CZ297321B6 - Deriváty imidazolu modulující sodíkové kanály a jejich pouzití - Google Patents

Deriváty imidazolu modulující sodíkové kanály a jejich pouzití Download PDF

Info

Publication number
CZ297321B6
CZ297321B6 CZ20033550A CZ20033550A CZ297321B6 CZ 297321 B6 CZ297321 B6 CZ 297321B6 CZ 20033550 A CZ20033550 A CZ 20033550A CZ 20033550 A CZ20033550 A CZ 20033550A CZ 297321 B6 CZ297321 B6 CZ 297321B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
imidazole
biphenyl
carbon atoms
radical
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20033550A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20033550A3 (cs
Inventor
Bigg@Dennis
Pommier@Jacques
Liberatore@Anne-Marie
Original Assignee
Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique (S.C.R.A.S.)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique (S.C.R.A.S.) filed Critical Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique (S.C.R.A.S.)
Publication of CZ20033550A3 publication Critical patent/CZ20033550A3/cs
Publication of CZ297321B6 publication Critical patent/CZ297321B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Networks Using Active Elements (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Molds, Cores, And Manufacturing Methods Thereof (AREA)
  • Control Of Transmission Device (AREA)

Abstract

Resení se týká sloucenin obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1.n.=alkyl, cykloalkylalkyl nebo aralkyl, poprípade substituovaný arylovou skupinou, R.sup.2.n.= poprípade substituovaná bifenylová skupinaa R.sup.3.n.=H nebo alkyl, a jejich farmaceutickyprijatelných solí. Uvedené slouceniny mohou být pouzity pro prípravu léciva pro modulaci sodíkovýchkanálu a obzvláste pro lécbu bolesti (napríklad neuropatické bolesti), epilepsie, neurodegenerativních stavu a bipolárních stavu.

Description

Deriváty imidazolu modulující sodíkové kanály a jejich použití
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových derivátů imidazolu modulujících sodíkové kanály, jejich přípravy a jejich terapeutických použití.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny modulující sodíkové kanály jsou velmi užitečné pro terapeutická použití jako:
léčba nebo prevence bolesti, a zejména:
- neuropatické bolesti jako je neuralgie trojklaného nervu, bolesti, které jsou vázány na virová nebo retrovirová onemocnění (například bolesti související s herpes jako je postherpetická bolest, bolesti související se syndromem získané imunitní nedostatečnosti (AIDS) nebo bolesti související s infekcí herpes zoster), diabetická neuropatie, glossofarynginální neuralgie, radikulopatie a sekundární neuropatie metastatických infiltrací, adiposis dolorosa a bolesti související s popáleninami,
- migréna,
- pooperační bolesti,
- centrální bolesti, které jsou následkem mozkových cévních příhod, thalamické léze a roztroušené sklerózy,
- chronické bolesti, a
- bolesti související s rakovinou;
- léčba epilepsie;
- léčba poruch srdečního rytmu;
- léčba obtíží souvisejících s neurodegenerací, a obzvláště:
- mozkové cévní příhody,
- mozková traumata, a
- neurodegenerativní nemoci jako je Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc a laterální amyotrofická skleróza;
- léčba depresí a bipolámích poruch;
- léčba syndromu dráždivého trakčníku;
- léčba diabetických retinopatií.
Deriváty imidazolu obecného vzorce I, jak jsou definovány dále, jsou modulátoiy sodíkových kanálů a jsou proto použitelné pro léčbu nemocí, poruch a obtíží uvedených výše.
-1 CZ 297321 B6
Přihláška vynálezu PCT WO 95/00493 popisuje meziprodukty syntézy obecného vzorce Al
(Al) i ve kterém:
R8 představuje zejména zbytek alkyl obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo zbytek fenylalkyl popřípadě substituovaný;
a R9 a R10 představují nezávisle zejména atom vodíku, zbytek alkyl obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo fenylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky zvolenými zejména ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek hydroxy, alkyl nebo alkoxy.
Nicméně pro tyto sloučeniny nebyly popsány žádné farmakologické vlastnosti.
Dokument US 5 840 721 popisuje činidla užitečná pro znovuobnovení citlivosti rakovinových buněk, rezistentních na léčbu chemoterapeutickými činidly, přičemž tato činidla mají obecný vzorec A2
ve kterém:
R1 představuje zejména zbytek aralkyl popřípadě substituovaný;
R2 a R3 představují zejména nezávisle atom vodíku, zbytek alkyl obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo fenylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky zvolenými zejména ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy; a
R4 představuje zejména atom vodíku.
-2CZ 297321 B6
Přihláška vynálezu PCT WO 00/57877 popisuje činidla blokující sodíkové kanály, a zejména činidla obecného vzorce A3
ve kterém:
Rl představuje zejména atom vodíku;
R2 a R3 představují zejména nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl, který má od 1 do 10 atomů uhlíku, zbytek cykloalkyl nebo zbytek aryl,
X představuje O, S nebo zbytek NR15; ve kterém R15 představuje atom vodíku, zbytek alkyl nebo cykloalkyl, a
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 a R13 představují (zejména) nezávisle atom vodíku, atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy nebo alkoxy.
Přihláška vynálezu PCT WO 01/26656 popisuje činidla modulující sodíkové kanály, a zejména činidla obecného vzorce A4
ve kterém
A představuje (zejména) popřípadě substituovaný zbytek fenyl nebo bifenyl;
B představuje (zejména) atom vodíku nebo zbytek alkyl;
X představuje (zejména) NR38, R38 představuje zejména atom vodíku nebo zbytek alkyl;
n je celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
Ω představuje jeden ze zbytků NR46R47 nebo OR48, ve kterých R46 a R47 představují (zejména) nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl a R48 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl.
Nicméně se jako v řadě předcházejících dokumentů uvedených v přihlášce vynálezu PCT WO
00/57877 zdá motiv fenoxyfenyl (X představuje O) nebo fenylthiofenyl (X představuje S) nebo anilinofenyl (X představuje NR15) jako jeden z podstatných znaků pro získání aktivity modulace sodíkových kanálů.
Mimo jiné přihláška vynálezu PCT WO 00/71120, popisuje činidla, která mají antibakteriální aktivitu, a mají zejména obecný vzorec A5
(CH2)n-R2 (A5) /
ve kterém
R1 představuje zbytek C3-C4 alkyl, Ar, 2-thienyl nebo 3-thienyl;
R2 představuje zbytek Cj-C4 alkyl, Ar;
n je celé číslo v rozmezí od 0 do 3; a
Ar představuje fenyl nebo naftyl popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty jako je Ci~C4 alkyl, Ci-C4 alkoxy, CF3, F, Cl, Br, 1, fenyl nebo methylendioxy, přičemž uvedené substituenty mohou být získány chemickou syntézou a jsou stabilní.
Přihláška vynálezu PCT WO 01/44201 popisuje antagonisty receptoru Y5 neuropeptidu Y, které mají zejména obecný vzorec A6
ve kterém
R představuje (zejména) zbytek Cj-C6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkyl(C]-C6)alkyl, nebo heteroaiyl(C]-C6)alkyl nebo také zbytek
R9 představuje jeden až tři substituenty, zvolené nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu a zbytek C]-C6 alkyl nebo Ci-C6 alkoxy, a R10 a R11 jsou (zejména) zvoleny nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku a zbytek Ci-C6 alkyl;
-4CZ 297321 B6
X představuje =CH- nebo N-; a
Y představuje jeden až tri substituenty, zvolené nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu nebo zbytek trihalogenalkyl, Ci-Có alkyl, Ci-C6 alkenyl, C3-C7 cykloalkyl, Ci-C6 alkyl substituovaný C3-C7 cykloalkylem, -OH, -O(C]-C6)alkyl, -SH, -S(Ci~C6)alkyl, nebo -CN.
