CZ20014171A3 - Thiazolové deriváty a farmaceutické kompozice, které je obsahují - Google Patents

Description

Sloučeniny obecného vzorce I, způsoby přípravy uvedených sloučenin; farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny podle vynálezu a jejich použití při léčbě deprese, úzkosti, psychóz (například schizofrenie), tarditivní dyskineze, obezity, drogové závislosti, nadužívání drog, kognitivních chorob, Alzheimerovy choroby, cerebrální ischémie, obsesivního kompulzivního chování, panických ataků, sociálních fóbií, poruch příjmu potravy jako je bulimie, anorexie, nadměrné mlsání a chorobná žravost, insulin nondependentního diabetes mellitus, hyperglykemie, hyperlipidémie, stresu, a jejich použití k léčbě a/nebo prevenci záchvatů, nerologických onemocnění jako je epilepsie a/nebo stavů, ve kterých dochází k neurologickému poškození jako je mrtvice, trauma mozku, cerebrální ischémie, poranění hlavy a hemoragie, a v podpůrných prostředcích podporujících přestat kouřit.

CM

N

O (13) Druh dokumentu: A 3 (51) Int. Cl.

C07D 513/04 A61K 31/4188 A61K 31/519 A61P 25/00 //(C 07 D 513/04, C 07 D 277:00, C 07 D 235:00)

'v · « · • · · • · ···· · · ·

9 · 9 9 9 9 9· 9999

Thiazolové deriváty a farmaceutické kompozice, které je obsahují

Oblast techniky

Vynález se týká některých nových substituovaných dihydroimidazo[2,1bjthiazolů a dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinů které mají afinitu k receptorům 5-HTia a které inhibují zpětné vychytávání 5-hydroxytryptaminu a/nebo noradrenalinu neurony, způsobů jejich přípravy, farmaceutických kompozic je obsahujících a jejich použití při léčbě deprese, úzkosti, psychóz (například schizofrenie), tarditivní dyskineze, obezity, drogové závislosti, nadužívání drog, kognitivních chorob, Alzheimerovy choroby, obsedantně-kompulzivního chování, panických ataků, sociálních fóbií, poruch příjmů potravy jako je bulimie, anorexie, nadměrné mlsání a chorobná žravost, diabetes mellitus nezávislý na insulinu, hyperglykemie, hyperlipidémie, stresu a rovněž jako pomocných prostředků usnadňujících přestat kouřit a při léčbě a/nebo prevenci záchvatů, neurologických onemocněni jako je epilepsie a/nebo stavů, ve kterých dochází k neurologickému poškození jako je mrtvice, trauma mozku, cerebrální ischémie, poranění hlavy a hemoragie.

Dosavadní stav techniky

Ve WO 98/41528 se uvádí, že sloučeniny obecného vzorce (A)

R.

včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich forem zahrnujících enantiomery, racemáty nebo směsi enantiomerů, kde

Ar znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl nebo benzo[b]thienyl, kde každá z uvedených skupin je případně substituovaná jednou nebo více ί

9 ···· skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující a) halogen, b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, c) alkoxy o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, d) alkylthio o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, e) fenoxy s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, nebo f) fenyl s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu;

Ri a R2 mohou mít stejný nebo různý význam a každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující a) H, b) alkyl obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, c) alkenyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, d) cykloalkyí obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, e) cykloalkylmethyl obsahující v kruhové části 3 až 7 atomů uhlíku, f) aryl nebo heteroaryl případně substituovaný jedním nebo více substitučními skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující i) halogen, ii) alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, iii) alkoxy o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, iv) alkylthio o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, g) arylalkyl nebo heteroarylalkyl, kde alkylový řetězec obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a arylová nebo heteroarylová skupina může být případně substituovaná jednou nebo více skupinami ze skupiny zahrnující i) halogen, ii) alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, iii) alkoxy o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, iv) alkylthio o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu; nebo Ri a R2 tvoří alkylenový řetězec případně substituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami z nichž každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku tak, že společně s atomy ke kterým jsou připojené tvoří 5 nebo 6členný kruh.

R₃ znamená a) H, b) arylovou nebo heteroarylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující i) halogen, ii) alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, iii) alkoxy o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, iv) alkylthio o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, c) • · · ······ fcfc fc· • fc ·· · · · · · • fcfcfc fcfc fc fcfc ♦ • · ···· fcfcfc fcfc·· · • fc · fcfc fcfc ······ arylmethylovou skupinu kde arylová skupina je případně substituovaná jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující i) halogen, ii) alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, iii) alkoxy o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, iv) alkylthio o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, nebo d) alkoxyalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; a

R₄ a R5 které mohou mít stejný nebo různý význam, každý nezávisle znamená alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo R₄ a R₅ společně s atomem uhlíku ke kterému jsou připojené tvoří cykloalkylový kruh obsahující 3 až 6 atomů uhlíku;

jsou vhodné pro léčbu deprese, úzkosti, Parkinsonovy choroby, obezity, kognitivních chorob, záchvatů, neurologických chorob jako je epilepsie a jako neuroprotektivní prostředky pro prevenci stavů jako je mrtvice. Sloučeniny podle předloženého vynálezu nejsou ve výše uvedeném spisu zahrnuté ani se jejich použití nepředpokládá.

Sharpe C.J a Shadbolt R.S. (Journal of Medicinal Chemistry, 1971, Vol.14, č.10, str. 977-982) uvádějí některé dihydroimidazo[2,1-b]thiazolové sloučeniny mající antidepresivní účinnost. Nicméně v uvedené práci se uvádí, že, tyto sloučeniny jsou obecně méně účinné a více toxické než imidazoliny rovněž popsané ve výše uvedené práci. Sloučeniny podle vynálezu v této práci nejsou zahrnuté a ani předpokládané.

Ve WO 97/02269 jsou popsané sloučeniny obecného vzorce (B) (R,)₉

A • * * 0 * · · · · · • 0 · · 0·· 00 ·

0 0 0 0 0 0 0 0 0

0 00 09 000000 včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde

A znamená S(O)_P nebo O; p znamená 0, 1 nebo 2; g znamená 0, 1,2, 3, nebo 4; n znamená 2 nebo 3;

R-i znamená skupinu ze skupiny zahrnující a) halogen, b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, c) alkoxy o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, d) alkýlthio, alkylsulfínyl nebo alkylsulfonyl každé o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, e) hydroxy, f) acyloxy o 1 až 3 atomech uhlíku g) hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku h) kyan, i) alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, j) alkoxykarbonyl o 2 až 6 atomech uhlíku, k) karbamoyl nebo karbamoylmethyl z nichž každý může být případně Nsubstituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami z nichž každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, I) sulfamoyl nebo sulfamoylmethyl z nichž každý může být případně N-substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami z nichž každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, m) nebo aminoskupinu případně substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami z nichž každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku; pokud g znamená 2, 3 nebo 4, tak Ri může mít ''Ι?· stejný nebo různý význam;

R₂, R3 a R4 každý nezávisle znamená vodík nebo alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku případně substituovanou jedním nebo více atomy halogenu; a

R₅ znamená skupinu ze skupiny zahrnující a) halogen, b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, c) alkoxy o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, d) alkýlthio, alkylsulfínyl nebo alkylsulfonyl každé o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, e) hydroxy, f) acyloxy o 1 až 3 atomech uhlíku g) hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku h) kyan, i) alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, j) alkoxykarbonyl o 2 až 6 atomech

uhlíku, k) karbamoyl nebo karbamoylmethyl z nichž každý může být případně Nsubstituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami z nichž každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, I) sulfamoyl nebo sulfamoylmethyl z nichž každý může být případně N-substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami z nichž každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, m) aminoskupinu případně substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami z nichž každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, nebo η) H;

které mají afinitu k receptorům 5-HTi_A a inhibují zpětné vychytávání 5hydroxytryptaminu a/nebo noradrenalinu neurony. O těchto sloučeninách se uvádí, že jsou vhodné k léčbě chorob CNS. Nicméně uvedené sloučeniny vykazují aktivitu jako inhibitory monoaminoxidasy a/nebo mají aktivitu na jiné receptory například na muskarinové receptory a pravděpodobně vyvolávají nežádoucí vedlejší účinky.

Překvapivě, sloučeniny podle vynálezu mají neočekávaně lepší selektivitu a účinnost. Ve WO 97/02269 nejsou sloučeniny podle vynálezu popsané ani předpokládané.

V US 4,160,768 se uvádí, že 3-(2-benzofuranyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoíje vhodný jako protizánětlivý prostředek. V tomto dokumentu nejsou sloučeniny podle vynálezu popsané ani předpokládané.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje nové sloučeniny obecného vzorce (I)

včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde

A znamená S nebo O;

g znamená 0,1,2,3 nebo 4;

n znamená 2 nebo 3;

R¹ znamená skupinu ze skupiny zahrnující a) halogen, b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, c) alkoxy o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, d) alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl každé o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, e) hydroxy, f) acyloxy o 1 až 3 atomech uhlíku g) hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku h) kyan, i) alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, j) alkoxykarbonyl o 2 až 6 atomech uhlíku, k) karbamoyl nebo karbamoylmethyl z nichž každý může být případně Nsubstituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami z nichž každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, I) sulfarňoyl nebo sulfamoylmethyl z nichž každý může být případně N-substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami z nichž každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, m) nebo aminoskupinu případně substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami z nichž každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku; pokud g znamená 2, 3 nebo 4, tak R₄ může mít stejný nebo různý význam;

R₂ a R3 každý znamená H;

R₄ znamená skupinu ze skupiny zahrnující hydroxyalkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a-hydroxy(2-C₁_₃alkoxyfenyl)methyl, hydroxyalkenyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku kde hydroxyskupina není přímo připojená k některému z uhlíků tvořících dvojnou vazbu, hydroxyalkynyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku kde hydroxyskupina není přímo připojená k některému z uhlíků tvořících trojnou vazbu, hydroxycykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 8 atomech uhlíku, arylalkenyl o 8 až 10 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, C₃.₇alkynylalkoxyCi-3alkyl, C^cykloalkylalkoxyCvsalkyl, CvsalkoxyCi-salkyl, ·· · • · · · · · « ·

Ci_₃alkylthioCi_₃alkyl, Ci.₃alkoxy, Ci-₃alkylthio, arylthio, C^ealkanoyl,

C₃_6alkoxykarbonylalkyl, kyan, halogen, Ci-4alkyliminomethyl, C-Malkylaminoalkyl a hydroxyiminomethyl;

Rs znamená H nebo halogen.

Podle výhodného aspektu vynálezu vynález zahrnuje sloučeniny obecného f vzorce (I)

včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde

A znamená S nebo O;

g znamená 0, 1,2,3 nebo 4;

n znamená 2 nebo 3;

R¹ znamená skupinu ze skupiny zahrnující a) halogen, b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, c) alkoxy o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, d) alkylthio, alkylsulfínyl nebo alkylsulfonyl každé o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, e) hydroxy, f) acyloxy o 1 až 3 atomech uhlíku g) hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku h) kyan, i) alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, j) alkoxykarbonyl o 2 až 6 atomech uhlíku, k) karbamoyl nebo karbamoylmethyl z nichž každý může být případně Nsubstituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami z nichž každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, I) sulfamoyl nebo sulfamoylmethyl z nichž každý může být případně N-substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami z nichž

··· ······ ·· ·· • ·. · · · ♦ · · « · ···· · · ♦ ·· · β »······'· ··· · ' · • · · ···· ··· ·· · · · ·· ······ každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, m) nebo aminoskupinu případně substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami z nichž každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku; pokud g znamená 2, 3 nebo 4, tak Ri může mít stejný nebo různý význam;

R₂ a R₃ každý znamená H;

R₄ znamená skupinu ze skupiny zahrnující hydroxyalkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkenyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku kde hydroxyskupina není přímo připojená k některému z uhlíků tvořících dvojnou vazbu, hydroxyalkynyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku kde hydroxyskupina není přímo připojená k některému z uhlíků.tvořících trojnou vazbu, hydroxycykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, Ci-3alkoxyCi.₃alkyl, C₁-₃alkylthioC₁-3alkyl, C-|.₃alkoxy,

Ci-₃alkylthio, C^galkanoyl, Ci.₄alkyliminomethyl, a hydroxyiminomethyl; a

Rs znamená H nebo halogen.

Výraz halogen použitý v tomto popisu znamená fluor, chlor, brom a jod. Výrazy alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkylthioskupiny a alkoxylové skupiny je třeba chápat tak, že pokud obsahují více než dva atomy uhlíku, tak alkylová skupina může být přímá nebo rozvětvená. Výraz aryl použitý v tomto popisu znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo více z následujících skupin: C-|.₃alkyl, Cvsalkoxy a halogen.

První výhodná skupina sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny, ve kterých A znamená S.

Druhá výhodná skupina sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny, ve kterých A znamená O.

Výhodně g znamená 0 nebo 1 a Rt znamená a) halogen, b) alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku případně substituovanou jedním nebo více

ζκ ·· · ·· ···· ·« ·· y · ·· ·♦·©*·· ····©····· © © iiií 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 99 99 9 9 9999 atomy halogenu, nebo c) alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku případně substituovanou jedním nebo více atomy halogenu. Rí je výhodně v poloze 5- benzo[b]thiofenového kruhu. Ještě výhodněji g znamená 0 nebo 1 a Rí znamená halogen nebo alkoxylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku. Nejvýhodněji g znamená 0 a Rí znamená chlor nebo methoxyskupinu.

Výhodně n znamená 2.

R₂ a R₃ výhodně každý znamená H.

R₄ výhodně znamená skupinu ze skupiny zahrnující hydroxyalkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkenyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku kde hydroxyskupina není přímo připojená k některému z uhlíků tvořících dvojnou vazbu, hydroxyalkynyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku kde hydroxyskupina není přímo připojená k některému z uhlíků tvořících trojnou vazbu, alkenyl o 2 atomech uhlíku případně substituovaný jednou nebo dvěma Ci.₂alkylovými skupinami, C-i^alkyliminomethyl, a hydroxyiminomethyl. Ještě výhodněji R₄ znamená skupinu ze skupiny zahrnující hydroxyalkyl obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxyalkenyl obsahující 3 až 5 atomů uhlíku kde hydroxyskupina není přímo připojená k některému z uhlíků tvořících dvojnou vazbu, hydroxyalkynyl obsahující 3 až 4 atomy uhlíku kde hydroxyskupina není přímo připojená k některému z uhlíků tvořících trojnou vazbu a alkenyl o 2 atomech uhlíku případně substituovaný jednou nebo dvěma methylovými skupinami.

Nejvýhodněji R₄ znamená hydroxymethylovou nebo vinylovou skupinu. Zvláště výhodně pak znamená R₄ hydroxymethylovou skupinu.

Výhodně R₄ znamená skupinu ze skupiny zahrnující hydroxymethyl, 1hydroxyethyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, 1-hydroxypropyl, 1-hydroxy-2methylpropyl, 1-hydroxybutyl, 1-hydroxy-3-methylbutyl, 1-hydroxypentyl, 1hydroxypropenyl, 1-hydroxybut-3-enyl, 1-hydroxy-2-methylpropenyl, 1-hydroxy2-methylbut-3-enyl, 1-hydroxypent-4-enyl, 1-hydroxypropynyl, 1-hydroxybut-2ynyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, methylthio, brom, chlor, vinyl, allyl, 1methylvinyl, formyl, acetyl, N-(1-methylethyl)iminomethyl, a hydroxyiminomethyl.

• ·· ·

Ještě výhodněji R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující hydroxymethyl, 1hydroxyethyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, 1-hydroxypropyl, 1-hydroxy-2methylpropyl, 1-hydroxybutyl, 1-hydroxy-3-methylbutyl, 1-hydroxypentyl,

1-hydroxypropenyl, l-hydroxybut-3-enyl, 1-hydroxy-2-methylpropenyl,

-hydroxy-2-methylbut-3-enyl, 1 -hydroxypent-4-enyl, 1 -hydroxypropynyl, 1-hydroxybut-2-ynyl, vinyl, 1-methylvinyl, acetyl, N-(1-methylethyl)iminomethyl, a hydroxyiminomethyl. Nejvýhodněji R₄ znamená hydroxymethylovou nebo vinylovou skupinu. Zvláště výhodně znamená hydroxymethylovou skupinu.

R₅ výhodně znamená H.

Výhodně n znamená 2.

Ve výhodné skupině sloučenin obecného vzorce (I) A znamená S, g znamená 0 nebo 1; n znamená 2; Rt znamená halogen nebo alkoxylovou skupinu o 1 až 3 atomech^uhlíku; Ř₂ a R₃ každý znamená H; R₄ znamená skupinu ze skupiny zahrnující hydroxyalkyl obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxyalkenyl obsahující 3 až 5 atomů uhlíku kde hydroxyskupina není přímo připojená k některému z uhlíků tvořících dvojnou vazbu, hydroxyalkynyl obsahující 3 až 4 atomy uhlíku kde hydroxyskupina není přímo připojená k některému z uhlíků tvořících trojnou vazbu a alkenyl o 2 atomech uhlíku případně substituovaný jednou nebo dvěma methylovými skupinami, a R5 znamená H.

Ve výhodné skupině sloučenin obecného vzorce (I) výhodně g znamená 0 nebo 1 a R1 znamená chlor nebo methoxylovou skupinu. Ještě výhodněji je skupina R1 v poloze 5- benzo[b]thiofenového kruhu.

Podle dalšího výhodného aspektu vynálezu vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce (la) (R0_fl

N (CH₂)„

Ia

9 • 8 8 • · · · • · · · · · • · · • ί* 8999 včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde

A znamená S nebo O;

g znamená 0,1,2,3 nebo 4;

n znamená 2 nebo 3;

R¹ znamená skupinu ze skupiny zahrnující a) halogen, b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, c) alkoxy o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, d) alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl každé o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, e) hydroxy, f) acyloxy o 1 až 3 atomech uhlíku g) hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku h) kyan, i) alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, j) aikoxykarbonyl o 2 až 6 atomech uhlíku, k) karbamoyl nebo karbamoylmethyl z nichž každý může být případně Nsubstituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami z nichž každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, I) sulfamoyl nebo sulfamoylmethyl z nichž každý může být případně N-substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami z nichž každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, m) nebo aminoskupinu případně substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami z nichž každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku; pokud g znamená 2, 3 nebo 4, tak Ri může mít stejný nebo různý význam; a

R₄ znamená skupinu ze skupiny zahrnující hydroxyalkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a-hydroxy(2-Ci_₃alkoxyfenyl)-methyl, hydroxyalkenyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku kde hydroxyskupina není přímo připojená k některému z uhlíků tvořících dvojnou vazbu, hydroxyalkynyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku kde hydroxyskupina není přímo připojená k některému z uhlíků tvořících trojnou vazbu, alkenyl o 2 až 8 atomech uhlíku, arylalkenyl o 8 až 10 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, C₃-7alkynylalkoxyCi-₃alkyl,

C₄-7cykloalkylalkoxyCi.₃alkyl, Ci.₃alkoxyCi.₃alkyl, Ci.₃alkylthioCi.₃alkyl, • ·

9« « • · 9 fc · r 9 • fcfc»· •99

9» fc fc * • » 9 fc fc fc • 9 « 9 · · . 9

9 9 · · « fc ♦9 fcfc 9« fcfcfcfc

Ci-3alkoxy, Ci_3alkylthio, arylthio, Ci.₆alkanoyl, C3-6alkoxykarbonylalkyl, kyan, halogen, Ci-4alkyliminomethyl, Ci_₄alkylaminoalkyl a hydroxyiminomethyl.

V první výhodné skupině sloučenin podle vynálezu A znamená S. V této skupině sloučenin n výhodně znamená 2. V uvedené skupině sloučenin g výhodně znamená 0 nebo 1. Ri výhodně znamená halogen, alkoxylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylthioskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku.

V druhé výhodné skupině sloučenin podle vynálezu A znamená O. V této skupině sloučenin n výhodně znamená 2. V uvedené skupině sloučenin g výhodně znamená 0 nebo 1. Ri výhodně znamená halogen, alkoxylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylthioskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku.

Ve sloučeninách obecného vzorce (I) a (la) R-ι výhodně znamená skupinu ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, brom, chlor, fluor, jod, trifluořmethyl, trifluormethoxy, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, hydroxy, formyloxy, acetoxy, hydroxymethyl, 1hydroxyethyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, 1-hydroxypropyl, kyan, formyl, acetyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl, karbamoylmethyl, sulfamoyl, sulfamoylmethyl, amino, methylamino, dimethylamino, ěthylamino or diethylamino. Ještě výhodněji Ri znamená methoxyskupinu, chlor nebo methylthioskupinu.

Ve sloučeninách obecného vzorce (I) a (la) R₄ výhodně znamená skupinu ze skupiny zahrnující cyklopropyl, methoxy, ethoxy, brom, chlor, fluor, jod, trifluořmethyl, trifluormethoxy, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 1-hydroxy-1methylethyl, 1-hydroxypropyl, 1-hydroxy-2-methylpropyl, 1-hydroxybutyl, 1hydroxy-3-methylbutyl, 1-hydroxypentyl, 1-hydroxypropenyl, 1-hydroxybut-3enyl, 1-hydroxy-2-methylpropenyl, 1-hydroxy-2-methylbut-3-enyl, 1-hydroxypent4-enyl, 3-hydroxybut-1-enyl, 1-hydroxypropynyl, 1-hydroxybut-2-ynyl, a-hydroxy2-methoxybenzyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, isopropoxymethyl, cyclopropylmethoxymethyl, cyclobutylmethoxymethyl, prop-2-ynyloxymethyl, methylthio, fenylthio, vinyl, allyl, prop-1-enyl, 2-methylprop-2-enyl, 1-methylvinyl, • · » · ··· · · · ···« <··· ·· · · · · · ···· 0 0 0 0 0 0 0 0 ·· « 0 0 · · 0 0 0 · · 0 styryl, formyl, acetyl, kyan, ethoxykarbonylmethyl, N-(1-methylethyl)iminomethyl, N-methylaminomethyl a hydroxyiminomethyl. Ještě výhodněji R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl nebo vinyl. Nejvýhodněji R4 znamená hydroxymethylovou skupinu nebo vinylovou skupinu.

Ve zvláště výhodných sloučeninách obecného vzorce (Ia) A znamená S nebo O; g znamená 0 nebo 1, n znamená 2; R1 znamená halogen, alkoxylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylthioskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, a R4 znamená hydroxyalkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, a-hydroxy(2Ci-₃alkoxyfenyl)methylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu o 3 až 4 atomech uhlíku, kde hydroxyskupina není přímo připojená k žádnému z atomů tvořícímu dvojnou vazbu, hydroxyalkynylovou skupinu o 3 až 4 atomech uhlíku, kde hydroxyskupina není přímo připojená k žádnému z atomů tvořícímu trojnou vazbu, alkenylovou skupinu o 2 až 3 atomech uhlíku, Ci-3alkylthioskupinu, Cv ₂alkonylovou skupinu nebo hydroxyiminomethylovou skupinu.

V další části popisu výraz sloučeniny vzorce I znamená sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce Ia. Podobně výraz sloučenina vzorce I znamená sloučeninu obecného vzorce I nebo vzorce Ia.

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou tvořit sole s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Vynález všechny takové sole zahrnuje. Příklady uvedených solí zahrnují hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, methansulfonáty, nitráty, maleáty, formiáty, acetáty, citráty, fumaráty, tartráty (např (+)-tartráty, (-)tartráty nebo jejich směsi včetně racemických směsí), sukcináty, oxaláty, benzoáty a soli s aminokyselinami jako soli s kyselinou glutamovou. Uvedené soli je možné připravit způsoby v oboru známými uvedenými v příkladech provedení vynálezu.

Některé sloučeniny obecného vzorce (I) mohou tvořit různé tautomerní formy nebo různé geometrické isomery, a vynález zahrnuje každý takový tautomer a/nebo geometrický isomer sloučenin obecného vzorce (I) a směsi těchto isomerú.

• * ft·· ·· · · » · · • ftftft · · · ·· « • «ftftft··· · · ,n · · · ·· « ···· · '· · ft· · ftft ftft ·'«····

Některé sloučeniny obecného vzorce (I) mohou existovat v různých stabilních konformačních formách, které je možné separovat. Například v případě přítomnosti objemné skupiny je možné omezit rotaci okolo jedné nebo více jednoduchých vazeb sférickou zábranou. Torzní asymetrie způsobená omezenou rotací okolo asymetricky uspořádané jednoduché vazby, například z důvodu sférické zábrany nebo pnutí kruhu, může umožnit separaci rozdílných konformerů. Vynález zahrnuje každý z konformačních isomerů sloučenin obecného vzorce (I) a jejich směsi.

Některé sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli mohou existovat ve více než jedné krystalické formě, a předložený vynález zahrnuje každou takovou krystalickou formu a jejich směsi. Některé sloučeniny obecného vzorce (I) mohou také tvořit solváty, například hydráty, a vynález zahrnuje každý takový solvát a jejich směsi.

