SI9420041A - Positive inotropic and lusitropic pyrroloquinolinone derivatives - Google Patents
Positive inotropic and lusitropic pyrroloquinolinone derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- SI9420041A SI9420041A SI9420041A SI9420041A SI9420041A SI 9420041 A SI9420041 A SI 9420041A SI 9420041 A SI9420041 A SI 9420041A SI 9420041 A SI9420041 A SI 9420041A SI 9420041 A SI9420041 A SI 9420041A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- optionally substituted
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
JANSSEN PHARMACEUTICA N. V.
Pozitivno inotropski in luzitropski pirolokinolinonski derivati
EP-0,406,958 opisuje imidazokinazolinonske derivate s pozitivnimi inotropskimi in luzitropskimi lastnostm. GB-2,190,676 in EP-0,426,180 prikazujeta številne imidazokinolinone kot inhibitorje fosfodiesteraze c-AMP. US-5,196,428 opisuje imidazokinolinone, ki imajo inhibitorski učinek na agregacijo krvnih ploščic, povzročeno z ADP, v humani plazmi, bogati s ploščicami.
Perkin in Robinson, J. Chem. Soc., 103, 1973 (1913) opisujeta pripravo 1,3-dihidro2H-pirolo[2,3-b]kinolin-2-ona. Vendar pa, kot navajajo Tanaka et al., J. Het. Chem., 9, 135 (1972), s postopkom Perkina in Robinsona niso proizvedli zgornjih pirolokinolinonskih spojin, ampak le nekatere navadne kinolinske derivate.
Vogel et al., Helv. Chim. Acta., 52(7), 1929 (1969) in US-3,974,165 opisujejo pripravo nekaterih delno hidrogeniranih pirolo[2,3-b]kinolin-2-on derivatov.
Spojine v smislu predloženega izuma se strukturno razlikujejo od tistih, navedenih v stanju tehnike, po njihovi posebni substituciji pirolokinolinonskega deleža in zaradi njihovih koristnih pozitivnih inotropskih in luzitropskih lastnosti.
Predloženi izum se nanaša na nove l,3-dihidro-2H-pirolo[2,3-b]kinolin-2-on derivate s formulo
O:
(I) na njihove farmacevtsko sprejemljive adicijske soli in stereokemijsko izomerne oblike, kjer je
L radikal s formulo -O-Alk-(NH)p-C(=O)-R1, kjer je
Alk C^alkandiil;
p je 0 ali 1; in
R1 je hidroksi, C^alkiloksi ah -NR2R3, kjer je
R2 vodik ali C, .alkil; in
R3 je C3 ?cikloalkil ali piperidinil, ki je v danem primeru substituiran s C^alkilom, fenilmetilom ali C3 7cikloalkilmetilom;
R2 in R3 sta tudi lahko spojena med seboj, da nastane piperazinil, v danem primeru substituiran s C3 7cikloalkilom, C3 7cikloalkilmetilom, C^alkilom, v danem primeru substituiranim z enim ali dvema hidroksilnima skupinama, 2,2-dimetil-l,3dioksolanilmetilom, benzilom, halogenfenilmetilom, (ciklopentiloksi)(metoksi) fenilmetilom, difenilC14alkilom, piridinilom, pirimidinilom ali fenilom, v danem primeru substituiranim s C^alkiloksi ali halogenom; ali sta
R2 in R3 spojena med seboj, da nastane piperidinil, v danem primeru substituiran z imidazolilkarbonilom.
V naslednjih definicijah je halogen generično ime za fluoro, kloro, bromo in jodo; izraz C14alkil določa ravne ali razvejene nasičene ogljikovodikove radikale, ki imajo od 1 do 4 atome ogljika, kot so npr. metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil in 1,1-dimetiletil; C^alkil določa C^alkil in njihove višje homologe, kot so npr. pentil, heksil ipd.;
C3 7cikloalkil določa ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil in cikloheptil; C^alkandiil določa bivalentne ogljikovodikove radikale z ravno in razvejeno verigo, ki imajo od 1 do 6 atomov ogljika, kot so npr. metilen, 1,2-etandiil, 1,3-propandiil,
1,4-butandiil, 1,5-pentandiil, 1,6-heksandiil, 1,1-etandiil, 1,1-propandiil, 1,2propandiil ipd.
Farmacevtsko sprejemljive adicijske soli, kot so navedene pred tem, obsegajo terapevtsko učinkovite oblike netoksičnih adicijskih soli, ki jih lahko tvorijo spojine s formulo (I). Te oblike soli lahko prikladno dobimo z obdelavo baznih oblik spojin s formulo (I) z ustreznimi kislinami, npr. anorganskimi kislinami, npr. halogenvodikovimi kislinami, npr. klorovodikovo, bromovodikovo ipd., žveplovo, dušikovo, fosforjevo ipd.; ali organskimi kislinami, kot npr. ocetno, propanojsko, hidroksiocetno, 2-hidroksipropanojsko, 2-oksopropanojsko, etandiojsko, propandiojsko, butandiojsko, (Z)-2-butendiojsko, (E)-2-butendiojsko, 2-hidroksibutandiojsko, 2,3dihidroksibutandiojsko, 2-hidroksi-l,2,3-propantrikarboksilno, metansulfonsko, etansulfonsko, benzensulfonsko, 4-metilbenzensulfonsko, cikloheksansulfaminsko, 2-hidroksibenzojsko, 4-amino-2-hidroksibenzojsko ipd. Obratno pa lahko obliko soli pretvorimo z obdelavo z alkalijo nazaj v prosto bazno obliko.
Spojine s formulo (I), ki vsebujejo kisle protone, lahko tudi pretvorimo v njihove terapevtsko učinkovite oblike netoksičnih kovinskih ali aminskih adicijskih soli z obdelavo z ustreznimi organskimi in anorganskimi bazami. Ustrezne oblike baznih soli obsegajo npr. amonijeve soli, soli alkalijskih in zemeljskoalkalijskih kovin, npr. litijeve, natrijeve, kalijeve, magnezijeve, kalcijeve ipd. soli, soli z organskimi bazami, npr. benzatin, N-metil-D-glukamin, hidrabaminske soli in soli z amino kislinami, kot npr. arginin, lizin ipd.
Izraz adicijska sol obsega tudi hidrate in adicijske oblike topil, ki jih lahko tvorijo spojine s formulo (I). Primeri takih oblik so npr. hidrati, alkoholati, npr. etanolati ipd.
Čiste stereokemične izomerne oblike spojin s formulo (I) lahko dobimo z uporabo postopkov, znanih v tehniki. Diastereoizomere lahko ločimo s fizikalnimi postopki, kot npr. s selektivno kristalizacijo in kromatografskimi tehnikami, npr. protitočno porazdelitvijo, tekočinsko kromatografijo ipd.; in enantiomere lahko ločimo medseboj po postopkih za ločevanje, znanih v tehniki, npr. s selektivno kristalizacijo njihovih diastereomemih soli s kiralnimi kislinami. Čiste stereokemično izomerne oblike lahko tudi izpeljemo iz ustreznih čistih stereokemično izomernih oblik ustreznih izhodnih snovi pod pogojem, da reakcija poteka stereospecifično. Nadalje lahko enantiomere ločimo s tekočinsko kromatografijo z uporabo kiralne stacionarne faze. Stereokemične izomerne oblike spojin s formulo (I) so očitno tudi vključene v obsegu predloženega izuma.
