JPS6036484A - 新規な２−置換ベンゾフラン誘導体、その製造方法及びそれを含む薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次式（■）： 但し、式中、 Ｙは−ＣＨ＝または−Ｎ−を表わし； Ｒ１およびＲ１は、互いに独立して、水素、ハロゲン、
Ｃ１〜Ｃ８のアルキルもしくはＣ８〜Ｃ４のアルコキシ
を表わし： ＡおよびＢは、Ｃ８〜Ｃ１，のアルキルを表わすか、ま
たは、−緒になって次式： （式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素：ハ
ロゲンもしくは式−Ｚ−Ｒ，の基で置換されているか、
もしくは、置換されないＣ１〜Ｃ１２のアルキル；ハロ
ゲンもしくはＣ１〜Ｃ４のアルキルおよび／またはＣ，
−Ｃ，のアルキルで置換されているか、もしくは、置換
されないフェニル−ここで、２は酸素または硫黄を表わ
し；Ｒｏは水素、Ｃ，−Ｃ，のアルコキシで置換された
、もしくは置換されないＣ３〜Ｃ６のアルキル、Ｃ３〜
Ｃ４のアルケニル、２−プロピニル’！　たは３−ハロ
ー２−プロピニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、
ニトロ、トリフルオロメチルで置換された、もしくけ置
換されないフェニル、または、）・ロゲン、Ｃ，−Ｃ，
のアルキルおよび／またはＣ，−Ｃ，のアルコキシで置
換された、もしくは置換されないベンジルを表わす−を
表わし：Ｒ，、Ｒ，オヨびＲ１は、互いに独立して、水
素もしくは０１〜Ｃ４のアルキル−とこて、Ｒ，、Ｒ，
およびＲ７の炭素原子の総数は６を超えてはならない−
を表わし、Ｒ８は水素またはＣ，−Ｃ，のアルキルを表
わす）で示されるアルキレン架橋を表わす で示される２−置換ベンゾフラン誘導体及びその塩に関
する。

他の置換基のアルキルもしくはアルキル部分というのは
、その炭素原子の数に応じて、例えば次のような基を指
す°メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、テシル、ウンデ
シルまたはドデシル；および、例えば、イソプロピル、
イソブチル、第３−ブチル、イソペンチルなどのような
その異性体。アルケニルは、例えば、プロペニル−（１
）、アリル、ブテニ／Ｌ−（１）、ブテニル−（２）、
ブテニル−（３）などを意味し、また上記および以下で
述べるハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素
、なかんずく、塩素または臭素を指すものである。

本発明は（Ｉ）式の遊離の化合物の他に、無機酸およ、
び有機酸の付加塩にも関する。

本発明による塩は、特に、薬理学的に許容しうる無機酸
または有機酸との付加塩である。

生理学的に許容される酸、即ち薬学的に許容できる酸は
、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば塩化水素酸、臭化
水素酸またはヨウ化水素酸）、硫酸もしくはリン酸のよ
うな薬学的に許容できる鉱酸；脂肪族の七ノー、および
、場合によっては水酸化されたジカルボン酸（例えば酢
酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸もしくは酒石酸）
および脂肪族または芳香族スルホン酸（例えば、低級ア
ルカン−または場合によっては置換されたベンゼンスル
ホン酸−例えばメタン−、エタン−、ベンゼン−１Ｐ−
ｌルエンーおよＵｐ−ブロムベンゼンスルホン酸）；さ
らにスルファミン酸（例えば、Ｎ−シクロヘキシルスル
ファミン酸）のような医薬として使用できるカルボン酸
、およびスルホン酸である。

式（Ｉ）の化合物およびその塩は、生物学的活性物質で
、植物の生長に影響を与える目的で、および有害な、特
に、植物病原性の微生物の駆除に利用されるが、なかん
ずく、ｌ”−ハｔ／　すぐび／または抗うつ病性特性を
示す。それ故、これ等は、例えば、真菌症、即ち寄生性
菌類の駆除並びにてんかんや緊張状態、苦悶状態および
抑うつ状態を治療するために、抗真菌性および／または
抗けいれん性、抗不安性、および／または抗うつ病性医
薬活性物質として用いられる。また式（Ｉ）の化合物は
、他の抗けいれん性または抗うつ病件の医薬活性物質と
比べて、非常によく調和する。それ故マウスおよびラッ
トについての５０チ致死量は、一般に１０００■／に９
１＋、０．　（経口）よりも明らかに多い。また、いわ
ゆる短爪類（Ｋｌｅｉｎｎａｇｅｒ　−５ｐｅｚｉａ　
）については、２００　ｍｙ／Ｋｑ　ｐ、ｏ−の投与を
行っても運動性（Ｍｏｔｏｒｉｋ　）に何等障害を起さ
々いことが確かめられた。

温血動物に寄生する菌類の駆除に式（Ｉ）の化合物、お
よびそれの医薬として使用できる酸伺加塩を使用できる
という事実に基づいている抗真菌性特性は、例えば試験
管内（ｉｎ　ｙｉＬｒｏ　）における普通の微生物学的
研究法によって、例えば、トリコフィトン・メタグｏフ
イテス（Ｔｒ、ｙｃｈｐｈｙもｏｎｍｅｎｔａ−ｇｒｏ
ｐｈｙｔｅｓ　）　、ミクロスボラム−カ＝ス（Ｍｉｃ
−ｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｃａｎｉａ　）、スポロトリクム
・ジエンキイ（ＳｐｏｒｏＬｒｉｃｈｕｍ　５ｈｅｎｋ
ｉｉ　）、アスペルギルス拳フミガタス（Ａｓｐｅｒｇ
ｉｌｌｕｓ　ｆｕｍｉｇａｔｕｓ　）およびカンシタ・
アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ　）
ノような、温血動物に寄生する菌類に及ぼすこれ等の化
合物の毒性作用を基礎として、また同様に生体内（Ｉｎ
　ＶｉＶ６　）でテンジクネズミについて、背中の皮膚
にＴ、　ｒｕｂｒｕｍのようなＴｒｙｃｈｏｐｈｙｔｏ
ｎ　を実験的に浸入させたものに対して経口または局所
投薬による治療作用に基づいて証明されている。

式ＣＩ）の化合物およびそれの医薬として使用できる酸
付加塩の抗けいれん性効力は、ｉｎ　ｖｉｖｏ、例えば
マウスおよびラットについて行った電気ショックテスト
では、１０〜１．００７１９／Ｋｇ　ｐ、ｏ、の用量で
、その化マウスについて行ったペンタテトラゾールけい
れんテストでも、同じような用量範囲で証明されている
。抗不安性効果は、マウスおよびその他の短爪類につい
て、クアトロ・プラーク（Ｑｕａｔｒｅ−Ｐｌａｑｕｏ
ｓ　）テストを用い、約１０〜１００■／Ｋｙｐ、ｏ、
の用量範囲で示されている。この物質はｉｎ　ｖｉｖｏ
でベンゾジアゼピン受容体にも影響ヲ及はす（Ｃｈａｎ
ｇおよび３ｎｙｄｅｒ　、　Ｅｕｒ　、　Ｊ、ｐｌ＋ａ
ｒｉｎａｃ。

４８　（１９７８）２１３−２］８）。　さらに、この
物質は３０η／Ｖ４ｐ、ｏ、未満の　用量でもマウスの
運動性に対して刺激的に働き、またアポモルフインの温
度効果に対して反対に作用する。上述の作用概要から、
抗けいれん性、抗不安性並びに抗抑うつ性作用が推論で
きる。

式（Ｉ）の化合物中、次のようなものは、その抗真菌性
が良好で、さらに抗けいれん性、抗不安性および／また
は抗抑うつ性作用が極めて良い点から見て特にすぐれて
いる。即ち式（Ｉ）において、ＲＩとＲ２が、互いに独
立して、水素；メチルのようなｃＩ〜Ｃ，のアルキル；
メトキシのような０１〜ｃ４アルコキシ、または塩素の
ような原子番号が３５以下のハロゲンを表わし、ＡとＢ
が、互いに独立して、メトキシのようなＣ２〜Ｃ４のア
ルキルを弄ゎすが、または−緒になって式（Ｉ　ｎ）ま
たは（Ｉｃ）：（式中、Ｒ３は水素；　メチルのような
Ｃ，−Ｃ，のアルキル、またはヒドロキシメチルのよう
なヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルを、またＲ３．は
水素；メチルまたはエチルのようなＣ，−Ｃ，のアルキ
ル；メトキシまたはエトキシメチルのようなｃ１〜ｃ４
−アルコキシーＣ１〜Ｃ，−アルキル、または非置換も
しくはフェニルにおいてメチルのような０１〜Ｃ４のア
ルキル、メトキシのよりなＣ３〜Ｃ４のアルコキシ、ま
たは塩素のような原子番号３５以下のハロゲンで置換さ
れたフェノキシメチルのよウナフエノキシー〇、〜Ｃ３
−アルキルを表わし、Ｒ，、Ｒ６およびＲ７は、互いに
独立して、水素；メチル、エチル、プロピルまたはブチ
ルのようなＣ１〜Ｃ６のアルキルを表わす） を表わし、またＹは−ＣＨ−基または−Ｎ−基を表わす
化合物が好ましい。特に、式中、Ｒ１および馬が、水素
か、特に、５−および７−の位置で結合している塩紫の
ような原子番号３５以下のハロゲンを表わしているもの
、並びに、その塩は、特に、医薬として使用できる塩で
ある。