Některé sloučeniny obecného vzorce (I) obsahují jedno nebo více chirálních center, a mohou tvořit různé opticky aktivní formy. Jestliže sloučeniny obecného vzorce (I) obsahují jedno chirální centrum, mohou existovat ve dvou enantiomerních formách a vynález zahrnuje obě tyto formy a jejich směsi. Uvedené enantiomery lze štěpit způsoby známými v oboru, například přípravou diastereomerních solí, které je možné separovat například krystalizaci; přípravou diastereoisomerních derivátů nebo komplexů které je možné separovat například krystalizaci, plynovou chromatografii nebo kapalinovou chromatografii; nebo plynovou nebo kapalinovou chromatografii s použitím chirálních fází, například chirálního nosiče jako je například oxid křemičitý s navázaným chirálním ligandem nebo pomocí chirálního rozpouštědla. Je nutné poznamenat, že pokud se požadovaný enantiomer převádí na další chemicky definovanou složku separačními způsoby uvedenými výše, je k uvolnění uvedeného požadovaného enantiomerů potřebný další stupeň zpracování. Alternativně je možné specifické enantiomery připravit asymetrickými syntézami s použitím opticky aktivních reakčních prostředků, substrátů, katalyzátorů nebo rozpouštědel, nebo konverzí jednoho enantiomerů na druhý asymetrickou transformací.

• · · » · *· * • · ^r* i> · · ·

9 9 9 ·· ····

Jestliže sloučenina obecného vzorce (I) obsahuje více než jedno chirální centrum, může existovat v diastereomerních formách. Uvedené diastereomerní páry je možné separovat způsoby známými v oboru, například chromatografií nebo krystalizací a jednotlivé enantiomery každého páru je pak možné separovat způsoby popsanými výše. Předložený vynález zahrnuje všechny diastereoisomery sloučenin obecného vzorce (I) a jejich směsi.

Specifické sloučeniny obecného vzorce (I) zahrnují:

3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -b]-thiazol-2-karboxaldehyd;

[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazol-2-yl]methanol;

3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazol-2-karboxaldehydoxim;

1-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazol-2-yljethanol;

3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-brom-5,6-dihydroimidazo[2,1--b]-thiazol;

3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-brom-6,7-dihydro-5H~thiazolo[3,2-a]pyrimidin;

-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bj- thiazol-2-ylj-1 methylethanol;

1- [3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]- thiazol-2’yl]propan-1-ol;

2- brom-3-(5-methoxybenzo[b]thiofen-3-yl)-5,6--dihydroimidazo[2,1-b]thiazol;

2- brom-3-(5-chlorbenzo[b]thiofen-3-yl)-5,6--dihydroimidazo-[2,1-b]thiazol;

3- (benzo[b]thiofen-3-yl)-2-ethoxymethyl-5,6--dihydroimidazo[2,1-b]thiazol;

-[3-(benzo[b] thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -b]-thiazol-2-yl]prop-2-en1 -ol;

-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -b]-t h iazol-2-y 1] b u t-2-y n-1 ol;

3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-vinyl-5,6-dihydroimidazo[2,1--b]thiazol;

2- allyl-3-(benzo[b]thÍofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1--b]thiazol;

[3-(benzo[b]furan-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-bj- thiazol-2-yl]methanol;

N-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-bj- thiazol-2-ylmethylidenj1-methylethylamin;

3- (benzo[b]thiofen-3-yl)-2-chlor-5,6-dihydroimidazo[2,1 ~b] thiazol;

• · • · · ·· · · · · « ···· · · * ·· « • ··*···· · · · · · · · · · · · · · · C

9 · «· 9« ······

2- acetyl-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo- [2,1 -b]thiazol;

3- (benzo[b]thiofen-3-yl)-2-(methoxymethyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol; 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-(methylthio)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol; 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-(l-methylvinyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol;

1-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]- thiazol-2-yl]-2methylpropan-1-ol;

-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -b]- thiazol-2-yl]butan-1 -ol;

-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -b]- thiazol-2-yl]-2methylbut-3-en-1-ol;

-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -b]- thiazol-2-yl]-3methylbutan-1-ol;

1-[3(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1]-thiazol-2-yl]pentan-1-ol;

-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo [2,1 -b]- thiazol-2-yl]prop-2-yn1-ol;

1-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]- thiazol-2-yl]but-3-en-1ol;

-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -b]- thiazol-2-yl]-2methylprop-2-en-1-ol;

-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo [2,1 -b]- thiazol-2-yl]pent-4-en1-ol;

[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo [2,1 -b]- thiazol-2-yI](2methoxyfenyl)methanol;

3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-prop-1-enyl-5,6-dihydroimidazo-[2,1-b]thiazol; [3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]- pyrimidin-2-yl]methanol;

3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -b]- thiazol-2-karbonitriI; 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-styryl-5, 6-dihydroimidazo-[2,1 -b]thiazol; 3-(5-chlorbenzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2karboxaldehyd;

[3-(5-chlorbenzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo-[2,1-b]thiazol-2yljmethanol;

3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2(fenylthio)-5,6-dihydroimidazo-[2,1-b]thiazol; [3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -b]- thiazol-2-yl]-N·» ·

9 · 9 • 9 ·

methylmethylamin;

3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-cyklopropyl-5,6-dihydroimidazo-[2,1-b]thiazol;

3- (benzo[b]thiofen-3-yl)-2-jod-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bj- thiazol;

4- [3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]~thiazol-2-yl]but-3-en-2ol;

3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-(2-methylprop-2-enyl)-5,6—dihydroimidazo[2,1 -b]thiazol;

ethyl-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazol-2-yl]-acetát;

2- brom-3-[5-(methylthio)benzo[b]thiofen-3-yl]-5,6—dihydroimidazo[2,1 -bjthiazol;

{3-[5-(methylthio)benzo[b]thiofen-3-yl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2yljmethanol;

3- (benzo[b]thiofen-3-yl)-2-cyklopropylmethoxymethyl-5,6-dihydroimidazo[2,1b]thiazol;

3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-prop-2-ynyloxymethyl-5,6—dihydroimidazo[2,1 -bjthiazol;

2- brom-3-(7-methoxybenzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-bjthiazol;

3- (benzo[b]thiofen-3-yl)-2-isopropoxymethyl-5,6—dihydroimidazo[2,1 -bjthiazol; a

3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-cyklobutylmethoxymethyl-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bjthiazol, včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich jednotlivých enantiomerů.

Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I) nebo její soli s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Výraz účinná sloučenina použitý v tomto textu znamená sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její sůl. V terapii je možné účinnou sloučeninu podávat orálně, rektálně, parenterálně nebo topicky, výhodně orálně. Kompozice pro terapii podle vynálezu mohou tedy být v kterékoli známé formě určené pro orální, rektální, parenterální nebo topické podání. Farmaceuticky přijatelné • · * ····«· ·» ·· ♦ · » · ♦ · · « · 4 • ••6 · · ♦ · » · • ······ · < »' * · « · • 0 · · · · · ·····* nosiče vhodné k použití v uvedených kompozicích jsou v oboru dobře známé. Uvedené kompozice mohou obsahovat 0,1 - 99 % hmotn. účinné sloučeniny. Kompozice podle vynálezu se obecně připravují v jednodávkové lékové formě. Výhodná dávková jednotka aktivní složky je 1 - 500 mg. Přísady vhodné k použití v těchto kompozicích zahrnují prostředky v oboru farmaceutické technologie dobře známé.

Výhodné kompozice pro orální podání zahrnují kompozice podle vynálezu ve známých formách určených pro uvedené podání, jako jsou například tablety, tobolky, sirupy a vodné nebo olejové suspenze. Přísady použité pro přípravu těchto kompozici jsou přísady v oboru farmaceutické technologie známé. Tablety je možné připravit smísením účinné sloučeniny s inertním ředidlem jako je fosforečnan vápenatý v přítomnosti prostředků ovlivňujících rozpadavost jako je například kukuřičný škrob a kluzných prostředků jako je například magnesiumstearát a tabletováním uvedených složek známými způsoby. Tablety je možné také připravit způsobem poskytujícím řízené uvolňování sloučenin podle vynálezu. Takové tablety mohou být opatřené, je-li to žádoucí, enterosolventními potahy připraveným známými způsoby, například acetát-ftálátem celulosy. Podobně tobolky, například tvrdé nebo měkké želatinové tobolky obsahující účinnou sloučeninu s přídavkem nebo bez přídavku přísad, je možné připravit obvyklými způsoby a je-li to žádoucí, je možné je opatřit enterosolventním potahem známým způsobem. Tablety a tobolky výhodně obsahují 1 až 500 mg účinné sloučniny v dávkové jednotce. Další kompozice pro orální podání zahrnují například vodné suspenze obsahující účinnou sloučeninu ve vodném médiu v přítomnosti netoxického suspendačního prostředku jako je sodná sůl karboxymethylcelulosy a olejové suspenze obsahující sloučeninu podle vynálezu ve vhodném rostlinném oleji například v podzemnicovém oleji. '

Výhodně se sloučeniny podle vynálezu podávají orálně ve známých lékových formách vhodných pro uvedené podávání. Lékové formy vhodné pro orální podání zahrnují tablety, pilulky, tobolky, zapouzdřené formy, multipartikulární formy zahrnující: granule, zrna, pelety a mikrozapouzdřené částice; prášky, tinktury, sirupy, suspenze a roztoky.

• · · · · · 9 ·· • · 9999 9 9 9 9 9 9 9 ·

Pevné orální lékové formy jako například tablety, je možné připravit smísením farmaceutické kompozice podle vynálezu s jednou nebo s více následujícími složkami nebo jejich směsmi zahrnujícími;

inertní ředidla jako je například uhličitan vápenatý, síran vápenatý, lisovatelný cukr, cukrářský cukr, dextráty, dextrin, dextrosa, dihydrát dibazického fosforečnanu vápenatého, glyleryl-palmitostearát, hydrogenovaný rostlinný olej, kaolin, laktosa, uhličitan hořečnatý, oxid hořečnatý, maltodextrin, mannitol, mikrokrystalická celulosa, polymethakryláty, chlorid draselný, upráškovaná celulosa, předželatinovaný škrob, chlorid sodný, sorbitol, škrob, sacharosa, sférické částice cukru, talek a fosforečnan vápenatý;

prostředky podporující rozpadavost jako je například kyselina alginová, vápenatá sůl karboxymethylcelulosy, sodná sůl karboxymethylcelulosy, koloidnt oxid křemičitý, sodná sůl kroskarmelosy, krospovidon, guar, křemičitan hlinitohořečnatý, methylcelulosa, mikrokrystaliocká celulosa, polakrilin draselný, upráškovaná celulosa, předželatinovaný škrob, alginát sodný, sodná sůl glykolátu škrobu, škrob zahrnující kukuřičný škrob, a agar;

kluzné prostředky jako je například kalcium-stearát, glyceryl-monostearát, glyceryl-palmitostearát, hydrogenovaný ricinový olej, hydrogenovaný rostlinný olej, lehký minerální olej, minmerální olej, polyethylenglykol, natrium-benzoát, natrium-laurylsulfát, natrium-stearylfumarát, kyselina stearová, talek a zinkumstearát;

pojivá jako je například arabská guma, kyselina alginová, karbomer, sodná sůl karboxymethylcelulosy, dextrin, ethylcelulosa, želatina, guar, hydrogenovaný rostlinný olej, hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, tekutá glukosa, křemičitan hlinito-hořečnatý, maltodextrin, methylcelulosa, polymethakryláty, povidon, předželatinovaný škrob, alginát sodný, škroby zahrnující kukuřičný škrob, zein, cukry (jako sacharosa, melasa a laktosa) a přírodní a syntetické gumy (jako je karagén, • 9' · ·· · *

• · « * · · » · · »

9··· 9 · 9 · · «

9 ···· · · · · · · 9 · • 9 · · · · · ·«···· polyethylenglykol, vosky, mikrokrystalická celulosa a polyvinylpyrrolidon);

barvící prostředky jako jsou například obvykle používaná farmaceuticky přijatelná barviva;

sladidla a prostředky korigující chuť a vůni;

konzervační prostředky;

jeden nebo více farmaceuticky přijatelných párových prostředků (jako jsou prostředky obsahující kyselinu a uhličitan nebo hydrogenuhličitan), které po přídavku vody k lékové formě napomáhají za uvolňování plynu rozpouštění; a případně další přísady známé v oboru, umožňující přípravu orálních lékových forem známými způsoby jako je tabletování.

Pevné lékové formy je možné formulovat způsoby známými v oboru pro přípravu prostředků s řízeným uvolněním účinné sloučeniny. V závislosti na podstatě aktivní sloučeniny mohou být pevné lékové formy k orálnímu podání výhodně opatřené filmovým potahem. Jako potahy je možné použít různé prostředky například šelak/nebo cukr, neboje možné fyzikálně modifikovat orální lékovou formu jiným způsobem. Například tablety nebo pilulky je možné opatřit v případě potřeby enterosolventními potahy známými způsoby, například použitím celulosy-acetát-ftalátu a/nebo hydroxypropylmethylcelulosy-ftalátu.

Tobolky a/nebo zapouzdřené formy (například tvrdé nebo měkké želatinové tobolky) obsahující účinnou sloučeninu (s přídavkem dalších přísad jako je mastný olej nebo bez nich) lze připravit obvyklými způsoby a je-li to žádoucí opatřit je enterosolventním potahem. Obsah tobolky/nebo zapouzdřené formy lze formulovat známými způsoby k získání prostředku s řízeným uvolněním účinné sloučeniny.

• · fc · · · · · · · · · • ······· · · · · · · ·· fc · · · · fcfcfc •fc · fcfc fcfc ······

Tekuté orální lékové formy obsahující kompozice podle vynálezu jako je například tinktura, suspenze a/nebo sirup (například vodná suspenze obsahující účinnou sloučeninu ve vodném médiu v přítomnosti netoxického suspendačního prostředku [jako je sodná sůl karboxymethylcelulosy] a/nebo olejové suspenze obsahující účinnou sloučeninu ve vhodném rostlinném oleji [jako je podzemnicový olej a/nebo slunečnicový olej]). Tekuté lékové formy mohou také obsahovat jedno nebo více sladidel, prostředků korigujících chuť a vůni, konzervačních prostředků a/nebo jejich směsí.

Účinnou sloučeninu je také možné zpracovat do formy granulí s přídavkem dalších přísad nebo bez nich. Uvedené granule je možné podávat pacientovi přímo, nebo je možné je před podáním přidat k vhodnému tekutému nosiči (například do vody). Granule mohou obsahovat prostředky podporující rozpadavost (například farmaceuticky přijatelnou kombinaci pro přípravu šumivé směsi obsahující kyselinu a uhličitan nebo hydrogenuhličitan) k usnadnění dispergace v tekutém médiu.

Obsah účinné sloučeniny v každé z výše uvedených lékových forem je výhodně od asi 1 mg do asi 1000 mg, výhodněji od asi 5 mg do asi 500 mg (například 10 mg, 50 mg, 100 mg,.200 mg nebo 400 mg).

Kompozice podle vynálezu vhodné pro rektální podání zahrnují formy v oboru známé pro uvedené podání jako jsou čípky obsahující jako základ ztužený tuk, polosyntetický glycerid, kakaové máslo a/nebo polyethylenglykol.

Farmaceutické kompozice je také možné podávat parenterálně (například subkutánně, intramuskulárně, intradermálně a/nebo intravenózně (jako injekčně a/nebo infúzně) v lékových formách v oboru známých pro parenterální aplikaci (jako jsou například sterilní suspenze ve vodném a/nebo olejovém médiu a/nebo sterilní roztoky ve vhodných rozpouštědlech, výhodně jako isotonické s krví předpokládaného pacienta). Parenterální lékové formy je možné sterilizovat (například mikrofiltrací a/nebo použitím vhodných sterilizačních prostředků [jako je ethylenoxid]). Parenterální lékové formy mohou případně obsahovat jednu • 9 · 99 ···· 99 99 * · 9 9 9 9 ' 9 '9' 9 9'

9999 9 9 9 9 9

9999999 · 999 9 9 • 9 9 9999 ··· • 9 9 ·· 99 99 9999 nebo více z farmaceuticky přijatelných adjuvantních prostředků vhodných pro parenterální podání: lokální anestetika, konzervační prostředky, tlumivé prostředky a/nebo jejich směsi. Parenterální lékové formy se uchovávají ve vhodných sterilních dobře uzavřených nádobách (nápříklad ampulkách a/nebo lahvičkách) až do použití. Pro zvýšení stability během uchovávání je možné je připravit ve formě získané zmrazením po rozplnění do nádobky a odstraněním tekutiny (například vody) za sníženého tlaku.

Farmaceutické kompozice je možné podávat nasálně ve formách v oboru známých pro tento způsob podání (jako jsou například spreje, aerosoly, roztoky v rozprášeném stavu a/nebo prášky). Také je možné použít dávkovači systémy známé v oboru (například pro aerosoly a/nebo prostředky pro inhalaci).

Farmaceutické kompozice je také možné podávat do dutiny bukální (například sublingválně) ve známých lékových formách vhodných pro tento typ podání (jako jsou například pomalu se rozpouštějící tablety, žvýkací gumy, tabletky, pilulky, pastilky, gely, pasty, ústní vody, prostředky k výplachům a/nebo prášky).

Kompozice pro topické podání mohou obsahovat matrici ve které jsou farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu dispergované tak, aby docházelo k jejich kontaktu s kůží a trasdermálnímu podání. Vhodnou transdermální kompozici je možné připravit smísením účinné sloučeniny s vehikulem pro topické podání jako je minerální olej, vaselina a/nebo vosk, například parafinový vosk nebo včelí vosk společně s prostředkem urychlujícím trasdermální přenos jako je dimethylsulfoxid nebo propylenglykol. Alternativně je možné účinné sloučeniny dispergovat ve farmaceuticky přijatelném krémovém nebo masťovém základu. Množství účinné sloučeniny obsažené v topickém přípravku by mělo být takové, aby během doby určené pro styk topického přípravku s kůží došlo k přenosu terapeuticky účinného množství sloučeniny.

Sloučeniny podle vynálezu je také možné podávat kontinuální infúzí bud’ z externího zdroje například pomocí intravenózní infúze nebo ze zdroje

00 • · · · » · · ·' ♦ · ···· 00 · · · · • ······· · ··· · · sloučeniny umístěného v těle. Vnitřní zdroje zahrnují implantované zásobníky obsahující sloučeninu určenou k infúzi, která se kontinuálně uvolňuje například vlivem osmosy a implantáty které mohou být ve formě a) tekutiny jako je suspenze nebo roztok sloučeniny určeně k infúzi ve farmaceuticky přijatelném oleji kde uvedená sloučenina je ve formě velmi těžce ve vodě rozpustného derivátu jako je její dodekanoátová sůl nebo b) tuhé formy, kde implantát tvoří sloučenina určená k infúzi na nosiči, například na syntetické pryskyřici nebo na prostředku typu vosku. Nosič může tvořit jeden celek obsahující veškerou sloučeninu určenou k podání nebo to může být několik tělísek z nichž každé obsahuje podíl sloučeniny určené k podání. Množství sloučeniny obsažené v interním zdroji by mělo být takové, aby během obvykle dlouhého období došlo k podávání jejího terapeuticky účinného množství.

V některých přípravcích může být výhodné použít sloučeniny podle vynálezu ve formě částic majících velmi malou velikost například částic získaných mletím s fluidní energií.

V kompozicích podle vynálezu je možné účinnou sloučeninu podle vynálezu, je-li to žádoucí, spojit s dalšími kompatibilními farmakologicky aktivními složkami.

Vynález rovněž zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (I) pro použití jako léčivo.

Farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) je možné použít k léčbě deprese, úzkosti, psychóz (například schizofrenie), tarditivní dyskineze, obezity, drogové závislosti, nadužívání drog, kognitivních chorob, Alzheimerovy choroby, obsedantně-kompulzivního chování, panických ataků, sociálních fóbií, poruch příjmů potravy jako je bulimie, anorexie, nadměrné mlsání a chorobná žravost, diabetes mellitus nezávislý na insulinu, hyperglykemie, hyperlipidémie a stresu u savců a zejména člověka, a rovněž jako pomocných prostředků usnadňujících přestat kouřit u člověka. Uvedené kompozice je rovněž možné použít při léčbě •9 99·· · 9 9 9 9 9 9 «

9999 9 9 · 99 «

9 9999 9 9 9 · · 9 9 ·

9 « 9999 99«

9 99 · 9 999··« a/nebo prevenci záchvatů, neurologických onemocnění jako je epilepsie a/nebo stavů, ve kterých dochází k neurologickému poškození jako je mrtvice, trauma mozku, cerebrální ischémie, poranění hlavy a hemoragie. I když přesné množství účinné sloučeniny podané při uvedené léčbě závisí na více faktorech jako je například věk pacienta, závažnost stavu, anamnéza a vždy podle posouzení ošetřujícího lékaře, denní dávka účinné sloučeniny je v rozmezí 1 až 1000 mg, výhodně 5 až 500 mg, podané v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách podávaných jednou nebo vícekrát denně.

Podle ještě dalšího aspektu vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce (I) pro výrobu léčiva vhodného k léčbě deprese, úzkosti, psychóz (například schizofrenie), tarditivní dyskineze, obezity, drogové závislosti, nadužívání drog, kognitivních chorob, Alzheimerovy choroby, obsedantněkompuizivního chování, panických ataků, sociálních fóbií, poruch příjmů potravy jako je bulimie, anorexie, nadměrné mlsání a chorobná žravost, diabetes mellitus nezávislý na insulinu, hyperglykemie, hyperlipidémie a stresu a rovněž jako pomocných prostředků usnadňujících přestat kouřit, a pro léčbu a/nebo prevenci záchvatů, neurologických onemocnění jako je epilepsie a/nebo stavů, ve kterých dochází k neurologickému poškození jako je mrtvice, trauma mozku, cerebrální ischémie, poranění hlavy a hemoragie.

Vynález rovněž poskytuje způsob léčby deprese, úzkosti, psychóz (například schizofrenie), tarditivní dyskineze, obezity, drogové závislosti, nadužívání drog, kognitivních chorob, Alzheimerovy choroby, obsedantně-kompuizivního chování, panických ataků, sociálních fóbií, poruch příjmů potravy jako je bulimie, anorexie, nadměrné mlsání a chorobná žravost, diabetes mellitus nezávislý na insulinu, hyperglykemie, hyperlipidémie, stresu, záchvatů, neurologických onemocnění jako je epilepsie a/nebo stavů, ve kterých dochází k neurologickému poškození jako je mrtvice, trauma mozku, cerebrální ischémie, poranění hlavy a hemoragie, kde uvedený způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) pacientovi kterého je potřebné léčit.

Vynález rovněž poskytuje způsob napomáhající omezení kouření u člověka, ·* · ·· ···· • 8 8 8 • · · · · « · · • · · · 8 · · ·· · • ······· · ··· · · ··· ···· ··· ·· · ·· ·· ·· ···· který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) pacientovi u kterého to je potřebné. Vynález rovněž poskytuje způsob redukce přírůstku hmotnosti po vysazení kouření u člověka, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) pacientovi u kterého je to potřebné.

Kromě toho sloučeniny podle vynálezu mohou být vhodné při léčbě nebo prevenci metabolických chorob a stavů z nich vznikajících, jako je například termogeneze nevznikající svalovou činností, zvýšená rychlost metabolizmu, sexuální dysfunkce, spánkový apnotický syndrom, premenstruační syndrom, močová inkontinence, hyperaktivitní poruchy, hiátová hernie a refluxní ezofagus, bolest, zejména neuropatická bolest, přírůstek hmotnosti spojený s terapií léčivy, chronický fatický syndrom, osteoartritida a dna, nádorová onemocnění spojená s přírůstkem hmotnosti, menstruační dysfunkce, žlučové kameny, ortostatická hypotenze a pulmonální hypertenze.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být vhodné při prevenci kardiovaskulární choroby, pro snížení soudržnosti krevních destiček, jako podpůrné prostředky k úbytku hmotnosti po těhotenství a jako podpůrné prostředky k úbytku hmotnosti poté, kdy pacient přestal kouřit.

Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště vhodné pro léčbu obezity a spojených chorobných stavů jako je například diabetes, hyperglykemie a hyperlipidémie. Je známé, že inhibitory zpětného vychytávání monoaminu, které se často používají k léčbě obezity mají často kardiovaskulární vedlejší účinky, například zrychlenou srdeční činnost a zvýšený krevní tlak. Sloučeniny podle vynálezu snižují kardivaskulární vedlejší účinky které lze očekávat při podávání inhibitorů zpětného vychytávání monoaminů, zejména inhibitorů zpětného vychytávání noradrenalinu. Bez pokusů o teoretické zdůvodnění lze předpokládat, že kombinace agonismu na 5-HT_1A sloučenin podle vynálezu snižuje vedlejší účinky, které mohou vznikat z jejich inhibice zpětného vychytávání monoaminu zejména inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu.

·· 9999 ·· ·

9 • · • 9

9· · 9 9 9« 9 9 9 9 9«

Podle dalšího aspektu vynález poskytuje způsob snížení kardiovaskulárních vedlejších účinků antiobezitního léčiva zahrnujícího jeho včlenění do sloučeniny s agonistickými účinky na 5-HTi_A.