Nadalje so lahko spojine v smislu predloženega izuma v različnih tavtomernih oblikah in tudi te so vključene v obseg predloženega izuma.
Posebne spojine s formulo (I) so tiste, kjer je
L radikal s formulo -O-Alk-C(=O)-R1, kjer je
Alk C^alkandiil; in je
R1 hidroksi, C^alkiloksi ali -NR2R3, kjer je
R2 vodik ali C, .alkil; in 1-4 ’
R3 C3 7cikloalkil ali piperidinil, ki je v danem primeru substituiran s C^alkilom ali fenilmetilom;
R2 in R3 sta tudi lahko spojena med seboj, da nastane piperazinil, v danem primeru substituiran s C3 7cikloalkilom, C3 7cikloalkilmetilom, C^alkilom, difenilCMalkilom, piridinilom, pirimidinilom ali fenilom v danem primeru substituiranim s C^alkoksi ali halogenom; ali sta
R2 in R3 spojena med seboj, da nastane piperidinil, v danem primeru substituiran z imidazolilkarbonilom.
Prednostne spojine s formulo (I) so tiste spojine, kjer je R1 -NR2R3.
Bolj prednostne spojine so tiste, kjer sta R2 in R3 spojena med seboj, da nastane piperazinil, substituiran s C3 7cikloalkilmetilom.
Nadaljnje bolj prednostne spojine so tiste, kjer je R14-(cikloheksilmetil)piperazinil.
Najbolj prednostne spojine s formulo (I) so l-(cikloheksilmetil)-4- [4- [(2,3-dihidro2-okso-lH-pirolo[2,3-b]kinolin-6-il)oksi]-l-oksobutil]piperazin in l-(cikloheksilmetil)-4-[5-[(2,3-dihidro-2-okso-lH-pirolo[2,3-b]kinolin-6-il)oksi]-l-oksopentil]piperazin, njihove farmacevtsko sprejemljive adicijske soh in njihove stereokemijsko izomeme oblike.
Spojine s formulo (I) lahko pripravimo z reakcijo intermediata s formulo (II) v prisotnosti prikladnega dehidrogenirnega sredstva v reakcijsko inertnem topilu.
Zgornjo reakcijo lahko prikladno vodimo npr. s 4,5-dikloro-3,6~diokso-l,4cikloheksadien-l,2-dikarbonitrilom ipd. kot dehidrogenirnim sredstvom v tetrahidrofuranu, 1,4-dioksanu ali zmesi teh dveh topil. Alternativno lahko reakcijo izvedemo v prisotnosti prikladnega katalizatorja, npr. platine na aktivnem oglju, paladija na aktivnem oglju, v prikladnem topilu, npr. toluenu, diizopropilbenzenu, ksilenu, kumenu ipd., v danem primeru po dodatku katalizatorskega strupa, npr. tiofena, in v danem primeru v prisotnosti vodikovega akceptorja, npr. 2,5-dimetil2,4-heksadiena, cikloheksana ipd. Kadar uporabimo katalizator, kot je opisan zgoraj, reakcijo spojine (II) v (I) prednostno vodimo pri povišani temperaturi in/ali tlaku.
Spojine s formulo (I) lahko pripravimo z reakcijo intermediata s formulo (III) v prisotnosti prikladnega katalizatorja, kot so npr. bis(trifenilfosfin)paladijev(II)klorid, tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0), paladij na aktivnem oglju ipd. v prikladnem topilu, npr. metilbenzenu, ocetni, propanojski, 2-metilpropanojski, 2,2dimetilpropanojski ipd. kislinah.
Alternativno lahko spojine s formulo (I) pripravimo z O-alkiliranjem ustreznih 6-hidroksipirolokinolinonskih spojin ali njihovih zaščitenih derivatov po znanih postopkih.
Spojine s formulo (I) lahko pretvorimo eno v drugo po znanih postopkih za transformacijo funkcionalnih skupin, npr. (trans)esterifikacijo, (trans)amidiranjem ipd. postopki.
Spojine s formulo (I), kjer je R1 hidroksi, lahko pripravimo s hidrolizo ustreznih spojin, kjer je R1 C14alkiloksi, po znanih postopkih, npr. v prisotnosti baze ali kisline.
Nadalje lahko pripravimo spojine s formulo (I), kjer je R1 -NR2R3 z reakcijo ustrezne karboksilne kisline z HNR2R3 v prisotnosti prikladnega sredstva, sposobnega tvorbe amidov, npr. difenil fosforil azida. Če uporabimo zadnje navedeno azidno spojino, prednostno vodimo reakcijo v prisotnosti prikladne baze, npr. Ν,Ν-dietiletanamina, v danem primeru v prisotnosti katalitične količine N,N-dimetil-4-piridinamina, v reak6 cijsko inertnem topilu, npr. N,N-dimetilformamidu, l-metilpirolidin-2-onu ipd. Če zadnji navedeni postopek vodimo pri povišanih temperaturah, prednostno pri 180200°C, lahko pride do reakcije, kot je Curtiusova premestitev, kot je opisano v J.
Med. Chem. 1993, 36, 22, 3252, pri čemer nastanejo spojine s formulo (I), kjer je p 1.
Alternativno lahko navedeno karboksilno kislino pretvorimo v njen prikladen reaktiven funkcionalni derivat, kot npr. acilhalogenid ali kislinski anhidrid, pred reakcijo z aminom HNR2R3. Te reaktivne funkcionalne derivate lahko pripravimo po znanih postopkih, npr. z reakcijo karboksilne kisline s halogenirnim sredstvom, kot npr. tionil kloridom ipd. Kislinski anhidrid lahko pripravimo z reakcijo acilhalogenidnega derivata s karboksilatno soljo. Funkcionalni derivati, opisani zgoraj, so označeni z R1, kije halogen ali C^alkiloksikarboniloksi.
Spojine s formulo (I), kjer R2 in R3 tvorita piperazinilno skupino, lahko pripravimo z debenziliranjem ustrezne fenilmetilpiperazinske spojine po znanih postopkih, npr. s hidrogeniranjem. Spojine s formulo (I), kjer R2 in R3 tvorita piperazinilno skupino, lahko nato N-alkiliramo po znanih postopkih za N-alkiliranje, npr. z reduktivnim N-alkiliranjem. Spojine s formulo (I), kjer R2 in R3 tvorita piperazinilno skupino, substituirano z 2,3-dihidroksipropilom, lahko pripravimo z reakcijo ustreznega piperazinskega derivata, substituiranega z 2,2-dimetil-l,3-dioksolanilmetilom, v prisotnosti kisline.
V vseh, pred tem in kasneje navedenih pripravkih, lahko reakcijske produkte izoliramo iz reakcijske zmesi, in Če je potrebno, nadalje očistimo po postopkih, splošno znanih v tehniki.
Intermediate s formulo (II) lahko pripravimo s cikliziranjem intermediata s formulo (III) s katalitičnim hidrogeniranjem v prisotnosti prikladnega katalizatorja, npr. paladija na aktivnem oglju, v reakcijsko inertnem topilu, npr. 2-metoksietanolu, ocetni kislini ipd.
O (ΠΙ) (H)
Alternativno lahko intermediate s formulo (II) pripravimo s cikliziranjem intermediata s formulo (IV) s katalitičnim hidrogeniranjem v prisotnosti prikladnega katalizatorja, npr. paladija na aktivnem oglju, v reakcijsko inertnem topilu, npr. etanolu, 2-metoksietanolu ipd.