抗真菌性および／または抗けいれん性、抗不安性または
抗抑うつ性作用の点から見て、特にすぐれているのは下
記のものである。すなわち、２−　（ベンゾフラン−２
−イル）−２〜〔１−（１１（−１，２，４−）リアゾ
リル）−メチル〕−１゜３−ジオキソラン； ２−　（ベンゾフラン−２−イル）−２−［：”１−（
１ｉ（−１，２，４−トリアゾリル）−メチル〕−５−
エチルー５−メチル−１，３−ジオキサン；２−（ベン
ゾフラン−２−イル）−２−［１−（Ｉ　Ｈ−１，２，
４−トリアゾリル）−メチル〕−５゜５−ジメチル−４
−プロピル−１，３−ジオキサン：２−（ベンゾフラン
−２−イル）　−２−［：　］、　−（ＩＩ（−１，２
，４−）リアゾリル）−メチル〕−５゜５−ジエチル−
１，３−ジオキサン； ２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−（１−（、Ｌ　
Ｈ−１，２，４−）リアゾリル）−メチル〕−４＝メチ
ルー１，３−ジオキサン： ２−　（ベンゾフラン−２−イル）−２−〔１−（Ｉ　
Ｈ−１，２，４−）リアゾリル）−メチル〕−５−エチ
ルー５−ブチル−１，３−ジオキサン；２−　（ベンゾ
フラン−２−イル）−２−［１，−（Ｉ　Ｈ−１，２，
４−）リアゾリル）−メチル〕−５−エチルー４−プロ
ピル−１，３−ジオキサン；２−（ベンゾフラン−２−
イル）−２−ＣＩ−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾリル
）−メチル〕−１゜３−ジオキサン； ２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−〔１−（Ｉ　Ｉ
（−１，２，４−）リアゾリル）−メチル〕−４−メト
キシメチル−１，３−ジオキソラン；２−（ベンゾフラ
ン−２−イル）−２−（１−（Ｉ　Ｈ−１，２，４−）
リアゾリル）−メチルクー４−エトキシメチル−１，３
〜ジオキシラン；２〜　（ベンゾフラン−２−イル）−
２−（１−（Ｉ　Ｈ−１，２，４−）リアゾリル）−メ
チル〕−４゜５−ジメチル−１，３−ジオキソラン：２
−（ベンゾンラン−２−イル）−２−［１−（ＩＨ−１
，２，４−トリアゾリル）−メチル〕−４−フェノキシ
メチル−１，３−ジオキソラン：２−　（ベンゾフラン
−２−イル）−２−（１−イミダゾリルメチル）−１，
３−ジオキソラン；２−　（ベンゾ７ランー２−イル）
−２−（１−イミダゾリルメチル）　−５，５−ジメチ
ル−１，３−ジオキサン； ２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−（１−イミダゾ
リルメチル）−４−メトキシメチル−１゜３−ジオキソ
ラン： ２−（ｓ、７−ジクロロベンゾフラン−２＝イル）−２
−（：　１−　（ＩＨ−１，２，４−）リアゾリル）−
メチル〕−４−エチルー１．３−ジオキソラン；ｚ−（
ｓ、７−シクロロペンゾフランー２−イル）−２−（１
−（１’Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−メチル）−
ｚ、ａ−ジオキソラン； ２−（５，７−シクロロペンゾフランー２−イル）−２
−［１−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾリル）−メチル
シー４−メチル−１，３〜ジオキソラン；２−（５，７
−シクロロベンゾフランー２−イル）−２−（１−（Ｉ
Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−メチル〕−ｓ、　５
−ジメチル−１，３−ジオキサン：２−（ｓ、７−シク
ロロペンゾフランー２−イル）−２−［１−（Ｉ　Ｈ−
１，２，４−）リアゾリル）−メチルクー４−エトキシ
メチル−１，３−ジオキシラン； ２−（５，７−シクロロベンゾフランー２−イル）−２
−（ｘ〜（ＩＨ−１，２，４−）リアゾリル）−メチル
ツー４−メトキシメチル−１，３−ジオキシラン； ２−（５，７−シクロロベンンリランー２−イル）−２
−（：１−　（ＩＨ−１，２，４−トリアゾリル）−メ
チルクー５−メチル−５−プロピル−１，３−ジオキサ
ン； ２−（５，７−シクロロペンゾフランー２−イル）−２
−（１−イミダゾリルメチル）−１，３−ジオキソラン
； ２−（５，７−シクロロペンゾフランー２−イル）−２
−（１−イミダゾリルメチル）−４−メトキシメチル−
１，３−ジオキシラン： ２−（５，７−シクロロペンゾフランー２−イル）−２
−（１−イミダゾリルメチル）−４−エトキシメチル−
１，３−ジオキシラン：および１−　（ベンゾフラン−
２−イル）−］、、］１−ジメトキシー２−　［１−（
Ｉ　Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）〕−エタン： 並びにこれらの塩、特に、これらの医薬として使用でき
る酸付加塩である。本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合
物およびその塩を製造するだめの本来既知の方法を基礎
とした方法に関する。

この製造法は下記のことを特徴としている。

〜　次式用）； （式中、Ｍｅは水素または金属陽イオンを表わす）で示
される化合物と、次式（ホ）： （式中、Ｘは嫌核性（ｎｕｏｌｅｏｆｕｇａｌ　）脱離
基を表わす） で示される化合物を縮合させるか； Ｂ）次式ＱＶＩ： の化合物において、カルボニル基を次式（Ｖ）：Ａ・・
・Ｂ の基に変換するか； ’　ｃ）　式（Ｉ）（式中、ＡおよびＢは、−緒になっ
て−ＣＨ，−ＣＨ（Ｃ）（２ＺＲ，）−ノ基を表わし、
Ｒ９は水素とは異なる一つの基現を表わす）の化合物を
製造するために、次式（ロ）および（イ）： （式中、基Ｘ１およびＸ２の一方が、場合によっては、
例えば式−Ｚ−Ｍ＜１　の、塩の形で存在するヒドロキ
シもしくはメルカプトを表わし、他方が嫌核性脱離基を
表わすか、または、Ｘ、とＸ、のいずれもが水酸基を表
わす） で示される化合物を互いに、縮合させるか；Ｄ）次式昏
喝： °ｘ／＼ｏｘ。

２ 式中、基Ｘ、およびＸ４の一方が、次式＠−）　：（式
中、Ｘ、は、場合により官能的に修飾されたオキソ基で
ある） で示される基を表わし、他方が水素を表わすか、Ｘ３が
次式： の基を表わし、かつ、入が水素を表わすで示される化合
物を環化させるか；またはゆ　次式： で示される化合物を脱水素し、所望ならば、本状によっ
て得られた化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換するか
、および／″または本状によって得られた遊離化合物を
塩に、または本状によって得られた塩を遊離化合物か、
または、他の塩に変換することを特徴とする。

この場合金属陽イオンＭｅは、例えば、リチウム−、ナ
トリウム−１もしくはカリウム陽イオンのようなアルカ
リ金！Ａ陽イオン、または式ＣＭ’＞２）’もしくは（
ｒｖｌ　”−Ｈａｔｆ　’（式中、Ｍ１１バカルシウム
−またはマグネシウム原子のようなアルカリ土類金属原
子を、また、１（ａｌは塩素、臭素またはヨウ素のよう
なハロゲンを表わす）のようなアルカリ土類金属を有す
る基である。

嫌核性（ｎｕｃｌｏｏｆｕｇａｌ　）脱離基Ｘは、例え
ば、塩化−２臭化−もしくはヨウ化水素酸のようなハロ
ゲン化水素酸、またはメタン−、エタン−、エテンー、
ベンゼン−１ｐ−トルエン−もしくはフルオロスルホン
酸のような、低級アルカン−１場合によジ置換したベン
ゼン−もしくはハロスルポン酸でエステル化した水酸基
のような、反応性のエステル化された水酸基である。