Další aspekt vynálezu zahrnuje použití sloučeniny která je agonistou 5-HT_1A a která je inhibitor zpětného vychytávání monoaminu, zejména je inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu, k léčbě obezity a souvisejících chorobných stavů bez vyvolání kardiovaskulárních vedlejších účinků.

Prospěšné účinky zvláště výhodných sloučenin podle vynálezu pro snížení kardiovaskulárních vedlejších účinků lze prokázat telemetrickými studiemi na krysách, s kontinuálními záznamy srdeční rychlosti, krevního tlaku, tělesné teploty a pohybové aktivity. Vhodné způsoby jsou popsané v pracích: Brockway BP., Mills PA. & Azar SH. (1991) A new method for continuous chronic measurement of blood pressure, heart rate and activity in the rat via radiotelemetry, Clinical and Experimental Hypertension-Theory and Practice A13 (5), 885-895 a Guiol C., Ledoussal C. & Surge J-M. (1992) A radiotelemetry systém for chronic measurement of blood pressure and heart rate in the unrestrained rat. Validation of method. Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 28, 99-105.

Agonismus 5-HTi_A zvláště výhodných sloučenin podle vynálezu je možné zjistit elektrofyziologickými stanoveními známými v oboru.

Níže následuje popis způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce (l).

Uvedené způsoby je možné provést jako jednotlivé přípravy nebo pomocí paralelních syntéz označovaných jako High Speed Analoguing. Výhodně se uvedené způsoby provedou při atmosférickém tlaku.

Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné připravit způsoby popsanými ve WO 97/02269. Kromě toho sloučeniny obecného vzorce (I) je možné připravit způsoby popsanými níže.

·· · ·« ···· • · · · · · · · · · ···· ·· · ·· · • · 9999 ··· ««·· 9 • · · ···· ··· ·· 9 99 *· 99 9···

Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné připravit dehydratací sloučeniny

kde A, Ri, R₂, R3, R4, R5, g a n mají význam uvedený výše, případně v přítomnosti kyseliny, například kyseliny octové nebo kyseliny sírové, při teplotě v rozmezí 0 - 200 °C; výhodně v rozmezí 20 - 150 °C.

Sloučeniny obecného vzorce (II) je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (III)

H ' s==( (CR₂R,)_n I

N—-^y / - .

H kde R₂, R3 a n mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (IV)

kde Z znamená odštěpitelnou skupinu, například halogen jako brom, a A, R1, R₄ a R5 a g mají výše uvedený význam, při teplotě v rozmezí 0 - 200 °C, v přítomnosti rozpouštědla, například ethanolu a případně v přítomnosti kyseliny například kyseliny octové; výhodně za zahřívání při teplotě v rozmezí 20 °C až do teploty varu použitého rozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce (I) je také možné připravit přímou reakcí sloučeniny obecného vzorce (III) se sloučeninou obecného vzorce (IV) při teplotě v rozmezí 0-200 °C, případně v přítomnosti kyseliny, například kyseliny «· · ·* ·««· ·· «« • » « · « · · · ¢1

0 9 9 * * · « · « ♦ 0 0·00 » * · 9 0 · · · • » 9 » » 9 · 9 9 · • 0 · e · 9« ··<·«· octové, a případně v přítomnosti rozpouštědla, například ethanolu, bez izolace meziproduktu obecného vzorce (II); výhodně zahříváním při teplotě v rozmezí 20 -150°C.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená halogen, je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (V)

kde A, Ri, R₂, R3, R5, n a g mají výše uvedený význam, s halogenačním prostředkem jako je například brom, fenyltriomethylamonium-tribromid, chlorid jodný nebo benzyltrimethylamonium-tetrachlorjodičnan, při teplotě v rozmezí -50 až 200 °C, případně v přítomnosti rozpouštědla jako je například dichlormethan, tetrahydrofuran nebo aceton.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená skupinu obecného vzorce CH(OH)R_X, kde R_x znamená skupinu ze skupiny zahrnující Ci-₅alkyl, alkenyl o 25 atomech uhlíku, alkynyl o 2-5 atomech uhlíku nebo (2-Ci-₃alkoxyfenyl) je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (VI)

kde A, R1, R₂, R3, R5, n a g mají význam uvedený výše a R_y znamená H, s organokovovým prostředkem, například prostředkem vzorce R_xMgX nebo R_xLi, kde R_x má význam uvedený výše a X znamená halogen například brom, v přítomnosti rozpouštědla například tetrahydrofuranu nebo etheru, při teplotě v rozmezí od -50 °C do teploty varu použitého rozpouštědla.

Λ

,.-í& Jit • · v · ·*· ···· · • · · · * · ·

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená skupinu obecného vzorce CH(OH)R_y, kde R_y znamená skupinu ze skupiny zahrnující Ci-₅alkyl, alkenyl o 25 atomech uhlíku, alkynyl o 2-5 atomech uhlíku nebo (2-C₁.₃alkoxyfenyl) je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (VI), kde A, Ri, R₂, R3, R₅, n a g mají význam uvedený výše a R_y znamená skupinu ze skupiny zahrnující Cv salkyl, alkenyl o 2-5 atomech uhlíku, alkynyl o 2-5 atomech uhlíku nebo (2-C-i₃alkoxyfenyl) s redukčním prostředkem jako je například tetrahydroboritan sodný, v přítomnosti rozpouštědla například ethanolu, při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená hydroxymethylovou skupinu, je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (VI), kde A, R-i, R₂, R3, R4, Rs, a g mají význam uvedený výše a R_y znamená H s redukčním prostředkem jako je například tetrahydroboritan sodný, v rozpouštědle například methanolu, při teplotě v rozmezí od -50 °C do teploty varu použitého rozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená hydroxyiminomethylovou skupinu, je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (VI), kde A, R-i, R₂,' R3, Rs, g a n mají význam uvedený výše a R_y znamená H, s hydroxylaminem nebo jeho solí, případně v rozpouštědle například v alkoholu, např. v ethanolu, při teplotě v rozmezí 0-250 °C.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená kyanovou skupinu, je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (VI), kde A, R1, R₂, R3, R5, g a n mají význam uvedený výše a R_y znamená H, s hydroxylaminem nebo jeho solí v přítomnosti kyseliny mravenčí při teplotě v rozmezí 0-250 °C.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená Ci-₄alkyliminomethylenovou skupinu, je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (VI), kde A, R₁₍ R₂, R3, Rs, g a n mají význam uvedený výše a R_y znamená H s aminem obecného vzorce R_aNH₂, kde R_a znamená s ······· · ··· · · • · · '····. '« é 9 ϋ· 6 «· ·* «····

Ci.₄alkylovou skupinu případně v přítomnosti rozpouštědle například ethanolu, případně v přítomnosti kyselého katalyzátoru, například kyseliny octové, při teplotě v rozmezí 0 - 250 °C.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená

Ci-₄alkylaminomethylenovou skupinu, je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (I) kde R₄ znamená Ci.₄alkyliminomethylenovou skupinu a A,

Ri, R₂, R3, R5, n a g mají význam uvedený výše, s redukčním prostředkem jako je například tetrahydroboritan sodný, v přítomnosti rozpouštědla například ethanolu, při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená Ci-₄alkylaminomethylenovou skupinu, je možné připravit přímo ze sloučeniny obecného vzorce (VI), kde A, R_1t R₂, R3, R5, g a n mají význam uvedený výše a R_y znamená H reakcí s aminem obecného vzorce R_aNH₂, kde R_a znamená Ci_ ₄alkylovou skupinu a s redukčním prostředkem například s triacetoxyhydrogenboritanem sodným v přítomnosti rozpouštědla například tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená skupinu obecného vzorce -C(OH)R_xR_y, kde R_x a R_y každý nezávisle znamená Ci-₅alkylovou skupinu, je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (VI), kde R_y znamená Ci-₅alkylovou skupinu a A, R1, R₂, R₃, R₅, g a n mají význam uvedený výše s organokovovým prostředkem, například se sloučeninou vzorce R_xMgX nebo R_xLi, kde R_x má výše uvedený význam a X znamená halogen například brom, v přítomnosti rozpouštědla například tetrahydrofuranu nebo etheru, při teplotě v rozmezí od -50 °C do teploty varu použitého rozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená skupinu obecného vzorce -C(OH)R_xR_y, kde R_x a R_y oba znamenají stejnou Ci_ ₂alkylovou skupinu, je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (VI)

M.

·. 9 · 9 · · · • 6 · · · · • '· < · 9 9 9 * 9 · 9.99 · · *9 '9 9 i* «9 «9 _x# · · Λ 9 · popsanou výše s tím rozdílem, že R_y znamená OR_Z, kde R_z znamená Cv ealkylovou skupinu, s organokovovým prostředkem, například se sloučeninou vzorce R_xMgX nebo R_xLi, kde R_x má výše uvedený význam a X znamená halogen například brom, v přítomnosti rozpouštědla například tetrahydrofuranu nebo etheru, při teplotě v rozmezí od - 50 °C do teploty varu použitého rozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená C₂-6alkenylovou skupinu jejíž dvojná vazba je připojená k alfa uhlíku vzhledem k thiazolového kruhu nebo styrylové skupině, je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (VI), kde R_y znamená vodík nebo Ci.₄alkylovou skupinu a A,

Ri, R2, R3, R5, n a g mají význam uvedený výše. s fosfoniovou solí obecného vzorce R_zPh3P⁺Br', kde R_z znamená Ci_₅alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, v přítomnosti baze jako je například butyllithium, v rozpouštědle jako je například ether, např. tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty varu použitého rozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená C₂-6alkanoylovou skupinu je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (I) ve které R₄ znamená halogen, například brom nebo chlor, a A, R1, R₂, R3, R5. n a g mají význam uvedený výše, nebo sloučeniny vzorce (V) se sloučeninou vzorce R_bMgX nebo R_bLi, kde R_b znamená Ci-6alkylovou skupinu a X znamená halogen, například brom nebo chlor, v přítomnosti rozpouštědla například etheru, např. diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty varu použitého rozpouštědla a následnou reakcí získaného produktu s acylačním prostředkem, například se sloučeninou obecného vzorce RcCON(CH₃)OCH₃, kde R_c znamená Ci-salkylovou skupinu, v rozpouštědle, například v etheru, například v tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla. Sloučeniny obecného vzorce (VI) je možné připravit podobným způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená Ci-₃alkoxyCi-₃alkylovou skupinu je možné připravit reakcí sloučeniny obecného ύ í) O Ί 3 7

7 O 0 \ ) Oi*ř 3

3» ί ί ? í> 7 □ í r >

>

5 j >

e>

? 5 ‘7 7 ?ϊ

7*

O J · 9 9 vzorce (I), kde R₄.znamená hydroxyCi-₃alkylovou skupinu a A, Ri, R₂, R3, Rs, g a n mají význam uvedený výše s Ci-3alkylačním prostředkem, například

Ci-3alkylhalogenidem, například Ci-3alkyljodidem, v přítomnosti baze jako je například hydrid sodný, v rozpouštědle například v Ν,Ν-dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí od -50 °C do 150 °C.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená C₄-7cykloalkylalkoxyC-i-₃alkylovou skupinu je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená hydroxyCi.₃alkylovou skupinu a A, R1, R₂, R3, Rs, g a n mají význam uvedený výše s C₄-7cykloalkylačním prostředkem, například C₄.₇cykloalkylhalogenidem, například

C₄-7cykloalkyljodidem, v přítomnosti baze jako je například hydrid sodný, v rozpouštědle například v Ν,Ν-dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí od -50 °C do 150 °C.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená C₃.7alkynylalkoxyC-i_3alkylovou skupinu je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená hydroxyCi_₃alkylovou skupinu a A, R1, R₂, R₃, R₅, g a n mají význam uvedený výše s C₃-7alkynylalkylačním prostředkem, například C3₇alkynylalkylhalogenidem, například C₄-₇alkynylalkyljodidem, v přítomnosti baze jako je například hydrid sodný, v rozpouštědle například v Ν,Ν-dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí od -50 °C do 150 °C.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená Ci-3alkylthioCi_₃alkylovou skupinu je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená merkaptoCi-3alkylovou skupinu a A, R1, R₂, R₃, R₅, g a n mají význam uvedený výše s Ci.₃alkylačním prostředkem, například · > >'

Cvsalkylhalogenidem, například Ci_₃alkyljodidem, v přítomnosti baze jako je například hydrid sodný nebo hydroxid sodný, v rozpouštědle například v N,N33 fcfc · ······ ·· ·'· • · · * '· · fcfcfc· • fcfcfc ·· · · · 9 • ······· · fcfcfc 4 · fc · · fc · · · · · · ·· fc «fc ·· ·· ···· dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí od -50 °C do 150 °C.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená Ci.₃alkylthio skupinu nebo arylthioskupinu a A, R₁₍ R₂, R₃, Rs, nag mají význam uvedený výše, je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (I) ve které R₄ znamená halogen nebo sloučeniny vzorce (V) s metalačním prostředkem, například se sloučeninou obecného vzorce RMgX nebo RLi kde R znamená Ci-6alkylovou skupinu a X znamená halogen, například chlor, brom nebo jod, v rozpouštědle, například v etheru nebo ve směsi etherů, například v tetrahydrofuranu nebo v diethyletheru, při teplotě v rozmezí od -100 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, kde uvedeným způsobem se připraví meziproduktový komplex, který se zpracuje reakcí s disulfidem obecného vzorce RdS-SRd, kde R_d znamená Ci-₃alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, při teplotě v rozmezí od -100 °C do teploty varu použitého rozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce (I) kde R₄ znamená Ci_₃alkoxylovou skupinu a A, R-ι, R₂, R₃, Rs, nag mají význam uvedený výše, je možné připravit reakci sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená halogen, například brom nebo jod, s Ci_₃alkoxidovou solí, například solí sodnou nebo draselnou, případně v přítomnosti rozpouštědla, například C^alkoholu nebo dimethylformamidu, případně v přítomnosti katalyzátoru, například měďné (I) soli, při teplotě v rozmezí 0-350 °C.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde Ř₄ znamená C₃.₆alkenylovóu skupinu jejíž dvojná vazba není připojená k alfa uhlíku vzhledem k thiazolového kruhu je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená halogen, například brom nebo chlor, a A, R-ι, R₂, R₃, R₅, n a g mají význam uvedený výše, nebo sloučeniny vzorce (V) se sloučeninou vzorce R_bMgX nebo R_bLi, kde R_b znamená Ci-₆alkylovou skupinu a X znamená halogen, například brom nebo chlor, v přítomnosti rozpouštědla například etheru, např. diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, a následnou reakcí získaného produktu s alkenylačním prostředkem, například s • ' · · · . · · · · · · • · · · · · β · · ·,

Ο · ···· © · · « · · · « • · · · · · © · · · • · · ·» ·* «··*·»

C3-6alkenylmethylhalogenidem, např. C₃-6alkenylmethyljodidem, v rozpouštědle, například v etheru, např.tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená C3-₆alkoxykarbonylalkylovou skupinu je možné připravit reakcí sloučenin obecného vzorce (VI), kde R_y znamená vodík, a A, R₁₍ R₂, R3, Rs, nag mají význam uvedený výše, s fosfonátem obecného vzorce Me2NCH[PO(OR_z)₂]₂, kde R_z znamená C-i.₄alkylovou skupinu, v přítomnosti baze jako je například hydrid sodný, v rozpouštědle jako je například ether, například 1,4-dioxan, při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, a následným podrobením získaného produktu částečné hydrolýze v prostředí kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená C₄.₆hydroxyalkenylovou skupinu jejíž dvojná vazba je připojená k alfa uhlíku vzhledem k thiazolovému kruhu, je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (VI), kde R_y znamená vodík, a A, R1, R₂, R3, Rs, n a g mají význam uvedený výše, se sloučeninou obecného vzorce (R_zO)2POCH2COR_c, kde R_z znamená Ci_₂alkylovou skupinu a R_c znamená Ci-₃alkylovou skupinu, v přítomnosti baze jako je například hydrid sodný, v rozpouštědle jako je například ether, například tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, a následným podrobením získaného meziproduktu reakci s redukčním prostředkem například tetrahydroboritanem sodným, v rozpouštědle jako je například ethanol, při teplotě v rozmezí od -20 °C do teploty varu použitého rozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce (III) jsou sloučeniny obchodně dostupné nebo je možné je připravit způsoby v oboru známými. Sloučeniny obecného vzorce (IV) je možné připravit způsoby známými v oboru specifikovanými v jednotlivých příkladech uvedených níže.

4'4 4 4» 4444 ·· 9 4

4 4 4 4 4 · 4 -4 • 4 4 4 »44 4 4 4j

I 4 4444 · 4 4 « 4 4 4 4

4 4 ·· 99 4 4 444 9

Schopnost sloučenin obecného vzorce (I) interagovat s receptory 5hydroxytryptaminu (5-HT) byla prokázaná pro produkty připravené podle příkladů 1 až 56 níže uvedenou zkouškou ve které se stanovuje schopnost sloučenin inhibovat tritiovaný ligand vázající se in vitro na receptory 5-HT, zejména na receptory 5-HT-ia·

Hippokampální tkáň mozku samců krys Sprague-Dawley (Charles River, o hmotnosti v rozmezí 150-250 g) se homogenizuje v ledově chladném 50 mM trisHCI pufru (pH 7,7 při 25 °C, 1:40 hmotn./obj.) a pak se odstředí při 40 000 g, 4 °C a době odstředbvání 10 minut. Peleta se rehomogenizuje ve stejném pufru, inkubuje se 10 minut při 37 °C a pak se odstřeďuje 10 minut při 40 000 g při 4 °C. Konečná peleta se resuspenduje v 50 mM tris-HCI pufru (pH 7,7) obsahujícím 4 mM CaCb, 0,1 % kyseliny L-askorbové a 10 μΜ pargylinhydrochloridu (ekvivalent 6,25 mg vlhké tkáně/ml) a produkt se použije bezprostředně před vlastním stanovením vazby.

Membrány (400 μΙ; ekvivalent 2,5 mg vlhké tkáně/zkumavka) se inkubují s 50 μΙ [³H]8-hydroxy-2-(dipropylamino)tetralin-([³H]8-OH-DPAT) při jedné koncentraci 1 nM a s 50 μΙ destilované vody (celková vazba) nebo s 50 μΙ testované sloučeniny (při jedné koncentraci 10'⁶ M nebo při 10 koncentracích v rozmezí 10'¹¹-10'³ M) nebo s 50 μΙ 5-HT (10 μΜ, nespecifická vazba) při 25 °C 30 minut. Inkubace se ukončí rychlou filtrací ve vakuu přes filtry Skatron 11734 s použitím zařízení pro sklizeň Skatron Cell Harvester. Filtry se pak promyjí ledově chladným 50 mM tris-HCI, pH 7,7 (při 25 °C, a nastavených hodnotách promývání 9,9,0). Takto zpracované filtrační disky se pak vnesou do lahviček, přidá se scintilační tekutina a změří se radioaktivita s tekutým scintilátorem.

Schopnost sloučenin obecného vzorce (I) interagovat s místy zpětného vychytávání 5-hydroxytryptaminu (5-HT) byla prokázaná pro produkty připravené podle příkladů 1 až 56 níže uvedenou zkouškou ve které se stanovuje schopnost sloučenin nahradit standardní ligand, [³H]citalopram z míst zpětného vychytávání 5-HT in vitro.

Frontální kortikální tkáň mozku samců krys Charles River, o hmotnosti v rozmezí 150-250 g se homogenizuje v ledově chladném 50 mM tris-HCI pufru pH 7,4 (hodnotě změřené při 25 °C) obsahujícím 120 mM chloridu sodného a 5 mM chloridu draselného (tris-pufr; 1:30 hmotn./obj) a pak se odstředí při 40 000 g a době odstřeďování 10 minut. Superantant se odstraní a peleta se rehomogenizuje v tris-pufru 1:60 hmotn./obj. a pak se odstřeďuje 10 minut při 40 000 g. Tento stupeň se opakuje. Konečná peleta se resuspenduje v 50 mM trisHCI pufru (pH 7,4) obsahujícím 120 mM chloridu sodného a 5 mM chloridu draselného (ekvivalent 3,125 mg vlhké tkáně/ml) a produkt se použije bezprostředně před vlastním stanovením vazby. Všechna odstřeďování se provedou při 4 °C.

Membrány (400 μΙ; ekvivalent 1,25 mg vlhké tkáně/zkumavka) se inkubují s 50 μΙ [³H]citalopramu při jedné koncentraci 1,3 nM a s 50 μΙ destilované vody (celková vazba) nebo s 50 μΙ testované sloučeniny (při jedné koncentraci 10'⁶ M nebo při 10 koncentracích v rozmezí 10'¹¹-10'³ M) nebo s 50 μΙ paroxetinu (0,5 μΜ, nespecifická vazba) po 1 h při 27°C. Radioaktovita navázaná na membrány se zjistí po filtraci ve vakuu přes filtry Skatron 11734 předem nasycené v 0,5% PEI, s použitím zařízení pro sklizeň Skatron Cell Harvester. Filtry se pak promyjí ledově chladným 50 mM tris-HCI, pH 7,4 (při 25 °C, a nastavených hodnotách promývání 9,9,0). Takto zpracované filtrační disky se pak vnesou do lahviček, přidá se scintilační tekutina a změří se radioaktivita s tekutým scintilátorem.

Schopnost sloučenin obecného vzorce (I) interagovat s místy zpětného vychytávání noradrenalinu (NA) byla prokázaná pro produkty připravené podle příkladů 1 až 33 níže uvedenou zkouškou ve které se stanovuje schopnost sloučenin nahradit standardní ligand, [³H]nisoxetin z míst zpětného vychytávání noradrenalinu in vitro.

Frontální kortikální tkáň mozku samců krys Charles River, o hmotnosti v rozmezí 150-250 g se homogenizuje v ledově chladném 50 mM tris-HCI pufru pH 7,4 (při 25 °C) obsahujícím 120 mM chloridu sodného a 5 mM chloridu

4.

• · t · · · · 0 · • · ···· · c 0 ·«· · 0 • 0 0 0 0 <'j 0 0 0 0

0' · « 0 * · 0 · · · · · draselného (tris-pufr; 1:60 hmotn./obj) s použitím Kinematic Polytronu (s rychlostí nastavenou na 6 po 10 minut) a pak se odstředí při 40 000 g a době odstřeďování 10 minut. Superantant se odstraní a peleta se rehomogenizuje v tris-pufru 1:60 hmotn./obj. a pak se odstřeďuje 10 minut při 40 000 g. Tento stupeň se opakuje ještě dvakrát, takže homogenizace mozkové tkáně a odstřeďování se provede celkem čtyřikrát. Konečná peleta se resuspenduje v 50 mM tris-HCI pufru (pH 7,4) obsahujícím 300 mM chloridu sodného a 5 mM chloridu draselného (ekvivalent 18,75 mg vlhké tkáně/ml) a produkt se použije « bezprostředně před vlastním stanovením vazby. Všechna odstřeďování se provedou při 4 °C.

Membrány (400 μί; ekvivalent 7,5 mg vlhké tkáně/zkumavka) se inkubují s 50 μΙ [³H]nisoxetinu při jedné koncentraci 0,6 nM a s 50 μΙ destilované vody (celková vazba) nebo s 50 μΙ testované sloučeniny (při jedné koncentraci 10'⁶ M nebo při 10 koncentracích v rozmezí 10~¹¹-10’³ M) nebo s 50 μΙ mazindolu (1 μΜ, nespecifická vazba) po 4 h při 4 °C. Radioaktovita navázaná na membrány se zjistí po filtraci ve vakuu přes filtry Skatron 11734 s použitím zařízení pro sklizeň Skatron Cell Harvester. Filtry se pak rychle promyjí ledově chladným 50 mM trisHCI, pH 7,4 obsahujícím 120 mM chloridu sodného a 5 mM chloridu draselného (při nastavených hodnotách promývání 9,9,0). Takto zpracované filtrační disky se pak vnesou do lahviček, přidá se scintilační tekutina a změří se radioaktivita s tekutým scintilátorem.

Schopnost sloučenin obecného vzorce (I) interagovat s muskarinovými receptory byla stanovena pro produkty připravené podle příkladů 1 až 56 níže uvedenou zkouškou ve které se stanovuje schopnost sloučenin nahradit standardní ligand, [³H]-N-methylskopolamin z muskarinových receptorů in vitro.

Frontální kortikální tkáň mozku samců krys Charles River, o hmotnosti v rozmezí 150-250 g se homogenizuje v ledově chladném 20 mM HEPES pufru pH 7,5 (hodnota stanovená při 25 °C) obsahujícím 100 mM chloridu sodného a 10 mM chloridu horečnatého (1:10 hmotn./obj) s použitím Polytronu PT3100 (s rychlostí nastavenou na 21 700 ot/min, 3x5 sekund) a pak se odstředí při 49 · » · i 0 • · · · · Ο» ·

0' • ·

500 g a době odstřeďování 30 minut při 4 °C. Superantant se odstraní a peleta se rehomogenizuje v 20 mM HEPES pufru, pH 7,5, obsahujícím 100 mM chloridu sodného a 10 mM chloridu draselného (ekvivalent 12,5 mg vlhké tkáně/ml). Membrány se uchovají při -80 °C až do použití.