Intermediate s formulo (III) lahko pripravimo s katalitičnim hidrogeniranjem intermediata s formulo (IV) v prisotnosti prikladnega katalizatorja, npr. platine na oglju, v reakcijsko inertnem topilu, npr. 2-metoksietanolu, ipd., prednostno v prisotnosti katalizatorskega strupa, npr. tiofena.
Intermediate s formulo (IV) lahko pripravimo z reakcijo intermediata s formulo (V) s fosforjevim ilidom s formulo (VI) (Wittigova reakcija) v reakcijsko inertnem topilu, npr. etanolu ipd.
L
(V)
CHO
O'
NOj + (C6H5)3P+
(ΠΙ) (VI)
Spojine s formulo (I), njihove farmacevtsko sprejemljive adicijske soli in stereokemično izomerne oblike kot tudi intermediate s formulo (II), njihove farmacevtsko sprejemljive adicijske soli in stereokemično izomerne oblike, so učinkoviti inhibitorji fosfodiesteraze, tipa III (kardiotonično senzitivna PDE III) toplokrvnih bitij, zlasti ljudi. Inhibicija PDE III vodi do povečanja cAMP v srčni mišici, ki nato poveča sarkolemski vstop Ca2+ v celico, ter sproščanje in ponovni navzem Ca2+ sarkoplazemskega retikuluma in verjetno poveča tudi občutljivost konstraktilnih proteinov za Ca2+. Rezultat je povečana kontraktilna moč srca (pozitivna inotropija) kot tudi hitrejša relaksacija srca (pozitivna luzitropija).
Posebno pomembna je ugotovitev, da pozitivni inotropski in luzitropski učinki na splošno ne sovpadajo s simultanim naraščanjem drugih hemodinamičnih spremenljivk, kot je npr. hitrost delovanja srca in krvni tlak. Hkratno povečevanje hitrosti delovanja srca in/ali krvnega tlaka bi vsekakor dalo posebno moč srcu in ukinilo ugodno pozitivno srčno inotropijo in luzitropijo. Iz poskusov in vivo s predloženimi spojinami s formulo (I) je razvidna zmerna sistemska vazodilatacija in padec krvnega tlaka. Hitrost delovanja srca se na splošno poveča le pri višjih dozah. Predložene spojine s formulo (I) znatno povečajo srčni učinek s pozitivno srčno inotropijo in luzitropijo brez večjih vplivov na hitrost delovanja srca in/ali krvni tlak.
Smatramo, da so spojine s formulo (I) in (II) koristna terapevtska zdravila za zdravljenje toplokrvnih bitij, posebno ljudi, ki trpijo zaradi kongestivne srčne odpovedi. Kongestivna srčna odpoved je patofiziološko stanje, ki je definirano z nesposobnostjo srca, da črpa ustrezne količine krvi na periferna mesta organizma, kar ima za posledico neuspešno premagovanje metaboličnih zahtev organizma. Navedeno stanje je lahko posledica srčne kapi, infekcije srca, kronične hipertenzije, nezadostnega delovanja srčne zaklopke in drugih motenj srca, ki vodijo do kongestivne srčne odpovedi.
Nekatere od predloženih spojin imajo to prednost, da imajo izboljšano topnost v vodi, če jih primerjamo s spojinami iz stanja tehnike.
Glede na njihove koristne pozitivne inotropske in luzitropske lastnosti predložene spojine lahko formuliramo v različne farmacevtske oblike za namene dajanja. Da pripravimo farmacevtske sestavke v smislu predloženega izuma, zmešamo učinkovito količino posebne spojine v obliki njene bazne ali kislinske adicijske soli, kot aktivne sestavine v homogeno zmes s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem, ki je lahko v raznih oblikah, odvisno od oblike pripravka, ki ga želimo dajati. Ti farmacevtski sestavki so želeni v enotnih dozirnih oblikah, prikladnih posebno za oralno, rektalno, perkutano dajanje ali dajanje s parenteralno injekcijo. Npr., pri pripravi sestavkov v oralni dozirni obliki lahko uporabimo kateregakoli od navadnih farmacevtskih medijev, kot npr. vodo, glikole, olje, alkohole ipd., v primeru oralnih tekočih pripravkov, kot npr. suspenzij, sirupov, eliksirjev in raztopin; ali trdne nosilce, kot npr. škrobe, sladkorje, kaolin, maziva, veziva, dezintegracijska sredstva ipd., v primeru praškov, pilul, kapsul in tablet. Zaradi enostavnosti dajanja predstavljajo tablete in kapsule najbolj prednostne oblike oralnih dozirnih enot, pri čemer je očitna uporaba trdnih farmacevtskih nosilcev. Za parenteralne sestavke navadno obsegajo nosilci sterilno vodo, vsaj v večjem delu, čeprav so lahko vključene tudi druge sestavine, kot npr. sredstva za povečevanje topnosti. Pripravimo lahko injekcijske raztopine, kjer npr. nosilec obsega fiziološko raztopino, glukozno raztopino ali zmes fiziološke in glukozne raztopine. Pripravimo lahko tudi injekcijske suspenzije, pri čemer uporabimo ustrezne tekoče nosilce, suspendima sredstva ipd. V sestavkih, prikladnih za perkutano dajanje, nosilec v danem primeru obsega sredstva za povečevanje penetracije in/ali prikladna omočilna sredstva, v danem primeru v kombinaciji s prikladnimi aditivi katerekoli vrste v manjših deležih, pri čemer aditivi ne povzročijo nobenih znatnih škodljivih učinkov na koži. Ti aditivi lahko olajšajo dajanje na kožo in/ali so lahko koristni za pripravo želenih sestavkov. Te sestavke lahko dajemo na različne načine, npr. kot transdermalni obliž, kot točkovni nanos ali kot mazilo. Adicijske soli spojin s formulo (I) so zaradi svoje povečane topnosti v vodi, v primerjavi z ustreznimi baznimi oblikami, bolj prikladne za pripravo vodnih sestavkov.
Posebno prednostno formuliramo prej omenjene farmacevtske sestavke v enotne dozirne oblike, da olajšamo dajanje in enotnost doziranja. Oblike dozirnih enot se nanašajo na fizično diskretne enote, prikladne kot enotne doze, pri čemer vsaka enota vsebuje predhodno določeno količino aktivne sestavine, izračunane, da proizvede želen terapevtski učinek, skupaj s potrebnim farmacevtskim nosilcem. Primeri takih oblik dozirnih enot so tablete (vključno vtisnjene ali prevlečene tablete), kapsule, pilule, zavojčki praškov, oblate, injekcijske raztopine ali suspenzije ipd. in njihovi oddeljeni multipli.
Glede na koristnost predloženih spojin pri zdravljenju kongestivne srčne odpovedi je jasno, da predloženi izum zagotavlja postopek za zdravljenje toplokrvnih bitij, ki trpijo zaradi kongestivne srčne odpovedi, pri čemer le-ta obsega sistemsko dajanje farmacevtsko učinkovite količine spojine s formulo (I) ali (II) ali njene farmacevtsko sprejemljive adicijske soli ali njene stereokemično izomeme oblike v zmesi s farmacevtskim nosilcem. Na splošno je določeno, da naj bi bila učinkovita dnevna količina od 0,01 mg/kg do 4 mg/kg telesne mase, bolj prednostno 0,04 mg/kg do 2 mg/kg telesne mase. Jasno je, da lahko navedeno učinkovito dnevno količino znižamo ali povečamo, odvisno od odziva subjekta, ki ga zdravimo in/ali od ocene zdravnika, ki predpiše spojine v smislu predloženega izuma. Območje učinkovitih dnevnih količin, navedenih zgoraj, je zato samo kot vodilo in ni namenjeno za omejevanje obsega ali uporabe predloženega izuma v kakršnemkoli obsegu.