式（６）（式中、Ｍｅは好ましくは金属原子、特に、ア
ルカリ金属原子を表わす）のアゾールと式（ＩＩＩ）（
式中、Ｘは例えばハロゲン、特に、塩素、−￥素モジく
ハヨウ素、まタハベンゼンスルボニルオキシ、ｐ−トシ
ルオキシ、トリフルオロアセチルオキシもしくは、好ま
しくは、メシルオキシのような低級アルキルスルボニル
オキシを表わす）の化合物との複分解は、好まし７〈は
、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニト
リル、ベンゾニトリルなどのような比較的極性があるけ
れども反応不活性の有機溶媒中で行われる。このような
溶媒は、脂肪族または芳香族の炭化水素（例、ｔｈベン
ゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、石ｍ　：ｒ−−
ｆル、クロロベンゼン、ニトロベンセンなど）のような
他の反応不活性溶媒と組合せて使用することができる。

Ｘが塩素または臭素を表わす場合は、反応を促進させる
ために、Ｎａｌまたはに■のようなヨウ化アルカリを加
えるのが得策である。０〜２２０℃の高温、好ましくは
８０〜１７０℃が有利である。また反応混合物を加熱還
流するのが有効である。

式（ＩＩ）においてＭｅが水素を表わす場合は、この製
造法は塩基の存在の下に行う。このような塩基としては
、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属の酸化物、
水酸化物、水素化物、炭酸塩および水素化炭酸塩のよう
な無機塩基、並びにトリエチルアミンのような第３級ア
ミン、トリエチレンジアミン、ピリジン、４−ジメチル
アミノピリジン、４−ピロリジルピリジンなどがある。

上記および次に述べる製造変法においては、反応媒体か
ら申開体および最終生成物を単離することができ、また
所望ならば、例えば、抽出、結晶化、クロマトグラフィ
ー、蒸留などのような一般に慣用の方法で精製すること
ができる。

式曝メの化合物中のカルボニル基の（ト）式の基への変
換は、オルトカルボン酸−トリーＣ１’−Ｃ１１−アル
キルエステルとの複分解（反応）によるか、または酸の
存在の下に、式Ａ−ＯＨ（Ｖリ　を有する一価）７　／
ｌ／　コールの少くとも２モルと複分解させて行われる
が、この際式（Ｉ）でＡおよびＢが同じようなＣ２〜Ｃ
１ｔのアルキル基を表わすような化合物が得られ、また
式νｂ） ＨＯ−Ａ−・−・曲−・Ｂ−ＯＨ（Ｖｂ）のよ・うなジ
オールと複分解させると、式（Ｉ）におりてＡとＢとが
一緒になって、最初に定義したような一つのアルキレン
架橋結合を作っているような化合物が得られる。

このケタール化反応は、例えば２−ブロムメチル−２，
４−ジフェニル−１，３−ジオキシラン〔５ｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ、　１９７４　（１）　、　２３　］　Ｏ製造ト
同シよウニ、既知のケタール化反応と同様に行うことが
できる。

ケタール化反応を特に有オＮＣ行うには、共滌混合物生
成剤と共に、両方の反応体を伺か晋通の有機溶媒中で数
時間還流加熱する。共沸混合物生成剤トシては、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン、１．１．１．−　）リ
クロルエタン、トリーまたはテトラクロルメタンが関係
してくるが、この際反応を促進するために、例えばｐ−
ト）レニンスルホン酸のような強酸を加えるとよい。こ
の場合使用できる有機溶媒としては、例えば、ベンゼン
、トルエン、キシレンなどのような芳香原炭イし水素、
およびｎ−ヘキサンのよう々飽和炭化水素カニある。

例えば、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）のアルカノールまた
はジオールとは異なるアルコール によっては置換したフェノールまたはピロカテコールと
ケタール化している式４Ｖ）のケトンを複分解し、これ
を過剰の式（ｖａ）のアルカノールまたは式（ｖ　ｂ）
のジオールと反応させて式（Ｉ）にケタール交換するこ
とも、このケタール化反応の実行可有しなもう一つの方
法である。出発物質は、例えば、変法人）およびＤ）に
よって入手できる。

置換基ＡとＢ　カー緒Ｋ　ナッテＣＨＩ　ＣＨ（ＣＨｔ
ＺＲｏ）を表わすような式（Ｉ）の化合物の裂ｊ青は、
変法Ｃ）により、例えば、式（口）および式（至）（式
中、Ｘｌは一ＺＩ（基を、またＸ，はＸ基を表わす）の
化合物の反応によって行われる。この反応は、好ましく
は、不活性有機溶媒中でなされ、これには例えば、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、ヘキサメチルホスホルトリアミド、ジメチルスル
ホキシド、４−メチル−４−べ／タンンなどが適する。

また例えばベンゼン、トルエン、、キシレンなどのよう
な芳香族炭化水素の如き他の不活性溶媒との混合物を用
いることもできる。

多′（”ｈ場合、反応速度を速めるために、塩基の存在
の下に操作するのが有利であることが実証できる。この
ような塩基としては、例えば、アルカリ金属水素化物ま
たはアルカリ金属炭酸塩がある。

場合によっては、式（口）の化合物を、先ず既知の方法
で、適当な金属塩に変えることも得策であろう。

この方法は、好ましくは、式（口）の化合物を、水素化
ナトリウム、水酸化ナトリウムなどのようなナトリウム
化合物と反応させることによって行われ、この式（口）
の化合物の塩は、次に式（４）の化合物と複分解される
。反応速度を速めるために、多くの場合、高温で、好ま
しくは、８０〜１３０℃、または溶媒の沸点において操
作してもよい。

同じような方法で、式（口）および（１′＠（式中、Ｘ
ｌはＸ基、またＸ２は一ＺＨ基である）の化合物を複分
解することもできる。

式（■）（式中、２は酸素である）の化合物に導く式（
口）および■（式中、Ｘ，およびＸ２はヒドロキシを表
わす）の化合物の縮合反応においては、反応物を適当な
溶媒に溶かして還流加熱することができ、その際、同時
に、生成する水を共沸混合物として反応混合物から溜去
する。溶媒としては、トルエンのような芳香族炭化水素
、または式（至）のアルコール自身が適している。この
反応では、ｐ−トルエンスルホン酸のような強酸の存在
の下で操作するのが得策である。

変法Ｄ）による式（ホ）の化合物の環化け、普通の方法
で、要すれば縮合剤の存在の下に、例えば約０〜１５０
℃の温度範囲で冷却または加温し外から、および／また
は窒素のような不活性ガスの存在の下に行われる。縮合
剤としては、例えばハロゲン化水素酸（例えば、塩化水
素酸または臭化水素酸）、硫酸またはリン酸もしくはポ
リリン酸のような鉱酸の如きプロトン酸またはその無水
物、もしくは酸性塩のような酸性縮合剤を、好ましくは
、反応関与物に対して不活性な溶媒、または希釈剤の存
在の下に用いることが考えられる。それ数式（至）（式
中、Ｒ，およびＲ，基の一方は式（［ａ）の基を、１７
ｔ，　Ｒ，はオキソまたはチオオキシを表わす）の化合
物の環化け、例えば、硫酸またはポリリン酸を用いて行
われ、一方Ｘ，が式（■りの基を、また為が場合によっ
ては置換されたイミノを表わすような式（至）の化合物
の環化け、塩化水素の酢酸溶液中で行われる。またＸ，
が式（１ｂ）の基を表わすような式（至）の化合物の環
化は、ピリジン中でその生成条件の下において、例えば
、放置するとか、場合によっては少し温めると自然に行
われる。

この場合、官能的に修飾された為は、例えばジ低級アル
キルイミノ、または場合によっては置換されたアニロの
ようなチオキソ基、または場合によっては置換されたイ
ミノ基である。

変法わによる弐■の化合物の脱水素は、普通の方法で、
例えば、貴金属触媒（例えば、炭素を担体トシたパラジ
ウム）を用いてイオウまたはセレンと処理するか、また
はＮ−ブロムスクシンイミドを用いて行われる。

本法によって得られた化合物は、本来既知の方法に従っ
て式ＣＩ）の他の化合物に変えることができる。

それ故、例えば、本法に従って得られた化合物を式（Ｉ
）の他の化合物にケタール交換することができる。例え
ば、式（Ｉ）（式中、ＡおよびＢは同じＣＩ〜Ｃ１２ア
ルキル基Ａを表わす）の化合物において、式（Ｖｃ）　
Ｂ　−ＯＨノ他ノＣ１〜ＣＩ２アルカノールノ１モルと
複分解させることによってＡ基をＢ基に、または式（Ｖ
ｂ）のジオールと複分解させることによって、両方のＡ
基を二価の基に代えることができる。

このケタール交換は普通の方法で、例えば鉱酸、スルホ
ン酸ま７たは強カルボン酸（例えば塩化水素酸、臭化水
素酸、硫酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、またはトリフル
オロ酢酸）のような敵性縮合剤の存在の下で、好ましく
は、容易に揮発する反応生成物を蒸留または共沸蒸留に
よって除去しながら行われる。