Membrány se nechají roztát, zředí se v poměru 1:10 v ledově chladném 20 mM HEPES pufru o pH 7,5 obsahujícím 100 mM chloridu sodného a 10 mM chloridu hořečnatého homogenizují se s použitím přístroje Polytron 3110 jak je popsané výše. Zředěné membrány (200 μΙ; ekvivalent 0,25 mg vlhké tkáně/zkumavka) se inkubují s 200 μΙ 20 mM HEPES pufru o pH 7,5 obsahujícího 100 mM chloridu sodného a 10 mM chloridu hořečnatého a 5 mM chloridu draselného a 50 μΙ [³H]N-methylskopolaminu při jedné koncentraci 0,15 nM a s 50 μΙ destilované vody (celková vazba) nebo s 50 μΙ testované sloučeniny (při jedné koncentraci 10'⁶ M nebo při 10 koncentracích v rozmezí 10' ¹¹-10'³ M) nebo s 50 μΙ atropin-sulfátu (1 μΜ, nespecifická vazba) po 30 minut při 30 °C. Radioaktovita navázaná na membrány se zjistí po filtraci ve vakuu přes filtry Skatron 11734 s použitím zařízení pro sklizeň Skatron Cell Harvester. Filtry se pak rychle promyjí ledově chladným 20 mM HEPES pufrem, pH 7,5 (promytí 1,2 při nastavení 5,5). Takto zpracované filtrační disky se pak vnesou do lahviček, přidá se scintilační tekutina a změří se radioaktivita s tekutým scintilátorěm.

V každém z výše uvedených testů stanovení schopnosti sloučenin obecného vzorce (I) nahradit standardní ligandy z 5-HT-ia receptorů, z míst zpětného vychytávání 5-hydroxytriptaminu (5-HT) a noradrenalinu (NA) a muskarinových receptorů in vitro, se vypočte procentuální vytěsnění specificky vázaného tritiovaného ligandu sloučeninou podle vynálezu v koncentraci 10'⁶ M následujícím způsobem.

Nejprve se vypočte specifická vazba tritiovaného ligandu v nepřítomnosti (A) a v přítomnosti (B) testované sloučeniny:

V nepřítomnosti sloučeniny:

• fc · ♦ fcfc fcfcfcfc » fc fcfc fcfc · ·' · • fc fcfc ·' · 4 • · « • · fc ·

A(dpm) = celková vazba (dpm) - nespecifická vazba (dpm)

V přítomnosti sloučeniny (10'⁶ M):

B(dpm) = vazba v přítomnosti 1Ο'^θ M (dpm) - nespecifická vazba (dpm)

Specifická vazba tritiovaného ligandu v přítomnosti sloučeniny (B) se pak převede na procenta specifické vazby tritiovaného ligandu v nepřítomnosti sloučeniny (A):

% specifické vazby při 10'⁶ M = B(dpm)/A(dpm) x 100

Procentuálně vyjádřené vytěsnění specificky se vázajícího tritiovaného ligandu testovanou sloučeninou (1θ'^θ M) se pak získá odečtením procenta specifické vazby v přítomnosti sloučeniny od procent specifické vazby v nepřítomnosti sloučeniny která se pokládá za hodnotu maximální vazby a rovná se proto tedy 100 %:

% vytěsnění při 10'⁶ M = 100 - procenta spec.vazby při 10'⁶ M

V některých případech, kde sloučeniny vytěsnily > 50 % specificky se vázajícího tritiovaného ligandu při koncentraci sloučenin 10'⁶ M bylo ve stanovení použité rozmezí koncentrací testované sloučeniny a sestavené křivky závislosti. Hodnoty K, pak byly vypočteny jako hodnoty vyhovující následujícím simultánním rovnicím (které jsou odvozené z Feldmanových rovnic) robustní nelineární regresí hodnot získaných ze tří paralelních stanovení:

= [ř]_rw - B

Κ,'=Κ, 1+l K„j _{ab =} C^-L + K,'

F₂ = -ab + Jab² + K,'L

N F κ^Γ\

C^F,

Nespecifická data

J inak

•4 '< *· ···· • « Β .'· · · · 8 · · ······· · 8 '8 9 8 · ·^! » · · · ·ι » · · ·

8 9 88 ·· ·<·; «··» kde Β žnamená koncentraci navázaného komplexu ligand-receptor. Tato hodnota se pro každý pokus vypočte ze vztahu:

DPM

B =---_:(specifická aktivita)x(objem pro inkubaci)

L znamená koncentraci sloučeniny, [L]tot = koncentrace použitého tritiovaného ligandů počítaná jako:

(střední DPM pro DPM celkem přidaných vzorků) x ředění [Lhot =---— (specifická aktivita)x(objem pro inkubaci)

K_D znamená rovnovážnou disociační konstantu ligandů

Fi a F₂ jsou koncentrace odpovídajícího volného ligandů a volné sloučeniny.

η znamená celkovou koncentraci receptoru v prvním pokusu. Tento výraz je nutné v následných pokusech násobit Ck (Ci = 1).

N_K znamená nespecifickou vazebnou konstantu.

Výsledky získané ve výše uvedených testech pro vazbu na 5-HT-ia a vychytání 5-HT a NA a vazby na muskarinové receptory s použitím konečných produktů podle příkladů 1-56 uvedených níže jsou uvedené níže v tabulce 1. Hodnoty K,s jsou v nM a jedná se o průměrnou hodnotu ze tří nezávislých stanovení. Hodnoty v % znamenají % vytěsnění při koncentraci 10'⁶ v jednom stanovení.

9 *· ···· 9 9 99 • · · · 9 · 9 · · 9 • · · 9 ·· 9 9 9 9

9 9999 9. 9 · 999 9 9

9 '9; 9 9 £ · 9'9' 9 9 9 9

Tabulka 1

Příklad č.	5-HT-ia	vychytání 5HT	vychytání NA	muskarinový receptor
1	51 %	1 %	58 %	0 %
2	13	398	3,7	19 %
3	201	200	12	28 %
4	26	72 %	6,2	0 %
5	11	162	3,1	16 %
6	7,7	378	3,5	9 %
7	18	492	8,9	338
8	79 %	48 %	85 %	87 %
9	114	119	17	17 %
10	73 %	19%	94 %	16 %
11	97 %	8 %	61 %	39 %
12	93 %	18 %	87 %	54 %
13	101	89	2,0	15
14	82 %	39 %	3,1 %	16 %
15	60	269	8,1	4 %
16	27	510	3,8	418
17	16	162	2,7	10,4
18	2,0	14 %	46	11 %
19	59 %	8 %	57 %	19 %
20	5,0	623	9,3	420
21	62 %	13 %	93 %	22 %

*· · ·· ♦··· ·· ·· « · · e · · · · · · ······ · · · i ··«··«· · · '·' · · · » · · · · 9- 9- '· · · · 9j · 9 99. 9 9 9 · 9 9

Tabulka 1 (pokračování)

Příklad č.	5-HT1A	vychytání 5HT	vychytání NA	muskarinový receptor
22	93	283	2,2	49
23	27	71	1,1	63
24	98	245	5,6	353
25	74 %	34 %	99 %	51 %
26	61 %	57 %	99 %	33 %
27	64 %	43 %	99 %	49 %
28	73 %	48 %	97 %	48 %
29	55 %	42 %	99 %	35 %
30	58 %	42 %	99 %	-5 %
31	53 %	62 %	101 %	28 %
32	69 %	54% .	100 %	36 %
33	55 %	48%	101 %	28 %
34	76	234	61	23 %
35	36,5	347	2,2	245
36	62 %	68 %	104 %	95 %
37	189	30 %	146	20 %
38	50 %	5 %	84 %	16 %
39	73 %	64 %	64 %	64 %
40	75 %	62 %	44 %	16 %
41	2,9	110	7,5	28 %
42	100 %	65 %	101 %	31 %
43	57 %	60 %	102%	99 %
44	53 %	4 %	86 %	32 %
45	8,8	28	1,6	7,9
46	94 %	92 %	100 %	88 %

9' ·· 9999 ·· ·♦'

9 9 · · 9¹ * 9 fc · • 99« ·9 9 '99 ♦· • 9 99 99 Q · · 9 9' 9' 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ' «'9 9. 9·» 9 9 ·· 999 9

Tabulka 1 (pokračování)

Příklad č.	5-HT-ia	vychytání 5HT	vychytání NA	muskarinový receptor
47	53 %	65 %	97 %	39 %
48	23	24,3	4,1	3,9
49	77 %	61 %	102 %	73 %
50	98 %	46 %	82 %	81 %
51	2,1	251	17	39 %
52	66 %	86 %	103 %	97 %
53	64 %	71 %	101 %	100 %
54	54 %	97 %	101 %	2 %
55	60 %	85 %	101 %	NT
56	61 %	81 %	101 %	96 %

Ki hodnoty jsou pro n=1, průměr n=2 nebo průměr n=3,

NT = nehodnoceno

Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat účinnost monoaminoxidasy A lze prokázat následující zkouškou.

Stanovení se provede následujícím obecným postupem ve kterém se jako zdroj tkáně použije lidská placenta:

enzym	substrát	inkubace	reakční produkt	způsob detekce
MAO-A(h)	kynuramin (0,15 mM)	30 min/30 °C	4-OH chinolin	spektro- fotometrie

Sloučeniny byly hodnocené v 1 a 10 mikromolárních koncentracích v duplicitním provedení.

• · « · · · · · '9 9 · « • ·· · · · 9 . 9 9 ·· • · 99 99 9,, 9 9 9 '9' '· · · «· 9 99 ·» · » ····

Viz práce Weyler W. a Salach J.l. (1985) Purification and properties of mitochondrial monoamine oxidase type A from human placenta. J. Biol. Chem.,

260: 13199-13207.

Kombinace inhibice aktivity monoaminoxidasy a inhibice zpětného vychytávání 5-HT může vyvolat serotoninový syndrom (Sternbach H. Serotonin syndrome. Am.J.Psychiatry 148,705-713,1991), který je vysoce nežádoucí.

Studie akutního přijímání potravy

Pokusná zvířata a prostředí

Pokusy se provedou na samcích krys Sprague-Dawley (300-450 g na počátku pokusu) získaných z Charles River (Margate): Zvířata se ustájí po jednom v polypropylenových klecích s kovovou mřížovou podlahou při teplotě 21 ±1 °C a 55% vlhkosti. Pod každou klec se umístí polypropylenové misky.

Zvířata jsou ustájena v reverzním cyklu světlo-tma. Světlo se vypíná od 9,30 h do 17,30, během které doby je zapnuté červené světlo. Zvířata mají volný přístup k práškovité potravě pro krysy a po celou dobu mají dostatek pitné vody. Potrava je umístěná ve skleněných miskách (o průměru 10 cm; hloubce 8 cm) s hliníkovými víčky. Každé víčko má vyříznutý otvor (o průměru 3 cm) umožňující přístup k potravě. Zvířata jsou ustájena za těchto podmínek nejméně dva týdny před zahájením pokusu.

Postup zkoušky

Den před pokusem se zvířata náhodně rozdělí do pokusných skupin obsahujících 6-8 krys, zváží se a zjistí se jejich příjem potravy během 6 hodin.

Tyto základní hodnoty se odečtou z toho důvodu, aby se potvrdilo, že tělesná hmotnost a příjem potravy různých skupin krys se před podáním léčiva významně neliší. V den zahájení pokusu se zvířatům podá vehikulum nebo jedna ze tří dávek testovaného léčiva. Léčivo se vždy podává orálně při nástupu tmavé fáze cyklu protože krysy konzumují většinu potravy během této fáze. Misky se

.0 ·· 0000 99 ·00

9 0 · · '· · ·' · ·

0 0 0 0 0 · '· · ·

0 99 99 '.0<Λ 0 0 * V* · 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0

9· 9 0 0 0/0. 0 0 00 0 0 žrádlem se zváží (s přesností nejbližší 0,1 g) v době podání léčiva a 1, 2, 4, 6 a 24 hodin po podání léčiva. Při každém odečtu se zjistí množství žrádla propadlého na podložní misky, které se pak vrací do misek se žrádlem. Nicméně množství žrádla roztroušeného z misek je obecně zanedbatelné.

Veškeré dávky léčiv jsou vyjádřené ve formě jejich volných baží. Léčiva se rozpustí v deionizované vodě nebo se suspendují v 0,4% celulose s použitím sonifikační lázně.

Analýza výsledků

Odchylky v tělesné hmotnosti byly ve výsledcích zahrnuté vyjádřením výsledků formou g/kg hmotnosti krysy (průměr hodnot ošetřené skupiny krys ± průměrná standardní odchylka). Hodnoty ED50 (dávka léčiva potřebná k redukci příjmu potravy na 50 % kontrolní hodnoty) byly vypočtené z logistické sigmoidní křivky s použitím příslušného počítačového programu. Statistická srovnání středních hodnot příjmů potravy v jednotlivých skupinách byla provedena disperzní analýzou a Dunnettovým testem (two-tailed).

Sloučeniny podle vynálezu mají překvapivě nižší afinitu k muskarinovým receptorům ve srovnánrse sloučeninami uvedenými v příkladech ve WO97/02269 a nebo mají významně sníženou MAOa inhibiční aktivitu ve srovnání se sloučeninami uvedenými v příkladech WO97/02269. Například sloučenina podle příkladu 1 WO97/02269 má hodnotu K, vazby na muskarinový receptor 130 nM. Muskarinická afinita může vyvolávát nežádoucí vedlejší účinky, například suchost v ústech, modročervené vidění, pocení, palpitace, zácpu a zhoršení glaukomu s úzkým komorovým polem vidění (Blackwell, B. Adverse effects of antidepressant drugs. Part 1 Monoamine oxidase inhibitors and tricyclics. Drugs 21,202-219,1981). Je zřejmé, že je žádoucí aby sloučeniny měly minimální afinitu na muskarinové receptory.

·· 4+ ·· ···· ·· .·· • · « · · · 9 9 9 · • 999 · · · · · · • ······· · · · ,9 · · «· 9 »· 9 9- ·» 9 99 9

Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu vykazují zlepšenou účinnost v akutních studiích přijímání potravy ve srovnání se sloučeninami uvedených v příkladech ve WO97/02269.

Vynález je dále znázorněný následujícími příklady, které jsou však uvedené pouze pro názornost. Konečné produkty připravené způsobem podle následujících příkladů byly charakterizované jedním nebo více následujícími způsoby: vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii, elementární analýzou, nukleární magnetickou rezonanční spektrometrií, hmotnostní spektrometrií a infračervenou spektroskopií.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

K míchané suspenzi 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-bjthiazol-hydrobromidu (50 g; připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému ve WO 97/02269) v dichlormethanu (400 ml) se po kapkách při teplotě < 10 °C přidá triethylamin (75 ml) a pak se směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se přidá voda (300 ml), organická fáze se oddělí, promyje se vodou (2 x 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší se (Na₂SO₄) a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá ve formě bledě žluté tuhé hmoty (34 g) 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6- dihydroimidazo[2,1 -bjthiazol, který se použije bez dalšího čištění.

Pak se k míchanému roztoku 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bjthiazolu (10,14 g) v tetrahydrofuranu (260 ml)po kapkách přidá butyllithium (roztok 2,5 mol/l v hexanech; 17,5 ml) a směs se míchá 20 minut při -70 °C, pak se nechá ohřát na 0 °C a míchá se při 0 °C 30 minut. Potom se přidá dimethylformamid (2,86 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 20 minut. Pak se přidá nasycený vodný roztok chloridu sodného (200 ml) a ether (400 ml), organická fáze se oddělí, promyje se vodou (100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší se (Na₂SO₄) a rozpouštědla se ·'« · · · ···· '·· <99

9 9 '^:· · '· · · · · ' • · · '9 · · 9 9 9 9,• ······· · ·<· · 9 9

9 9 9 9 9.9 '999 ·'· 9 9 9 99 9 9 99 9 9 odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografii na oxidu křemičitém s použitím směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 10:1 jako elučního_ prostředku. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědla se odstraní ve vakuu.

Zbytek se se zahřívá 5 minut při teplotě zpětného toku s propan-2-olem (100 ml) pak se směs za horka zfiltruje a nechá se vychladnout na teplotu místnosti.

Vzniklý tuhý podíl se odfiltruje a vysušením ve vakuu při 60 °C se ve formě žluté tuhé hmoty (1,4 g) a t.t. 206 °C získá 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6dihydroimidazo[2,1 -b]thiazol-2-karboxaldehyd.

Příklad 2

Směs 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazol-2karboxaldehydu (0,198 g), tetrahydroboritanu sodného (0,026 g) a methanolu (20 ml) se míchá 1 hodinu v atmosféře dusíku při teplotě místnosti, pak se přidá voda (2 ml) a směs se zahustí ve vakuu k odstranění methanolu. Zbytek se rozdělí mezi vodu (30 ml) a ethyl-acetát (50 ml), pak se organická fáze oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší se (Na₂SO₄), a odpařením rozpouštědla ve vakuu se ve formě žluté tuhé hmoty (0,077 g) o t.t. 168-170 °C získá [3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6dihydroimidazo[2,1-b] thiazol-2-yl]methanol.

Příklad 3

Směs 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]- thiazol-2karboxaldehydu (0,44 g), hydroxylamin-hydrochloridu (0,118 g) a ethanolu (30 ml) se zahřívá 2,75 h při teplotě zpětného toku a pak se ochladí na teplotu místnosti. Vyloučená tuhá hmota se odfiltruje a suspenduje se v dichlormethanu (50 ml). Pak se přidá triethylamin (3 ml) a získaný roztok se promyje vodou (20 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší se (MgSO₄) a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se ve formě bílého tuhého produktu (0,07 g) o t.t. 226-228 °C získá 3-(benzo[bjthiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-karboxaldehyd-oxim.

• 9

Příklad 4

K míchanému roztoku 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-karboxaldehydu (0,286 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) se po kapkách při 0 °C přidá methylmagnesium-bromid (roztok 3 mol/l v etheru, 1,2 ml), a směs se pak míchá 15 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá voda (5 ml) a ethyl-acetát (70 ml) a organická fáze se oddělí, promyje se vodou (20 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší se (Na₂SO4) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem (30 ml), tuhý podíl se odfiltruje a vysušením ve vakuu při 100 °C se ve formě špinavě bílého tuhého produktu (0,213 g) o t.t. 174-176 °C získá 1-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo [2,1-b]-thiazol-2-yl]ethanol.

Příklad 5

Suspenze [3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5, 6-dihydroimidazo- [2,1 -b]thíazol-2-yljmethanolu (0,5 g) v ethanolu (25 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku až do rozpuštění všech tuhých podílů. Pak se přidá roztok chlorovodíku v etheru (1 mol/l, 2 ml), a směs se pak zahřívá 3 minuty při teplotě zpětného toku, a pak se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Vzniklý tuhý podíl se odfiltruje, promyje se etherem (20 ml) a vysušením ve vakuu při 60 °C se ve formě bílého tuhého produktu (0,32 g) o t.t. 240-250 °C (za rozkladu) získá 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)5,6-dihydroimidazo- [2,1-b]thiazol-2-methanol-hydrochlorid. K filtrátu po izolaci tuhého produktu se přidá roztok chlorovodíku v etheru (1 mol/l; 2 ml) a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Vzniklý tuhý podíl se odfiltruje, promyje se etherem (20 ml) a vysušením ve vakuu při 60 °C se získá druhý podíl [3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-ylj- methanol-hydrochloridu ve formě bílého tuhého produktu (0,1 g), t.t. 240-250 °C (za rozkladu).

Příklad 6

Směs 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]- thiazolhydrobromidu (200 g ; připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému ve

9 · 99 9 999 ·· ·· /IQ · · · · 9 9 9 9 9

T ····«· 9 ··

9 999· · · 9 9 · · · · i · · ' · 9 9 9 9 9 9

9 9 '9 9 9 9 9 9. 9 9 9

WO 97/02269), nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného (1000 ml) a dichloromethanu (2000 ml) se intenzivně míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti, pak se organická vrstva oddělí, promyje se vodou (500 ml), vysuší se (MgSO₄) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Uvedený postup se opakuje ve stejném měřítku a spojením obou produktu se jako bledě žlutý tuhý produkt (264,3 g) získá 3-(benzo[b]thiofen~3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol, který se použije bez dalšího čištění.

K míchanému roztoku 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6—dihydroimidazo[2,1-b]thiazolu (264,3 g) v dichloromethanu se pak po kapkách během 1,75 hodiny při 0-5 °C přidá brom (55,5 ml) a směs se pak míchá 30 minut při 0 °C a 1 hodinu při teplotě místnosti. Vzniklý tuhý podíl se pak odfiltruje, promyje se dichlormethanem (300 ml) a vysušením ve vakuu při 70 °C se ve formě bledě žlutého produktu (431 g) získá 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-brom-5,6-dihydroimidazo[2,1-bj- thiazol-hydrobromid, který se použije bez dalšího čištění.

3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-brom-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bj- thiazolhydrobromid (170 g) se přidá po částech v atmosféře dusíku při 0-8 °C během 1 hodiny k míchanému roztoku ethylmagnesium-chloridu [roztok 2,0 mol/l v etheru(620 ml)] v tetrahydrofuranu (1700 ml), a směs se pak míchá 1,5 hodiny při 3 °C. Pak se během 30 minut přidá dimethylformamid (136 ml), směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, ochladí se na 8 °C a opatrně se zalije nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (600 ml) a vodou (350 ml).

Pak se přidá ethyl-acetát (1500 ml), směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin a vzniklý tuhý podíl (frakce 1) se odfiltruje. Organická vrstva filtrátu se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (500 ml), vysuší se (MgSO₄) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v propan-2-olu (1000 ml), roztok se zfiltruje za horka pak se ponechá při teplotě místnosti 20 hodin. Vzniklý tuhý podíl se odfiltruje, promyje se propan-olem (100 ml) a vysušením ve vakuu při 70 °C.se ve fromě žlutého tuhého produktu (19,4 g) o t.t. 206 °C získá 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b]thiazol2-karboxaldehyd. Směs tuhé frakce 1, dichloromethanu (2100 ml), kyseliny chlorovodíkové 2 mol/l (250 ml) a vody (1000 ml), se míchá 15 minut při teplotě • fc ·»· • fc · • fcfc · · · · · · · • fcfcfc fcfc · · · fc fc ······· · fcfcfc · fc fcfc · ··«· fcfcfc • fc fc fcfc fcfc ······ místnosti a pak se přidá triethylamin (80 ml). Dichloromethanová vrstva se oddělí a z vodné vrstvy se izoluje další podíl produktu extrakcí do dichlormethanu (500 ml). Spojené dichlormethanové roztoky se vysuší (MgSO₄), a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá ve formě žlutého tuhého produktu (63,0 g) o t.t. 208 °C další podíl 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1bj- thiazol-2-karboxaldehydu.

K ledem chlazené suspenzi 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-karboxaldehydu (63 g) v methanolu (1200 ml) se během 10% minut přidá po částech tetrahydroboritan sodný (12,5 g), pak se směs míchá 30 minut při 5 °C, potom při teplotě místnosti 4 hodiny a při teplotě zpětného toku 20 minut. Pak se během jedné hodiny směs ochladí na teplotu místnosti a směs se míchá další jednu hodinu. Vzniklý tuhý podíl se odfiltruje, promyje se vodou (200 ml), ethanolem (200 ml) a etherem (200 ml) a vysušením ve vakuu při 60 °C se ve formě špinavě bílého tuhého produktu (52,1 g) získá [3(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]- thiazol-2-yl]methanol, který se použije bez dalšího čištění.

Míchaná suspenze [3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol2-yl]methanolu (52,1 g) v methanolu (2200 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku dokud se v podstatě veškerý tuhý podíl nerozpustí. Pak se zdroj tepla odstraní a během 1 minuty se přidá kyselina fumarová (21 g) v methanolu (250 ml). Pak se směs míchá 10 minut a potom se ponechá při teplotě místnosti 1 hodinu, načež se chladí v ledu 3 hodiny. Vzniklý tuhý podíl se odfiltruje, promyje se ledově chladným methanolem (200 ml) a vysušením ve vakuu po 3 hodiny při 60 °C a po 2 hodiny při 80 °C se získá bílá tuhá hmota, kterou je podle výsledků NMR spektroskopie solvát s 1 ekvivalentem methanolu. Získaný tuhý produkt se spojí s druhým vzorkem produktu (5,2 g; rovněž ve formě solvátu s methanolem), který se připraví stejným způsobem jaký je popsaný výše, a spojený produkt se rozmělní s použitím tloučku a třecí misky, a vysušením ve vakuu po 15 hodin při 90 °C a 133 Pa se ve formě bílého tuhého produktu (53,4 g) o t.t. 258-262 °C (za rozkladu) získá [3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-yl)methanol-fumarát (solvatovaný s 0,05

0· ··«·

9 0 00 0 · · · 0

0S00 · ♦ · 00 ·

0 ···· 000 · · 0 0 ·

0 0 000« 0 0 ·

0 »0 ·* 00099· ·· ekvivalenty methanolu).

