1，3，5-三嗪。
18．式ⅩⅩ化合物或其药用盐、水合物或光学异构体的制备方法
其中R1和R2各自独立地为-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基或苯基，
R3是H或-(C1-C6)烷基，
R6是-NR7R8、吗啉-1-基、咪唑-1-基、4，5二氢-1H-咪唑2-基、硫代吗啉-1-基、哌嗪1-基或被-(C1-C4)烷基或-CO(C1-C4烷基)取代的哌嗪-1-基；R7和R8各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)pO COR9、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基、-(CH2)pO(C1-C6)烷基、-(CH2)pSO(C1-C6)烷基；其中R9是(C1-C6)烷基；
q是0或1；和
t是1-6，两者均包括在内，
该方法包括使ⅩⅫ化合物与下式化合物偶合
其中R30是-(CO)R6或-N R40R41，其中R40和R41之一是氢、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)pO COR9、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基、-(CH2)pO(C1-C6)烷基、-(CH2)pSO(C1-C6)烷基，另一个是-(CO)C1-C6烷基，形成式ⅩⅪ化合物；
Figure 9881187800083
；和使式ⅩⅪ化合物还原，形成式ⅩⅩ化合物。
19．式ⅩⅩ化合物或其药用盐、水合物或光学异构体的制备方法
其中R1和R2各自独立地为-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基或苯基，
R3是H或-(C1-C6)烷基，
R6是-N R7R8、吗啉-1-基、咪唑-1-基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、硫代吗啉-1-基、哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或-CO(C1-C4烷基)取代的哌嗪-1-基；R7和R8各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)pO COR9、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基、-(CH2)pO(C1-C6)烷基、-(CH2)pSO(C1-C6)烷基；其中R9是(C1-C6)烷基；
q是0或1；和
t是1-6，两者均包括在内，
该方法包括使式ⅩⅪ化合物还原，
其中R30是-(CO)R6或-N R40R41，其中R40和R41之一是氢、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)pO COR9、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基、-(CH2)pO(C1-C6)烷基、-(CH2)pSO(C1-C6)烷基，另一个是-(CO)C1-C6烷基。
20．权利要求14-18的方法，其中制备2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-4-((4-N-甲基-N-乙基氨基乙基)苯氧基甲基)噁唑盐酸盐
21．式ⅩⅪ化合物或其药用盐、水合物或光学异构体，
Figure 9881187800101
其中R1和R2各自独立地为-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基或苯基，
R3是H或-(C1-C6)烷基，
R30是-(CO)R6或-N R40R41，其中R40和R41之一是氢、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)pO COR9、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基、-(CH2)pO(C1-C6)烷基、-(CH2)pSO(C1-C6)烷基，另一个是-(CO)C1-C6烷基，
其中R6是-NR7R8、吗啉-1-基、咪唑-1-基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、硫代吗啉-1基、哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或-CO(C1-C4烷基)取代的哌嗪-1-基；R7和R8各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)pO COR9、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基、-(CH2)pO(C1-C6)烷基、-(CH2)pSO(C1-C6)烷基；其中R9是(C1-C6)烷基；
q是0或1；和
t是1-6，两者均包括在内。
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