Nakonec článek Suenaga a kol. (Tetrahedron Letters (2001), 42, 7079-81) popisuje katharsitoxiny D a E, to znamená 2-(2-methylpropyl)-5-fenylimidazol a 2-(l-methylpropyl)-5-fenylimidazol. Biologické vlastnosti těchto toxinů však budou ještě muset být prostudovány.
Podstata vynálezu
Podle předloženého vynálezu mohou být deriváty imidazolu obecného vzorec I
ve kterém
R1 představuje zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 3 do 16 atomů uhlíku (a výhodně od 4 do 16 atomů uhlíku a ještě výhodněji od 6 do 12 atomů uhlíku) nebo zbytek cykloalkylalkyl, jehož cykloalkylový zbytek obsahuje od 3 do 7 atomů uhlíku a alkylový zbytek je přímý nebo rozvětvený a obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo také R1 představuje zbytek aralkyl popřípadě substituovaný jednou až třikrát na arylové skupině substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo také R2 představuje bifenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát jedním nebo více substituenty, zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
R3 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený a obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli;
mohou být použity pro přípravu léčiva určeného pro léčbu nebo prevenci bolesti, pro léčbu epilepsie, pro léčbu poruch srdečního rytmu, pro léčbu poruch souvisejících s neurodegenerací, pro léčbu deprese a bipolámích poruch, pro léčbu syndromu dráždivého trakčníku nebo pro léčbu diabetických retinopatií.
-5CZ 297321 B6
Výrazem alkyl, pokud tento výraz není určen přesněji, se rozumí zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 1 do 12 atomů uhlíku, a výhodně od 1 do 6 atomů uhlíku. Výrazem cykloalkyl, pokud tento výraz není určen přesněji, se rozumí uhlíkatý monocyklický systém obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku. Výrazem aryl, pokud tento výraz není určen přesněji, se rozumí zbytek karbocyklický aryl. Výrazem karbocyklický aiyl se rozumí karbocyklický systém, obsahující alespoň jeden aromatický cyklus (a obzvláště fenylový zbytek, který může být označován zkratkou Ph, nebo zbytek naftyl).
Zbytek alkoxy, aralkyl a cykloalkylalkyl se rozumí zbytky alkoxy, aralkyl a cykloalkylalkyl, jejichž zbytek alkyl má význam uvedený výše. Výrazem alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, a má od 1 do 6 atomů uhlíku, se rozumí obzvláště zbytky methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl a terc-butyl, pentyl, neopentyl, izopentyl, hexyl, izohexyl. Konečně výrazem atom halogenu se rozumí atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Výrazem farmaceuticky přijatelná sůl se rozumí zejména adiční soli anorganických kyselin takové jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan a dusičnan nebo organických kyselin takové jako je octan, maleinan, fumaran, vínan, jantaran, citronan, mléčnan, methansulfonát, p-toluensulfonát, pamoan a stearan. Do rozsahu předmětu předloženého vynálezu také spadají, pokud jsou použitelné, soli vycházející z bází jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Pro další příklady farmaceuticky přijatelných solí je možno odkázat na referenci „Salt selection for basic drugs“, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Výhodně deriváty imidazolu obecného vzorce I budou takové, které vykazují alespoň jednu z následujících vlastností:
- R1 představuje zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 3 do 16 atomů uhlíku nebo cykloalkylalkyl, nebo také R1 představuje zbytek aralkyl popřípadě substituovaný jednou až třikrát na arylové skupině substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího zbytky alkyl;
- R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, nebo také R2 představuje bifenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát substituentem nebo substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl;
- R3 představuje atom vodíku.
Výhodněji deriváty imidazolu obecného vzorce I budou takové, které vykazují alespoň jednu z následujících vlastností:
- R1 představuje zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 4 a 16 atomů uhlíku nebo zbytek cykloalkyl ve kterém zbytek alkyl obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo také R1 představuje zbytek aralkyl ve kterém zbytek alkyl obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž uvedený zbytek aralkyl popřípadě substituovaný jednou až třikrát na arylové skupině substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího zbytky alkyl;
- R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, nebo také R2 představuje bifenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát atomy halogenů;
- R3 představuje atom vodíku.
Ještě výhodněji, deriváty imidazolu obecného vzorce I budou takové, které vykazují alespoň jednu z následujících vlastností:
-6CZ 297321 B6
- R1 představuje zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 6 do 16 atomů uhlíku nebo zbytek cykloalkylalkyl ve kterém zbytek alkyl obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo také R1 představuje zbytek aralkyl ve kterém zbytek alkyl obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž uvedený zbytek aralkyl popřípadě substituovaný jednou až třikrát na arylové skupině substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího zbytky alkyl;
- R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, nebo také R2 představuje bifenylový zbytek případně substituovaný atomem halogenu;
- R3 představuje atom vodíku.
Obzvláště výhodně deriváty imidazolu obecného vzorce I budou takové, že R1 představuje rozvětvený alkylový zbytek, obsahující od 6 do 16 atomů uhlíku, a mimořádně výhodně od 7 do 16 atomů uhlíku a ještě výhodněji od 8 do 16 atomů uhlíku (a zejména od 8 do 12 atomů uhlíku). Obzvláště je výhodný případ, kdy R1 bude představovat zbytek -CHR4R5 ve kterém R4 bude představovat zbytek -(ΟΗ2)Ρ-€Η3 a R5 bude představovat zbytek -(CH2)p-CH3, kde p a q jsou celá čísla taková, že jejich součet p + q je větší nebo roven 7 a nižší nebo roven 16 a výhodně je větší nebo roven 8 nebo 10 a nižší nebo roven 12 nebo 16.
Obzvláště výhodně budou deriváty imidazolu obecného vzorce I takové, že R1 představuje zbytek cykloalkylalkyl, ve kterém zbytek alkyl obsahuje výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (zbytek cykloalkyl je výhodně zbytek cyklohexyl).
Obzvláště výhodně, deriváty imidazolu obecného vzorce I budou takové, že R2 představuje bifenylový zbytek popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo zbytek alkyl (a výhodně bifenylový zbytek substituovaný atomem halogenu nebo zbytek alkyl, obzvláště bifenylový zbytek substituovaný atomem halogenu).
Podle předloženého vynálezu deriváty imidazolu obecného vzorce I mohou být obzvláště použity pro přípravu léčiva určeného pro léčbu nebo prevenci bolesti, pro léčbu nebo prevence epilepsie, pro léčbu poruch srdečního rytmu, pro léčbu poruch souvisejících s neurodegenerací, pro léčbu deprese a bipolámích poruch, pro léčbu syndromu dráždivého trakčníku nebo pro léčbu diabetických retinopatií. Výhodně bude připravené léčivo určeno pro léčbu nebo prevenci bolesti nebo epilepsie (a výhodněji pro léčbu nebo prevenci bolesti).