Příklad 7

K míchané suspenzi 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydro- imidazo[2,1bjthiazolu (2,0 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) se v atmosféře dusíku při 0 °C přidá po částech fenyltrimethylamonium-tribromid (3,0 g), pak se směs míchá 1 hodinu při 0 °C a potom 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá voda (50 ml) a triethylamin (50 ml), organická fáze se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší se (MgSO₄) a pak se rozpouštědla odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím směsi rozpouštědel ethyl-acetátu a methanolu v poměru 9:1 jako elučního prostředku. Vhodné frakce se spojí a odstraněním rozpouštědel ve vakuu se získá ve formě žlutého tuhého produktu (1,0 g) o t.t. 196-200 °C 3(benzo[bj- thiofen-3-yl)-2-brom-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bjthiazol.

Příklad 8

K míchané suspenzi 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-6,7-dihydro- -5H-thiazolo[3,2ajpyrimidinu (0,5 g; připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému ve WO 97/02/02269)) v tetrahydrofuranu (15 ml) se v atmosféře dusíku při 0 °C přidá po částech fenyltrimethylamonium-tribromid (0,75 g), pak se směs míchá 4 hodiny při 0 °C a potom se nechá ohřát ná teplotu mísdtnosti. Pak se přidá voda (50 ml) a triethylamin (50 ml), organická fáze se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší se (MgSOú a pak se rozpouštědla odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím směsi rozpouštědel ethyl-acetátu a methanolu v poměru 9:1 jako elučního prostředku. Vhodné frakce se spojí a odstraněním rozpouštědel ve vakuu se získá ve formě bledě žlutého tuhého produktu (0,2 g) o t.t. 200-202 °C 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-brom-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin.

Příklad 9 • · > · • ·

4

4 4494 ·«·« • 4 9

4 4

4 » ♦ · · *>

49 » 4 ·

> 4 <· • · ·* '0· • « + 44

K míchanému roztoku 3-acetylbenzo[b]thiofenu (2,9 g) v diethylkarbonátu (50 ml) se přidá po částech v atmosféře dusíku při teplotě místnosti hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji; 1,35 g), pak se směs míchá při 80 °C 1,5 hodiny a potom se reakční směs vlije do směsi vody (300 ml) a kyseliny octové (5 ml). Produkt se extrahuje do etheru (3 x 150 ml) pak se extrakty spojí a promyjí se vodou (2 x 50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO₄) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém v zařízení Biotage Flash 40i® s použitím směsi hexanu a ethyl-acetátu v poměru 9:1 jako elučního prostředku. Příslušné frakce se spojí a odpařením rozpouštědel se ve formě hnědého oleje (1,5 g) získá ethyl-3--(benzo-[b]thiofen-3-yl)-3-oxopropanoát, který se použije bez dalšího čištění.

K míchanému roztoku ethyl-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-oxo- propanoátu (1,5 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) se počástech v.atmosféře dusíku při 0 °C přidá fenyltrimethylamonium-tribromid (2,15 g) a směs se pak míchá 30 minut při 0 °C a pak 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Vzniklý tuhý podíl se odfiltruje a promyje se tetrahydrofuranem (30 ml). Filtrát a promývací podíly se spojí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém v zařízení Biotage Flash 40i® s použitím směsi petroletheru (t.v. 6080 °C)a ethyl-acetátu v poměru 9:1 jako elučního prostředku. Příslušné frakce se spojí a odpařením rozpouštědel ve vakuu se ve formě hnědého tuhého produktu (1,7 g) o t.t. 81-83 °C získá ethyl-3-(benzo [b]-thiofen-3-yl)-2-brom-3oxopropanoát.

Směs ethyl-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-brom-3-oxopropanoátu (1,7 g), 2imidazolidinthionu (0,53 g) a ethanolu (30 ml) se zahřívá 10 minut při teplotě zpětného toku, pak se přidá kyselina octová (15 ml) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 18 hodin. Rozpouštědla se pak odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje s ethanoiem (20 ml). Vzniklý tuhý podíl se odfiltruje, promyje se ethanoiem (10 ml) a etherem (20 ml) vysušením ve vakuu při 60 °C se ve formě špinavě bílého tuhého produktu (1,15 g), t.t. 209-211 °C získá ··· ·

3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -b]thiazol-2-karboxylát.

Směs 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -b]thiazol-2-karboxylátu (0,4 g), triethylaminu (2 ml) a dichloromethanu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti 20 minut, pak se zředí dichlormethanem (40 ml), promyje se vodou (2 x 20 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší se (Na₂SO₄) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek (0,22) se rozpustí v tetrahydrofuranu (7 ml) a v roztoku methylmagnesium-bromidu (roztok 3 mol/l v etheru; 0,66 ml) v atmosféře dusíku. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se přidá další podíl methylmagnesium-bromidu (roztok 3 mol/l v etheru; 0,42 ml) a toluen (5 ml). Směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti a 5 hodin při 90-95 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a zředí se vodou (30 ml). Produkt se extrahuje do ethyl-acetátu (2 x 30 ml) a spojené extrakty se promyjí vodou (30 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (30 ml), vysuší se (MgSO₄) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Směs zbytku, kyseliny fumarové (0,037 g) a ethanolu (5 ml) se zahřívá 5 minut při teplotě zpětného toku, pak se horký roztok oddělí dekantací od malého množství nerozpuštěných tuhých složek a nechá se vychladnout na teplotu místnosti. Vzniklý tuhý podíl se odfiltruje a promytím s etherem (10 ml) a vysušením ve vakuu při 60 °C se ve formě špinavě bílého tuhého produktu (0,057 g) o t.t. 180-182 °C získá 1-[3(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6--dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-yl]-1-methyl-ethanolfumarát

Příklad 10

K míchanému roztoku 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-karboxaldehydu (0,52 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) se po kapkách přidal ethylmagnesium-chlorid (roztok 2 mol/l v etheru; 1,4 ml) a pak se směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se přidá další podíl ethylmagnesium-chloridu (roztok 2 mol/l v etheru; 0,5 ml), směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, a pak se zalije vodou (30 ml). Produkt se extrahuje etherem (50 ml) a potom ethyl-acetátem (2 x 50 ml), pak se spojené extrakty promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2 x 30 ml), vysuší se

54.

·· * ® ······· · · · · · »· · ···· «· ·· 4» · · ··· (Na₂SO₄) a rozpouštědla se odstraní,ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém v zařízení Biotage Flash 40i® s použitím směsi dichlormethanu a methanolu 99:1 jako elučního prostředku. Příslušné frakce se spojí a odpařením rozpouštědel ve vakuu se ve formě oranžového tuhého produktu (0,24 g) o t.t. 92-94 °C získá 1-[3-(benzo[b]- thiofen-3-yl)-5,6dihydroimidazo[2,1-b] thiazol-2-yl]propan-1-ol.

Příklad 11

K míchané suspenzi 3-(5-methoxybenzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo [2,1-bjthiazol-hydrobromidu (1 g; připraví se obdobným způsobem jaký je popsaný ve WO 97/02269) v dichlormethanu (25 ml) se po kapkách při teplotě místnosti přidá triethylamin (50 ml) a směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá voda (25 ml) organická fáze se oddělí, promyje se vodou (25 ml), vysuší se (Na₂SO₄) a odpařením rozpouštědel ve vakuu se ve formě hnědého tuhého produktu (0,65 g) získá 3-(5methoxybenzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidázo[2,1-b]thiazol, který se použije bez dalšího čištění.

K míchanému roztoku 3-(5-methoxybenzo[bjthiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolu (0,65 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) se po částech při 0 °C přidá v atmosféře dusíku fenyltrimethylamonium-tribromid (1,5 g), směs se míchá 16 hodin při 0 °C a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Potom se přidá triethylamin (50 ml) a voda (50 ml), organická fáze se oddělí, vysuší se (Ňa₂SO₄) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém směsi ethyl-acetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 99:1:0,1 jako elučního prostředku. Příslušné frakce se spojí a odpařením rozpouštědel ve vakuu se ve formě špinavě bílého tuhého produktu (0,05 g) o t.t. 210 °C (za rozkladu) získá 2-brom-3-(5-methoxybenzo[bjthiofen-3-yl)-5,6--dihydroimidazo[2,1-b]thiazol.

Příklad 12 ····*··· • ······· * · · · · β · ς ···· ···

·.· · ·« ·· ·· ··

Κ míchanému roztoku 3-(5-chlorbenzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolu (0,8 g; připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému ve WO 97/02269) v tetrahydrofuranu (20 ml) se po částech při 0-5 °C přidá během 15 minut v atmosféře dusíku fenyltrimethylamoniumtribromid (1,0 g), směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá voda (30 ml) a triethylamin (5 ml) a produkt se extrahuje do dichlormethanu (2 x 20 ml), spojené extrakty se promyjí vodou (4 x 20 ml), vysuší se (MgSO₄) a odstraněním rozpouštědel ve vakuu se ve formě žlutého tuhého produktu (0,72 g) o t.t. 205-208 °C (za rozkladu) získá 2-brom-3-(5~chlorbenzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bjthiazol.

Příklad 13

Směs 3-acetylbenzo[b]thiofenu (25 g), dimethylamin- hydrochloridu (15,05 g), paraformaldehydu (5,7 g), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1 ml) a ethanolu (75 ml) se zahřívá 18 hodin při teplotě zpětného toku a pak se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Vzniklý tuhý podíl se odfiltruje a vysušením ve vakuu při teplotě místnosti se ve formě růžového tuhého produktu (15,7 g) o t.t. 169-171 °C získá 1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-(dimethylamino)propan-1-onhydrochlorid. Z filtrátu se ve vakuu odstraní rozpouštědlo a zbytek se trituruje s etherem (100 ml). Získaný tuhý podíl se odfiltruje a vysušením ve vakuu se ve formě růžového tuhého produktu (13,8 g) získá druhý podíl 1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-(dimethylamino)-propan-1-on-hydrochloridu.

Směs 1 -(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-(dimethylamino)propan-1 -on-hydrochloridu (29,4 g) a vody (600 ml) se zalkaíizuje přídavkem nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného na pH 9,0, směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a pak se volná baze extrahuje do etheru (3 x 100 ml). Spojené extrakty se vysuší (MgSO₄) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.

Zbytek se rozpustí v methanolu (50 ml), potom se roztok ochladí v ledu, a po kapkách se přidá jodmethan (15,7 ml). Potom se směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a vzniklý tuhý podíl se odfiltruje, důkladně se promyje etherem, a vysušením ve vakuu při teplotě místnosti se ve formě růžového tuhého

9· ···· β» 99

9»· · · ,9 ♦ .···· • · · · 9 9 9 9'· · « ·····«· · 9 9 9 9 9 • · 9 9 * 9 · · · 9 ' 9 · 9 ·· · · · · produktu (28,7 g) ο t.t. 165-167 °C získá [3-(benzo[b]- thiofen-3-yl)-3oxopropyl]trimethylammonium-jodid.

Směs [3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-oxopropyl]- trimethylammonium-jodidu (5,0 g), hydrogenuhličitanu sodného (5,0 g), etheru (150 ml) a vody (130 ml) se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a pak se produkt extrahuje do etheru (3 x 150 ml). Spojené extrakty se vysuší (MgSO₄) a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se ve formě růžového tuhého produktu (2,1 g) získá 1-(benzo[b]thiofen-3yl)propenon, který se použije bez dalšího čištění.

Roztok 1-(benzo[b]thiofen-3-yl)propenonu (0,75 g) a benzylalkoholu (0,41 ml) v dichloromethanu (2 ml) se ochladí na 0 °C a přidá se k němu koncentrovaná kyselina sírová (2 kapky). Směs se pak míchá hodiny při 0 °c a pak se ponechá 18 hodin při 4 °C. Pak se přidá další podíl benzylalkoholu (0,82 ml), směs se míchá 7 hodin při 0 °C, pak se zředí dichlormethanem (20 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x10 ml) a vodou (10 ml) a vysuší se (MgSC>4). Rozpouštědlo se ostraní ve vakuu a zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě s použitím skleněné desky s vrstvou silikagelu a dichlormethanu jako mobilní fází. Z vyvinuté desky se vyškrábnou příslušné zóny a produkt se extrahuje triturací s dichlormethanem (30 ml). Extrakt se zfiltruje a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se ve formě oranžového oleje (0,49 g) získá 1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-benzyloxypropan-1on, který se použije bez dalšího čištění.

K míchanému roztoku 1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3--benzyloxypropan-1-onu (0,43 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) se po částech v atmosféře dusíku přidá fenyltrimethylamonium-tribromid (0,4 g), směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá ve formě žlutého oleje (0,56 g)

1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-benzyloxy-2-bromopropan-1-on, který se použije bez dalšího čištění.

Směs 1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-benzyloxy-2-bromopropan--1-onu (0,54 g), • •II

2-imidazolidinthionu (0,15 g), ethanolu (3 ml) a kyseliny octové (1 ml) se zahřívá 18 hodin při teplotě zpětného toku a pak se rozpouštědla odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje ledově chladným ethanolem (5 ml) a zbylý tuhý podíl se odfiltruje, promyje se ethanolem (5 ml) a vysušením ve vakuu při 60 °c se ve formě krémovitého tuhého produktu (0,19 g) o t.t.< 250 °C získá 3(benzo[b]thiofen-3-yl)-2--ethoxymethyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolhydrobromid.

Příklad 14

K míchané suspenzi 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-karboxaldehydu (0,64 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) se po kapkách při 0 °C v atmosféře dusíku přidá vinylmagnesium-chlorid (roztok 1 mol/l v tetrahydrofuranu; 6,7 ml) a pak se směs míchá 10 minut při 0 °C a 30 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá voda (50 ml), směs se zahustí ve vakuu k odstranění tetrahydrofuranu a produkt se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 30 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2 x 25 ml), vysuší se (MgSO₄) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím systému Biotage Flash 40i® a směsí 1-5 % methanolu v dichlormethanu jako mobilní fáze. Příslušné frakce se spojí a odpařením rozpouštědel se ve formě bledě žluté pěny (0,12 g) o t.t. 60-65 °C získá 1-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 b]thiazol-2-yl]prop-2-en-1 -ol.

Příklad 15

K míchané suspenzi 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-karboxaldehydu (0,5 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) se po kapkách při 0 °C v atmosféře dusíku přidá 1-propynylmagnesiumbromid (roztok 0,5 mol/l v etheru; 10,5 ml) a směs se míchá 10 minut při 0 °C a pak 30 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá voda (60 ml) a ethyl-acetát (100 ml), organická fáze se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2 x 25 ml), vysuší se (MgSO₄) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu.

'·· 9 · · · · · · > « · · · · • · · · · t ······· · · » « · · · · • 9 9 ·· 9 9'

Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím systému Biotage Flash 40i® a směsí 1-5 % methanolu v dichlormethanu jako mobilní fáze. Příslušné frakce se spojí a odpařením rozpouštědel se ve formě bílého tuhého produktu (0,11 g) o t.t. 190-200 °C (za rozkladu) získá 1-[3(benzo[b]-thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-yl]but-2-yn-1-ol.

Příklad 16

K míchanému roztoku methyltrifenylfosfonium-bromidu (4,2 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přidá po kapkách při 0 °C v atmosféře dusíku butyllithium (roztok 2,5 mol/l v hexanech; 4,7 ml), pak se směs míchá 5 minut při 0 °C a 30 minut při teplotě místnosti. Pak se po částech přidá 3-(benzo[bjthiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo-[2,1-b]thiazol-2—karboxaldehyd (3,05 g), směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku a pak se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Pak se přidá ethyl-acetát (75 ml) a voda (50 ml), organická fáze se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší (MgSO₄) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí kyselinou chlorovodíkovou 2,5 mol/l (75 ml), směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny a pak se zflitruje k oddělení gumovité polotuhé hmoty. Fitrát se protřepe s ethyl-acetátem (25 ml), organická fáze se oddělí, vysuší se (MgSO₄) a odpařením ve vakuu se získá ve formě bílého tuhého produktu (0,85 g) mírně znečištěný 3-(benzo[b]-thiofen-3-yl)-2-vinyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-hydrochlorid. Další podíl produktu se získá extrakcí dichlormethanem (2 x 50 ml), vysušením (MgSO₄) a odstraněním rozpouštědla ve vakuu jako 3(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-vinyl-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bjthiazol-hydrochlorid ve formě bílého tuhého produktu (0,49 g), t.t. 221-223 °C.

Příklad 17

3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-brom-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazol-hydrobromid (2 g) se přidá po částech v atmosféře dusíku během 10 minut při teplotě 0-5 °C k míchanému roztoku ethylmagnesium-chloridu (roztok 2 mol/l v etheru; 7,2 ml) v tetrahydrofuranu (20 ml) a směs se pak míchá 30 minut

b· t ······ ·· ·· • 9 9 · · · · 9 9 · • 9 9 9 · 9 9 99 9

9 9 999 · · · 9 9 · · · • 9 9 9999 ··· • 9 9 ·· 9-9' 9 9 ···· při 0-5 °C. Pak se po kapkách přidá allylbromid (0,87 ml), směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a pak se zalije nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (15 ml) a potom vodou (10 ml). Produkt se extrahuje do ethyl-acetátu (50 ml), extrakt se promyje vodou (25 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (25 ml), vysuší se (MgSO₄) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím směsí 5-7 % methanolu v dichlormethanu jako mobilní fáze. Příslušné frakce se spojí a odpařením rozpouštědel ve vakuu se získá hnědá guma (0,36 g). Guma se rozpustí v ethanolu (2 ml) a přidá se roztok kyseliny fumarové (0,13 g) v ethanolu (2 ml). Vzniklý tuhý podíl se odfiltruje, promyje se ethanolem (10 ml) a vysušením ve vakuu při 75 °C se ve formě špinavě bílého produktu o t.t. 163164 °C získá 2-allyl-3(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-fumarát.

Příklad 18

K míchanému roztoku 3-(benzo[b]furan-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolu (0,5 g; připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému ve WO 97/02269) v tetrahydrofuranu (6 ml) se přidá po kapkách v atmosféře dusíku při -70 °C během 10 minut butyllithium (roztok 2,5 mol/l v hexanech; 1 ml) a směs se míchá 30 minut při -70 °C. Pak se přidá dimethylformamid (0,2 ml), směs se míchá 5 minut při -70 °C a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se nasycený vodný roztok chloridu amonného (30 ml) a produkt se extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou (30 ml), vysuší se (Na₂SO₄) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1 jako elučního prostředku. Příslušné frakce se spojí a odstraněním rozpouštědel ve vakuu se ve formě hnědého tuhého produktu (0,24 g) o t.t. 192-195 °C 3-(benzo[b]furan-3--yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-karboxaldehyd.

3-(benzo[b]furan-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazol-2-karboxaldehyd (0,17 g) se rozpustí za mírného zahřátí v methanolu (6 ml), pak se přidá tetrahydroboritan sodný (0,035 g) a směs se míchá při teplotě místnosti 30 • 0 • 9

0' 0 0 0 • 0 0 0

0* 000 0 minut. Pak se přidá voda (50 ml), směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, vzniklý tuhý podíl se odfiltruje, promyje se vodou (10 ml) a vysušením ve vakuu při 60 °C se ve formě bílého tuhého produktu (0,08 g o t.t. 184-187 °C získá [3(benzo[b]furan-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2--yl]methanol.

Příklad 19

Míchaná směs 3-(benzo[b)thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo- [2,1 -b]thiazol-2karboxaldehydu (0,5 g), isopropylaminu (1 ml), ethanolu (50 ml) a kyseliny octové (1 kapka) se zahřívá při teplotě zpětného toku 4 hodiny a pak se rozpouštědla odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem (30 ml) vzniklý tuhý podíl se odfiltruje, promyje se etherem a vysušením ve vakuu při teplotě místnosti se ve formě bledě hnědého tuhého produktu (0,38 g) o t.t. 180-182 °C získá N-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bjthiazol-2-ylmethyliden]-1 -methylethylamin.

Příklad 20

K míchanému roztoku chloridu joditého (10 g) v dichlormethanu (120 ml) se přidá po částech při teplotě místnosti benzyltrimethylammonium-chlorid (8 g) a směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Vzniklý tuhý podíl se odfiltruje a vysušením ve vakuu při teplotě místnosti se ve formě žluté tuhé hmoty (16,2 g) získá benzyltrimethylammonium- tetrachlorjodičnan, který se použije bez dalšího čištění.

Benzyltrimethylammonium-tetrachlorjodičnan (5 g) se pak po částech přidá při 0 °C během 1é minut k míchanému roztoku 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6dihydroimidazo[2,1-b]thiazolu (3 g) v acetonu (125 ml), a směs se pak míchá 1 hodinu při 0 °C. Vzniklý tuhý podíl se odfiltruje, trituruje se s horkým propan-2olem (150 ml) a krystalizací z ethanolu (150 ml) se získá špinavě bílá tuhá hmota (0,74 g). Zahuštěním matečného roztoku na 75 ml se získá druhý výtěžek produktu (0,41 g). Uvedené dva podíly se spojí, triturují se s horkým ethanolem (40 ml) a tuhý podíl se odfiltruje, promyje se ethanolem (10 ml) a vysušením ve ·'· vakuu při 60 °C se ve formě špinavě bílého tuhého produktu (0,91 g) o t.t. 255257 °C získá 3-(benzo[b]-thiofen-3-yl)-2-chlor-5,6-dihydroimidazo[2,1b]thiazol-hydrochlorid.0,5hydrát.

Příklad 21

3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-brom-5,6-dihydroimidazo[2,1--b]-thiazolhydrobromid (6 g) se přidá po částech v atmosféře dusíku při teplotě 0-5 °C během 10 minut k míchanému roztoku ethylmagnesium-chloridu (roztok 2 mol/l v etheru; 21,6 ml) v tetrahydrofuranu (100 ml) a směs se pak míchá 1 hodinu při 0-5 °C. Získaná směs se pak přidá během 10 minut při 50-70 °c k míchanému roztoku N-methoxy-N-methylacetamidu (5 g) v tetrahydrofuranu (50 ml), a pak se v míchání pokračuje další 2,5 hodiny při 70 °C. Potom se směs ochladí ledem a pak se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného (100 ml), voda (100 ml) a ethyl-acetát (150 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se směsí nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (100 ml) a vody (100 ml), vysuší se (MgSOzt) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem (3 x 50 ml) a zbylý tuhý podíl se odfiltruje, promyje se etherem (30 ml) a vysušením ve vakuu se získá žlutý tuhý produkt (1,84 g). Vzorek tohoto produktu (0,25 g) se překrystalizuje z ethanolu (5 ml), odfiltruje se, promyje se ethanolem (5 ml) a vysšením ve vakuu při 75 °C se ve formě žlutého tuhého produktu (0,043 g) o t.t. 203-205 °C získá 2-acetyl-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol.

Příklad 22

K míchané suspenzi [3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-yl]methanolu (1 g) v dimethylformamidu (20 ml) se po částech při teplotě místnosti během 10 minut přidá hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji; 0,15 g) a směs se pak míchá při teplotě místnosti 45 minut. Pak se přidá jodmethan (240 pl) a v míchání se pokračuje další 2 hodiny. Potom se přidá voda (25 ml) a ethyl-acetát (50 ml), organická fáze se oddělí, promyje se vodou (4 x 25 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml), fc· ♦ fc· fcfcfcfc fcfc fcfc « fc · · · · fcfcfcfc fcfc · · fc fc fc fc fcfcfcfc fc · · · · · fc fc ·« · fcfc· · fcfcfc fcfcl fc fcfc fcfc ·· fcfcfcfc vysuší se (MgSC>4), a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím směsí 5-8 % methanolu v dichlormethanu jako mobilní fáze. Příslušné fáze se spojí a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v horkém ethanolu, přidá se k roztoku kyseliny fumarové (0,085 g) v horkém ethanolu (2 ml) a pak se směs nechá vychladnout na teplotu místnosti. Vzniklý tuhý podíl se odfiltruje, promyje se ethanole, (3 ml) a vysušením ve vakuu při 75 °C se ve formě bílého tuhého produktu (0,23 g) o t.t. 175-176 °C získá 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-(methoxymethyl)-5,6-dihydroimidazo [2,1b]thiazol-fumarát.

Příklad 23

3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-brom-5,6-dihydroimidazo[2,1--b]thiazolhydrobromid (5 g) se po částech v atmosféře dusíku přidá při teplotě 0-5 °C během 30 minut k míchanému roztoku ethylmagnesium-chloridu [roztok 2,0 mol/l v etheru (15 ml)] v tetrahydrofuranu (75 ml) a pak se směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se pak ochladí na 0 °C, přidá se dimethyldisulfid (1,8 ml), směs se pak míchá 24 hodin při tepltě místnosti a pak se reakce přeruší opatrným zalitím nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (50 ml).

Produkt se pak extrahuje do ethyl-acetátu (150 ml), potom se extrakt promyje vodou (50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší se (Na₂SO4) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím systému Biotage Flash 40i® a směsi ethyl-acetátu a methanolu v poměru 19:1 jako elučního prostředku.

Příslušné frakce se spojí a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem (20 ml) a zbylý tuhý podíl se odfiltruje a vysušením ve vakuu se ve formě špinavě bílého tuhého produktu (1,9 g) o t.t. 129-131 °C získá 3(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-(methylthio)-5,6~dihydroimidazo[2,1-b]thiazol.