さらに、本方法によって得られる化合物の炭素環状アリ
ール部分に、場合によってはこれ以上の置換基Ｒ，およ
び／またはＲ２を導入することができる。それ故、例え
ば、ハロゲン化鉄、ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化ホウ素
またはハロゲン化アンチモンのようなルイス酸の存在の
下に、ハロゲンと複・分解させるか、またはＮ−クロル
スクシンイミドと処理することによって、ハロゲンを導
入することができる。

さらに、アルキルリチウム、またはハロゲン化アルキル
マグネシウムのようなアルキル金属化合物と複分解させ
ることによって、ハロゲンをアルキルに代えることがで
きる。

式ＣＩ）の化合物が塩基として得られる場合は、これは
無機または有機酸によって対応する塩に、または特に等
モル量の金属塩によって、式（Ｉ）の金属錯塩に導かれ
る。またその反対に、式（Ｉ）の塩は、例えばアルカリ
（水素）炭酸塩または水酸化アルカリと反応させること
に、よって、式（Ｉ）の遊離の塩基に導かれる。

式（財）の原料ケタールは式（３）のケトンから、塩化
メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素な
どのようなノ・ロゲン化炭化水素の如き不活性溶媒中で
、希望するアルカノール、ジオールまたはオルトカルボ
ン酸エステルと反応させ、同時にまたは引続きハロゲン
化することによって作られるが、この際反応を促進する
ためにＰ−トルエンスルホン酸を加えるとよい。弐■の
中間体は、例えば、式（３）のケトンをハロゲンと複分
解させ、変法人と同じようにして、式（ロ）のハロケト
ンをさらに成用）のアゾールと反応させて作られる。こ
こで、ＨＩＩｔは好ましくは塩素または臭素を表わす。

式（転）、（ロ）、σ荀および（ホ）のケタールは、変
法Ｂ）と同じようにして、例えば、式■の原料ケトンを
、適当なアルコールまたはジオールと反応させて得られ
る。

本発明による式（Ｉ）の化合物製造のために特に開発さ
れた式（財）、句、（ロ）、（４）および川の中間体も
、やはシ新規である。これらの中間体は、その製法と全
く同様に本発明の対象となる。

式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の形で、例えば、不斉
炭素原子の数に応じて、それぞれエナンチオマーもしく
はジアステレオマーの形で、またはこれらの混合物とし
て存在し得る。それ故、上述のケトンと置換ジオールと
のケタール化反応では、生成するケタールのエナンチオ
マーまたはジアステレオマーの混合物が生成する可能性
がある。式（Ｉ）の化合物のジアステレオマ一対につい
て説明するために、次のような例が役立つであろう。

配置（Ｉ　ａ）は上の如きもので、以下これを「Ｋス」
異性体と名づけるものとする。

これに応じて配置（Ｉ　ｂ）は「トランス」異性体と名
づけるものとする。この二つの配置の特性を表わすには
、例えばＮＭＲ分光分析まブｐはＸ線構造分析の手段で
行々うことができる。本発明は全部の異性体化合物およ
びその塩に関するもので、例、ｔハ（Ｉａ）　ト（Ｉｂ
）のジアステレオマーの分離は、例えば、分別結晶かま
たはクロマトグラフィー（薄層クロマトグラフィー、厚
層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、高
液圧クロマトグラフィーなど）によって行うことができ
る。この二つの異性体は著しい生物的作用を示し、エナ
ンチオマ一対は、光学活性溶媒からの晶出、光学活性の
移動相もしくは固定相を用いたクロマトグラフィー、ま
たは、例えば、光学活性の酸との酸付加塩のようなジア
ステレオマーの補助化合物を作シ、ジアステレオマーを
分離し、希望するエナンチオマーを単離することによっ
て分割することができる。一般に立体異性体の混合物は
実際上の目的に用いられる。

この発明は同様に、温血動物の寄生菌の外部−１即ち局
所−および組織的駆除、またはけいれん−および緊張状
態、特にてんかんや苦悶状態および抑うつ状態の組織的
処置に対する式（１）の化合物、およびその医薬として
用いられる酸付加塩の使用、特に薬剤製造におけるまた
は製造するための作用物質（活性成分）並びにそのよう
な薬剤に関する。

式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として使用できる塩
を含有する本発明による薬剤では、それ故、経口または
直腸投与のような消化管内投与、および消化管外投与用
の薬剤、並びに温血動物の外部−または局部投与用の薬
剤で、薬理作用物質だけを、または医薬として使用でき
る担体材料と共に含んでいるようなものが関係してくる
。作用物質の用量は、温血動物の種類の対象となる病気
、年令および個々の容態、並びに適用法によって異なる
。

正常の場合では、体重約７５Ｋｇの温血動物について経
口投与する時は、１日の用量として約５０〜５００■を
、有利にはいくつかの等しい分割用量として用いるのが
よい。

この新規な薬剤は、約１０〜８０％、特に約２０〜６０
％の作用物質を含んでいる。本発明による消化管内また
は消化管外投与用の薬剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、カ
プセル、または生薬、さらにアンプルのような単位用量
の形状をしたものである。

この薬剤は本来既知の方法で、例えば、従来の混合−１
粒状化−１糖衣状化−１可溶化−１または凍結乾燥処理
によって作られる。それ故、この作用物質を固体担体物
質と結合させ、得られた混合物を場合によっては粒状に
し、この混合物または粒状物に、もし希望または必要な
らば、適当な補助物質を添加してから、錠剤または糖衣
錠核に加工することによって、経口投薬用の薬剤が得ら
れる。

適当な担体物質としては、特に糖類（例えば、乳糖、蔗
糖、マンニットまたはソルビット）、セルロース調製品
および／またはリン酸カルシウム（例えば、第三リン酸
カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）のような充填
剤、さらに例えば、とうもろこし澱粉、小麦澱粉、コメ
澱粉または馬鈴薯澱粉を原料とした澱粉のり、ゼラチン
、トラガントゴム、メチルセルロースおよび／またはポ
リビニルピロリドンのような結合剤、および／ｌたは所
望ならば、上記の澱粉、さらにカルボキシメチル澱粉、
架橋結合したポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸
、もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）の
ような湿潤剤がある。また助剤としては先ず第一に例え
ばケイ酸、滑石、ステアリン酸またはその塩（例えば、
ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム）および／
またはポリエチレングリコールのような流動性調整剤お
よび滑剤がある。糖衣錠の核は適当な、場合によっては
胃液に対して抵抗性のある被覆をもっているが、この場
合特に、場合によってはアラビヤゴム、滑石、ポリビニ
ルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または
二酸化チタンを含む濃厚糖液、適当な有機溶剤もしくは
溶剤混合物に溶かしたラッカー溶液、または胃液抵抗性
の被覆を作るための適当なセルロース製品（側光ば、ア
セチルセルロースフタレート、マタハヒドロキシブロビ
ルメチルセルロースフタレート）の溶液を使用する。錠
剤または糖衣錠の被覆には、色々な作用物質用量を識別
または特定するために、染料または顔料を添付してもよ
い。

その他の経口用薬剤としては、ゼラチンからできた差込
みカプセル、並びにゼラチンおよび柔軟剤（例えば、グ
リセリンまたはソルビトール）からなる柔かい密封カプ
セルがある。差込みカプセルは作用物質を粘状体の形で
、例えば乳糖のような充填剤、澱粉のような結合剤、お
よび／または滑石もしくはステアリン酸マグネシウムの
ような滑剤、および場合によっては安定剤と混合して含
有してもよい。柔かいカプセルでは、作用物質は好まし
くは、脂肪油、パラフィン油または液状のポリエチレン
グリコールのような適当な液体に溶解されるか懸濁され
るが、この場合も同様に安定剤を加えてもよい。

直腸に投与する薬剤としては、例えば、作用物質と坐薬
基剤との組合せから成る生薬が考えられる。そして坐薬
基剤としては、例えば、天然または合成トリグリセリド
、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコール、ま
たは高級アルカノールが適している。さらに作用物質と
基剤との組合せを含むゼラチン−直腸用カプセルも用い
られ、基剤としては例えば、液状トリグリセリド、ポリ
エチレングリコールまたはパラフィン系炭化水素が考え
られる。

消化管外投与には、先ず第一に水溶性塩のように水溶性
の形とした作用物質の水溶液、さらには対応する油性の
注射懸濁液（この場合は適当な親油性溶剤、または脂肪
油−例えばごま油−のような展色剤、または合成脂肪酸
エステル−例えばオレイン酸エテル−１またはトリグリ
セリドを用いる）または例えば、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロースのような増粘剤、ソルビットおよび／
またはデキストラン、および場合によっては安定剤をも
含む水性の注射懸濁液のような作用物質の懸濁液力本適
する。