Naslednji primeri so namenjeni za ponazoritev in ne omejujejo obsega predloženega izuma.
Eksperimentalni del
A. Priprava intermediatov
Primer 1
a) Zmes etil 5-(3-formil-4-nitrofenoksi)pentanoata (0,60 mol) in (4,5-di-hidro-2hidroksi-5-okso-lH-pirol-3-il)trifenilfosfonijevega hidroksida, notranja sol, (0,57 mol) v etanolu (1500 ml) mešamo in refluktiramo 1 uro. Topilo odstranimo. Preostanek zmešamo v metilbenzenu. Nastalo oborino odfiltriramo, izperemo z metilbenzenom, 2,2’-oksibispropanom in posušimo, pri čemer dobimo 137,3 g (61%) (E)-etil 5-[3[(2,5-diokso-3-pirolidiniliden)metil]-4-nitrofenoksi]-pentanoata, tal. 112,4°C (intermediat 1).
Na podoben način pripravimo:
(E)-etil 4-[3-[(2,5-diokso-3-pirolidiniliden)metil]-4-nitrofenoksi]-butanoat, (intermediat 2);
(E)-3-[(2-nitrofenil)metilen]-2,5-pirolidindion; tal. 174,1°C (intermediat 3);
etil (E)-[3-[(2,5-diokso-3-pirolidiniliden)metil]-4-nitrofenoksi]-acetat; tal. 147,8°C (intermediat 9); in metil (E)-6-[3-[(2,5-diokso-3-pirolidiniliden)metil]-4-nitrofenoksi]heksanoat (intermediat 10).
b) Zmes intermediata (1) (0,179 mol) v 2-metoksietanolu (600 ml) in tiofena, 4 % raztopina (4 ml) hidrogeniramo pri 50°C s platino na aktivnem oglju (5%) (8 g) kot katalizatoijem. Po navzemu teoretične količine vodika katalizator odfiltriramo. Oborino, ki nastane preko noči, odfiltriramo, izperemo z etil acetatom in 2,2’oksibispropanom in posušimo v vakuumu, pri Čemer dobimo 42,7 g produkta. Filtrat uparimo in preostanek zmešamo v etil acetatu. Oborino odfiltriramo, speremo z etil acetatom in 2,2’-oksibispropanom in posušimo v vakuumu, pri čemer dobimo drugi delež produkta (13,8 g), ki ga kristaliziramo iz metoksietanola, da dobimo 8,3 g produkta. Celotni dobitek: 51 g (82,2%) etil (E)-5-[4-amino-3-[(2,5-diokso-3pirolidiniliden)metil]-fenoksi]-pentanoata, tal. 183,5°C (intermediat 4).
Na podoben način pripravimo tudi:
etil 4-[4-amino-3-[(2,5-diokso-3-pirolidiniliden)metil]fenoksi]butanoat; tal. 176,5°C (intermediat 5);
metil (E)-6-[4-amino-3-[(2,5-diokso-3-pirolidiniliden)metil]fenoksi]heksanoat; tal. 178,4°C (intermediat 12); in etil (E)-[4-amino-3-[(2,5-diokso-3-pirolidiniliden)metiljfenoksi]acetata (intermediat 13);
c) Intermediat (5) (0,06 molov) v ocetni kislini (250 ml) hidrogeniramo pri 50°C s paladijem na aktivnem oglju (10%) (4 g) kot katalizatorjem. Po navzemu teoretične količine vodika katalizator odfiltriramo in izperemo z ocetno kislino. Filtrat uparimo in preostanek zavremo v etanolu. Oborino odfiltriramo, izperemo z etanolom, 2,2’oksibispropanom in posušimo v vakuumu, pri čemer dobimo 15,2 g (80%) etil 4-[(2,3,3a,4-tetrahidro-2-okso-lH-pirolo[2,3-b]kinolin-6-il)oksi]butanoata (intermediat 6).
Primer 2
b) Zmes intermediata (1) (0,007 mol) v etanolu (150 ml) hidrogeniramo pri 50°C in normalnem tlaku s paladijem na aktivnem oglju (10%) (2 g) kot katalizatorjem. Po navzemu teoretične količine vodika katalizator odfiltriramo in filtrat uparimo. To frakcijo zmešamo z vrelim etil acetatom, odfiltriramo, izperemo z etil acetatom in 2,2’-oksibispropanom in posušimo (vakuum), da dobimo 1,0 g (45%) etil
5-[(2,3,3a,4-tetrahidro-2-okso-lH-pirolo[2,3-b]kinolin-6-il)oksi]pentanoata, tal. 179,7°C (intermediat 7);
Na podoben način pripravimo tudi:
etil 4-[(2,3,3a,4-tetrahidro-2-okso-lH-pirolo[2,3-b]kinolin-6-il)oksi]butanoat, tal. 177,1°C (intermediat 6);
metil 6-[(2,3,3a,4-tetrahidro-2-okso-lH-pirolo[2,3-b]kinolin-6-il)oksi]heksanoat, tal. 199,3°C (intermediat 15); in etil [(2,3,3a,4-tetrahidro-2-okso-lH-pirolo[2,3-b]kinolin-6-il)oksi]acetat, (intermediat 16).
Primer 3
Raztopino intermediata (3) (0,0215 mol) v ocetni kislini (150 ml) hidrogeniramo pri atmosferskih razmerah s paladijem na aktivnem oglju (10%) (2 g) kot katalizatorjem. Po navzemu teoretične količine vodika mešamo reakcijsko zmes ob refluksu 4 ure (odstranitev H2). Nato katalizator odfiltriramo in filtrat uparimo. Preostanek speremo z 2-propanolom (40 ml), nato posušimo, da dobimo 2,53 g (64%) 1,3dihidro-2H-pirolo[2,3-b]kinolin-2-ona; tal. 261,1°C (intermediat 8).
B. Priprava končnih spojin
Primer 4
a) Raztopino intermediata (6) (0,0064 mol) v tetrahidrofuranu (80 ml) mešamo pri 70°C (oljna kopel). 4,5-dikloro-3,6-diokso-l,4-cikloheksadien-l,2-dikarbonitril (2,16
g) dodamo v enem deležu in zmes mešamo 5 minut. Dodamo drug delež 4,5-dikloro3,6-diokso-l,4-cikloheksadien-l,2-dikarbonitrila (0,00158 mol) in reakcijsko zmes mešamo dodatnih 10 minut. Topilo uparimo. Preostanek zmešamo v zmes CE^Cl^CI^OH 90/10 in izperemo z vodo. Netopno snov odstranimo s filtracijo in filtrat uparimo. Preostanek očistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH 95/5). Čiste frakcije zberemo in topilo uparimo. Preostanek zmešamo z vrelim etanolom (30 ml). Oborino odfiltriramo, izperemo z etanolom in 2,2’-oksibispropanom in posušimo (vakuum; 60-70°C), pri čemer dobimo 0,76 g (38,1%) etil 4-[(2,3-dihidro-2-okso-lH-pirolo[2,3-b]kinolin-6-il]oksi]butanoata; tal. 181,4°C (spojina 1).