Předložený vynález se obzvláště týká výše uvedeného použití následujících derivátů imidazolu obecného vzorce I (popsaných v příkladech):
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(4-izobutylbenzyl)-l H-imidazol;
- 2-hexyl^l-(4-izobutylfenyl)-l H-imidazol;
- 4-fenyl-2-(3-fenylpropyl)-1 H-imidazol;
- 2-( l-pentylhexyl)-4-feny 1-1 H-imidazol;
4-(4-fluorfeny 1)-2-( 1-pentylhexyl)-l H-imidazol;
- 2-(cyklohexylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-l H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-( 1 -pentylhexyl)-l H-imidazol;
4-(4-terc-butylfenyl)-2-(l-propylbutyl)-l H-imidazol;
-7CZ 297321 B6
- 4-(4-fluorfenyl)-2-(l-propylbutyl)-lH-imidazol;
- 4-(4'-brom-l,l'-bifenyl-4-yl)-2-(l-propylbutyl)-lH-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(2-cyklohexylethyl)-1 H-imidazol;
- 4-(l ,l'-bifenyl-4-yl)-2-íiexyl-l H-imidazol;
- 4-(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-[l-(4-izobutylfenyl)ethyI]-lH-imidazol;
- 4-(4-fluorfenyl)-2-[l-(4-izobutylfenyl)ethyl]-l H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-( l-fenylethyl)-l H-imidazol;
- 4-(l ,Γ-bifeny l-4-y 1)-2-( 1-propyl butyl)-l H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(cyklohexylmethyl)-l H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenylX-yl)-2-(3-cyklohexylpropy l)-l H-imidazol;
stejně tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pro uvedené použití budou výhodné následující sloučeniny:
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(4-izobutylbenzyl)-l H-imidazol;
- 2-hexy 1—4-(4-izobuty 1 feny 1)-1 H-imidazol;
- 2-( l-pentylhexyl)-4-fenyl-l H-imidazol;
- 4-(4-fluorfenyl)-2-( 1 -pentylhexyl)-1 H-imidazol;
4-(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-( 1 -pentylhexyl)-l H-imidazol;
4-(4-terc-butylfenyl)-2-( 1-propylbutyl)-1 H-imidazol;
4-(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(2-cyklohexylethyl)-l H-imidazol;
4-(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-hexyl-1 H-imidazol;
- 4-(l,l'-bifenyl-4-yl)-2-[l-(4-izobutylfenyl)ethyl]-lH-imidazol;
- 4-( 1,1 '—b i feny I—4 y 1)—2—( 1 -propylbutyl)-1 H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(cyklohexylmethyl)-l H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(3-cyklohexylpropyl)-l H-imidazol; stejně tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
-8CZ 297321 B6
Předložený vynález se také týká jako léčiva derivátů imidazolu obecného vzorce II
R2
H (W / ve kterém
R1 představuje zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 3 do 16 atomů uhlíku nebo zbytek cykloalkylalkyl, jehož cykloalkylový zbytek obsahuje od 3 do 7 atomů uhlíku a alkylový zbytek je přímý nebo rozvětvený a obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo také R1 představuje zbytek aralkyl popřípadě substituovaný zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo také R2 představuje bifenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát substituentem nebo substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
R3 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený a obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku;
přičemž však
- pokud R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy, potom R1 nepředstavuje ani zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku ani zbytek
ve kterém R9 představuje od jednoho do tří substituentů zvolených nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, a R10 a R11 jsou zvoleny nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku a zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
- pokud R2 představuje nesubstituovaný bifenylový zbytek nebo pokud R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímé nebo rozvětvené zbytky alkyl nebo alkoxy obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, potom R1 nepředstavuje ani zbytek -(CH2)n-Z ve kterém n je celé číslo v rozmezí od 0 do 3 a Z představuje zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo zbytek fenyl nebo naftyl popřípadě substituovaný jedním až třemi substi
-9CZ 297321 B6 tuenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a přímé nebo rozvětvené zbytky alkyl nebo alkoxy obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;
stejně tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvláště se předložený vynález týká jako léčiv následujících derivátů imidazolu obecného vzorce II
- 2-( l-pentylhexyl)-4-fenyl-l H-imidazol;
- 4-(4-fluorfenyl)-2-(l-pentylhexyl)-lH-imidazol;
- 2-(cyklohexylmethyl)-4-(4-fIuorfenyl)-l H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(l -pentylhexyl)-1 H-imidazol;
- 4-(4-terc-butylfeny 1)-2-( 1 -propylbutyl)-l H-imidazol;
- 4-(4-fluorfenyl)-2-( 1 -propy lbuty 1)-1 H-imidazol;
- 4-(4'-brom-l, 1 '-bifenyM-yl)-2-( l-propylbutyl)-l H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(2-cyklohexylethyl)-l H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-[ l-(4-izobutylfenyl)ethyl]-l H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifeny 1-4-y 1)-2-( 1 -feny lethy 1)-1 H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-( 1 -propylbutyl)-1 H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(cyklohexylmethyl)-l H-imidazol;
4-(1,1 '-bifeny l-4-yl)-2-(3-cyklohexylpropyl)-l H-imidazol;
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Preference uvedené pro deriváty imidazolu obecného vzorce I platí mutatis mutandis také na deriváty imidazolu obecného vzorce II.
Předložený vynález se také týká jako léčiv derivátů imidazolu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, zvolených ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny
- 4-( 1,1 '-bifenyM-yl)-2-(4-izobutylbenzyl)-l H-imidazol;
2-hexyM-(4-izobutylfenyl)-l H-imidazol;
- 4-fenyl-2-(3-fenylpropyl)-l H-imidazol;
4-(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-hexyl-l H-imidazol;
4-(4-fluorfeny 1)—2—[ l-(4-izobuty lfenyl)ethyl]-1 H-imidazol;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
-10CZ 297321 B6
Předložený vynález se mimo to také týká derivátů imidazolu obecného vzorce III ·>
H (ΙΠ) / ve kterém
R1 představuje zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 3 do 16 atomů uhlíku nebo zbytek cykloalkylalkyl jehož cykloalkylový zbytek obsahuje od 3 do 7 atomů uhlíku a alkylový zbytek je přímý nebo rozvětvený a obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo také R1 představuje aralkylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát na arylové skupině substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo také R2 představuje bifenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát substituentem nebo substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
R3 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, kteiý je přímý nebo rozvětvený a obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku;
přičemž však:
- pokud R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy, potom R1 nepředstavuje ani zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku ani zbytek
ve kterém R9 představuje od jednoho do tří substituentů zvolených nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, a R10 a R11 jsou zvoleny nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku a zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
- pokud R2 představuje nesubstituovaný bifenylový zbytek nebo pokud R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímé nebo rozvětvené zbytky alkyl nebo alkoxy obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, potom R1 nepředstavuje ani zbytek -(CFljn-Z, ve kterém n je celé číslo v rozmezí od 0 do 3 a Z představuje zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo zbytek fenyl nebo naftyl popřípadě substituovaný jedním až třemi substi
-11 CZ 297321 B6 tuenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a přímé nebo rozvětvené zbytky alkyl nebo alkoxy obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;
nebo jejich solí.
Obzvláště se předložený vynález týká jako nových průmyslových produktů následujících derivátů imidazolu obecného vzorce III
- 2-( 1 -pentylhexyl)-4-fenyl-l H-imidazol;
- 4-(4-fluorfenyl)-2-( 1-pentylhexylý-l H-imidazol;
- 2-(cyklohexylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-l H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-( 1 -pentylhexyl)-l H-imidazol;
- 4-(4-terc-butylfenyl)-2-(l-propylbutyl)-lH-imidazol;
- 4-(4-fluorfeny 1)-2-( 1 -propy lbuty 1)— 1 H-imidazol;
- 4-(4'-brom-l,l'-bifenyl^4-yl)-2-(í-propylbutyl)-l H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(2-cyklohexylethyl)-l H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-b i feny 1-4-y 1 )-2-[ 1 -(4-izobutylfenyl)ethyl]-1 H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-( l-fenylethyl)-l H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4—yl)-2-( 1-propy lbuty 1)-1 H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl^l-yl)-2-(cyklohexylmethyl)-l H-imidazol;
4-(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(3-cyklohexylpropyl)-l H-imidazol;
nebo jejich solí.