外用即ち局所用薬剤としては、先ず第一に、約０．５〜
２０チの作用物質を含むクリーム、軟膏、泥膏、粉剤、
泡剤、チンキ剤、および溶液が考えられる。

クリームは５０チ以上の水分を含む水中油型の乳剤であ
る。油性のベースとしては、先ず第一にラウリル−、セ
チル−１またはステアリルアルコールのような脂肪アル
コール；パルミチン酸またはステアリン酸のような脂肪
酸；ミリスチン酸イソプロピル、羊毛蝋または蜜蝋のよ
うな液状乃至固状の蝋および／またはワセリン（ｐｅＬ
ｒｏｌａＬｕｍ）またはパラフィン油のような炭化水素
を用いる。

乳化剤としては、ポリグリセリン脂肪酸エステル、また
はポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、もしく
はポリオキシエチレン脂肪酸エステルのようなポリアル
コールの脂肪酸エステル、または、そのエチレンオキシ
ド付加物の如き適当な非イオン性乳化剤；またはラウリ
ル硫酸ナトリウム、アセチル硫酸ナトリウムまたはステ
アリル硫酸ナトリウムのような脂肪アルコール硫酸のア
ルカリ金属塩の如き適当なイオン性乳化剤（普通、セチ
ルアルコールマタハステアリルアルコールのような脂肪
アルコールと共に用いる）の如く、主に親水特性を有す
る界面活性物質が問題となる。水相への添加物には、な
かんずく、グリセリン、ソルビット、プロピレングリコ
ールおよび／またはポリエチレングリコールのようなポ
リアルコールの如く、クリームの乾燥を抑える物質、そ
の他防腐剤、香料などがある。

軟膏は７０％以下、好ましくは約２０〜５０％の水まだ
は水相を含有する油中水滴型乳濁液である。

油相としては先ず第一にワセリン、・くラフイン油およ
び／または固形パラフィンのような炭化水素が考えられ
るが、これらは水との結合力をよくするために、好まし
くはセチルアルコール、もしくは羊毛蝋アルコール、ま
たは羊毛蝋のような脂肪アルコール、またはそのエステ
ルの如き適当なヒドロキシ化合物を含んでいる。乳化剤
は、オレイン酸ソルビタンおよび／またはイソステアリ
ン酸ソルビタンのようなソルビタンの脂肪酸エステル（
３ｐａｎｓ　）の如き適当な親油性物質である。水相へ
の添加物としては、なかんずく、グリセリン、プロピＶ
７グリコール、ソルビットおよび／マたはポリエチレン
グリコールのようなポリアルコールの如き保湿剤、その
他防腐剤、香料などがある。

油軟膏は水を含まず、ベースとして、特に、例えば、パ
ラフィン、ワセリンおよび／または液状パラフィンのよ
うな炭化水素、その他ココ椰子脂肪酸トリグリセリドの
ような天然または部分合成脂肪、”または、好ましくは
、硬化落花生油、もしくはひまし油のような硬化油、さ
らにグリセリンモノ−および−ジステアレートのような
グリセリンの脂肪酸部分エステル並びに例えば軟膏に関
連して選ばれた水分吸収力を高める脂肪アルコール、乳
化剤および／またはその他の添加物を含んでいるＯ 泥膏（パスタ）は酸化チタンまたは酸化亜鉛のような金
属酸化物、その他滑石および／またはケイ酸アルミニウ
ムの如き分泌物吸収性の粉末成分（存在する湿分または
分泌物を結合させる役目をする）を有するクリームおよ
び軟膏である。

粉剤は作用物質の他に、例えば上記の分泌物吸収性粉末
成分を含有する。

泡剤は圧力容器から施用され、エアロゾルの形で存在す
る液状の水中油滴型乳濁液で、この際噴射剤として、ジ
クロロジフルオロメタンやジクロロテトラフルオロエタ
ンのようなりロロフルオロ低級アルカンの如きハロゲン
化炭化水素が用いられる。油相としては、特にパラフィ
ン油のような炭化水素；セチルアルコールのような脂肪
アルコール；ミリスチン酸イソプロピルのような脂肪Ｗ
エステルおよび／またはその他の蝋を使用する。

また乳化剤としては、特にポリオキシエチレン−ソルビ
タン−脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎｓ）のような、主と
して親水性特性を有するものと、ンルビタン脂肪酸エス
テル（５ｐａｎａ　）のような、主として親油性特性を
有するものとの混合物を用いる。その他に防腐剤などの
ような普通の添加物がある。

チンキ剤および溶液は、大抵水性−エタノール性のベー
ス（ｇｒｕｎｄｌａｇｅ　）を有し、これには蒸発を減
らすための保湿剤として、特に、例えば、グリセリン、
グリコール、および／または月（リエテレングリコール
のようなポリアルコール、および皮膚からエタノールと
共に失われる脂肪質の補充として、低級ポリエチレング
リコールとの脂肪酸エステルのような保油性物質（即ち
可溶性、親油性物質の水性混合物になっている）および
、要すれば、その他の助剤や添加剤が加えられている。

外用の薬剤は本来既知の方法で、例えば作用物質をベー
ス中に、または、要すれば、その一部に溶解または懸濁
させて作る。作用物質を溶液として加工する場合は、通
常この作用物質を乳化する前に、二相の中の一方に溶か
し、また懸濁液としてガロエする場合は、乳化後にベー
スの一部と混合してから、残りの調合成分に加える。

以下に示す実施例では、温度は摂氏で示してあり、パー
セントの数字は常に重量％である。

特記し々い限り、式（１）の作用物質の命名は、何時で
もラセミまたはジアステレオマー混合物を意味する。目
的とした純粋異性体の合成は行われないので、式（Ｉ）
の生成物は、可能な異性体の混合物の形で生ずる可能性
がある。

製造実施例 実施例１ 次式： ａ）　次式： の中間体２〜　（ベンゾフラン−２−イル）−２−ブロ
モメチル−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサンの製
造 １、１．　Ｉ　−トリクロルエタン４００ゴ中の２−ア
セチルベンゾフラン４８２と２．２−ジメチル−１゜３
−プロパンジオール５５１とを、触媒作用をするｐ−）
ルエンスルホン酸２２の存在下、３０時間、加熱還流し
、その際生成する水を水分離器で分離除去した。次に、
５０−の１．１．１−　）　ＩＪジクロロタンに溶かし
た４　９．６　ｆの臭素を４５分以内に滴加し、反応混
合物をさらに２時間加熱還流した。室温に冷却後、反応
混合物を１００　ｍｌずつの水で３回洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、瀝過し、溶剤を溜去して、油状の粗
製物を高度の真空中で分別蒸溜した。沸点１３０〜１４
０°１００４　ミリバール ｂ）最終生成物の製造 １００−のジメチルスルホキシドに溶かした１゜２．４
−トリアゾール１８．４Ｆ、炭酸カリウム１１，７２お
よび触媒量のヨウ化ナトリウムを、ａ）によって製造シ
た２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモメチル
−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン１８．４　Ｆ
と共に内部温度＋１２０°で３０時間攪拌した。室温に
冷却後、水６００−を加え、２００ｍ１ずつの酢酸エチ
ルで３回抽出し、−緒にした抽出液を１００ｄずつの水
で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、沢過し、溶
媒を溜去した。油状の残留物を、シリカゲル６０を用い
て、酢酸エテルを展開液として、カラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。展開液を溜去後、ジエチルエーテ
ルを加えて油状の残留物を結晶化させた。無色の結晶は
１０２．５〜１０６°で融解した。

実施例２ 塩の製造 １００ｒｎｔのジインプロピルエーテルに溶かした５２
の２−　（ベンゾフラン−２−イル）−２−Ｃ１−（１
ｉ（−１，２，４−トリアゾリル）−メチルツー５．５
−ジメチル−１，３−ジオキサン、および２０−のジオ
キサンを５ｒｎｔの６５％硝酸と混合した。

弱い発熱反応が止んだ後に、この塩が無色結晶状の粉末
として沈澱したので、これを炉別してジイソプロピルエ
ーテルで洗浄した。真空中で溶剤除去後、この硝酸塩は
分解しガから１６９〜１７１°で融解した。

実施例３ 次式： ％式％） ２−〔１−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾリル）−メチ
ル：］　−１，３−ジオキサンを酢酸エチル５０−に溶
解し、ジエチルエーテル１００ｒｎｔと混合した。

攪拌しながら、１．１ｆの濃塩酸を滴加すると、黄灰色
（ベージュ）の結晶の懸濁液が生成したので２０分後に
炉別し、１００−のジエテルエーテルで洗浄した。真空
中で乾燥後、この塩酸塩は１９２〜１９７）で融解した
。