Na podoben način pripravimo:
etil 5-[(2,3-dihidro-2-okso-lH-pirolo[2,3-b]kinolin-6-il]oksi]pentanoat; tal.
180,9°C (spojina 2).
b) Raztopino spojine (1) (0,0130 mol) v zmesi IN natrijevega hidroksida (0,040 mol) mešamo v etanolu (40 ml) pri sobni temperaturi, dokler reakcija ni končana. Nato dodamo IN HC1 (40 ml) in nastalo zmes koncentriramo pri znižanem tlaku. Preostanek zmešamo v vodi in nastalo oborino odfiltriramo, izperemo z vodo in posušimo (vakuum; 70°C). To frakcijo zmešamo z vrelim etanolom, odfiltriramo, izperemo z etanolom in 2,2’-oksibispropanom, nato posušimo (vakuum 60-70°C), pri čemer dobimo 3,22 g (86,5%) 4-[(2,3-dihidro-2-okso-lH-pirolo[2,3-b]kinolin-6iljoksijbutanojske kisline; tal. 260°C (spojina 3).
Na podoben način pripravimo:
5- [(2,3-dihidro-2-okso-lH-pirolo[2,3-b]kinolin-6-il]oksi]pentanojsko kislino; tal.
> 260°C (spojina 4);
6- [(2,3-dihidro-2-okso-lH-pirolo[2,3-b]kinolin-6-il)oksi]heksanojsko kislino, (spojina 18);
in [(2,3-dihidro-2-okso-lH-pirolo[2,3-b]kinolin-6-il]oksi]ocetno kislino (spojina 19).
Primer 5
Zmes intermediata (6) (0,06 mol), 2,5-dimetil-2,4-heksadiena (40 g) v metilbenzenu (400 ml) segrevamo preko noči pri 195°C (zaprta posoda) v prisotnosti platine na aktivnem oglju (10%) (3 g) kot katalizatorja in 4 % raztopine tiofena (2 ml). Zmes ohladimo, filtriramo preko dikalita (Dikalite®) in izperemo z metilbenzenom. Oborino zmešamo z zmesjo diklorometana in ocetne kisline (50/50) in filtriramo preko dikalita. Filtrat uparimo in preostanek zmešamo z vrelim etanolom, odfiltriramo, izperemo in posušimo v vakuumu, pri čemer dobimo 14,5 g (77%) etil 4-[(2,3-dihidro2-okso-lH-pirolo[2,3-b]kinolin-6-il]oksi]butanoata (spojina 1).
Na podoben način pripravimo:
etil 5-[(2,3-dihidro-2-okso-lH-pirolo[2,3-b]kinolin-6-il]oksi]pentanoat (spojina 2);
metil 6-[(2,3-dihidro-2-okso-lH-pirolo[2,3-b]kinolin-6-il]oksi]heksanoat (spojina 20);
etil [(2,3-dihidro-2-okso-lH-pirolo[2,3-b]kinolin-6-il]oksi]acetat (spojina 21).
Primer 6
Difenil fosforil azid (0,0085 mol) dodamo k zmesi spojine (3) (0,0059 mol), l-(cikloheksanilmetil)piperazina (0,0072 mol), N,N-dietiletanamina (0,0124 mol) in N,N-dimetil-4-piridinamina (katalitična količina) v N,N-dimetilformamidu (30 ml), zmešanih pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes mešamo preko noči pri sobni temperaturi. Dodamo diklorometan (200 ml) in zmes izperemo z vodo. Organsko plast posušimo, filtriramo in topilo uparimo. Preostanek zmešamo z vrelim metanolom (20 ml). Oborino odfiltriramo, izperemo z metanolom in 2,2’-oksibispropanom in posušimo. To frakcijo (1,5 g) raztopimo v zmesi metanola/metanola(NH3)/triklorometana (5/5/90) in filtriramo preko kolone s silikagelom. Želene frakcije zberemo in topilo uparimo. Preostanek zmešamo z vrelim metanolom (20 ml), odfiltriramo, izperemo z metanolom, 2,2’oksibispropanom in posušimo v vakuumu pri 60°C, pri čemer dobimo 1,36 g (51,2%) l-(cikloheksilmetil)-4-[4-[(2,3-dihidro-2-okso-lHpirolo[2,3-b]kinolin-6-il]oksiJl-oksobutil]piperazina; tal. 227,2°C (spojina 5).
Na podoben način pripravimo:
Spo- jina št. | n | P | m | X | Y | R | fizikalni podatki/ soli (tal. v °C) |
6 | 4 | 0 | 0 | N | N | cikloheksilmetil | 194,7 |
7 | 4 | 0 | 1 | c | N | feni Imeti 1 | 234,0 |
9 | 3 | 0 | 0 | N | N | 1-butil | 198,4 |
10 | 3 | 0 | 0 | N | N | fenilmetil | 221,8 |
11 | 3 | 0 | 0 | N | N | cikloheksil | .2HC1.l/2H20 |
12 | 3 | 0 | 0 | N | C | IH-imidazol-2-ilkarbonil | 255,0 |
13 | 3 | 0 | 0 | N | N | 2-piridinil | 249,1 |
14 | 3 | 0 | 0 | N | N | 2-pirimidini 1 | 260 |
22 | 4 | 0 | 0 | N | N | fenilmetil | 206,8 |
23 | 3 | 0 | 0 | N | N | di feni Imeti1 | 230,0 |
24 | 4 | 0 | 0 | N | N | 1-butil | 178,9 |
25 | 4 | 0 | 0 | N | N | cikloheptil | 192,8 |
26 | 5 | 0 | 0 | N | N | cikioheksiImeti 1 | 193,2 |
27 | 3 | 0 | 0 | N | N | 4-metoksifenil | 218,6 |
28 | 1 | 0 | 0 | N | N | cikloheksilmetil | 244,7 |
29 | 4 | 1 | 0 | N | N | ciki oheksiImeti 1 | 170,5 |
30 | 4 | 0 | 1 | C | N | cikloheksilmetil | 220,6 |
31 | 4 | 0 | 0 | N | N | (4-klorofenil)metil | 234,6 |
32 | 3 | 0 | 0 | N | N | ch3 ch3 .X, ch2—^-' | 209,0 |
33 | 3 | 1 | 0 | N | N | cikloheksilmetil | 209,7 |
in 4-[(2,3-dihidro-2-okso-lH-pirolo[2,3-b]kinolin-6-il)oksi]-N-metil-N-(l-metil-4piperidinil)butanamid; tal. 212,4°C (spojina 8).
b) Spojino (6) (0,0033 mol) zmešamo z vrelim etanolom (20 ml). To zmes nakisamo s HCl/2-propanolom. Zmes ohladimo. Oborino odfiltriramo, izperemo z etanolom, 2,2’-oksibispropanom in posušimo (vakuum), pri čemer dobimo 1,40 g (84,7%) l-(cikloheksilmetil)-4-[5-[(2,3-dihidro-2-okso-lH-pirolo[2,3-b]kinolin-6-il]oksi]l-oksopentiljpiperazin monohidroklorida; tal. 271,8°C (spojina 15).
Na podoben način pripravimo:
l-(cikloheksilmetil)-4-[4-[(2,3-dihidro-2-okso-lH-pirolo[2,3-b]kinolin-6-il]oksi]l16
-oksobutiljpiperazin dihidroklorid etanolat (1:1); tal. 204,8°C (spojina 16).