Příklad 24

K ledem chlazené míchané suspenzi methyltrifenyl-fosfoniumbromidu (1,5 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) se přidá butyllithium (roztok 2,5 mol/l v hexanech; 1,7 ·< « ·· ···» 9 9 9 9

9 9 9 9 4 9 9 «> «, • · · · ·· · · ♦ · • ··«···'· · '· · « · 9

9 · · 9 9 9 9 9 9

9 9 β· 9 9 9 9 99 9 9 ml), a směs se pak míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá roztok 2acetyl-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1b]-thiazolu (1,6 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 4 hodiny, pak se ponechá 18 hodin při teplotě místnosti, a nakonec se reakce přeruší přídavkem vody (50 ml). Produkt se pak extrahuje ethyl-acetátem (50 ml) a extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší se (MgSO₄) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím směsí 5-6 % methanolu v dichlormethanu jako elučního prostředku. Vhodné frakce se spojí a odstraněním rozpouštědel ve vakuu se ve formě hnědého tuhého produktu (0,14 g) o t.t. 76 °C získá 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)--2-(l-methylvinyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-bjthiazol.

Příklady 25-33

Sloučeniny podle příkladů 25-33 se připraví jako část systému příprav analogických sloučenin (High Speed Analogue library) s použitím následujícího obecného způsobu:

Příslušné obchodně dostupné Grignardovo činidlo (3 molární ekvivalenty) se přidá k roztoku 3-(benzo[b]thiofen-3--yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2karboxaldehydu (asi 50 mg) v tetrahydrofuranu (4 ml), směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, pak se přidá voda (1 ml) a směs se ponechá volně v atmosféře 18 hodin aby se odstranilo rozpouštědlo. Potom se přidá dichlormethan (4 ml) a roztok se odpipetuje na kolonku ChemElute (CE 1103; pH9), ponechá se 15 minut a pak se eluuje dichlormethanem (3 x 4 ml).

Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá požadovaný produkt, který se analyzuje vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na koloně Hypersil BDS C18 (100 x 4,6 mm) s použitím gradientově eluce směsmi acetonitrilu a amonium-acetátového pufru podle následujícího rozpisu:

·· ,·

Čas (minuty)	Acetonitril (%)	Ammonium-acetát (%)
0	10	90
8-9	100	0
11	10	90

Všechny produkty podle následujících příkladů mají odpovídající hmotnostní spektra. Reteční časy zjištěné při HPLC a % čistoty jsou uvedené v každém příkladu.

Příklad 25

-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 --b]th iazol-2-y l]-2-methylpropan-1-ol (retenční čas: 3,28 minut, čistota: 80 %).

Příklad 26 '

-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 —b]thiazol-2-yl]butan-1 -ol (retenční čas: 3,29 minut, čistota: 100 %).

Příklad 27

1-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-yl]-2-methylbut-3-en-1-ol (retenční čas: 3,42 minut, čistota: 100 %).

Příklad 28

-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -b]thiazol-2-yl]-3-methylbutan-1-ol (retenční čas: 3,51 minut, čistota: 90 %).

Příklad 29

-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 - b]thiazol-2-yl]pentan-1 -ol (retenční čas: 3,68 minut, čistota: 100 %).

Příklad 30

1-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1--b]thiazol-2-yl]prop-2-yn1 -ol (retenční čas: 2,71 minut, čistota: 100 %).

Příklad 31

-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 --b]thiazol-2-yl]but-3-en-1ol (retenční čas: 3,12 minut, čistota: 96 %).

Příklad 32

-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 —b]th iazol-2-y I]-2methylprop-2-en-1-ol (retenční čas: 3,13 minut, čistota: 97 %).

Příklad 25

1-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1~b]thiazol-2-yl]pent-4-en-1 -ol (retenční čas: 3,44 minut, čistota: 85 %).

Příklad 34

Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 4 se 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-karboxaldehyd (připraví se způsobem popsaným v příkladu 6) nechá reagovat s

2-methoxyfenylmagnesium-bromidem a krystalizací ze směsi methanolu a propan-2-olu se ve formě bílého tuhého produktu o t.t. 195-197 °C získá [3(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-yl](2-methoxyfenyl)methanol.

Příklad 35

Κ míchané směsi methyltrifenylfosfonium-bromidu (65,7 g) a tetrahydrofuranu (680 ml) se po kapkách v atmosféře dusíku při teplotě 0-4 °C přidá během 45 minut butyllithium (roztok 2,5 mol/l v hexanech; 73,8 ml) a směs se pak míchá 10 minut při 4 °c a potom 30 minut při teplotě místnosti. Pak se po částech přidá

3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo-[2,1-b]thiazol-2-karboxaldehyd (48 g; připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 6), pak se

- směs zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku, potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se voda (500 ml). Produkt se potom extrahuje do ethyl-acetátu (3 x 400 ml) a spojené extrakty se promyjí vodou (400 ml), vysuší se (MgSO₄) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje s ethyl-acetátem (300 ml), zbylý tuhý podíl se odfiltruje a rekrystalizací z ethylacetátu se získá špinavě bílá tuhá hmota. Tekuté podíly z rekrystalizace a triturace se spojí a zahuštěním se získá další podíl produktu. Tento postup se opakuje až již nelze izolovat další podíl produktu. Všechny získané podíly se spojí a opakovaně se rekrystalizují z ethyl-acetátu až do dosažení špinavě bílého tuhého produktu (43,5 g) o čistotě > 99 % (HPLC) odpovídající 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-vinyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolu. Většina tuhého produktu (41 g) se rozpustí v horkém methanolu (500 ml) a spojí se s nasyceným roztokem kyseliny fumarové (16,7 g) v methanolu, a pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se míchá 3 hodiny s etherem, zbylý tuhý podíl se odfiltruje a vysušením ve vakuu při teplotě místnosti po 24 hodin se získá 3-(benzo[b]-thiofen-3-yl)-2-vinyl5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-fumarát (56,8 g) ve formě bílé tuhé hmoty o t.t. 161-162 °C.

I?.

Příklad 36

Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 35 se 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2--karboxaldehyd nechá reagovat s ethyltrifenylfosfonium-bromidem a butyllithiem za získání surového produktu, který se přečistí rychlou chromatografii na oxidu křemičitém s použitím směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19:1 jako elučního

00··

6Ί »00« prostředku. Příslušné frakce se spojí a odstraněním rozpouštědel ve vakuu se ve formě žlutého tuhého produktu o t.t. 62-68 °C získá směs 3,7:1 E- a Z-3(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-prop-1 -enyl-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bjthiazolu.

Příklad 37

Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 6 se provede bromace 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu (připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému ve WO 97/02269) a následnou reakcí s ethylmagnesium-chloridem a potom s dimethylformamidem se získá 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-6,7-dihydro-5Hthiazolo[3,2-aj- pyrimidin-2-karboxaldehyd. Získaný produkt se redukuje tetrahydroboritanem sodným způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 2 a ve formě špinavě bílého produktu o t.t. 174-176 °C se tak připraví [3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-6,7-dihydro-5H--thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-yl]methanol.

Příklad 38

Směs 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -b]thiazol-2-karb.oxaldehydu (0,5 g; připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 6), hydroxylamin-hydrochloridu (0,16 g) a kyseliny mravenčí (1,3 ml) zahřívá 25 hodin při 90-95 °C a pak se zředí etherem (50 ml). Vzniklý tuhý podíl se odfiltruje, promyje se etherem (30 ml) a přečistí se rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95:5 a potom v poměru 85:15 jako elučních prostředků. Příslušné frakce se spojí a odstraněním rozpouštědel ve vakuu se ve formě bílého tuhého produktu (0,12 g) o t.t. 195-196 °C získá 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-karbonitril.0,3 formiát.

Příklad 39

K míchané suspenzi hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji; 0,26

g) v tetrahydrofuranu (15 ml) se po kapkách při teplotě místnosti přidá roztok • · · 0 0 0 0 0 0 0 ···« 00 0 00 · · ···· 0 · · 0 0 0 <* 0 '0 · · 0000 000 ·· 0 00 *0 ······ diethylbenzyl-fosfonátu (1,5 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml) a směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti. Pak se v jedné dávce přidá

3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -b]thiazol-2--karboxaldehyd (0,83 g; připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 6), směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti a pak se reakce přeruší přídavkem vody (30 ml). Produkt se pak extrahuje do dichlormethanu (3 x 30 ml) a spojené extrakty se vysuší (MgSO₄) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem (20 ml) zbylý tuhý podíl se odfiltruje. Etherické podíly se zahustí ve vakuu a triturací s etherem (10 ml) se získá druhý podíl tuhého produktu.

Spojené tuhé podíly se vysuší ve vakuu a ve fromě žlutého produktu (0,49 g) o t.t. 153-155 °C se tak získá 3--(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-styryl-5,6dihydroimidazo[2,1-b]-thiazol.

Příklad 40

Obdobným způsobem jaký je popsaný v příkladu 6 se provede bromace 3-(5chlorbenzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo- [2,1 -bjthiazolu (připraví se alkalizací hydrobromidové soli získané způsobem obdobným způsobu popsanému ve WO 97/02269), produkt se pak nechá reagovat s ethylmagnesium-chloridem a pak s dimethylformamidem, a získá se tak ve formě žlutého tuhého produktu o t.t. 258-260 °C 3-(5-chlorbenzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-karboxaldehyd.

Příklad 41

K míchané suspenzi 3-(5-chlorbenzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-karboxaldehydu (0,31 g) v ethanolu (15 ml) se přidá tetrahydroboritan sodný (0,06 g), směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá voda (15 ml). Přítomný tuhý podíl se odfiltruje, promyje se etherem (15 ml) a vysušením ve vakuu při 60 °C se ve formě bílého tuhého produktu (0,14 g) o t.t. 204-206 °C získá [3-(5-chlorbenzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]~thiazol-2-yl]methanol.

·♦ · ·· fcfcfc ·

9 9 99 • 999 9 9 9

9 9999 · 9 · • · · · 9 · • fc fc 99 99 ·· fcfc fc • · · ··· ··· • fc fcfcfcfc

Příklad 42

Způsobem obdobným způsobům popsaným v příkladech 40 a 41 se připraví [3-(5-chlorbenzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-yl]methanol (0,6 g). Nicméně v tomto případě je získaný produkt znečištěný. Proto se přečistí preparativní HPLC s použitím směsí ačetonitrilu a vodného trimethylammoniumformiátové pufru jako elučních prostředků. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje s vodou (2x3 ml) a zbylý tuhý podíl se odfiltruje a vysušením ve vakuu při 60 °C se ve formě špinavě bílého tuhého produktu (0,19 g) o t.t. 171-173 °C získá [3-(5chlorbenzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-yl]-methanolformiát.

Příklad 43

Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 23 se 3-(benzo[b]thiofen-3yl)-2-brom-5,6-dihydroimidazo[2,1 -b]-thiazol-hydrobromid (5 g) nechá reagovat s ethylmagnesium-chloridem a potom s difenyldisulfidem za zisku 3-(benzo [b]-thiofen-3-yl)-2-(fenylthio)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bjthiazolu (0,6 g) ve formě žlutého tuhého produktu o t.t. 123 - 125 °C.

Příklad 44

K míchanému roztoku 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-karboxaldehydu (0,5 g; připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 6) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá methylamin (roztok 2 mol/l v tetrahydrofuranu; 8,7 ml) a triacetoxyhydrogenboritan sodný (0,56 g) a směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá další podíl roztoku methylaminu (4,3 ml), směs se míchá při teplotě místnosti 48 hodin a pak se reakce přeruší přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Produkt se pak extrahuje do ethyl-acetátu (3 x 30 ml), spojené extrakty se promyjí vodou (30 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (30 ml), pak se vysuší (MgSO₄)

a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatgorafií na oxidu křemičitém s použitím směsi dichlormethanu a methanolu v v poměru 9:1 jako elučního prostředku. Příslušné frakce se spojí a odstraněním rozpouštědel ve vakuu se ve formě voskovité tuhé hmoty (0,19 g) o t.t. 102-104 °C získá [3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6~dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-yl]-N-methylmethylamin.

Příklad 45

K míchanému roztoku kyseliny cyklopropyloctové (5 g) a dimethylformamidu (2 kapky) v dichlormethanu (20 ml) se přidá v atmosféře dusíku při teplotě -10 až 0 °C roztok oxalylchloridu (13 ml) v dichloromethanu (20 ml), směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin a odstraněním rozpouštědel ve vakuu se získá ve formě hnědého oleje cyklopropylacetylchlorid, který se použije bez dalšího čištění.

K míchanému roztoku N,O-dimethylhydroxylamin-hydrochloridu (5,1 g) v minimálním objemu vody se přidá po částech při teplotě 0-5 °C uhličitan draselný (9,2 g) a potom dichlormethan (30 ml). Pak se výše k dimethylhydroxylaminovému roztoku přidá po kapkách při teplotě -5 až 0 °C výše popsaný cyklopropylacetylchlorid rozpuštěný v dichlormethanu (20 ml). Směs se míchá 30 minut při 0 °C a 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se produkt extrahuje do dichlormethanu (3 x 50 ml). Spojené extrakty se vysuší (Na2SO₄) a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se ve formě bledě hnědého oleje (6,2 g) získá cyklopropyl-N-methoxy-N-methylacetamid (6,2 g), který se použije bez dalšího čištění.

Ke směsi hoblin hořčíku (1,05 g), 2 krystalů jodu a tetrahydrofuranu (35 ml) se v atmosféře dusíku přidá několik kapek roztoku 3-brombenzo[b]thiofenu (8,7 g) v tetrahydrofuranu (35 ml) a směs se mírně zahřeje k iniciaci reakce. Pak se přidá rychlostí umožňující zachování mírného zpětného toku zbytek roztoku. Po skončeném přídavku se směs zahřívá 1,5 hodiny při teplotě zpětného toku a pak se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Potom se při teplotě místnosti přidá ·· © © © ·· ···· • ‘9 9 · ···· ··· · · · · © «· · 9 9 9 9 9 9 9

9 99 99 ·© ···· roztok cyklopropyl-N-methoxy-N-methylacetamidu (6 g) v tetrahydrofuranu(35 ml), směs se míchá při teplotě zpětného toku 5 hodin, nechá se v klidu 18 hodin při teplotě místnosti a pak se reakce přeruší zalitím kyselinou chlorovodíkovou 2 mol/l (50 ml) a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Produkt se pak extrahuje do ethyl-acetátu (2 x 100 ml), spojené extrakty se promyjí vodou (2 x 30 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2 x 30 ml), vysuší se (MgSO₄) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografii na oxidu křemičitém s použitím směsi dichlormethanu a petroletheru (t.v. 60 - 80 °C) jako elučního prostředku. Příslušné frakce se spojí a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se ve formě oranžového oleje (4,15 g) získá

1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-cyklopropylethan-1-on, který se použije bez dalšího čištění.

K míchanému roztoku 1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-cyklopropylethan-1-onu (1 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) se přidá v atmosféře dusíku fenyltrimethylamoniumtribromid (1,74 g), směs se míchá 18.hodin při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethanolu (12 ml) a přidá se 2-imidazolidinthion (0,47 g) a kyselina octová (4 ml) a směs se míchá 18 hodin v atmosféře dusíku a pak se rozpouštědla odstraní. Zbytek se přečistí rychlou chromatografii na oxidu křemičitém s použitím směsi dichlormethanu a etheru v poměru 1:3 jako elučního prostředku. Příslušné frakce se spojí a odstraněním rozpouštědel ve vakuu se ve formě špinavě bílého tuhého produktu . (0,72 g) o t.t. 181-183 °C získá 3-(benzo[b]thiofen~3-yl)-2-cyklopropyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol--hydrobromid.

Příklad 46

K míchanému roztoku 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolu (3,8 g; připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 6) v dichloromethanu (200 ml) se přidá po kapkách při teplotě místnosti roztok chloridu jodného (1,83 g) v dichlormethanu (5 ml) a směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti, zniklý tuhý podíl se odfiltruje, promyje se dichlormethanem (50 ml) a vysušením na vzduchu se ve formě bledě »♦ · • · · • · « · • · ····

9 9

9 9 • · · ·

9' 9 9

99 • · · ·

9 9

9 9

9 9

9999 žlutého tuhého produktu (1,3 g) o t.t. 194,7-195,2 °C získá 3-(benzo[b]thiofen-3yl)-2-jod-5,6--dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-hydrochlorid.

Příklad 47

K míchané suspenzi hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji; 0,46 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) se přidá po kapkách při teplotě místnosti v atmosféře dusíku roztok dimethyl-2-oxopropylfosfonátu (1,28 g) v terahydrofuranu (10 ml) a směs se pak míchá 20 minut při teplotě místnosti. Pak se po částech přidá 3-(benzo[b]-thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo-[2,1-b]thiazol-2-karboxaldehyd (2 g; připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 6) a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, 7 hodin při teplotě zpětného toku a pak se ponechá 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se zředí vodou (200 ml) a produkt se extrahuje do dichlormethanu (200 ml). Extrakt se vysuší (Na₂SO₄), rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se přečistí rychlou chromatgorafií na oxdiu křemičitém s použitím směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19:1 jako elučního prostředku. Příslušné frakce se spojí a odstraněním rozpouštědel ve vakuu se ve formě žlutého tuhého produktu (1,15 g) o t.t. 164-166 °C získá 4-[3(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-yl]but-3-en-2-on.

K míchanému roztoku 4-[3-(benzo[bjthiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-bjthiazol-2-yl]but-3-en-2-onu (0,28 g) v ethanolu (10 ml) se přidá tetrahydroboritan sodný (36 mg) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (100 ml) a produkt se extrahuje do dichlormethanu (100 ml), extrakt se vysuší (Na₂SO₄) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem (20 ml) a zbylý tuhý podíl se odfiltruje a vysušením ve vakuu se ve formě špinavě bílého tuhého produktu (0,16 g) o t.t. 161-162 °C získá 4-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-yl]but-3-en-2-ol.

Příklad 48

Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 17 se 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-brom-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bj-thiazol-hydrobromid nechá reagovat ethylmagnesium-chloridem a potom s 3brom-2-methylpropenem a kyselinou fumarovou a získá se tak ve formě špinavě bílého tuhého produktu o t.t. 54-56 °C 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-(2-methylprop-2-enyl)-5,6--dihydroimidazo[2,1 -bjthiazol-fumarát.

Příklad 49

K míchané suspenzi hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji; 0,28 g) v 1,4-dioxanu (5 ml) se přidá po kapkách při teplotě místnosti v atmosféře dusíku roztok tetraethyi(dimethylamino)methylendifosfonátu (2,32 g) v

1,4-dioxanu (5 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti až přestane uvolňování vodíku. Pak se přidá 3-(benzo[bjthiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2karboxaldehyd (2 g; připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 6) a směs se míchá 1,3 hodiny při 60 °C a 18 hodin při teplotě místnosti a pak se vlije do vody (50 ml). Produkt se extrahuje do ethyl-acetátu (3 x 30 ml), spojené extrakty se vysuší (MgSO₄) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 93:7 jako elučního prostředku. Příslušné frakce se spojí a odstraněním rozpouštědel ve vakuu se ve formě červeného oleje (1,78 g) získá diethyl-2-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo-[2,1-bjthiazol-2-yl]-1-(dimethylamino)ethenylfosfonát, který se použije bez dalšího čištění.

Směs 2-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-yl]-1-(dimethylamino)ethenylfosfonátu (1,7 g) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (12 ml) se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku a pak se ochladí ledem. Produkt se extrahuje do dichlormethanu (3 x 30 ml) a spojené extrakty se vysuší (MgSO₄) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě (30 ml), roztok se zneutralizuje přídavkem přebytku nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt se extrahuje do dichlormethanu (3 x 30 ml). Spojené extrakty se vysuší (MgSO₄) a · ·

9 9 9

9 • · rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethanolu (2 ml), přidá se kyselina šťavelová a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem (10 ml) a zbylý tuhý podíl se odfiltruje a vysušením ve vakuu se ve formě špinavě bílého tuhého produktu (40 mg) o t.t. 102-104 °C získá ethyl-[3(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo-[2,1b]thiazol-2-yl]-acetát-oxalát.

Příklad 50

K míchanému roztoku 4-fluorfenylmethylsulfidu (22,0 g) v tetrahydrofuranu se přidá po kapkách při -78 °C v atmosféře dusíku sek-butyllithium (roztok 1,25 mol/l ve směsi cyklohexanu a hexanu v poměru 92:8 100 ml) a směs se míchá ‘ 65 minut při -70 °C. Pak se přidá při teplotě -68 °C až -70 ^QC po kapkách dimethylformamid (13,2 ml) a míchaná směs se nechá pomalu během 20 hodin ohřát na teplotu místnosti a pak se přidá roztok kyseliny octové (10 ml) ve vodě (500 ml). Produkt se extrahuje do etheru (3 x 150 ml), spojené etherové extrakty se promyjí kyselinou chlorovodíkovou 2 mol/l (200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (200 ml), vysuší se (Na₂SO₄) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek (25 g), který se použije bez dalšího čištění, podle výsledků nukleární magnetické rezonanční spektroskopie obsahuje převážně směs 4-fluorfenylmethylsulfidu 2-fluor-5-(methylthio)benzaldehydu v poměru 2:3.

Míchaná směs methyl-thioglykolátu (8,9 ml), surového

2-fluor-5-(methylthio)benzaldehydu (25 g), dimethylacetamidu (250 ml) a N,Ndiisopropyl-ethylaminu (42 ml) se zahřívá 3,5 hodiny při teplotě 140-150 °C v atmosféře dusíku a pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Ke zbytku se přidá voda (650 ml) a produkt se extrahuje do dichlormethanu (3 x 150 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou (3 x 150 ml), vysuší se (Na₂SO₄) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem (250 ml) a zbylý tuhý podíl se odfiltruje, promyje se etherem (2 x 50 ml) a vysušením ve vakuu se získá ve formě bledě žlutého tuhého produktu (13,3 g) o t.t. 89,7-90,4 °C methyl-5(methylthio)benzo[b]thiofen-2-karboxylát.

• · · • β fc · ·

Ve vodě (100 ml) se rozpustí hydroxid sodný (8 g) a získaný roztok se přidá k míchanému roztoku methyl-5--(methylthio)benzo[b]thiofen-2-karboxylátu (23,8 g; připraví se obdobně jako je popsané výše) v methanolu (300 ml).

Získaná směs se zahřívá 10 minut při teplotě zpětného toku a pak se ponechá 3 dny při teplotě místnosti. Pak se suspenze zahustí na celkový objem asi 250 ml zahřátím, přidá se voda (100 ml) a směs se zfiltruje za horka k odstranění nerozpuštěných složek. K filtrátu se pak přidá roztok koncentrované kyseliny chlorovodíkové (40 ml) ve vodě (20 ml) a vzniklý tuhý podíl se odfiltruje, promyje se vodou a vysušením ve vakuu při 80 °C se ve formě bledě žlutého tuhého produktu (21 g) o t.t. 186-186,5 °C získá 5-(methylthio)benzo- [b]thiofen-2karboxylová kyselina.

Směs mědi v prášku (5,3 g), 5-(methylthio)benzo[bj-thiofen-2-karboxylové kyseliny (20 g) a chinolinu (100 ml) se míchá a zahřívá při teplotě zpětného toku v atmosféře dusíku 30 minut a pak se zflitruje za horka. Filtrát se přidá ke směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové (100 ml), ledu (500 g) a etheru (200 ml), vzniklý tuhý podíl se odfiltruje a promyje se etherem (200 ml). Vodná fáze se oddělí a další podíl produktu se získá extrakcí do etheru (2 x 150 ml). Spojené etherové roztoky se promyjí kyselinou chlorovodíkovou 2 mol/l (200 ml) a vodou (200 ml), vysuší se (Na₂SO₄) a odpařením rozpouštědla se ve formě světlehnědého tuhého produktu (14,7 g) získá

5-(methylthio)benžo[b]thiofen, který se použije bez dalšího čištění.

Roztok 5-(methylthio)benzo[b]thiofenu (14,7 g) v dichloromethanu (180 ml) se přidá při teplotě < 0 °C v atmosféře dusíku k míchané směsi bromidu hlinitého (26,2 g), bromacetylbromidu (7,12 ml) a dichloromethanu (120 ml), vzniklý tmavý červenohnědý roztok se míchá při teplotě < 0 °C 30 minut a 20 hodin při teplotě místnosti a pak se přidá ke směsi ledu (600 g) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Pak se přidá dichlormethan (300 ml) a nerozpuštěné složky se odfiltrují (Celíte®). Vodná fáze se oddělí a další podíl produktu se získá extrakcí do dichlormethanu (300 ml), spojené dichlormethanové roztoky se vysuší (MgSO₄) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve směsi kyseliny octové (200 ml) a dichlormethanu (200 ml), přidá se roztok • · • · ·· «···

2- imidazolidinthionu (5,29 g) v kyselině octové a pak se dichlormethan odstraní destilací. Zbylá směs se zahřívá dvě hodiny při teplotě zpětného toku a pak se objem roztoku sníží zahříváním na asi 200 ml zahříváním ve vakuu. Horký roztok se zbaví nerozpuštěných složek dekantací a pak se nechá vychladnout. Další vysrážené podíly se odstraní stejným způsobem a rozpouštědla se odstraní ve vakuu při 50 °C. Zbytek se smísí s vodou (300 ml) a vodným roztokem hydroxidu sodného 5 mol/l (300 ml) a produkt se extrahuje do dichlormethanu (300 ml). Extrakt se vysuší (Na2SO₄) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se částečně přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím směsi ethyl-acetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 8:1:1 jako elučního prostředku. Příslušné frakce se spojí a odstraněním rozpouštědel ve vakuu se ve formě žlutohnědé gumy (3,6 g) získá

3- [5-(methylthio)-benzo[b]thiofen-3-yl]-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bjthiazol, který se použije bez dalšího čištění.