実施例４ 次式： ａ）次式： の中間体１−（ベンゾフラン−２−イル）−１，１−ジ
メトキシ−２−ブロモエタンの製造２７５−のメタノー
ルに溶かし＆２−（ｚ−ブロモアセチル）−ベンゾフラ
ン３３．２ｔ、オルトギ酸トリメチルエステル２９．５
　ｒおよびｐ−）ルエンスルホン酸２６？を１５時間加
熱還流し、次に、真空中でメタノールを除いて、残渣を
２５０−のジエチルエーテルに溶かした。このエーテル
溶液を１２５−のＩＮ＝苛性ソーダ溶液で１回、１２５
ｒｎ！、ずつの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で゛
乾燥し、濾過し、溶剤を真空中で除去した。

油状残渣にヘキサンを加えて結晶化させた。エタノール
から再結晶後、この黄色結晶は７２〜７３゜で融解した
。

ｂ）最終生成物の製造 １、２．４−トリアゾール９１、炭酸カリウム１８１、
ヨウ化カリウム１ｖおよびａ）によって製造した１−（
ベンゾフラン−２−イル）−１，１−ジメトキシ−２−
ブロモエタン２８．５５’を１５０−のジメチルスルホ
キシドに溶かし、内部温度１２ｏ０で１５時間攪拌した
つさらに３．５２の１．２．４−トリアゾールと１部の
ヨウ化カリウムを加えた後、内部温度１４００でさらに
２０時間攪拌を続けた。

次に褐色の反応混合物を室温迄冷却し、６００　ｍｅの
氷水に注ぎ、２００−ずつの酢酸エチルで３回抽出した
。−緒にした抽出液を２００−ずつの水で２回洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で溶剤を除
去した。油状の残渣に石油エーテルを加えて結晶化させ
た。イソプロパツールから再結晶後、この化合物−１３
７は１２０〜１２３°で融解した。

実施例５ 次式； フランの製造 １−　（ベンゾフラン−２−イル）−２−（ＩＨの硝酸
塩１０．８　ｆ、１，２−ブタンジオール７１゜Ｐ−）
ルエンスルホンｌ１４．９ｆ、１−ペンタノール２０１
？およびキシレン２００２を３日間加熱還流し、この際
生成する水を水分離器で除去した。

室温に冷却後、薄い苛性ソーダ溶液２００　ｍｔずつで
２回、１００−ずつの水で２回洗浄し、硫酸ナトリ゛ク
ム上で乾燥し、濾過し、溶剤を溜去した。

油状残渣をシリカゲルを用いて、酢酸エチルを展開液と
して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。展開
液を溜去すると、油状残渣が徐々に結晶化した。黄灰色
（ベージュ）色の結晶は１０２．５〜１０５°で融解し
た。

実施例６ 次式： ％式％ −〔１−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾリル）−メチの
製造 １２５ｖの２−　（ベンゾフラン−２−イル）−２−（
１−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾリル）−メチル〕−
４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランを１５０
ｒｎ！、のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、屋
素を通じ、かつ、攪拌しながら、１．９２の５５％の水
素化す）　ＩＪウムの分散液と混合し、８０°に２時間
加温した。室温まで冷却後、攪拌しながら、１時間以内
に、６３２のヨウ化メチルを層別した。反応混合物を２
時間６０°に加温してから、室温まで冷却し、８００ｍ
Ｚの氷水で希釈し、３００ｒｎ！、ずつの酢酸エチルで
３回抽出した。−緒にした抽出液を３０−ずつの水で２
回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。溶剤
を溜去し、残渣をシリカゲルを用いて、アセトン／酢酸
エチル（１：　１）を展開液として、カラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。展開液混合物を溜去すると、
粘稠な油が残留した。ｎＤ＝１．５５４０゜実施例７ 実施例１〜６に述べた方法と同じようにして、次のよう
な式（１）の化合物（特記しないかぎり、秤々の混合割
合のジアステレオマー混合物）を製造した・ 実施例８ 薬剤の調合例 Ａ、軟膏 ５チの２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−（］−（
ＩＨ−１，２，４−）リアゾリル）−メチル）　−５，
ｓ−ジメチル−１，３−ジオキサンを含む軟膏を次のよ
うにして調製した。

組成： 作用物質（活性成分）　５．０係 ワ　セ　リ　ン　４５　、０　％ パラフィン油　１９．６％ セチルアルコール　５．０チ 蜜　蝋　５．０％ セスキオレイン酸ソルビタン　５．０チｐ−ヒドロキシ
安息香酸エステル　０．２％脱イオン水　全量　１００
．０％ 脂肪質と乳化剤を一緒に溶融した。防腐剤を水に溶解し
、この溶液をやや高温において脂肪溶融物に乳化させた
。冷却後、脂肪溶融物の一部に懸濁させた作用物質を乳
化液に加えた。

１０％の２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−（：　
１−　（ＩＨ−１，２，４−）リアゾリル）−メチル）
　−ｓ、　５−ジメチル−１，３−ジオキサンを含むク
リームを次のようにして作ることができた。

組成： 作用物質　１０．０％ パルミチン酸イソプロピル　８．０％ パルミチン酸セチル　１．５チ シリコーン油Ｚｏｏ　Ｏ，’５％ モノステアリン酸ソルビタン　３．０％ボリンルベート
　（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔ　）６０　３．５％１．２−
プロピレングリコールＰＨ２０，０％アクリル酸重合体
　０．５％ トリ千メタノールアミン　０．７チ 脱イオン水　全量　ｔｏｏ、０％ 脱イオン水と１．２−プロピレングリコールの混合液に
アクリル酸重合体を懸濁させた。攪拌しながら、これに
トリエタノールアミンを加えると、粘稠液が得られた。

パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、シリ
コーン油、モノステアリン酸ソルビタンおよびポリソル
ベートの混合物を約７５°に加温し、攪拌しながら、同
様にして約７５°に加温した粘稠液に加えた。作用物質
を有する濃縮液を作るために、これに対して室温に冷却
したこのクリームベースを用いた。この濃縮液を連続ホ
モジナイザーで均質化してから、少しずつベースに加え
た。

５％の２−（２−ベンゾフラン−２−イル）−２−１：
１−　（ＩＨ−１，２，４−）リアゾリル）−メチル）
　−Ｓ、　Ｓ−ジメチル−１，３−ジオキサンを含むク
リームを次のようにして調製することができた。

組成： 作用物質　５．０％ パルミチン酸セチルＰＨ２、０多 セチルアルコール　ＰＨ２、０％ 飽和中級脂肪酸のトリグリセリド混合物　５．０％ステ
アリン酸　３．０チ ステアリン酸グリセリンＰＨ４，０％ セトマクロゴー、Ｑ／　（（：ｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ
　）　１０００　１　、０　％微結晶セルロース　０．
５％ １．２−プロピレングリコール鑵溜したもの）２０．０
％脱イオン水　全量ｉｏｏ、ｏ％ セチルアルコール、パルミチン酸セチル、トリグリセリ
ド混合物、ステアリン酸およびステアリン酸グリセリン
を一緒に溶融した。微結晶セルロースを一部の水に分散
させた。残りの水にセトマクロゴールを溶かし、これに
プロピレングリコールと粘稠液を混合した。次に、撹拌
しながら、油相を水相に加え冷却攪拌した。最後に作用
物質を一部のベースと共に磨砕し、続いて、この磨砕物
を残りのクリームに加えた。

Ｃ，ヒドロゲル： ５％の２−（２−ベンゾフラン−２−イル）−２−１：
１−　（ＩＨ−１，２，４−１−リアゾリル）−メチル
〕−ｓ、　ｓ−ジメチル−１，３−ジオキサンを含む透
明なヒドロゲルを次のようにして調製した。

組成； 作用物質　５％ プロピレンクリコール　１０〜２０％ インプロパツール　２０％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース　２％水　全量　
１００チ ヒドロキシブロビルメチルセルロースを水で膨潤させた
。作用物質をイングロバノールとプロピレングリコール
との混合液に溶がした。次に、作用物質の溶液と、膨潤
したセルロース誘導体とを混ぜ、また、要すれば、香料
（０１％）を混合した。

Ｄ、泡剤スプレー １％の２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−〔１−（
ＩＨ−１，２，４−）リアゾリル）−メチル〕＝５．５
−ジメチル−１，３−ジオキサンを含む泡剤スプレーを
次のようにして調製することができた。

糸目　成　： 作用物質　１．００％ セチルアルコールＰＨ１，７０チ バラフイン油（粘稠）　１．、ｏｏ％ ミリスチン酸イソプロピル　２．００％セトマクロゴー
ル　２．４０チ モノステアリン酸ソルビタン　１．５０％１．２−プロ
ピレングリコールＰＨ５、ＯＯチメテルバラベン　０．
１８チ ブロピルパラペン　０．０２係 ケモデルム（Ｃｈｅｍｏｄｓｒｍ　）　３１４　０　、
１０　％脱イオン水　全景　１００．００チ セテルアルコール、パラフィン油、ミリスチン酸イソプ
ロピル、セトマクロゴールおよびステア＋）ｙ酸ンルビ
タンを一緒に溶融した。メチル−およびプロピルパラベ
ンを熱水に溶解した。次に、この溶融物と溶液とを混合
した。プロピレングリコールに懸濁させた作用物質をベ
ースに加えた。