Primer 7
Tionil klorid (0,00803 mol) dodamo po kapljicah k suspenziji spojine (3) (0,0073 mol) v Ν,Ν-dimetilformamidu (25 ml). Zmes mešamo 5 minut. Nato dodamo N-metilcikloheksanamin (0,0438 mol) v enem deležu in reakcijsko zmes dalje mešamo pri sobni temperaturi. Topilo uparimo. Preostanek prevzamemo v CT^Cl^CH^OH (90/10) in izperemo z vodo. Ločeno organsko plast posušimo (MgSO4), filtriramo in topilo uparimo. Preostanek očistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu (eluent: CHCl3/(CH3OH/NH3)/tetrahidrofuran 90/5/5). Eluent želene frakcije uparimo in preostanek (0,4 g) kristaliziramo iz etanola. Oborino odfiltriramo, izperemo z majhno količino etanola, 2,2’-oksibispropanom in posušimo (vakuum; 60°C), pri čemer dobimo 0,150 g (5,3%) N-cikloheksil-4-[(2,3-dihidro-2-okso-lH-pirolo[2,3-b) kinolin-6-il)oksi]-N-metilbutanamid hemihidrata; tal. 203,9°C (spojina 17).
Primer 8
a) Zmes spojine 10 (0,0078 mol) v 2-metoksietanolu (250 ml) hidrogeniramo pri 50°C s paladijem na aktivnem oglju (10% vsebnost paladija (1 g)) kot katalizatorjem. Po navzemu H2 (1 ekv) katalizator odfiltriramo in filtrat uparimo. Preostanek zamešamo v vreli etilacetat, odfiltriramo, izperemo z etilacetatom in posušimo (vakuum), pri čemer dobimo 2,4 g 87%) l-[4-(2,3-dihidro-2-okso-lH-pirolo[2,3b] kinolin-6-il)oksi]-l-oksobutil] piperazina (spojina 35).
b) Zmes spojine 35 (0,0067 mol) in 3-ciklopentiloksi-4-metoksi-benzaldehida (0,0091 mol) v 2-metoksietanolu (150 ml) hidrogeniramo pri 50°C s paladijem na aktivnem oglju (10% vsebnost paladija (2 g)) kot katalizatorjem v prisotnosti tiofena, 4% raztopina (1 ml). Po navzemu H2 (1 ekv) katalizator odfiltriramo in filtrat uparimo. Preostanek očistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH 94/6). Čiste frakcije zberemo in topilo uparimo. Preostanek zamešamo v vreli etanol. Oborino odfiltriramo, izperemo z etanolom in DIPE ter nato posušimo (vakuum), pri čemer dobimo 0,62 g (16,6%) l-[[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]metil]-4-[4-[(2,3-dihidro-2-okso-lH-pirolo[2,3-b]kinolin-6-il)oksi]-l-oksobutil]piperazina; tal. 194,1°C (spojina 36).
Primer 9
Zmes spojine 32 (0,0085 mol) v ocetni kislini (95 ml) mešamo 10 ur pri 60°C. Topilo uparimo. Preostanek zamešamo v vodo in zmes naalkalimo z vodno raztopino amoniaka. Vodno plast ločimo in ekstrahiramo s CH2C12/CH3OH 90/10). Ločeno organsko plast posušimo (MgSO4), filtriramo in topilo uparimo. Preostanek očistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu (eluent: CF^Cl^CP^OH/NHj) 90/10). Čiste frakcije zberemo in topilo uparimo. Preostanek zamešamo v DIPE, odfiltriramo, izperemo in vakuumsko posušimo, pri čemer dobimo 1,05 g (28,2%) (±)-4-[4-[(2,3-dihidro-2-okso-lH-pirolo[2,3-b]kmolin-6-il)oksi]-l-oksobutil]-j3-hidroksi-l-piperazinpropanol hemihidrata; tal.: 219,TC (spojina 37).
C. Farmakološki primeri
Pozitivni inotropski in luzitropski učinek predloženih spojin preizkusimo s sistemom in vitro, da odkrijemo inhibicijski učinek na fosfodiesterazo, tipa III, in z eksperimentom in vivo v kletkah zaprtih anesteziranih psov z zapisovanjem srčnih in hemodinamičnih učinkov intravenozne bolusne injekcije predloženih spojin.
Primer 10: Inhibicija fosfodiesteraze tipa III (PDEIII).
Fosfodiesterazno učinkovitost izmerimo v inkubacijskem mediju (200 μΥ), ki vsebuje 40 mM Trisa, 5 mM MgCl2, 3,75 mM 2-merkaptoetanola, [3H]cAMP in [3H]cGMP (310 mCi/mmol) pri pH 7,1. Za vsak pripravek izmerimo časovno in koncentracijsko odvisne spremembe hidrolize cikličnega nukleotida. Iz teh podatkov izberemo proteinsko koncentracijo, za katero je bilo razvidno linearno povečanje fosfodiesterazne učinkovitosti med inkubacijsko periodo 10 minut pri 37°C. Encimatsko učinkovitost začnemo z dodajanjem substrata in končamo 10 minut kasneje, potem ko so bile cevke prenesene v vodno kopel pri 100°C za 40 sekund. Ko se cevke ohladijo na sobno temperaturo, dodamo alkalno fosfatazo (0,25 g/ml) in zmes pustimo pri 37°C 20 minut. Zmes nato nanesemo na 1 ml kolono DEAE-Sephadex A-25 in izperemo dvakrat s po 3 ml 20 mM Tris-HCl pri pH 7,4. Reakcijske produkte v eluatu, označene s 3H, ovrednotimo s tekočinskim scintilacijskim štetjem.
Inhibicijski učinek predloženih spojin na fosfodiesterazo PDE III pasjega srca izmerimo pri različnih koncentracijah predloženih spojin. Vrednosti IC50 izračunamo grafično iz tako dobljenih inhibicijskih vrednosti. Iz tabele I so razvidne razpoložljive vrednosti IC50 predloženih spojin na PDE III pasjega srca.
Tabela 1
Spojina št.
PDE III pasjega srca
IC50(10-’ M) | |
1 | 0,29 |
2 | 0,062 |
3 | 0,33 |
5 | 0,018 |
6 | 0,0024 |
7 | 0,058 |
8 | 0,30 |
15 | 0,0018 |
16 | 0,027 |
17 | 0,0076 |
Primer 11 |
Pozitivna inotropiia in luzitropija, krvni tlak in hitrost delovanja srca pri psih
Testno spojino raztopimo v vodni raztopini glukoze v koncentraciji 1 mg/ml. Eksperimente izvedemo na treh psih beagle obeh spolov in različnih starosti, ki tehtajo od 11 do 18 kg (srednje 13 kg). Živali anesteziramo intravenozno z zmesjo 0,015 mg/kg skopolamina in 0,05 mg/kg lofentanila. Živali intubiramo z endotrahealno cevjo z manšeto. V presledkih izvedemo prezračevanje z zmesjo zraka in kisika (60/40), pod tlakom, pri čemer uporabimo ventilator s kontrolirano prostornino (Siemens Elema). V kontrolnem obdobju vzdržujemo koncentracijo CO2 v izdihnjenem zraku (ET CO2), določeno s kapnografom (Gould Godart), pri 5 vol.% z naravnavanjem respiratornega volumna (resp. hitrost = 20 dihov/min). Kontinuirno intravenozno infuzijo 0,5 mg/kg/h etomidata pričnemo takoj po indukciji. Telesno temperaturo spremljamo s termistorjem, nameščenim v pulmonami arteriji. Da preprečimo strjevanje krvi, damo heparin, 1000 IE/kg i.v.