Pak seŘ míchanému roztoku 3-[5-(methylthio)benzo[b]-thiofen-3-yl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolu (3,55 g) v dichloromethanu (80 ml) přidá roztok bromu (1,87 g) v dichlormethanu (10 ml), směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti, potom se dichlormethanový roztok oddělí dekantací od nerozpuštěných složek a zahustí se ve vakuu. Zbytek se trituruje s dichlormethanem (10 ml) a zbylý tuhý podíl se odfiltruje a vysušením ve vakuu se ve formě žlutohnědého tuhého produktu (2,97 g) o t.t. 260-265 °C získá 2bromo-3- -[5-(methylthio)-benzo[b]thiofen-3-yl]-5,6-dihydroimidazo-[2,1-b]thiazol-hydrobromid.

Příklad 51

K míchané suspenzi 2-brom-3-[5-(methylthio)-benzo[bj- thiofen-3-yl]-5,6dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-hydrobromidu (2,9 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) se při -10 °C v atmosféře dusíku přidá ethylmagnesium-chlorid (roztok 2,8 mol/l v tetrahydrofuranu; 8,76 ml), směs se míchá 90 minut při teplotě místnosti a pak se ochladí na -5 °C. Přidá se dimethylformamid (5 ml) a získaná suspenze se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se přidá ethyl-acetát (200 ml) a '· · · ······ · · 9 · • *······ 9 9 φ 9 · 9 ·· φ 99 99 99 9999 nasycený vodný roztok chloridu amonného (200 ml). Ethylacetátová vrstva se oddělí, vysuší se (Na₂SC>4) a odstraněním rozpouštědel ve vakuu se ve formě tuhého produktu (1,4 g) o t.t. 157-158,5 °C získá 3-[5-(methylthio)benzo[b]thiofen-3-yl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-bjthiazol-2--karboxaldehyd, který se použije bez dalšího čištění.

K míchanému roztoku 3-[5-(methylthio)benzo[b]thiofen-3-yl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-karboxaldehydu (0,664 g) v ethanolu (40 ml) se přidá tetrahydroboritan sodný (0,114 g), směs se pak míchá 24 hodin při teplotě místnosti a pak se reakce přeruší zalitím kyselinou chlorovodíkové 5 mol/l (10 ml). Směs se pak zalkalizuje přebytkem vodného hydroxidu sodného 1 mol/l a zahustí se ve vakuu k odstranění ethanolu a pak se produkt extrahuje do dichlormethanu (3 x 30 ml). Spojené extrakty se vysuší (MgSCU), rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se přečistí rychlou chroamtografíí v systému Biotage s použitím oxidu křemičitého a směsi ethyl-acetátu, technického lihu denaturovaného methanolem a triethylaminem v poměru 34:3:3 jako elučního prostředku. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědla se odstraní ve vakuu a pak se zbytek trituruje s etherem (10 ml). Zbyký tuhý podíl se odfiltruje a vysušením na vzduchu se ve formě béžového produktu (0,13 g) o t.t. 164-167 °C získá {3[5-(methylthio)benzo[b]thiofen-3-yl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-yl}methanol.

Příklad 52

Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 22 se [3-(benzo[b]thiofen-3yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -b]thiazol-2~yl]methanol (0,5 g) nechá reagovat s hydridem sodným a brommethylcyklopropanem a potom s kyselinou fumarovou. V tomto případě se příprava soli provede v methanolu, kdy nedochází ke tvorbě sraženého produktu. Proto se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje etherem (10 ml). Zbylý tuhý podíl se odfiltruje a vysušením ve vakuu se ve formě bledě hnědé tuhé hmoty (40 mg) o t.t. 82-98 °C získá 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-cyklopropylmethoxymethyl-5,6-dihydroimidazofV • fc « ·· fcfc·· ·· ··

-7 Q ·*· · · ··««IQ fcfcfcfc ······ • ·····«· · fc·· · fc •fc » fcfc ·· ······

-[2,1 -b]-thiazol-fumarát.

Příklad 53

K míchané suspenzi [3-(benzo]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-yl]methanolu (1 g) v dimethylformamidu (50 ml) se přidá při teplotě místnosti během 10 minut hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji; 0,153 g) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá 1-chlorprop-2-yn (276 pl) a v míchání se pokračuje další 2 hodiny. Pak se přidá další 1-chlorprop-2-yn (27 pl) a směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Přidá se voda (50 ml), produkt se extrahuje do ethyl-acetátu ( x 50 ml), spojené extrakty se promyjí vodou (4 x 25 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (25 ml), vysuší se (MgSOzi) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použiím směsí 5-8 % methanolu v dichlormethanu jako elučního prostředku. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methanolu (15 ml), přidá se kyselina fumarová (0,185 g), směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti, pak se zahřeje aby se produkt rozpustil a filtrací se odstraní nerozpuštěný podíl. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a ve formě hnědé tuhé hmoty (0,67 g) o t.t. 120 °C (měkne při 80-90 °C) se získá 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-prop-2-ynyloxymethyl--5,6-dihydroimidazo[2,1-bjthiazol-fumarát.

Příklad 54

K míchanému roztoku 2-methoxybenzenthiolu (10,6 ml) ve směsi ethanolu (125 ml) a vody (7,5 ml) se přidá v atmosféře dusíku v jedné dávce roztok hydroxidu draselného (4,87 g) ve směsi ethanolu a vody (35 ml) a směs se pak míchá 3,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se po kapkách během 1,5 hodiny přidá roztok 1-chlor-4-fenoxybut-2-ynu (15,7 g) ve směsi ethanolu (125 ml) a vody (7,5 ml), směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (75 ml) a produkt se extrahuje do ethyl-acetátu (ě x 115 ml), pak se spojené extrakty promyjí vodou (50 ml) a • · · ··««·· · · · · • · · * · » · · 9 ♦ ···· · · « · · · • ······· · 9 9 9 9 9' • · · ·«·· · · 9

9 9 9 · · 9 9 9 9 9 9 9 nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší se (MgSO₄) odstraněním rouzpouštědla se ve formě žlutého oleje (24,7 g) získá 1-(2methoxyfenylthio)-4-fenoxybut-2-yn (24,7 g), který se použije bez dalšího čištění.

K míchanému roztoku 1-(2-methoxyfenylthio)-4-fenoxybut-2-ynu (10,5 g) v chloroformu (95 ml) se po kapkách při 0-5 °C přidá během 1,5 hodiny roztok 3-chlorperbenzoové kyseliny (70% čistoty; 9,1 g) v chloroformu (210 ml), směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a pak se promyje 5% vodným roztokem uhličitanu sodného (3 x 120 ml) a vodou (3 x 80 ml) a vysuší se (MgSO₄). Chloroformový roztok se pak zahřívá za míchání při teplotě zpětného toku 7 hodin, pak se ponechá v klidu 18 hodin při teplotě místnosti, promyje se vodným roztokem hydroxidu sodného 5 mol/l (115 ml) a vodou (4 x 110 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml) a vysuší se (MgSO₄). Rozpoúštědlo se pak odstraní ve vakuu a ve formě hnědé gumy (10,7 g) se získá 1-(7-methoxy-2,3-dihydrobenzo[b]thiofen-3-yl)-2-fenoxyethan-1-on (10,7 g), který se použije bez dalšího čištění.

Směs 1-(7-methoxy-2,3-dihydrobenzo[b]thiofen-3-yl)-2--fenoxyethan-1-onu (10,7 g), kyseliny octové (100 ml) a koncentrované kyseliny sírové (12 kapek) se zahřívá 3 hodiny při 90-95 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a vlije se do vody (800 ml). Produkt se extrahuje do dichlormethanu (2 x 250 ml), spojené extrakty se promyjí vodným roztokem hydroxidu sodného 2 mol/l (2 x 200 ml) a vodou (3 x 200 ml), pak se vysuší (MgSO₄) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím směsi dichlormethanu a petroletheru (t.v. 60-80 °C) v poměru 1:1 jako elučního prostředku. Příslušné frakce se spojí a odstraněním rozpouštědel ve vakuu se ve formě hnědého oleje (2 g) získá 1-(7-methoxybenzo[b]thiofen-3-yl)ethan-1-on, který se použije bez dalšího čištění.

K míchanému roztoku 1-(7-methoxybenzo[b]thiofen-3-yl)-ethan-1-onu (1,4 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) se po částech při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá během 20 minut fenyltrimethylamonium-tribromid (2,55 g), směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve • · · ······ · · · · • · · · · 9 9 ·- 9 · • · · « 9 9 · 9 · « • ··«···· 9 9 « 9 · ·

9 9 ·9 · · 99···· vakuu. Zbytek se rozpustí v ethanolu (30 ml), přidá se 2-imidazolidinthion (0,69 g) a kyselina octová (20 ml), směs se zahřívá 18 hodin při teplotě zpětného toku a pak se ochladí na teplotu místnosti. Vzniklý tuhý podíl se odfiltruje, promyje se etherem (20 ml) a vysušením ve vakuu při 60 °C se ve formě šedé tuhé hmoty (1,48 g) o t.t. 277-279 °C získá

3-(7-methoxybenzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo-[2,1 -bjthiazolhydrobromid.

3-(7-methoxybenzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo-[2,1-b]thiazol-hydrobromid (1,48 g) se zalkalizuje přídavkem vodného roztoku hydroxidu sodného 2 mol/l (110 ml) a volná baze se extrahuje do do dichlormethanu (150 ml). Extrakt se promyje vodou (2 x 70 ml), vysuší se (MgSO₄) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (23 ml), roztok se za míchání ochladí na 0-5 °C a po kapkách se během 45 minut přidá roztok bromu (0,68 g) v dichlormethanu (4,7 ml). Směs se pak míchá 30 minut při 0-5 °C, pak se ponechá 18 hodin při teplotě místnosti, vzniklý tuhý podíl se odfiltruje, promyje se dichlormethanem (20 ml) a vysušením ve vakuu se ve formě bílého tuhého produktu (1,22 g) o t.t. 240-242 °C získá 2brom-3-(7-methoxybenzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolhydrobromid.

Příklad 55

K míchané suspenzi [3-(benzo [b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-yl]methanolu (2,5 g) v dimethylformamidu (50 ml) se po částech při teplotě místnosti přidá během 10 minut hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji; 0,38 g), a směs se pak míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá 2-bromopropan (0,9 ml) a směs se míchá další 2 hodiny. Potom se přidá další podíl 2-brompropanu (0,4 ml) a směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti. Přidá se hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji; 0,07 g), směs se míchá 10 minut, pak se přidá 2-brompropan (0,16 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Přidá se voda (100 ml) a produkt se extrahuje do ethyl-acetátu (100 + 2 x 75 ml), spojené extrakty se promyjí vodou • 9 · · 9 (3 x 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší se-(-Mg-S04-)-a-rozpouštědla-se-odstraní-ve-vakuu.~Zb-ytek-se-př-ečistLLy.chlou__ chromatografií na oxidu křemičitém s použitím směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1:19 jako elučního prostředku. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím směsi ethyl-acetátu a methanolu v poměru 9:1 jako elučního prostředku. Příslušné frakce se spojí a odstraněním rozpouštědel ve vakuu se ve formě žlutého produktu (0,12 g) o t.t. 64-66 °C 3(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-isopropoxymethyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol.

Příklad 56

K míchané suspenzi [3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-yl]methanolu (3 g) v dimethylformamidu (80 ml) se přidá po částech při teplotě místnosti během 10 minut hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji; 0,46 g) a směs se pak míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se po kapkách přidá brommethylcyklobutan (1,7 g) a směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá po kapkách další podíl brommethylcyklobutanu (0,16 g) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se přidá po kapkách další podíl brommethylcyklobutanu (0,16 g) a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Z výsledků analýzy TLC vyplývá, že stále je ještě přítomná výchozí složka, takže se přidá další podíl brommethylcyklobutanu (0,32 g) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a 1 hodinu při 55 °C. Přidá se další podíl hydridu sodného (0,042 g) a brommethylcyklobutanu (0,8 g) a směs se míchá 1 hodinu při 55 °C a 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá voda (100 ml) a produkt se extrahuje do ethylacetátu (100 + 3 x 75 ml), spojené extrakty se promyjí vodou (4 x 75 ml) a nasyceným.vodným roztokem chloridu sodného (75 ml), vysuší se (MgSO4) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1:19 jako elučního prostředku. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím směsi petroletheru (t.v. 60-80 °C) a ethyl-acetátu v poměru 3:1 a potom směsí ·· 0 0 · · • · · 0 · · · · · • · · • · · ♦ · 0·0 0 dichlormethanu a methanolu v poměru 19:1 jako elučních prostředků. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Vzorek zbytku (30 mg ze 70 mg) se dále přečistí preparativní HPLC na koloně C8 se symetricky odstíněnými skupinami s použitím směsi acetonitrilu a triethylamonium-formiátového pufru v poměru 2:3 jako elučního prostředku. Příslušné frakce se spojí a odstraněním rozpouštědel ve vakuu se ve formě hnědé gumy (12 mg) získá

3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-cyklobutylmethoxymethyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-bjthiazol;

¹H-NMR (DMSO-de): δ_Η 1,61-1,84 (6H, m, 3 x cyklobutan CH₂), 2,36-2,41 (1H, m, cyklobutan CH), 3,22 (2H, d, CH₂O), 3,49-3,61 (2H, m, CH₂N), 3,98-4,05 (2H, m, CH₂O), 4,11-4,15 (2H, m, CH₂N), 7,45-7,49 (2H, m, 2 x ArH), 7,77-7,81 (1H, m, ArH), 8,01 (1H, s, ArH), 8,08-8,11 (1H, m, ArH).

Příklad A

Použití sloučenin podle vynálezu při přípravě farmaceutických kompozic je názorně popsané v níže uvedeném popisu. V tomto popisu výraz účinná sloučenina znamená každou sloučeninu podle vynálezu, ale zejména kteroukoliv ze sloučenin které jsou konečnými produkty podle některého z výše uvedených příkladů.

a) Tobolky

Při přípravě tobolek se 10 hmotnostních dílů účinné sloučeniny a 240 dílů hmotnostních laktosy rozmělní a smísí. Směs se pak rozplní do tvrdých želatinových tobolek, kde každá tobolka pak obsahuje jednodávkové množství nebo část jednodávkového množství účinné sloučeniny.

b) Tablety

Tablety se připraví s použitím následujících složek:

·· ·

·· ···· ·· hmotnostní díly e

účinná sloučenina	10
laktosa	190
kukuřičný škrob	22
polyvinylpyrrolidon	10
magnesium-stearát	3

Účinná sloučenina, laktosa a část škrobu se rozmělní, smísí a získaná směs se granuluje s roztokem polyvinylpyrrolidonu v ethanulu. Suché granule se smísí s magnesium-stearátem a zbytkem škrobu. Směs se pak slisuje na tabletovacím lisu na tablety, kde každá tableta obsahuje jednodávkové množství nebo část jednodávkového množství účinné sloučeniny.

c) Tablety s enterosolventním potahem

Způsobem popsaným výše v odstavci (b) se připraví tablety. Získané tablety se potáhnou enterosolventním potahem obvyklým způsobem s použitím roztoku 20% celulosy-acetát-ftalátu a 3% diethyl-ftalátu v ethanolu-dichlormethanu v poměru 1:1.

d) Čípky

Při přípravě čípků se 100 hmotnostních dílů účinné sloučeniny spojí s 1300 hmotnostními díly triglyceridového čípkového základu a směs se ve formě na čípky zpracuje na čípky, kde jeden čípek obsahuje terapeuticky účinné množství účinné složky.

Claims (33)

1. PATENTOVÉ NÁROKY '

   1. Sloučenina obecného vzorce (I) včetně jejích farmaceuticky přijatelných solí, kde

   A znamená S nebo O;

   g znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4;

   —n znamená 2 nebo 3;

   R^{* 1} znamená skupinu ze skupiny zahrnující a) halogen, b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, c) alkoxy o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, d) alkylthio, alkytsulfinyl nebo alkylsuífonyi každé o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu,-ej-hydroxy; fj- --------acyloxy o 1 až 3 atomech uhlíku, g) hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku h) kyan, i) alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, j) alkoxykarbonyl o 2 až 6 atomech uhlíku, k) karbamoyl nebo karbamoylmethyl z nichž každý může být případně Nsubstituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami z nichž každá obsahuje

   1 až 3 atomy uhlíku, I) sulfamoyl nebo sulfamoylmethyl z nichž každý může být případně N-substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami z nichž každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, m) nebo aminoskupinu případně substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami z nichž každá ·· ···· • · · ··· ·· · · · · » ···· · · · · · · • ····· · · · ···· · • · · ····*··· ·· · ·· ·· »····· obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku; pokud g znamená 2, 3 nebo 4, tak Ri může mít stejný nebo různý význam;

   R2 a R₃ každý znamená H;

   R₄ znamená skupinu ze skupiny zahrnující hydroxyalkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a-hydroxy(2-Ci.₃alkoxyfenyl)methyl, hydroxyalkenyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku kde hydroxyskupina není přímo připojená k některému z atomů uhlíku tvořících dvojnou vazbu, hydroxyalkynyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku kde hydroxyskupina není přímo připojená k některému z atomů uhlíku tvořících trojnou vazbu, hydroxycykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 8 atomech uhlíku, arylalkenyl o 8 až 10 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, C₃-₇alkynylalkoxyCi.₃alkyl, C₄_₇cykloalkylalkoxyC₁-₃alkyl, Ci.₃alkoxyCi.₃alkyl, Ci-₃alkylthioC₁_₃alkyl, Ci-₃alkoxy, Ci_₃alkylthio, arylthio, Ci-₆alkanoyl, C₃_₆alkoxykarbonylalkyl, kyan, halogen, Ci_₄alkyliminomethyl, Ci.₄alkylaminoalkyl a hydroxyiminomethyl;

   R₅ znamená H nebo halogen. .
2. 2. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1 včetně jejích farmaceuticky přijatelných solí, kde

   A znamená S nebo O;

   g znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4;

   n znamená 2 nebo 3;

   R¹ znamená skupinu ze skupiny zahrnující

   a) halogen,

   b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, ·· ···· ·· ··

   c) alkoxy o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu,

   d) alkylthio, aikylsulfinyl nebo alkylsuifonyl každé o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu,

   e) hydroxy,

   f) acyloxy o 1 až 3 atomech uhlíku,

   g) hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku

   h) kyan,

   i) alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

   j) alkoxykarbonyl o 2 až 6 atomech uhlíku,

   k) karbamoyl nebo karbamoylmethyl z nichž každý může být případně Nsubstituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami z nichž každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku,

   l) sulfamoyl nebo sulfamoylmethyl z nichž každý může být případně Nsubstituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami z nichž každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku,

   m) nebo aminoskupinu případně substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami z nichž každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku; ^: pokud g znamená 2, 3 nebo 4, tak Ri může mít stejný nebo různý význam;

   R₂ a R₃ každý znamená H;

   •fc

   R₄ znamená skupinu ze skupiny zahrnující hydroxyalkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkenyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku kde hydroxyskupina není přímo připojená k některému z atomů uhlíku tvořících dvojnou vazbu, hydroxyalkynyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku kde hydroxyskupina není přímo připojená k některému z atomů uhlíku tvořících trojnou vazbu, hydroxycykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, CvsalkoxyCvsalkyl, CvsalkylthioC-i-salkyl, Ci-₃alkoxy, Ci.₃alkylthio, Ci-₆alkanoyl, halogen, Ci_₄alkyliminomethyl, a hydroxyiminomethyl; a

   R₅ znamená H nebo halogen.

   ·· · ·· ···« ·· • · · · · ·
3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2, kde A znamená S.
4. 4. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2, kde A znamená O.
5. 5. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde R₄ znamená skupinu ze skupiny zahrnující hydroxyalkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkenyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku kde hydroxyskupina není přímo připojená k některému z atomů uhlíku tvořících dvojnou vazbu, hydroxyaíkynyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku kde hydroxyskupina není přímo připojená k některému z atomů uhlíku tvořících trojnou vazbu, alkenyl o 2 atomech uhlíku případně substituovaný jednou nebo dvěma C₁.₂alkylovými skupinami, Ci.₄alkyliminomethyl, a hydroxyiminomethyl.
6. 6. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde R₄ znamená skupinu ze skupiny zahrnující hydroxyalkyl obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxyalkenyl obsahující 3 až 5 atomů uhlíku kde hydroxyskupina není přímo ^l’ připojená k některému z atomů uhlíku tvořících dvojnou vazbu, hydroxyaíkynyl obsahující 3 až 4 atomy uhlíku kde hydroxyskupina není přímo připojená k některému z atomů uhlíku tvořících trojnou vazbu a alkenyl o 2 atomech uhlíku ' případně substituovaný jednou nebo více methylovými skupinami.

   fc
7. 7. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde R₄ znamená hydroxymethylovou nebo vinylovou skupinu.
8. 8. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde n znamená 2.

   fc· ·«·« • 9 • fc · • fcfc · · • · · · · · • · fcfcfcfc · · · • fcfc · · fc· · ·· • 9 • fc· · • · « • · · fc · · • fc fcfcfcfc
9. 9. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde g znamená 0 nebo 1 a Ri znamená a) halogen, b) alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku případně substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, nebo c) alkoxylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku případně substituovanou jedním nebo více atomy halogenu.
10. 10. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde R₅ znamená H.
11. 11. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce (la) včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde

    A znamená S nebo O;

    _ —g-_zna men á Or1r273~n ebo '4;

    n znamená 2 nebo 3;

    R¹ znamená skupinu ze skupiny zahrnující

    a) halogen,

    b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu,

    c) alkoxy o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, *· 0000 • * • 0 • © • · • 0

    0 0 0

    0 · ·

    0 0 0 0

    0 0 0 0 0

    0 ·0 0· • 0 • ···

    0 0 0 0 0 0 «00 0 0 0»·0

    d) alkýlthio, alkylsulfínyl nebo alkylsulfonyl každé o 1 až 3 atomech uhlíku s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu,

    e) hydroxy,

    f) acyloxy o 1 až 3 atomech uhlíku,

    g) hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku h) kyan,

    i) alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

    j) alkoxykarbonyl o 2 až 6 atomech uhlíku,

    k) karbamoyl nebo karbamoylmethyl z nichž každý může být případně Nsubstituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami z nichž každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku,

    l) sulfamoyl nebo sulfamoylmethyl z nichž každý může být případně Nsubstituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami z nichž každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku,

    m) nebo aminoskupinu případně substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami z nichž každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku;

    pokud g žnarpená 2, 3 nebo 4, tak Rj může mít stejný nebo různý význam; a

    R₄ znamená skupinu ze skupiny zahrnující hydroxyalkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a-hydroxy(2-Ci-₃alkoxyfenyl)-methyl, hydroxyalkenyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku kde hydroxyskupina není přímo připojená k některému z atomů uhlíku tvořících dvojnou vazbu, hydroxyalkynyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku kde hydroxyskupina není přímo připojená k některému z atomů uhlíku tvořících trojnou vazbu, alkenyl o 2 až 8 atomech uhlíku, arylalkenyl o 8 až 10 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, C₃.₇alkynylalkoxyCi-₃alkyl, C₄-7cykloalkylalkoxyCi-₃alkyl, Ci-₃alkoxyCi_₃alkyl, Ci_₃alkylthioCi_₃alkyi, C-i.₃alkoxy, Ci-₃alkylthio, arylthio, Ci.₆alkanoyl, C₃-₆alkoxykarbonylalkyl, kyan, halogen, Ci-₄alkyliminomethyl, Ci.₄alkylaminoalkyl a hydroxyiminomethyl.
12. 12. Sloučenina podle nároku 11, kde A znamená S.
13. 13. Sloučenina podle nároku 11 nebo 12, kde n znamená 2.

    • · · u · · · · · ·· e · · ·» ······
14. 14. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 11 až 13, kde g znamená 0 nebo 1.
15. 15. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 11 až 14, kde Rí znamená halogen, alkoxylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylthioskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku.
16. 16. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 11 až 15, kde A znamená O.
17. 17. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 11 až 16, kde R₄ znamená skupinu ze skupiny zahrnující hydroxyalkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, a-hydroxy(2-Ci-3alkoxyfenyl)methylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu o 3 až 4 atomech uhlíku kde hydroxyskupina není přímo připojená k žádnému z atomů uhlíku tvořících dvojnou vazbu, hydroxyalkynylovou skupinu o 3 až 4 atomech uhlíku kde hydroxyskupina není přímo připojená k žádnému z atomů uhlíku tvořících trojnou vazbu, alkenylovou skupinu o 2 až 3 atomech uhlíku, Ci_ ₃alkylthioskupinu, Ci-2alkanoylovou skupinu a hydroxyiminomethylovou skupinu.
18. 18. Sloučenina ze skupiny zahrnující:

    3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazol-2-karboxaldehyd;

    [3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazol-2-yl]methanol;

    3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazol-2-karboxaldehydoxim;

    1-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazol-2-yl]ethanol;

    3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-brom-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol;

    3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-brom-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin;

    1 -[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bj- th i azol-2-y I]-1 methylethanol;

    .fa.