次に、ケモデルムを加え、最終重量迄水を足した。

充填： ２０−の混合液をアルミニウム罐に充填した。

この罐は弁を備えており、加圧下で燃料ガスを注入した
。

Ｅ、カプセル ２０（ＩＴｑの２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−
　Ｃ１−（ｘＨ−１，２，，４−トリアゾリル）−メチ
ルツー５，５−ジメチル−１，３−ジオキサンを作用物
質として含有するゼラチンカプセルは、例えば次のよう
にして調製することができた。

組Ｌ」力ｉｙ　７’　−ｔノＬに５と１）作用物質　１
００ｙ 乳糖（磨砕したもの）　１ｏｏｙ 作用物質と乳糖（微粉砕した）とを互いに充分混合した
。得られた粉末をふるいにかけ、０．２０２ずつの分量
でゼラチンカプセルに充填した。

２１錠剤 ２５ηの作用物質、例えば２−　（ベンゾフラン−２−
イル）−２−（１−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾリル
）−メチル〕−５，ｓ−ジメチル−１，３−ジオキサン
を含む錠剤を、次のようにして、得ることができる。

色色（ｋ剤］００ｏ個について） 作用物質　２５．Ｏｆ 乳　糖　１００．７１ 小麦澱粉　７，５ｉ ポリエチレングリコール６０００　５．（１滑石（メル
ク）　５．Ｏｒ ステアリン酸マグネシウム　１．８２ 脱イ　オン水　適宜量 製造： 全部の固形成分を先ず０．６　ｗｉメツシュの篩にかけ
た。次に作用物質、乳糖、滑石、ステアリン酸マグネシ
ウムおよび澱粉の半分を混合した。後の半分の澱粉を４
０−の水に懸濁させ、この懸濁液を１００−の水に溶か
したポリエチレングツコールの沸騰溶液に加え、要すれ
ば、この混合液に水を加えながら粒状にした。この粒状
物を一夜３５゜で乾燥し、１．２瓢メツシユの篩を通し
、直径が約６期の両面が凹んだ錠剤にプレスした。

１００■の作用物質、例えば２−（ベンゾフラン−２−
イル）−２−（１−（ｌｆ（−１，２，４−トリアゾリ
ル）−メチル］　−５，５−ジメチル−１，３−ジオキ
サンを含有する錠剤を、次のようにして調製することが
できた。

成分（錠剤１０００個について） 作用物質　１００．（１ 乳　糖　５０．７Ｆ 小麦澱粉　７．５２ ポリエチレングリコール６０００　５　、　Ｏｆ滑　石
　５．Ｏｖ ステアリン酸マグネシウム　１．８１ 脱イオン水　適宜量 製造： 先ず全部の固体成分を０．６咽メツシユの篩にかけてか
ら、作用物質、乳糖、滑石、ステアリン酸マグネシウム
、および半量の澱粉を混合した。後の半量の澱粉を４０
−の水に懸濁させ、この懸濁液を１００−の水に溶かし
たポリエチレングリコールの沸騰溶液に加え、要すれば
、水を加えながらこの混合物を粒状にした。この粒状物
を一夜３５°で乾燥し、１．２ｍメツシュの篩を通し、
直径が約６咽の両面が凹んだ錠剤にプレスした。

７５ηの作用物質、例えば２−（ベンゾフラン−２−イ
ル）　−２−Ｃ１−（ＩＨ−ｙｌ、２．４−）リアゾリ
ル）−メチル］　−Ｓ、　Ｓ−ジメチル−１，３−ジオ
キサンを含む錠剤を次のようにして製造することができ
た。

成分（錠剤１０００個について） 作用物質　７５．（１ 乳　糖　１００．７Ｆ 小麦澱粉　７．５２ ポリエチレングリコール６０００　５　、　Ｏｆ滑　石
　５．０ｙ ステアリン酸マグネシウム　１．８７ 脱イオン水　適宜量 製造： 先ず、全部の固体成分を０６恒メツシユの篩にかけてか
ら、作用物質、乳糖、滑石、ステアリン酸マグネシウム
および半月の澱粉を混合した。残力半量の澱粉を４０−
の水に懸濁させ、この懸濁液を１００−の水に溶かした
ポリエチレングリコールの沸騰溶液に加え、要すれば、
水を加えながら、この混合物を粒状にした。この粒状物
を一夜３５°で乾燥し、１２餌メツシユの篩を通し、直
径が約６膿の両面が凹んだ錠剤にプレスした。