Preference uvedené pro deriváty imidazolu obecného vzorce I platí mutatis mutandis také na deriváty imidazolu obecného vzorce III, nicméně s tou výjimkou, že jejich soli nemusí být nutně farmaceuticky přijatelné.
Předložený vynález se také týká jako nových průmyslových produktů derivátů imidazolu obecného vzorce I nebo jejich solí, zvolených ze souboru zahrnujícího
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(4-izobutylbenzyl)-l H-imidazol;
- 2-hexyl-4-(4-izobutylfenyl)-1 H-imidazol;
- 4-fenyl-2-(3-fenylpropyl)-l H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-hexy 1-1 H-imidazol;
- 4-(4-fluorfenyl)-2-[ l-(4-izobutylfenyl)ethyl]-l H-imidazol;
a jejich soli.
-12CZ 297321 B6
Předložený vynález se také navíc týká farmaceutické kompozice, obsahující jako účinnou látku alespoň jeden derivát imidazolu obecného vzorce II nebo III, jak byl definován výše a nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl. Vynález se také týká farmaceutické kompozice, obsahující jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu popsanou v příkladech 1 až 18 (někdy ve formě solí) nebo farmaceuticky přijatelnou sůl takové sloučeniny.
Předložený vynález se také zejména týká farmaceutické kompozice, obsahující jako účinnou látku derivát imidazolu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, kde derivát je zvolen ze souboru, zahrnujícího:
- 4—(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(4-izobutylbenzyl)-l H-imidazol;
- 2-hexy 1-4-( 4-izobutylfeny l)~ I H-imidazol;
- 4-fenyl-2-(3-fenylpropyl)-l H-imidazol;
- 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-hexyl-l H-imidazol;
- 4-(4-fluorfenyl)-2-[l-(4-izobu1ylfenyl)ethyl]-lH-imidazol;
a jejich soli.
Předložený vynález se navíc týká použití derivátů imidazolu obecného vzorce II nebo III jak jsou definovány výše, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, pro přípravu léčiva určeného pro léčbu nebo prevenci bolesti, pro léčbu epilepsie, pro léčbu poruch srdečního rytmu, pro léčbu poruch souvisejících s neurodegenerací, pro léčbu deprese a bipolámích poruch, pro léčbu syndromu dráždivého trakčníku nebo pro léčbu diabetických retinopatií.
Preference popsané pro deriváty imidazolu obecného vzorce I se aplikují mutatis mutandis na deriváty imidazolu obecného vzorce II a III a jejich použití jako léčiv, složek farmaceutických kompozic a dalších výše uvedených použití.
Farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu mohou být ve formě pevné látky, například prášků, granulí, tablet, želé, liposomů nebo čípků. Vhodné pevné nosiče mohou být například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, mastek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidin a vosk.
Farmaceutické kompozice obsahující produkt podle předloženého vynálezu mohou také být vytvořeny v kapalné formě, například jako roztoky, emulze, suspenze nebo sirupy. Vhodné kapalné nosiče mohou být například voda, organická rozpouštědla jako je glycerol nebo glykoly, stejně tak jako jejich směsi v různých poměrech s vodou.
Podávání léčiva podle předloženého vynálezu může být prováděnou cestou topickou, orální, parenterální, intramuskulámí injekcí a podobně.
Dávkování produktu podle předloženého vynálezu, které je uvažováno pro léčení výše uvedených nemocí nebo poruch, závisí na způsobu podávání, věku a tělesné hmotnosti léčeného subjektu stejně tak jako na jeho stavu a bude definitivně určeno ošetřujícím lékařem nebo veterinářem. Takové množství, které bude určeno ošetřujícím lékařem nebo veterinářem se bude označovat jako „terapeuticky účinné množství“.
Pro orientační určení lze uvést jako výši podávaných dávek pro léčivo podle předloženého vynálezu rozmezí od 0,1 mg do 10 g v závislosti na typu použité účinné sloučeniny.
-13 CZ 297321 B6
V souladu s předloženým vynálezem je možno připravit deriváty imidazolu obecného vzorce I způsoby uvedenými dále.
Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu:
Deriváty imidazolu obecného vzorce I mohou být připraveny způsoby analogickými způsobům popsaným v přihlášce WO 01/26656 a/nebo způsoby popsanými dále. Soubor derivátů imidazolu obecného vzorce II nebo III může být pochopitelně připraven stejným způsobem jako deriváty imidazolu obecného vzorce I.
Podle předloženého vynálezu mohou být deriváty imidazolu obecného vzorce I získány způsobem syntézy, uvedeným v následujícím schématu 1.
Schéma 1
Podle tohoto způsobu přípravy, mohou být kyseliny obecného vzorce IV cyklizovány ve formě derivátů imidazolů obecného vzorce I, schéma 1, přidáním uhličitanu česného následovaným kondenzací s α-halogenketonem obecného vzorce V následovanou přidáním velkého přebytek octanu amonného (například 15 nebo 20 ekvivalentů najeden ekvivalent kyseliny obecného vzorce IV. Tato reakce se provádí výhodně ve směsi xylenu a za zahřívání (je také možno v případě potřeby současně odstraňovat vodu, která se vytváří v průběhu reakce).
Příprava jistých kyselin obecného vzorce IV
Kyseliny obecného vzorce IVj
(IV), ve kterém R4, R5 a R6 představují nezávisle atomy vodíku nebo zbytek alkyl a n představuje výhodně celé číslo v rozmezí od 1 do 6, mohou být připraveny Willgerodt-Kindlerovou reakcí, jak ilustruje následující schéma 2.
- 14CZ 297321 B6
2) HBrvAcOH (VI) síra
1) primární nebo sekundární itmin p4 zahřívání
OH
R6 (IV), f
Schéma 2
Arylketony obecného vzorce VI, ve kterých R4, R5 a R6 mají stejný význam jako bylo uvedeno pro obecný vzorec (IV)i, se zpracovávají sírou v přítomnosti přebytku primárního nebo sekundárního aminu (například morfolinu) za zahřívání. Po ochlazení na teplotu okolí a koncentraci do sucha se přidá roztok kyseliny bromovodíkové v kyselině octové a získá se požadovaná kyselina.
Příprava α-halogenketonů obecného vzorce V a-halogenketony obecného vzorce V, pokud nejsou komerčně dostupné, mohou být připraveny vycházejíce zodpovídajících keton používajíce způsoby halogenace, které jsou známy odborníkovi v oboru. Například v případě α-bromketonu je možno použít reakci s bromačním činidlem jako je CuBr2 (J. Org. Chem. (1964), 29, 3459), bromem (J. Het. Chem. (1988), 25, 337), Nbromsukcinimidem (J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 2838), v přítomnosti kyseliny octové v rozpouštědle jako je ethylacetát nebo dichlormethan, HBr nebo Br2 v etheru, ethanol nebo kyselina octová (Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6 (3), 253-258; J. Med. Chem. (1988), 31 (10), 1910-1918, J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24) nebo také je možno použít bromační pryskyřici jako je pryskyřice PVPHP (Póly (VinylPyridinium Hydrobromid Perbromid) nebo poly(perbromid hydrobromidu vinylpyridinia)) v rozpouštědle jako je methanol, dichlormethan nebo toluen (J. Macromol. Sci. Chem. (1977), Al 1, (3) 507-514).
Pokud nejsou definovány nebo vymezeny jiným způsobem, všechny technické a vědecké výrazy zde použité mají stejný význam jako je běžně používaný význam, který je dobře znám běžnému specialistovi v oboru, do kterého spadá předložený vynález. Stejně tak všechny uvedené publikace, přihlášky vynálezů, všechny patenty a všechny další zde uvedené odkazy jsou zde zahrnuty jako reference.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou uvedeny pro ilustraci výše uvedených způsobů přípravy a v žádném případě nemohou být chápány jako omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu.