    • · ·' ·

    1 -[3-(benzo[b]th iofen-3-y I )-5,6-d ihyd roi midazo[2,1 -b]- thiazol-2-yl]propan-1 -ol;

    2-brom-3-(5-methoxybenzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bjthiazol;

    2- brom-3-(5-chlorbenzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo-[2,1-bjthiazol;

    3- (benzo[bjthiofen-3-yl)-2-ethoxymethyl-5,6~dihydroimidazo[2,1 -bjthiazol;

    1- [3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-bj-thiazol-2-yl]prop-2-en-1ol;

    1 -[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -b]-th iazo l-2-y l]b u t-2-y n-1 ol;

    3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-vinyl-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bjthiazol;

    2- allyl-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 — bjthiazol; [3-(benzo[b]furan-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bj- thiazol-2-yl]methanol; N-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bj- thiazol-2-ylmethylidenj1-methylethylamin;

    3- (benzo[b]thiofen-3-yl)-2-chlor-5,6-dihydroimidazo[2,1-bjthiazol;

    2- acetyl-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo- [2,1-bjthiazol;

    3- (benzo[b]thiofen-3-yl)-2-(methoxymethyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-bjthiazol; 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-(methylthio)-5,6-dihydroimidazo[2,1-bjthiazol; 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-(l-methylvinyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-bjthiazol;

    1 -[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-:5,6-dihydroimidazo[2,1 -bj- thiazol-2-yIJ-2methylpropan-1-ol;

    1 -[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bj- thiazol-2-yl]butan-1 -ol;

    1 -[3-(benzo[bjthiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bj- thiazol-2-yl]-2methylbut-3-en-1-ol;

    1 -[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bj- thiazol-2-yl]-3methylbutan-1-ol;

    1-[3(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazol-2-yl]pentan-1-ol;

    1 -[3-(benzo[bjthiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo [2,1 -bj- thiazol-2-yl]prop-2-yn1-ol;

    1 -[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bj- thiazol-2-yl]but-3-en-1 ol;

    1-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-bj- thiazol-2-yl]-2methylprop-2-en-1-ol;·

    1-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo [2,1-bj- thiazol-2-yljpent-4-en• · · · <♦ s·

    It

    1-ol;

    [3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo [2,1-bj- thiazol-2-yl](2methoxyfenyl)methanol;

    3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-prop-1 -enyl-5,6-dihydroimidazo-[2,1 -bjthiazol;

    [3-(benzo[bjthiofen-3-yl)-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-aj- pyrimidin-2yljmethanol;

    3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-bj- thiazol-2-karbonitril;

    3-(benzo[bjthiofen-3-yl)-2-styryi-5, 6-dihydroimidazo- [2,1-bjthiazol;

    3-(5-chlorbenzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-bjthiazol-2-karboxaldehyd;

    [3-(5-chlorbenzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-yljmethanol;

    3-(benzo[bjthiofen-3-yl)-2-(fenylthio)-5,6-dihydroimidazo-[2,1-bjthiazol;

    [3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bj- thiazol-2-yl]-Nmethylmethylamin;

    3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-cyklopropyl-5,6-dihydroimidazo- [2,1 -bjthiazol;

    3- (benzo[b]thiofen-3-yl)-2-jod-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazol;

    4- [3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]- thiazol-2-yl]but-3-en-2°i; . ,

    3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-(2-methylprop-2-enyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-bjthiazol;

    ethyl-[3-(benzo[bjthiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-yl]-acetát;

    ____2^rQrn-3-[5_l( methylthio )benzo[b]thiofen-3-yl]-5,6—dihydroimidazo[2,1-bjthiazol;

    {3-[5-(methylthio)benzo[b]thiofen-3-yl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-2-yljmethanol;

    3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-cyklopropylmethoxymethyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-bjthiazol;

    3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-prop-2-ynyloxymethyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-bjthiazol;

    2- brom-3-(7-methoxybenzo[bjthiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bjthiazol;

    3- (benzo[bjthiofen-3-yl)-2-isopropoxymethyl-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bjthiazol;

    v

    3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-cyklobutylmethoxymethyl-5,6-dihydroimidazo[2,1 bjthiazol, e

    včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí jednotlivých enantiomerů, racemátů nebo jiných směsí enantiomerů.

    a
19. 19. Sloučenina zvolená ze skupiny zahrnující:

    3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazol-2-karboxaldehyd;

    [3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -b]-thiazol-2-yl]methanol; 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -b]~thiazol-2-karboxaldehydoxim;

    1 -[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo [2,1 --b]-thiazol-2-yIjethanol; 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-brom-5,6-dihydroimidazo-[2,1 -b]th iazol; 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-brom-6,7-dihydro~5H--thiazolo- [3,2-a] pyrimidin;

    1-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazol-2-ylJ-1-methylethanol;

    1- [3-(benzo[b] thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazol-2-yl]propan-1-ol;

    2- brom-3-(5-methoxybenzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol;

    2- brom-3-(5-chlorbenzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo-[2,1-b]thiazol;

    • 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-ethoxymethyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol;

    1 -[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -b]-thiazol-2-yl]prop-2-en# -1-ol;

    1- [3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazoí-2-yl]but-2-yn-1-ol;

    3- (benzo[b]thiofen-3-yl)-2-vinyl-5,6-dihydroimidazo[2,1 -b]th iazol;

    2- allyl-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo-[2,1-b]thiazol; [3-(benzo[b]furan-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bj- thiazol-2-yl]methanol; N-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazol-2•i !ί» • · • · « • ··« • · · · • · · • · ·

    9 * · « I · · · ·

    -ylmethylidene]-1 -methylethylamin;

    3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-chlor-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol;

    2- acetyl-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo- [2,1 -b]thiazol;

    3- (benzo[b]thiofen-3-yl)-2-(methoxymethyl)-5,6--dihydroimidazo[2,1-b]thiazol;

    3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-(methylthio)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol; 3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-(l-methylvinyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol; 1-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazol-2-yl]-2-methylpropan-1-ol;

    1 -[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -b]-th iazol-2-y l]butan-1 -ol;

    1 -[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -b]-th iazol-2-y l]-2-methylbut-3-en-1-ol;

    1 -[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 —b]-th iazol-2-y l]-3-methylbutan-1-ol;

    1-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazol-2-yl]pentan-1-ol;

    1-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazoí-2-yl]prop-2-yn-1-ol;

    1-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazol-2-yl]but-3-en-1—

    1 -[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 —b]-th iazol-2-y l]-2-methylprop-2-en-1-ol; a

    1-[3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1~ b]-thiazol-2-y!]pent-4-en1-ol; a jejich farmaceuticky přijatelné sole.

    *
20. 20. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z předcházejících nároků společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
21. 21. Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z předcházejících nároků v‘ ^fv' • · · * · · · ··· ·· · · · » ······· · ··· · «<

    ·· ···· ··· • · · · · ······ k použití jako léčivo.
22. 22. Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z předcházejících nároku k použití při léčbě deprese, úzkosti, psychóz, schizofrenie, tarditivní dyskineze, obezity, drogové závislosti, nadužívání drog, kognitivních chorob, Alzheimerovy choroby, cerebrální ischémie, obsedantně-kompulzivního chování, panických ataků, sociálních fóbií, poruch příjmů potravy jako je bulimie, anorexie, nadměrné mlsání a chorobná žravost, diabetes mellitus nezávislý na insulinu, hyperglykemie, hyperlipidémie, a stresu a rovněž v podpůrné terapii usnadňující přestat kouřit.
23. 23. Sloučenina obecného vzorce (Ij podle kteréhokoliv z předcházejících nároku k použití při léčbě a/nebo prevenci záchvatů, neurologických onemocnění jako je epilepsie a/nebo stavů, ve kterých dochází k neurologickému poškození jako je mrtvice, trauma mozku, cerebrální ischémie, poranění hlavy a hemoragie.
24. 24. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároku 1 až 19 při přípravě léčiva k použití při léčbě deprese, úzkosti, psychóz, schizofrenie, tarditivní dyskineze, obezity, drogové závislosti, nadužívání drog, kognitivních chorob, Alzheimerovy choroby, cerebrální ischémie, obsedantně-kompulzivního chování, panických ataků, sociálních fóbií, poruch příjmů potravy jako je bulimie, anorexie, nadměrné mlsání a chorobná žravost, diabetes mellitus nezávislý na insulinu, hyperglykemie, hyperlipidémie, a stresu a rovněž jako pomocného prostředku usnadňujícího přestat kouřit a při léčbě a/nebo prevenci záchvatů, neurologických onemocnění jako je epilepsie a/nebo stavů, ve kterých dochází k neurologickému poškození jako je mrtvice, trauma mozku, cerebrální ischémie, poranění hlavy a hemoragie.

    /./•i • · · ··· · ·' ·
25. 25. Způsob léčení deprese, úzkosti, psychóz, schizofrenie, tarditivní dyskineze, obezity, drogové závislosti, nadužívání drog, kognitivních chorob, Alzheimerovy choroby, cerebrální ischémie, obsedantně-kompulzivního chování, panických ataků, sociálních fóbií, poruch příjmů potravy jako je bulimie, anorexie, nadměrné mlsání a chorobná žravost, diabetes mellitus nezávislý na insulinu, hyperglykemie, hyperlipidémie, stresu a záchvatů, neurologických onemocnění jako je epilepsie a/nebo stavů, ve kterých dochází k neurologickému poškození jako je mrtvice, trauma mozku, cerebrální ischémie, poranění hlavy a hemoragie, ? vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv nároku 1 až 19 pacientovi, kterého je potřebné léčit.
26. 26. Způsob snížení chuti kouřit u člověka vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv nároku 1 až 19 pacientovi u kterého je to žádoucí.
27. 27. Způsob snížení přírůstku hmotnosti u člověka poté kdy přestal kouřit, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv nároku 1 až 19 pacientovi u kterého je to žádoucí.
28. 28. Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19 k použití při léčení nebo prevenci metabolických chorob á stavů z nich vznikajících, jako je například termogeneze nevznikající svalovou činností a zvýšená rychlost metabolizmu, sexuální dysfunkce, spánkový apnotický syndrom, premenstruační syndrom, močová inkontinence, hyperaktivitní poruchy, hiátová hernie a refluxní ezofagus, bolest, zejména neuropatická bolest, přírůstek hmotnosti spojený s terapií léčivy, chronický fatický syndrom, osteoartritida a dna, nádorová onemocnění spojená s přírůstkem hmotnosti, menstruační dysfunkce, žlučové kameny, ortostatická hypotenze a pulmonální hypertenze.

    ·· ··

    9 1' «’ ·

    9 · 9

    9 · · • · · • '•l · · · ·
29. 29. Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19 k použití při prevenci kardiovaskulární choroby, pro snížení soudržnosti krevních destiček, v podpůrné terapii k úbytku hmotnosti po těhotenství a v podpůrné terapii k úbytku hmotnosti poté, kdy pacient přestal kouřit.
30. 30. Použití sloučeniny která je agonistou 5-HT_1A a která je rovněž inhibitor zpětného vychytávání monoaminu, zejména je inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu, k léčbě obezity a souvisejících chorobných stavů bez vyvolání kardiovaskulárních vedlejších účinků.
31. 31. Způsob léčení obezity bez vyvolání kardiovaskulárních vedlejších účinků vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny která je agonistou 5-HT_1A a která jě rovněž inhibitor zpětného vychytávání monoaminu, zejména je inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu, pacientovi kterého je potřebné léčit----—---—
32. 32. Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 19 k použití při léčení obezity a příbuzných chorobných stavů.
33. 33. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), vyznačující se tím, že zahrnuje:

    a) dehydrataci sloučeniny obecného vzorce (II)

    A

    A

    II kde A, R-ι, R₂, R3, R4, Rs, gan mají význam uvedený výše, případně v přítomnosti kyseliny, při teplotě v rozmezí 0 - 200 °C; nebo

    b) reakci sloučeniny obecného vzorce (III)

    H \

    S=< (CR₂R₃)_n III N— /

    H kde R₂, R₃ a n mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (IV) (R,)_s

    IV kde Z znamená odštěpitelnou skupinu a A, R-j, R₄, R5 a g mají výše uvedený význam, při teplotě v rozmezí 0-200 °C, případně v přítomnosti kyseliny a případně v přítomnosti rozpouštědla,' bez izolace meziproduktu obecného vzorce (II); nebo

    c) reakci sloučeniny obecného vzorce (V) kde A, Ri, R₂, R3, R₅, n a g mají výše uvedený význam, s halogenačním prostředkem při teplotě v rozmezí -50 až 200 °C, případně v přítomnosti rozpouštědla, za tvorby sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená halogen; nebo

    d) reakci sloučeniny obecného vzorce (VI), kde A, Ri, R₂, R3, Rs, nag mají význam uvedený výše a R_y znamená H, s organokovovým prostředkem, například prostředkem vzorce R_xMgX nebo R_xLi, kde R_x znamená C-i-salkylovou skupinu, alkenylovou skupinu o 2-5 atomech uhlíku, alkynylovou skupinu o 2-5 atomech uhlíku nebo (2-C₁.₃alkoxyfenyl)skupinu a X znamená halogen, v přítomnosti rozpouštědla, při teplotě v rozmezí od -50 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, za tvorby sloučenin obecného vzorce (I), kdo R₄ znamená skupinu—-CH(OH)R_X, kde R_x má výše uvedený význam; nebo

    e) reakci sloučeniny obecného vzorce (VI), kde A, R_1t R₂, R₃, R₅, gan mají význam uvedený výše a R_y znamená skupinu ze skupiny zahrnující Cvsalkyl, alkenyl o 2-5 atomech uhlíku, alkynyl o 2-5 atomech uhlíku nebo (2-C-i. salkoxyfenyiy-skupiTTuršrědukcnímTírostrědkěm^VpTítdrnnostiHOžpouštědlá^ři teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla kde uvedenou reakcí se připraví sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená skupinu obecného vzorce -CH(OH)R_y, kde R_y znamená skupinu ze skupiny zahrnující Cvsalkyl, alkenyl o 2-5 atomech uhlíku, alkynyl o 2-5 atomech uhlíku nebo (2-Cv ₃alkoxyfenyl); nebo

    f) reakci sloučeniny obecného vzorce (VI), kde A, R-ι, R₂, R₃, R₅, g a n mají význam uvedený výše a R_y znamená H s redukčním prostředkem v rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -50 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, kde ··· · íoo ♦ · · · · · * · :

    · ····· ♦ · · · · · · • > · · · · · · · « • · · ·· · · · · ·« uvedenou reakcí se připraví sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená hydroxymethylovou skupinu; nebo

    Λ

    g) reakci sloučeniny obecného vzorce (VI), kde A, Ri, R₂, R₃, R5, g a n mají význam uvedený výše a R_y znamená H s hydroxyiaminem nebo jeho solí, případně v rozpouštědle při teplotě v rozmezí 0 - 250 °C, kde uvedenou reakcí se připraví sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená hydroxyiminomethylovou skupinu; nebo

    h) reakci sloučeniny obecného vzorce (VI), kde A, R1, R₂, R3, R5, g a n mají význam uvedený výše a R_y znamená H s hydroxyiaminem nebo jeho solí, v přítomnosti kyseliny mravenčí, při teplotě v rozmezí 0 - 250 °C, kde uvedenou reakcí se připraví sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená kyanovou skupinu; nebo

    i) reakci sloučeniny obecného vzorce (VI), kde A, R1, R₂, R₃, R₅, g a n mají význam uvedený výše a R_y znamená H s aminem obecného vzorce R_aNH₂, kde R_a znamená Ci-₄alkylovou skupinu případně v přítomnosti rozpouštědle, případně v přítomnosti kyselého katalyzátoru, při teplotě v rozmezí 0 - 250 °C, kde uvedenou reakcí se připraví sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená C^alkyliminomethylenovou skupinu; nebo

    j) reakci sloučeniny obecného vzorce (I) kde R₄ znamená

    Ci-₄alkyliminomethylenovou skupinu a A, R-i, R₂, R₃, R5, n a g mají význam uvedený výše, s redukčním prostředkem v přítomnosti rozpouštědla při teplotě A e v rozmezí od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, kde uvedenou reakcí se připraví sloučeniny obecného vzorce (I) kde R₄ znamená Ci-₄alkylaminomethylenovou skupinu; nebo

    k) reakci sloučeniny obecného vzorce (VI), kde A, R1, R₂, R₃, R5, g a n mají význam uvedený výše a R_y znamená H s aminem obecného vzorce R_aNH_2l kde R_a znamená C₁.₄alkylovou skupinu a s redukčním prostředkem, v přítomnosti rozpouštědla při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty varu použitého ·· 999 · • 9

    101

    9· ·

    9 · 9 9 · ··· ·· · · · •9 9999 rozpouštědla, kde uvedenou reakcí se připraví sloučeniny obecného vzorce (I) kde R₄ znamená Ci.₄alkylaminomethylenovou skupinu; nebo

    l) reakci sloučeniny obecného vzorce (VI), kde R_y znamená C-|.₅alkylovou skupinu a A, R_1t R₂, R3, R5, n a g mají význam uvedený výše s organokovovým prostředkem vzorce R_xMgX nebo R_xLi, kde R_x znamená Ci-₅alkylovou skupinu a X znamená halogen, v přítomnosti rozpouštědla při teplotě v rozmezí od -50 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, kde uvedenou reakcí se připraví sloučeniny obecného vzorce (I) kde R₄ znamená skupinu obecného vzorce -C(OH)R_xR_y, kde R_x a R_y každý nezávisle znamená Ci_₅alkylovou skupinu; nebo

    m) reakci sloučeniny obecného vzorce (VI) popsanou výše s tím rozdílem, že R_y znamená OR_Z, kde R_z znamená Ci-₆alkylovou skupinu, s organokovovým prostředkem vzorce R_xMgX nebo R_xLi, kde R_x znamená Ci-₂alkylovou skupinu a X znamená halogen, v přítomnosti rozpouštědla při teplotě v rozmezí od -50 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, kde uvedenou reakcí se připraví sloučeniny obecného vzorce (I) kde R₄ znamená skupinu obecného vzorce -C(OH)R_xR_y, kde R_x a R_y oba znamenají stejnou Ci_₂alkylovou skupinu; nebo

    n) reakcí sloučenin obecného vzorce (VI), kde R_y znamená vodík nebo Cv ₄alkylovou skupinu a A, R-ι, R₂, R₃, R5, n a g mají význam uvedený výše, s fosfoniovou solí obecného vzorce R_zPh₃P⁺Br', kde R_z znamená Ci_₅alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, v přítomnosti baze v rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, kde uvedenou reakcí se připraví sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená

    C₂.6alkenylovou skupinu jejíž dvojná vazba vychází z polohy alfa uhlíku vzhledem k thiazolového kruhu nebo ke styrylové skupině; nebo

    o) reakci sloučeniny obecného vzorce (I) ve které R₄ znamená halogen a A, R1, R₂, R₃, R₅, n a g mají význam uvedený výše, nebo sloučeniny vzorce (V), se sloučeninou obecného vzorce R_bMgX nebo R_bLi, kde R_b znamená

    Cvealkylovou skupinu a X znamená halogen, v přítomnosti rozpouštědla při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty varu použitého rozpouštědla a následnou • ·

    102 ·· ···· • · · · reakcí získaného produktu s acylačním prostředkem obecného vzorce R_cCON(CH₃)OCH3, kde R_c znamená Ci-₅alkylovou skupinu, v rozpouštědle, při * teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, kde uvedenou reakcí se připraví sloučeniny obecného vzorce (I) kde R₄ znamená C₂. ₆alkanoylovou skupinu; nebo

    p) reakci sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená hydroxyCi.₃alkylovou skupinu a A, Ri, R₂, R3, Rs, g a n mají význam uvedený výše s Ci-₃alkylačním prostředkem v přítomnosti baze v rozpouštědle například při teplotě v rozmezí od -50 °C do 150 °C, kde uvedenou reakcí se připraví sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená CvsalkoxyC-i-salkylovou skupinu; nebo

    q) reakci sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená hydroxyCi-₃aikylovou skupinu a A, R1, R₂, R₃, R₅, n a g mají význam uvedený výše s C₄-7cykloalkylačním prostředkem, v přítomnosti baze, v rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od

    -50 °C do 150 °C, kde uvedenou reakcí se připraví sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená C₄.7cykloalkylalkoxyCi-₃alkylovou skupinu; nebo

    r) reakci sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená hydroxyCi_₃alkylovou skupinu a A, R1, R₂, R₃, R₅, n a g mají význam uvedený výše s C₃-7alkynylalkylačním prostředkem, v přítomnosti baze, v rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od -50 °C do 150 °C, kde uvedenou reakcí se připraví sloučeniny obecného vzorce (I) kde R₄ znamená C₃-7alkynylalkoxyCi-₃alkylpvou skupinu; nebo

    s) reakci sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená merkaptoCi-₃alkylovou skupinu a A, R1, R₂, R₃, R₅, n a g mají význam uvedený výše s Ci-₃alkylačním prostředkem, v přítomnosti baze, v rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od -50 °C do 150 °C, kde uvedenou reakcí se připraví sloučeniny obecného vzorce (I) kde R₄ znamená C-|.₃alkylthioCi.₃alkylovou skupinu; nebo <ír ·· ··· ·

    103 • · · · ··· · · · · · · · • · · · · · · ·· ♦ • · ···· ··· · · · · · ·· · ·· 4« ·· ····

    t) reakci sloučeniny obecného vzorce (I) ve které R₄ znamená 'halogen nebo sloučeniny vzorce (V) s metalačním prostředkem obecného vzorce RMgX nebo Rli, kde R znamená Ci-6alkylovou skupinu a X znamená halogen, v rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od -100 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, kde uvedeným způsobem se připraví meziproduktový komplex, který se zpracuje reakcí s disulfidem obecného vzorce R_dS-SR_d, kde R_d znamená Ci-₃alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, při teplotě v rozmezí od -100 °C do teploty varu použitého rozpouštědla a kde uvedeným způsobem se připraví sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená Ci_3alkylthio skupinu nebo arylthioskupinu a A, R_1f R₂, R3, R5, n a g mají význam uvedený výše; nebo

    u) reakci sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená halogen s Ci-₃alkoxidovou solí, v přítomnosti rozpouštědla, případně v přítomnosti katalyzátoru, při teplotě v rozmezí 0 - 350 °C, kde uvedenou reakcí se připraví sloučeniny obecného vzorce (I) kde R₄ znamená Ci.₃alkoxylovou skupinu a A, R_1t R₂, R₃, R5, n a g mají význam uvedený výše; nebo

    v) reakci sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená halogen, a A, R1, R₂, R₃, R₅, n a g mají význam uvedený výše, nebo sloučeniny vzorce (V) se sloučeninou vzorce RbMgX nebo RbLi, kde Rb znamená Ci_6alkylovou skupinu a X znamená halogen, v přítomnosti rozpouštědla, při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, a následnou reakcí získaného produktu s alkenylačním prostředkem, například s C₃.6alkenylmethylhalogenidem, v rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, kde uvedeným způsobem se připraví sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená C₃. ₆alkenylovou skupinu jejíž dvojná vazba není připojená k alfa uhlíku vzhledem k thiazolového kruhu; nebo

    w) reakci sloučenin obecného vzorce (VI), i

    104 ·· · ·· ··· · • · · · ·· ·· · · · · · • · · ·· · * · · ······· · ··· · · • · · · · · · · · .·· · ·· ·· ·· ···· kde R_y znamená vodík, a A, Ri, R₂, R3, Rs, n a g mají význam uvedený výše, s fosfonátem obecného vzorce Me₂NCH[PO(OR_z)₂]₂, kde R_z znamená ‘•C-Malkylovou skupinu, v přítomnosti baze, v rozpouštědle, při teplotě „ v rozmezí od -78 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, a následným podrobením získaného meziproduktu částečné hydrolýze v prostředí kyseliny, kde uvedeným způsobem se připraví Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená C₃.₆alkoxykarbonylalkylovou skupinu; nebo

    x) reakci sloučeniny obecného vzorce (VI), kde R_y znamená vodík, a A, R1, R₂, R₃, R5, n a g mají význam uvedený výše, se sloučeninou obecného vzorce (R_zO)₂POCH₂COR_c, kde R_z znamená Ci.₂alkylovou skupinu a R_c znamená Ci-₃alkylovou skupinu, v přítomnosti baze, v rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, a následným podrobením získaného meziproduktu reakci s redukčním prostředkem, v rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od -20 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, kde uvedeným způsobem se připraví sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ znamená C₄-6hydroxyalkenylovou skupinu jejíž dvojná vazba je připojená fe’ k alfa uhlíku vzhledem k thiazolového kruhu.