Elektrokardiogram (ECG) izvedemo iz udnih dovodov (standardni dovod 2). Krvni tlak levega ventrikula (LVP) in naraščajoči aortni krvni tlak (AoP) izmerimo z retrogradno kateterizacijo s femoralnimi arterijami z mikromanometri katetrskega tipa z visoko občutljivostjo (Honeywell). Drugo femoralno veno kaniliramo za injekcijo fiziološke raztopine pri sobni temperaturi v desni atrij in za injekcijo testne spojine. Velikost vrha naraščajočega krvnega pretoka aorte izmerimo skozi desno karotidno arterijo z elektromagnetnim vzorcem katetrskega tipa, povezanim z elektromagnetnim merilnikom pretoka za pravokotne signale (Janssen Scientific Instruments). Med drugimi izračunamo on-line, navadno pri 1 min intervalih, tudi naslednje spremenljivke; hitrost delovanja srca (HR), diastolični krvni tlak aorte (AoPd), končni diastolični tlak levega ventrikula (LVEDP), maksimalno pozitivno in maksimalno negativno hitrost spremembe izovolumenskega LVP (LV dp/dt oz. min), maksimalno pozitivno prvo izpeljavo tlaka, deljeno z dejanskim nastalim tlakom v levem ventrikulu (LV dp/dtmax/Pd). Časovno konstanto (T) relaksacije izmerimo z eksponencialno analizo, ki tudi določa asimptoto. Po stabilizacijskem obdobju živali obdelamo z intravenozno bolusno injekcijo testne spojine pri 30 min. intervalu v kumulativnih dozah 0,0005,0,001, 0,004,0,016,0,064,0,125 in 0,25 mg/kg.
Testne spojine imajo pozitivne inotropske lastnosti, kot je prikazano z izrazitimi in znatno povečanimi spremenljivkami, povezanimi s srčnimi lastnostmi LV dp/dtmax, LV dp/dtmax/Pd). Testne spojine imajo pozitivne luzitropske lastnosti, kot je razvidno iz znatnega padca časovne konstante relaksacije. Po dajanju testnih spojin sistemska in pulmunama periferna vaskulama odpornost znatno pade. Iz tega je razvidno, da imajo testne spojine še dodatne sistemske in pulmuname vazodilatome lastnosti. Ta razbremenitev srca nastane brez spreminjanja hitrosti delovanja srca, vendar pa z istočasnim povečanjem učinka srca. Ti pozitivni inotropski in luzitropski ter vazodilatorni učinki spojin so dolgotrajni, ker spremembe spremenljivk trajajo več kot 30 minut po bolusni injekciji. Iz tabele 2 so razvidne spremembe hemodinamičnih spremenljivk, meijenih 5 minut po kumulativnem intravenoznem bolusnem dajanju, nekaterih od predloženih spojin psom beagle. Iz vrednosti spremenljivke AoPd (diastolični krvni tlak aorte) je razviden padec krvnega tlaka (vazodilatacija), iz HR pa vpliv predloženih spojin na hitrost delovanja srca, in iz LV dp/dtmax (maksimalna pozitivna hitrost spremembe tlaka izovolumenskega levega ventrikula) pozitivni inotropski učinek.
Tabela 2
Izračunane doze (v mg/kg i.v.) proizvedejo 30% povečanje srčne kontraktilnosti (LV dp/dt max), 30% povečanje hitrosti delovanja srca (HR), 15% znižanje diastoličnega krvnega tlaka aorte (AoPD) in 15% znižanje celotne sistemske vaskulame odpornosti (TSR) glede na vrednosti pred zdravljenjem, 5 minut po i.v. dajanju anes20 teziranim v kletkah zaprtim psom (n=3 za vsako spojino).
Spojina štev. | HR | AoPD | LV dp/dt r' max | TSR |
15 | 0,028 | 0,015 | 0,002 | 0,003 |
5 | 0,033 | >0,25 | 0,008 | 0,079 |
D. Primeri sestavkov
Izraz aktivna sestavina (A.I.), kot ga uporabljamo vseskozi v primerih, se nanaša na spojino s formulo (I) ali (II), na njeno farmacevtsko sprejemljivo adicijsko sol ali stereokemijsko izomerno obliko.
Primer 12: Oralne kapljice
500 g A.I. raztopimo v 0,5 1 2-hidroksipropanojske kisline in 1,5 1 polietilen glikola pri 60-80°C. Po ohladitvi na 30-40°C dodamo 35 1 polietilenglikola in zmes dobro zmešamo. Nato dodamo raztopino 1750 g natrijevega saharina v 2,5 1 očiščene vode in med mešanjem dodamo 2,51 arome kakava in polietilenglikol q.s. do volumna 501, pri čemer dobimo raztopino oralnih kapljic, ki vsebuje 10 mg/ml A.I. Nastalo raztopino napolnimo v primerne vsebnike.
Primer 13: Oralna raztopina g metil 4-hidroksibenzoata in 1 g propil 4-hidroksibenzoata raztopimo v 4 1 vrele očiščene vode. V 3 1 te raztopine raztopimo najprej 10 g 2,3-dihidroksibutandiojske kisline in nato 20 g A.I. Zadnjo navedeno raztopino združimo s preostalim delom prve raztopine in 12 11,2,3-propantriola in k temu dodamo 3 1 70% raztopine sorbitola. 40 g natrijevega saharina raztopimo v 0,5 1 vode in dodamo 2 ml izvlečka malin in 2 ml izvlečka kosmulj. Slednjo raztopino združimo s prejšnjo in dodamo vodo q.s. do volumna 20 1, pri čemer dobimo oralno raztopino, ki vsebuje 5 mg aktivne sestavine na čajno žličko (5 ml). Nastalo raztopino napolnimo v primerne vsebnike.
Primer 14: Kapsule g A.I., 6 g natrijevega lavril sulfata, 56 g škroba, 56 g laktoze, 0,8 g koloidnega silicijevega dioksida in 1,2 g magnezijevega stearata temeljito zmešamo skupaj. Nastalo zmes nato napolnimo v 1000 primernih kapsul iz trde želatine, tako da vsaka vsebuje 20 mg aktivne sestavine.
Primer 15: Tablete, prevlečene s tanko plastjo
Priprava tabletnega jedra
Zmes 100 g A.I. 570 g laktoze in 200 g škroba dobro zmešamo in nato navlažimo z raztopino 5 g natrijevega dodecil sulfata in 10 g polivinilpirolidona (Kollidon-K 90 ®) v približno 200 ml vode. Mokro praškasto zmes presejemo, posušimo in ponovno presejemo. Nato dodamo 100 g mikrokristalne celuloze (Avicel ®) in 15 g hidrogeniranega rastlinskega olja (Sterotex ®). Celotno zmes dobro zmešamo in stisnemo v tablete, da dobimo 10.000 tablet, pri čemer vsaka vsebuje 10 mg aktivne sestavine.