Příklad 1: 4-(l,l'-bifenyl^l-yl)-2-(4-izobutylbenzyl)-lH-imidazol:
1.1) Kyselina (4-izobutylfenyl)octová:
Směs obsahující para-izobutylacetofenon (7 g; 40 mmol), 10 ml morfolinu a síru (2,45 g; 78 mmol) se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodiny. Směs se potom koncentruje do sucha a přidá se 50 ml roztoku 33% kyseliny bromovodíkové v kyselině octové. Vzniklá směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin a potom se teplota ponechá poklesnout na 23 °C. Reakční směs, do které jsou přidána malá množství toluenu, se znovu koncentruje do
- 15CZ 297321 B6 sucha. Residuum se vyjme v acetonu a soli se filtrují na fritě. Živočišné uhlí se přidá do suspenze zahřívané na teplotu zpětného toku po dobu dvou hodin. Směs se filtruje přes celit a filtrát se koncentruje do sucha před provedením destilace za vakua (93,3 Pa (0,7 torr) teplota 125-130 °C). Za teploty okolí se získá pevná látka žluté barvy (výtěžek 33 %).
Teplota tání: 78 až 80 °C.
1.2) 4—(l,r-bifenyl-4-yl)—2—(4-izobutylbenzyl)-lH-imidazol:
Směs obsahující meziprodukt 1.1 připravený výše (1,2 g; 6,76 mmol) s uhličitanem česným (1,1 g; 3,38 mmol) v 30 ml methanolu se míchá za teploty okolí po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a potom se residuum vyjme v 30 ml dimethylformamidu. Potom se přidá 2-brom4'-fenylacetofenon (1,85 g; 6,76 mmol) směs se míchá po dobu 18 hodin. Směs se koncentruje do sucha a residuum se vyjme do 80 ml xylenu. Po filtraci na fritě se do filtrátu přidá octan amonný (10,4 g; 135 mmol). Získaná směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin a voda se odstraňuje Dean Stárkovým přístrojem.
Jakmile reakční směs ochladne na teplotu okolí, vleje se do ledové vody. Octan amonný se neutralizuje nasyceným roztokem NaHCSO3 před rozdělením fází usazováním a extrakcí za pomocí ethylacetátu. Organická fáze se potom nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha. Po čištění na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát / heptan: 2 / 8 až 6 / 4) se získá prášek žluté barvy (výtěžek 52 %). Teplota tání: 160 až 161 °C.
MH+ = 367,3.
Příklad 2: 2-hexyl-4-(4-izobutylfenyl)-l H-imidazol;
2.1) 2-brom-1 -(4-izobutylfenyl)ethanon:
Brom (1,25 ml; 25 mmol) se přidává po kapkách do roztoku 4'-izobutylacetofenonu (3,52 g; 20 mmol) v 60 ml ethanolu ochlazeného na teplotu zhruba 5 °C. Po 30 minutách míchání reakční směs za této teploty míchání pokračuje za teploty okolí. Reakční směs, do které se přidají malá množství toluenu, se koncentruje do sucha. Po čištění na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát / heptan: 5 / 95) se získá bezbarvý olej s výtěžkem 57 %.
Ή NMR (400 MHz): 0,85 (d, 6H); 1,84 - 1,92 (s, 1H); 2,53 (d, 2H); 4,89 (s, 2H); 7,33 (d, 2H); 7,83 (d, 2H).
2.2) 2-hexyl^í-(4-izobutylfenyI)-1 H-imidazol:
Tato sloučenina se získá používajíce způsob přípravy analogický způsobu popsanému v kroku 1.2 z příkladu 1. Získá se prášek bílé barvy s výtěžkem 38 %.
Teplota tání: 89 až 90 °C.
MH+ = 285,2.
Sloučeniny z příkladů 3 až 18 se připraví vycházejíce z produktů komerčně dostupných způsoby, které jsou analogické příkladům 1 a 2, popřípadě doplněné obecnými způsoby přípravy které byly popsány v partii „Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu“ (zejména pokud se týká bromace v poloze a ketonů).
-16CZ 297321 B6
Příklad 3: 4-fenyl-2-(3-fenylpropyl)-l H-imidazol:
Bílý prášek.
Teplota tání: 106 až 108 °C.
Příklad 4: 2-( 1 -pentyI hexyI )-4-feny 1-1 H-imidazol:
Bílý prášek.
Teplota tání: 111,2 °C.
Příklad 5: 4-(4-fluorfenyl)-2-(l-pentylhexyl)-lH-imidazol:
Bílý prášek.
Teplota tání: 134,6 °C.
Příklad 6: 2-(cyklohexylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-l H-imidazol:
Jasně žlutá pěna.
Teplota tání: 68 až 70 °C.
Příklad 7: 4-(l,l'-bifenyM-yl)-2-(l-pentylhexyl)-lH-imidazol.
Jasně krémový prášek.
Teplota tání: 173,6 °C.
Příklad 8: 4-(4-terc-butylfenyl)-2-(l-propylbutyl)-l H-imidazol:
Bílý prášek.
Teplota tání: 200 až 202 °C.
Příklad 9: 4-ý4-fluorfenyl)-2-(l-propylbutyl)-lH-imidazol:
Jasně krémový prášek.
Teplota tání: 217,5 °C.
Příklad 10: 4-(4'-brom-l, 1 '-bifenyl-4-yl)-2-( 1 -propylbutyl)-l H-imidazol:
Jasně krémový prášek.
Teplota tání: 182,8 °C.
- 17CZ 297321 B6
Příklad 11: 4-( 1,1 '-bifeny l-4-ylý-2-(2-cyklohexy lethy lý-1 H-imidazol:
Jasně krémový prášek.
Teplota tání: 104,9 °C.
Příklad 12: 4-( 1,1 '-bifenyl-4-y l)-2-hexyl-l H-imidazol:
Jasně krémový prášek.
Teplota tání: 104,8 °C.
Příklad 13: 4-(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-[ l-(4-izobutylfenyl)ethyl]-lH-imidazol:
Jasně krémový prášek.
Teplota tání: 172,7 °C.
Příklad 14: 4-(4-fluorfenyl)-2-[l-(4-izobutylfenyl)ethyl]-l H-imidazol:
Jasně krémový prášek.
Teplota tání: 116 °C.
Příklad 15: 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-( l-fenylethyl)-l H-imidazol:
Jasně žlutý prášek.
Teplota tání: 165 až 166 °C.
Příklad 16: 4-( 1,1 '-bifenyl-4-y 1)-2-( l-propylbutyl)-l H-imidazol:
Jasně žlutý prášek.
Teplota tání: 197 až 198 °C.
Příklad 17: 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(cyklohexylmethyl)-l H-imidazol:
Jasně krémový prášek.
Teplota tání: 104 až 105 °C.
Příklad 18: 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(3-cyklohexylpropyl)-l H-imidazol:
Jasně krémový prášek.
Teplota tání: 118 až 119 °C.
- 18CZ 297321 B6
Farmakologická studie produktů podle předloženého vynálezu
Test vazba na sodíkové kanály kůry mozkové krys
Test spočívá v měření interakce sloučenin s vazbou tritiovaného batrachotoxinu na sodíkové kanály v závislosti na napětí podle protokolu, který popsal Brown (J. Neurosci. (1986), 6, 20642070).