同じような方法で、実施例１〜７の何れかによって得ら
れる他の化合物を含む薬剤を調製することができた。

第１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　次式（■）： 但し、式中 Ｙは−ＣＨ−または−Ｎ−を表わし； Ｒ１およびＲｔは、互いに独立して、それぞれ、水素、
   ハロケン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルまたハＣ３〜Ｃ４のア
   ルコキシを表わし； ＡおよびＢは０１〜ＣＩ、のアルキルを表わすか、また
   は−緒になって下記のアルキレン架橋を表わす、（式中
   、Ｒ８およびＲ４は、互いに独立して、それぞれ、水素
   ；ハロゲンで、もしくは式−Ｚ−Ｒ，の基で置換された
   、または、置換され力いＣ１−Ｃ１！のアルキル；ハロ
   ゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシおよび／またはアルキル
   で置換された、または、！換されないフェニル　−とと
   て２は酸素または硫黄を表わし、Ｒ５は水素；Ｃ１〜Ｃ
   ４のアルコキシで置換された、もしくは、置換されない
   ＣＩ〜Ｃ６のアルキル：０３〜Ｃ，のアルケニル；２−
   プロピニルもしくは３−ハロー２−　フロビニル；ハロ
   ゲン、Ｃ，〜Ｃ４ノアルキル、０１〜Ｃ４のアルコキシ
   、ニトロおよび／またはトリフルオロメチルで置換され
   た、または置換されないフェニル；またはハロゲン、Ｃ
   １〜Ｃ４のアルキルおよび／またはアルコキシで置換さ
   れた、もしくは、置換されないベンジルを表わす−を表
   わし；Ｒ６、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素
   またはＣ，〜Ｃ４のアルキル−この際Ｒ，、Ｒ，および
   Ｒ７の炭素原子の総数は６を超えてはならない−を表わ
   し； Ｒ６は水素もしくはＣ８〜Ｃ３のアルキルを表わす） で示される化合物及びその塩。 ２、（Ｉ）式において、Ｒ１およびＲ１が、互いに独立
   して、水素、０１〜Ｃ，のアルキル、０１〜Ｃ番のアル
   コキシ、もしくは原子番号が３５以下のノ・ロゲンを表
   わし； ＡおよびＢが、互いに独立して、Ｃ８〜Ｃ４のアルキル
   を表わすか、もしくは、−緒になって次式％式％（１０
   ）： （式中、Ｒ３は水素、Ｃ２〜Ｃ４のアルキルまたはヒド
   ロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表わし；Ｒ１は水素、
   ０１〜Ｃ４のアルキル、Ｃ０〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ。 〜Ｃ４−アルキル、あるいは、置換されない、または、
   フェニルにおいて、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、Ｃ８〜Ｃ４
   のアルコキシもしくは原子番号が３５以下のハロゲンで
   置換されたフェノキシ−Ｃ１〜Ｃ。 −アルキルを表わし；ＲいＲ６およびＲ２は、互いに独
   立して、水素もしくはＣ０〜Ｃ，アルキルを表わす） で示されるアルキレン架橋を意味し；Ｙが−ＣＨ＝基も
   しくは−Ｎ＝基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化
   合物およびその塩。 ３、（１）式において、Ｒ１およびＲ７が、特に５−お
   よび７−の位置で結合している水素または原子番号が３
   ５以下のノ・ロゲンを表わし、ＡおよびＢは、互いに独
   立して、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルを表わすか、もしくは、
   −緒になって、次式％式％）： （式中、Ｒ８は水素、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルまたはヒド
   ロキシ−Ｃ３〜Ｃ４−アルキルを表わし；Ｒ，は水素、
   Ｃ４〜Ｃ４のアルキル、Ｃ７〜Ｃ，−アルコキシ−０１
   〜Ｃ４−アルキル、あるいは、置換されないか、または
   、フェニルにおいて、０１〜Ｃ６−アルキル、０１〜Ｃ
   １−アルコキシもしくは原子番号３５以下のハロゲンで
   置換されだフェノキシ−Ｃ，〜Ｃ，Ｃブーキルを表わし
   ；　Ｒ，、Ｒ，およびＲ７は、互いに独立して、水素も
   しくはＣ１〜Ｃ，アルキルを表わす） で示されるアルキレン架橋を形成し；Ｙが−ＣＨ＝基ま
   たは−Ｎ＝基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合
   物およびその塩。 ４、特許請求の範囲第１項記載の ２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−（：１−（ＩＨ
   −１，２，４−トリアゾリル）−メチル〕−１゜３−ジ
   オキソラン、 ２−　（ベンゾフラン−２−イル）−２−（１−（Ｉ　
   Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−メチル〕−５−エチ
   ルー５−メチル−１，３−ジオキサン、２−（ベンゾフ
   ラン−２−イル）−２−（１−（ＩＨ−１，２，４−）
   リアゾリル）−メチル〕−５゜５−ジメチル−４−プロ
   ピル−１，３−ジオキサン、２−（ベンゾフラン−２−
   イル）−２−〔１−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾリル
   ）−メチル〕−５゜５−ジエチル−１，３−ジオキサン
   、 ２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−［１−（ＩＨ−
   １，２，４−トリアゾリル）−メチル〕−４−メチルー
   １，３−ジオキサン、 ２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−（＋−（Ｉ　Ｈ
   −１，２，４−）リアゾリル）−メチル〕−５−エチル
   ー５−ブチル−１，３−ジオキサン、２−（ベンゾフラ
   ン−２−イル）−２−（１−（ＩＨ−１，２，４−）リ
   アゾリル）−メチルツー５−エチル−４−プロピル−１
   ，３−ジオキサン、２−　（ベンゾフラン−２−イル）
   −２−（１−（Ｉ　Ｉ（−１，２，４−トリアシリ／Ｉ
   ／）−メチル〕−１゜３−ジオキサン、 ２−　（ベンゾフラン−２−イル’）−２−［１−（１
   １（−１，２，４−トリアゾリル）−メチル〕−４−メ
   トキシメチル−１，３−ジオキシラン、２−（ベンゾフ
   ラン−２−イル）−２−（１−（ｌ　Ｈ−１，２，４−
   ）リアゾリル）−メチル）　−４，ｓ−ジメチル−１，
   ３−ジオキソラン ２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−（１−（ＩＨ−
   ｘ、ｚ、ｓ−１リアゾリル）−メチル〕−４−フェノキ
   シメチル−１，３−ジオキシラン、２−（ベンゾフラン
   −２−イル）−２−（１−イミダゾリル−メチル）−１
   ，３−ジオキソラン、２−　（ベンゾフラン−２−イル
   ）−２−（１−イミダゾリル−メチル）−５，５−ジメ
   チル−１，３−ジオキサン、 ２−　（ベンゾフラン−２−イル）−２−（１−イミダ
   ゾリル−メチル）−４−メトキシメチル−１、３−ジオ
   キソラン、 ２−（５，７−ジクロロ−ベンゾフラン−２−イル）−
   ２−（１−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾリル）−メチ
   ル〕−４−エチル−１，３−ジオキソラン、２−（５，
   ｔ−ジクロロベンゾフラン−２−イル）−２−（１−（
   ＩＨ−１，２，４−）リアゾリル）−メチル］　−１，
   ３−ジオキシラン、 ２−＜５．ｒ−ジクロロベンゾフラン−２−イル）−２
   −（１−（ＩＨ’−１，２，４−）リアゾリル）−メチ
   ル）　−Ｓ、　Ｓ−ジメチル−１，３−ジオキサン、２
   −（５，７−シクロロペンゾフランー２−イル）−２−
   （１−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾリル）−メチルシ
   ー４−エトキシメチル−１，３−ジオキソラン、 ２−　（ｓ、７−シクロロベンゾフランー２−イル）−
   ２−（１−（ＩＩ（−１，２，４−）リアゾリル）−メ
   チル〕−４−メトキシメチル−１，３−ジオキソラン、 ｚ−（ｓ、７−シクロロベンゾフランー２−イル）−２
   −（１−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾリル）−メチル
   シー４−メチル−４−プロピル−１，３−ジオキサン、 ２−（５，７−シクロロベンゾフランー２−イル）−２
   −（１−イミダゾリルメチル）−１，３−ジオキソラン
   、 ２−（５，７−シクロロペンゾフランー２−イル）−２
   −（１−イミダゾリルメチル）−４−メトキシメチル−
   １，３−ジオキソラン、 ２−（５，ｔ−ジクロロベンゾフラン−２−イル）−２
   −（１−イミダゾリルメチル）−４−エトキシメチル−
   １，３−ジオキシラン、 １−（ベンゾフラン−２−イル）−ｉ、ｌ−ジメトキシ
   −２−（１−（Ｉ　Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−
   エタンもしくは ２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−（１−（ｌ　Ｈ
   −１，２，４−トリアゾリル）−メチル〕−４−エトキ
   シメチル−１，３−ジオキソラン、または、場合によっ
   ては、その塩。 ５、　特許請求の範囲第１項記載の２−（５，７−シク
   ロロベンゾフランー２−イル）−２−（１−（Ｉ　Ｈ−
   １，２，４−トリアゾリル）−メチル〕−４−メチルー
   １．３−ジオキソラン、または、その塩。 ６、　次式（Ｉ）二 式中、Ｙは−ＣＭ−もしくは−Ｎ＝を表わし：Ｒ１およ
   びＲ２は、互いに独立し、て、水素、ハロゲン、Ｃ，−
   Ｃ，のアルキルもしくはＣ１〜Ｃ４のアルコキシを表わ
   し： ＡおよびＢは０１〜ＣＩ２のアルキルを表わすか、また
   は−緒になって下記のアルキレン架橋結合：（ここで、
   Ｒ３およびＲ６は、互いに独立して、水素：ハロゲンも
   しくは式−Ｚ−Ｒ，の基で置換された、または、置換さ
   れないＣ１〜ＣＩ！のアルキル、ハロゲン、Ｃ８〜Ｃ６
   のアルコキシおよび／またはアルキルで置換された、も
   しくは、置換されないフェニル−ここで２は歌素または
   硫黄を表わし、Ｒｏは水素；Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシで
   置換された、もしくは、置換されないＣ１〜Ｃ６のアル
   キル、Ｃ３〜Ｃ，のアルケニル、２−プロピニル捷たは
   ３−ハｒｆｆ　−２−フロビニル；ハロケン、Ｃ１〜Ｃ
   １のアルキル、Ｃ，−Ｃ，のアルコキシ、ニトロ、トリ
   フルオロメチルで置換された、もしくは、置換されない
   フェニル：または、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、
   Ｃ，−Ｃ，のアルコキシで置換すれた、もしくは、置換
   され彦いベンジルを表わす−を表わし：Ｒ，、Ｒ，およ
   びＲ７は、互いに独立して、水素またはＣ２〜Ｃ６のア
   ノＶキル−ここで、Ｒ，、Ｒ，およびＲ７の炭素原子の
   総数は６を超えてはならない−を表わし；Ｒ６は水素も
   しくはＣ５〜Ｃ３のアルキルを表わす）を表わすで示さ
   れる化合物もしくはその塩の製造方法であって、 Ａ）次式（■）： （式中、Ｍ６は水素もしくは金属陽イオンを表わす） で示される化合物と次式（財）： （式中、Ｘは嫌核性脱離基を表わす） で示される化合物と縮合させるか： Ｂ）　次式■： で示される化合物において、カルボニル基を、次式別 に変えるか； Ｑ　式（■）（式中、ＡおよびＢは、−緒になって、式
   −Ｑ（、−ＣＨ（ＣＨ，Ｚｎ２）−の基を表わし、Ｒｏ
   は水素とは異なる基Ｒ０を表わす）を製造するために、
   次式（ロ）および６鴫： （式中、Ｘ、およびＸ２基の中の一方は、場合によって
   は、例えば、−Ｚ−Ｍ６の塩の形で存在するヒドロキシ
   またはメルカプトを表わし、他方は嫌核性脱離基Ｘを表
   わすか、またはＸＩとＸ、のいずれもが水酸基を表わす
   ） で示される化合物を互いに、縮合させるか；Ｄ）　次式
   ｔｍ： Ｒ１ 式中、基Ｘ、およびＸ、の一方が、次式＠ａ）　ニ− （式中、Ｘ、は、場合にょ多官能的に修飾されたオキソ
   基である） で示される基を表わし、他方が水素を表わすヵ入Ｘ、が
   次式： の基を表わし、かつ、人が水素を表わすで示される化合
   物を環化させるが；または、助　次式（ホ）： −−−Ｂ で示される化合物を脱水素し、要すれば、本法によって
   得られた化合物をＣＩ）式の他の化合物に変換するか、
   および／または、本法によって得られた遊離化合物を塩
   に、または本法によって得られた塩を遊離化合物か他の
   塩に変えることを特徴とする製造方法。 ７、　特許請求の範囲第６項記載の方法によって得られ
   る化合物。 ８、特許請求の範囲第】項〜第７項のいずれかに記載さ
   れている一つまたはそれ以上の化合物を含む薬剤。