Příprava homogenátů mozkové kůry krys
Mozková kůra krys Sprague-Dawley o hmotnosti 230-250 g (Charles River, Francie) se odebere, zváží a homogenizuje za pomoci drtiče Potter, vybaveného teflonovým pístem (10 pohybů tam a zpět) v 10 objemech izolačního pufru o následujícím složení (sacharóza 0,32 Μ, K2HPO4 5 mM, pH 7,4). Homogenát se podrobí první centrifugaci při 1000 g po dobu 10 minut. Supematant se odebere a centrifuguje při 20 000 g po dobu 15 minut. Usazenina se vyjme v izolačním pufru a centrifuguje při 20 000 g po dobu 15 minut. Získaná usazenina se suspenduje v inkubačním pufru (HEPES 50 mM, KC1 5,4 mM, MgSO4 0,8 mM, glukóza 5,5 mM, cholinchlorid 130 mM pH 7,4) a potom alikvotuje a konzervuje za teploty -80 °C až do dne dávkování. Konečná koncentrace proteinů je v rozmezí od 4 do 8 mg/ml. Dávkování proteinů se provádí komerční soupravou BioRad (Francie).
Měření vazby tritiovaného batrachotoxinu
Reakce vazby se provádí inkubací po dobu 1 hodiny 30 minut za teploty 25 °C 100 μΐ homogenátu mozkové kůry krys, obsahujícího 75 μg proteinů s 100 μΐ [3H]betrachotoxinu-A 20-alfa benzoátu (37,5 Ci/mmol, NEN) s koncentrací 5 nM (konečná koncentrace), 200 μΐ tetrodotoxinu s koncentrací 1 μΜ (konečná koncentrace) a jed štíra o koncentraci 40 μg/ml (konečná koncentrace) a 100 μΐ inkubačního pufru samotného nebo v přítomnosti testovaných produktů s různými koncentracemi. Nespecifická vazba se určí v přítomnosti 300 μΜ veratridinu a hodnota této nespecifické vazby se odečítá od všech dalších hodnot. Vzorky se potom filtrují pomocí přístroje Brandel (Gaithersburg, Maryland, USA) používajíce destiček Unifilter GF/C předem inkubovaných 0,1 % polyethylen iminu (20 μΐ na jamku) a proplachují se 2 krát 2 ml filtračního pufru (HEPES 5 mM, CaCl2, 1,8 mM, MgSO4 0,8 mM, cholinchlorid 130 mM, pH 7,4). Po přidání 20 μΐ Microscint®, se radioaktivita určuje kapalinovým scintilačním počítačem (Topcount, Packard). Měření se provádí dvojmo. Výsledky se vyjadřují v % specifické vazby tritiovaného batrachotoxinu vzhledem ke kontrolnímu vzorku.
Výsledky
Sloučeniny z příkladů 1 až 8 a 10 až 18 popsaných výše všechny vykazují CI50 nižší nebo rovné 1 μΜ.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití derivátu imidazolu obecného vzorce I ve kterém
    R1 představuje zbytek alkyl, kterýje přímý nebo rozvětvený, obsahující od 3 do 16 atomů uhlíku nebo zbytek cykloalkylalkyl, jehož cykloalkylový zbytek obsahuje od 3 do 7 atomů uhlíku a alkylový zbytek je přímý nebo rozvětvený a obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo také R1 představuje aralkylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát na arylové skupině substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
    R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo také R2 představuje bifenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát substituentem nebo substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
    R3 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený a obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, pro přípravu léčiva určeného pro léčbu nebo prevenci bolesti, pro léčbu epilepsie, pro léčbu poruch srdečního rytmu, pro léčbu poruch souvisejících s neurodegenerací, pro léčbu deprese a bipolámích poruch, pro léčbu syndromu dráždivého trakčníku nebo pro léčbu diabetických retinopatií.
  2. 2. Použití podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci bolesti nebo epilepsie.
  3. 3. Použití podle jednoho z nároku 1 nebo 2, kde sloučeninou je:
  4. 4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(4-izobutylbenzyl)-l H-imidazol;
    2-hexyl-4-(4-izobutylfenyl)-l H-imidazol;
    4-fenyl-2-(3-fenylpropyl)-lH-imidazol;
    2-( 1 -penty lhexy l)-4-feny 1-1 H-imidazol;
    -20CZ 297321 B6
    4-(4-fluorfenyl)-2-( 1 -pentylhexyl)-l H-imidazol;
    2-(cyklohexylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol;
    4-( 1,1 bifeny 14—y 1)-2-( 1 -pentylhexyl)-l H-imidazol;
    4-(4-terc-butylfenyl)-2-( l-propylbutyl)-l H-imidazol;
    4-(4-fluorfenyl)-2-(l_propylbutyl)-lH-imidazol;
    4-(4'-brom-1,1 '-bifenyl-4-yI)-2-( 1 -propylbutyl)-1 H-imidazol;
    4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(2-cyklohexy lethy 1)— 1 H-imidazol;
    4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-hexyl-l H-imidazol;
    4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-[ 1 -(4-izobutylfenyl)ethy 1J-1 H-imidazol;
    4-(4-fluorfenyl)-2-[l-(4-izobutylfenyl)ethyl]-lH-imidazol;
    4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-( 1 -fenylethyl)-l H-imidazol;
    4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-( l-propylbutyl)-l H-imidazol;
    4-( 1,1 '-bifenyI-4-yl)-2-(cyklohexylmethyl)-l H-imidazol;
    4-(l, 1 ’-bifenyM-yl)-2-(3-cyklohexylpropyl)-l H-imidazol;
    nebo farmaceuticky přijatelná sůl jedné z těchto sloučenin.
    4. Použití podle nároku 3, kde sloučeninou je:
    4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(4-izobutylbenzyl)-l H-imidazol;
    2-hexyl-4-(4-izobutylfenyl)-l H-imidazol;
    2-( 1 -pentylhexyl)-4-fenyl-l H-imidazol;
    4-(4-fIuorfenyl)-2-( l-pentylhexyl)-l H-imidazol;
    4-( 1,1 -bifenyl-4-yl)-2-( l-pentylhexyl)-l H-imidazol;
    4-(4-terc-buty I feny 1)-2-( 1 -propylbutyl)-1 H-imidazol;
    4-( 1,1 '-bifenyl-4-y l)-2-(2-cyklohexylethyl)-1 H-imidazol;
    4-(1,1 '-bifenyM-y l)-2-hexyl-1 H-imidazol;
    4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-[l-(4-izobutylfenyl)ethyl]-l H-imidazol;
    4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(l -propylbutyl)-l H-imidazol;
    4-(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(cyklohexylmethyl)-1 H-imidazol;
    -21 CZ 297321 B6
    4-( 1,1 '-bifenyl—4-yl)-2-(3-cyklohexylpropyl)-1 H-imidazol; nebo farmaceuticky přijatelná sůl jedné z těchto sloučenin.
  5. 5. Derivát imidazolu obecného vzorce II ve kterém
    R1 představuje zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 3 do 16 atomů uhlíku nebo zbytek cykloalkylalkyl, jehož cykloalkylový zbytek obsahuje od 3 do 7 atomů uhlíku a alkylový zbytek je přímý nebo rozvětvený a obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo také R1 představuje zbytek aralkyl popřípadě substituovaný jednou až třikrát na arylové skupině substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
    R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo také R2 představuje bifenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát substituentem nebo substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
    R3 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený a obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku;
    přičemž však
    - pokud R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy, potom R1 nepředstavuje ani zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku ani zbytek ve kterém R9 představuje od jednoho do tří substituentů zvolených nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy obsahující
    -22CZ 297321 B6 od 1 do 6 atomů uhlíku, a R10 a R1! jsou zvoleny nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku a zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
    - pokud R2 představuje nesubstituovaný bifenylový zbytek nebo pokud R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímé nebo rozvětvené zbytky alkyl nebo alkoxy obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, potom R1 nepředstavuje ani zbytek -(CH2)n-Z ve kterém n je celé číslo v rozmezí od 0 do 3 a Z představuje zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo zbytek fenyl nebo naftyl popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a přímé nebo rozvětvené zbytky alkyl nebo alkoxy obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;
    nebo farmaceuticky přijatelná sůl derivátu obecného vzorce II, jako léčivo.
  6. 6. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 5 ze souboru:
    2-( l-pentylhexyl)-4-fenyl-l H-imidazol;
    4-(4-fluorfenyl)-2-( l-penty lhexyl)-l H-imidazol;
    2-(cyklohexylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol;
    4—(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(l-pentylhexyl)-l H-imidazol;
    4-(4-terc-butylfenyl)-2-(l-propylbutyl)-lH-imidazol;
    4-(4-fluorfenyl)-2-( l-propylbutyl)-l H-imidazol;
    4-(4'-brom-l, 1 '-bifenyl-4-yl)-2-(l-propylbutyl)-lH-imidazol;
    4-( 1,1 -bifenyl-4-yl)-2-(2-cyklohexylethyl)-1 H-imidazol;
    4-(l,l'-bifenyl-4-yl)-2-[l-(4-izobutylfenyl)ethyl]-lH-imidazol;
    4-( 1,1 '-bifeny 1-4-yl )-2-( 1 -fenylethylj-l H-imidazol;
    4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-2-(l-propylbutyl)-l H-imidazol;
    4-(1,1 '-bifeny l-4-yl )-2-(cyklohexy Imethyl)-1 H-imidazol;
    4-(1,1 '-bifenyM-yI)-2-(3-cyklohexylpropyl)-lH-imidazol;
    nebo farmaceuticky přijatelnou sůl jedné z těchto sloučenin.
    -23 CZ 297321 B6
  7. 7. Derivát imidazolu obecného vzorce I, jak je definován v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, který je zvolen ze souboru, zahrnujícího
    4-( 1,1 '-bifeny 1-4-y 1)-2-( 4-izobutylbenzy l)-l H-imidazol;
    2-hexy l-4-(4-izobuty lfeny lý-1 H-imidazol;
    4-feny l-2-(3-feny lpropyl)-1 H-imidazol;
    4-(l, 1 '-bifenyM-yl)-2-hexyl-l H-imidazol;
    4-(4-fluorfenyl)-2-[l-(4-izobutylfenyl)ethy]]-lH-imidazol;
    a jeho farmaceuticky přijatelné soli, jako léčivo.
  8. 8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát imidazolu obecného vzorce II, jak je definován v nároku 5, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
  9. 9. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát imidazolu obecného vzorce I, jak je definován v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, který je zvolen ze souboru, zahrnujícího
    4-( 1,1 -bifenyl-4-yl)-2-(4-izobutylbenzyl)-l H-imidazol;
    2-hexy 1-4-(4-izobutylfenyl)-l H-imidazol;
    4-fenyl-2-(3-fenylpropyl)-l H-imidazol;
    4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-hexyl-l H-imidazol;
    4-(4-fluorfenyl)-2-[l-(4-izobutylfenyI)ethyl]-l H-imidazol;
    a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  10. 10. Derivát imidazolu obecného vzorce 1Π
    O
    H (ΙΠ) / ve kterém
    R1 představuje zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 3 do 16 atomů uhlíku nebo zbytek cykloalkylalkyl jehož cykloalkylový zbytek obsahuje od 3 do 7 atomů uhlíku a alkylový zbytek je přímý nebo rozvětvený a obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku,
    -24CZ 297321 B6 nebo také R1 představuje aralkylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát na arylové skupině substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
    R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo také R2 představuje bifenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát substituentem nebo substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
    R3 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený a obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku;
    přičemž však:
    - pokud R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy, potom R1 nepředstavuje ani zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku ani zbytek ve kterém R9 představuje od jednoho do tří substituentů zvolených nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu a přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, a R10 a R11 jsou zvoleny nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku a zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
    - pokud R2 představuje nesubstituovaný bifenylový zbytek nebo pokud R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třikrát substituenty zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a přímé nebo rozvětvené zbytky alkyl nebo alkoxy obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, potom R1 nepředstavuje ani zbytek -(CH2)n-Z ve kterém n je celé číslo v rozmezí od 0 do 3 a Z představuje zbytek alkyl, který je přímý nebo rozvětvený, obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo zbytek fenyl nebo naftyl popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a přímé nebo rozvětvené zbytky alkyl nebo alkoxy obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;
    nebo jeho sůl.
  11. 11. Derivát imidazolu podle nároku 10, který je zvolen ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny:
    2-(l-pentylhexyl)-4-fenyl-l H-imidazol;
    4-(4-fluorfenyl)-2-( 1 -pentylhexy 1)-1 H-imidazol;
    2-(cyklohexylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-l H-imidazol;
    4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-( 1 -pentylhexyl)-! H-imidazol;
    -25CZ 297321 B6
    4-(4-terc-butylfenyl)-2-( l-propylbutyl)-l H-imidazol;
    4-(4-fluorfenyl)-2-( 1 -propylbutyl)-l H-imidazol;
    4-(4'-brom-l, 1 '-bifenyl-4-yl)-2-( 1 -propylbutyl)-l H-imidazol;
    4-(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(2-cyklohexylethyl)-l H-imidazol;
    4-( 1,1bifeny 1—4—yl)—2—[ l-(4-izobutylfenyl)ethyl]-lH-imidazol;
    4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-( l-fenylethyl)-l H-imidazol;
    4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-( 1 -propylbutyl)-l H-imidazol;
    4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(cyklohexylmethyl)-l H-imidazol;
    4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(3-cyklohexylpropyl)-l H-imidazol;
    ajejich soli.
  12. 12. Derivát imidazolu obecného vzorce I, jakje definován v nároku 1, nebo jeho sůl, kde derivát je zvolen ze souboru, zahrnujícího:
    4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-(4-izobutylbenzyl)-l H-imidazol;
    2-hexyl-4-(4-izobutylfenyl)-l H-imidazol;
    4-fenyl-2-(3-fenylpropyl)-l H-imidazol;
    4-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-2-hexyl-l H-imidazol;
    4-(4-fluorfenyl)-2-[ 1 -(4-izobutylfenyl)ethyl]-l H-imidazol;
    ajejich soli.
CZ20033550A 2001-06-14 2002-06-14 Deriváty imidazolu modulující sodíkové kanály a jejich pouzití CZ297321B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0107820A FR2825926A1 (fr) 2001-06-14 2001-06-14 Derives d'imidazoles modulant les canaux sodiques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20033550A3 CZ20033550A3 (cs) 2005-05-18
CZ297321B6 true CZ297321B6 (cs) 2006-11-15

Family

ID=8864329

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033550A CZ297321B6 (cs) 2001-06-14 2002-06-14 Deriváty imidazolu modulující sodíkové kanály a jejich pouzití

Country Status (21)

Country Link
US (3) US7157483B2 (cs)
EP (1) EP1401432B1 (cs)
JP (1) JP2005500297A (cs)
KR (1) KR20040030672A (cs)
CN (1) CN1535148A (cs)
AT (1) ATE304354T1 (cs)
BR (1) BR0210285A (cs)
CA (1) CA2449916A1 (cs)
CZ (1) CZ297321B6 (cs)
DE (1) DE60206171T2 (cs)
DK (1) DK1401432T3 (cs)
ES (1) ES2249595T3 (cs)
FR (1) FR2825926A1 (cs)
HU (1) HUP0400195A3 (cs)
IS (1) IS2367B (cs)
MX (1) MXPA03011508A (cs)
NO (1) NO20035553D0 (cs)
NZ (1) NZ529741A (cs)
PL (1) PL366722A1 (cs)
RU (1) RU2296565C2 (cs)
WO (1) WO2002102375A2 (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1594847A2 (en) * 2003-02-12 2005-11-16 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
ZA200507752B (en) * 2003-03-28 2007-01-31 Threshold Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating cancer
WO2005051298A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US20090232879A1 (en) 2005-05-26 2009-09-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the Treatment of Fatty Liver Diseases
WO2007002931A2 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Phosphoramidate alkylator prodrugs
US9284274B2 (en) 2005-12-07 2016-03-15 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Chemical derivatives of jasmonate, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
CA2630666A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Sepal Pharma Ltd. Jasmonate derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
EP2402321A3 (en) * 2005-12-07 2012-02-29 Ramot at Tel Aviv University, Ltd. Chemical derivatives of jasmonate, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
WO2008083101A1 (en) 2006-12-26 2008-07-10 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Phosphoramidate alkylator prodrugs for the treatment of cancer
US7883898B2 (en) * 2007-05-07 2011-02-08 General Electric Company Method and apparatus for measuring pH of low alkalinity solutions
US8188080B2 (en) * 2007-10-17 2012-05-29 Sanford-Burnham Medical Research Institute VHR protein tyrosine phosphatase inhibitors, compositions and methods of use
EP2105164B1 (en) 2008-03-25 2011-01-12 Affectis Pharmaceuticals AG Novel P2X7R antagonists and their use
US8815892B2 (en) 2008-03-25 2014-08-26 Affectis Pharmaceuticals Ag P2X7R antagonists and their use
MY158622A (en) * 2008-10-06 2016-10-31 Shikoku Chem 2-benzyl-4-(2,4-dichlorophenyl)-5-methylimidazole compound
US9284252B2 (en) 2009-06-09 2016-03-15 Sepal Pharma Ltd. Use of jasmonate ester derivatives for treating benign hyperproliferative skin disorders
JP5368244B2 (ja) * 2009-10-14 2013-12-18 四国化成工業株式会社 ２−（２，４−ジクロロベンジル）−４−アリール−５−メチルイミダゾール化合物
JP5368263B2 (ja) * 2009-11-04 2013-12-18 四国化成工業株式会社 ４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルイミダゾール化合物
JP5368271B2 (ja) * 2009-11-20 2013-12-18 四国化成工業株式会社 ４−（４−ビフェニリル）−２−（２，４−ジクロロベンジル）イミダゾールおよび表面処理液
KR20190104524A (ko) 2016-11-21 2019-09-10 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 당원축적질환의 치료 방법
EP3634426A4 (en) 2017-06-05 2021-04-07 Viking Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF FIBROSIS
EA202091979A1 (ru) 2018-03-22 2021-06-22 Вайкинг Терапьютикс, Инк. Кристаллические формы и способы получения кристаллических форм соединения
US12102646B2 (en) 2018-12-05 2024-10-01 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis and inflammation
WO2024097171A1 (en) * 2022-10-31 2024-05-10 Genep Inc. Imidazole compounds and their use as sodium channel inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000071120A1 (en) * 1999-05-25 2000-11-30 Smithkline Beecham Corporation Antibacterial compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1046248A (en) * 1962-08-02 1966-10-19 Benger Lab Ltd Substituted imidazoles
US6003118A (en) * 1997-12-16 1999-12-14 Acer Laboratories Inc. Method and apparatus for synchronizing clock distribution of a data processing system
TR200102790T2 (tr) * 1999-03-26 2002-06-21 Euro-Celtique S.A. Aril İkameli Pirazoller, İmidazoller, Oksazoller, Tiazoller ve Piroller Ve Bunların Kullanımı.
TWI283577B (en) * 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof
NZ519272A (en) * 1999-12-16 2004-02-27 Schering Corp Substituted imidazole neuropeptide Y Y5 receptor antagonists

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000071120A1 (en) * 1999-05-25 2000-11-30 Smithkline Beecham Corporation Antibacterial compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE60206171T2 (de) 2006-06-22
US20040198792A1 (en) 2004-10-07
MXPA03011508A (es) 2004-03-18
FR2825926A1 (fr) 2002-12-20
WO2002102375A3 (fr) 2003-09-25
BR0210285A (pt) 2004-06-29
ATE304354T1 (de) 2005-09-15
CZ20033550A3 (cs) 2005-05-18
DK1401432T3 (da) 2006-02-06
US20070099975A1 (en) 2007-05-03
CA2449916A1 (fr) 2002-12-27
US7157483B2 (en) 2007-01-02
RU2296565C2 (ru) 2007-04-10
CN1535148A (zh) 2004-10-06
US7402602B2 (en) 2008-07-22
HUP0400195A2 (hu) 2004-07-28
NZ529741A (en) 2006-10-27
IS2367B (is) 2008-06-15
US20060069146A1 (en) 2006-03-30
WO2002102375A2 (fr) 2002-12-27
ES2249595T3 (es) 2006-04-01
IS7067A (is) 2003-12-08
JP2005500297A (ja) 2005-01-06
DE60206171D1 (de) 2005-10-20
EP1401432B1 (fr) 2005-09-14
KR20040030672A (ko) 2004-04-09
HUP0400195A3 (en) 2004-10-28
NO20035553D0 (no) 2003-12-12
RU2004100843A (ru) 2005-04-10
EP1401432A2 (fr) 2004-03-31
PL366722A1 (en) 2005-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297321B6 (cs) Deriváty imidazolu modulující sodíkové kanály a jejich pouzití
EP1194144B1 (en) Antibacterial compounds
EP1484327B1 (en) Nitrogenous heterocyclic compound and medicine thereof
KR100868840B1 (ko) 신경퇴행성 장애를 위한 치환된2-피리미디닐-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[1,2-ａ]피리미딘-4-온 및7-피리미디닐-2,3-디히드로이미다조[1,2-ａ]피리미딘-5(1ｈ)온 유도체
EP3148539B1 (en) Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof
EA001430B1 (ru) Новые замещенные производные имидазола
PL215580B1 (pl) 4-[2-(aminometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di(tert-butylo) fenol i jego zastosowanie jako leku
CZ20014171A3 (cs) Thiazolové deriváty a farmaceutické kompozice, které je obsahují
EP2834233B1 (en) New alpha2 adrenoceptor agonists
JP2009521464A (ja) ニトロイミダゾール化合物
EP3750886A1 (en) Tetrahydroisoquinoline compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition containing same, and use thereof
EP3166924B1 (en) Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof
EP0270091B1 (en) Imidazole derivatives, processes for the preparation of the same, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments of therapeutic value, and intermediates formed during said processes
KR101676889B1 (ko) 페닐이미다졸 화합물
EP1641453B1 (fr) Produit comprenant au moins un inhibiteur de phosphates cdc25 en association avec au moins un autre agent anti-cancereux
NZ198321A (en) 2-(1,4-benzodioxan-2-ylalkyl)-imidazoles
CZ304550B6 (cs) Deriváty heterocyklů s 5 atomy kruhu, jejich příprava a jejich použití jako léčiv
SK127196A3 (en) Ester and carbamane derivatives of azolones, process for preparation and use thereof, a composition containing these compounds and process for preparation of this composition
KR100892656B1 (ko) 2-피페리딜이미다졸에서 유래된 나트륨 채널의 조절인자
JPS6036484A (ja) 新規な２−置換ベンゾフラン誘導体、その製造方法及びそれを含む薬剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100614