Prevleka
K raztopini 10 g metil celuloze (Methocel 60 HG ®) v 75 ml denaturiranega etanola dodamo raztopino 5 g etil celuloze (Ethocel 22 cps ®) v 150 ml diklorometana. Temu nato dodamo 75 ml diklorometana in 2,5 ml 1,2,3-propantriola. 10 g polietilen glikola stalimo in raztopimo v 75 ml diklorometana. Zadnjo navedeno raztopino dodamo k prvi in nato le-tej dodamo 2,5 g magnezijevega oktadekanoata, 5 g polivinilpirolidona in 30 ml koncentrirane obarvane suspenzije (Opaspray K-1-2109 ®) in celotno zmes homogeniziramo. Tabletna jedra prevlečemo s tako dobljeno zmesjo v napravi za prevlečenje.
Primer 16: Injekcijska raztopina
1,8 g metil 4-hidroksibenzoata in 0,2 g propil-4-hidroksibenzoata raztopimo v približno 0,5 1 vrele vode za injekcijo. Po ohlajenju na približno 50°C dodamo med mešanjem 4 g mlečne kisline, 0,05 g propilen glikola in 4 g A.I. Raztopino ohladimo na sobno temperaturo in dopolnimo z vodo za injekcijo q.s. do 11, pri čemer dobimo raztopino, ki vsebuje 4 mg/ml A.I.. Raztopino steriliziramo s filtracijo (U.S.P. XVII str. 811) in napolnimo v sterilne vsebnike.
Claims (10)
- PATENTNI ZAHTEVKI1. Spojina s formuloHNOL njena farmacevtsko sprejemljiva adicijska sol in stereokemijsko izomerna oblika, kjer jeL radikal s formulo -O-Alk-(NH)p-C(=O)-R1, kjer jeAlk C^alkandiil;p je 0 ali 1; inR1 je hidroksi, CMalkiloksi ali -NR2R3, kjer jeR2 vodik ali C^alkil; inR3 je C3 ?cikloalkil ali piperidinil, ki je v danem primeru substituiran s CMalkilom, fenilmetilom ali C3 7cikloalkilmetilom;R2 in R3 sta tudi lahko spojena med seboj, da nastane piperazinil, v danem primeru substituiran s C3 7cikloalkilom, C37cikloalkilmetilom, CMalkilom, v danem primeru substituiranim z enim ali dvema hidroksilnima skupinama, 2,2-dimetil-l,3dioksolanilmetilom, benzilom, halogenfenilmetilom, (ciklopentiloksi)(metoksi) fenilmetilom, difenilC^alkilom, piridinilom, pirimidinilom ali fenilom, v danem primeru substituiranim s C^alkiloksi ali halogenom; ali staR2 in R3 spojena med seboj, da nastane piperidinil, v danem primeru substituiran z imidazolilkarbonilom.
- 2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je R1 -NR2R3.
- 3. Spojina po zahtevku 2, označena s tem, da sta R2 in R3 spojena med seboj, da nastane piperazinil, substituiran s C3 7cikloalkilmetilom.
- 4. Spojina po zahtevku 3, označena s tem, da je l-(cikloheksilmetil)-4- [4- [(2,3dihidro-2-okso-lH-pirolo[2,3-b]kinolin-6-il)oksi]-l-oksobutil]piperazin ali l-(cikloheksilmetil)-4-[5-[(2,3-dihidro-2-okso-lH-pirolo[2,3-b]kinolin-6-il)oksi]-l-oksopentiljpiperazin, njegova farmacevtsko sprejemljiva adicijska sol ali njegova stereokemijsko izomerna oblika.
- 5. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da vsebuje farmacevtsko sprejemljiv nosilec in kot aktivno sestavino učinkovito pozitivno inotropsko in luzitropsko količino spojine po kateremkoli od zahtevkov 1 do 4.
- 6. Postopek za pripravo sestavka po zahtevku 5, označen s tem, da terapevtsko učinkovito količino spojine s formulo (I) po kateremkoli od zahtevkov 1 do 4 homogeno zmešamo s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.
- 7. Spojina po kateremkoli od zahtevkov 1 do 4 za uporabo kot zdravilo.
- 8. Postopek za pripravo spojine po kateremkoli od zahtevkov 1 do 4, označen s tem, da obsegaa) reakcijo intermediata s formulo (II) v prisotnosti dehidrogenacijskega sredstva v reakcijsko inertnem topilub) reakcijo intermediata s formulo (III) v prisotnosti prikladnega katalizatorja v reakcijsko inertnem topilu in, če je potrebno, pretvorbo spojin s formulo (I), eno v drugo po reakcijah za transformacijo funkcionalnih skupin, znanih v tehniki, in nadalje, če je potrebno, pretvorbo spojin s formulo (I) v obliko soli z obdelavo s farmacevtsko sprejemljivo kislino ali bazo, ali obratno, pretvorbo oblike soli v prosto bazo ali prosto kislino z obdelavo z alkalijo oz. kislino; in/ali pripravo njenih stereokemijsko izomemih oblik.
- 9. Spojina s formulo (Π), in njena adicijska sol ali stereokemijsko izomema oblika, označena s tem, da je L kot je definirano za spojine s formulo (I) v zahtevku 1.
- 10. Spojina s formulo in njena adicijska sol ali stereokemijsko izomerna oblika, označena s tem, da je L, kot je definirano za spojine s formulo (I) v zahtevku 1 in je Z nitro ali amino.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP93201771 | 1993-06-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SI9420041A true SI9420041A (en) | 1996-08-31 |
Family
ID=8213908
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SI9420041A SI9420041A (en) | 1993-06-21 | 1994-06-15 | Positive inotropic and lusitropic pyrroloquinolinone derivatives |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5602134A (sl) |
EP (1) | EP0707586B1 (sl) |
JP (1) | JP2812804B2 (sl) |
KR (1) | KR0181560B1 (sl) |
CN (1) | CN1043765C (sl) |
AT (1) | ATE171179T1 (sl) |
AU (1) | AU679077B2 (sl) |
BG (1) | BG62171B1 (sl) |
BR (1) | BR9406899A (sl) |
CA (1) | CA2163122C (sl) |
CZ (1) | CZ284350B6 (sl) |
DE (1) | DE69413398T2 (sl) |
FI (1) | FI109124B (sl) |
HU (1) | HU220670B1 (sl) |
IL (1) | IL110055A (sl) |
LT (1) | LT3447B (sl) |
LV (1) | LV11545B (sl) |
MY (1) | MY110751A (sl) |
NO (1) | NO305366B1 (sl) |
OA (1) | OA10202A (sl) |
PH (1) | PH31308A (sl) |
PL (1) | PL176783B1 (sl) |
RU (1) | RU2129554C1 (sl) |
SG (1) | SG49717A1 (sl) |
SI (1) | SI9420041A (sl) |
SK (1) | SK280400B6 (sl) |
TW (1) | TW593317B (sl) |
WO (1) | WO1995000512A1 (sl) |
ZA (1) | ZA944382B (sl) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7208497B2 (en) | 2001-07-02 | 2007-04-24 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperazines and diazepanes |
EP1434765B1 (en) * | 2001-09-14 | 2009-12-02 | High Point Pharmaceuticals, LLC | Substituted piperidines with selective binding to histamine h3-receptor |
US20030186963A1 (en) | 2001-09-14 | 2003-10-02 | Dorwald Florencio Zaragoza | Substituted piperidines |
TWI498115B (zh) * | 2007-12-27 | 2015-09-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 咪唑羰基化合物 |
GB0808953D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | substituted quinazolines |
GB0808944D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
RU2457208C2 (ru) * | 2009-07-06 | 2012-07-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО "ПГФА Росздрава") | 1H-ПИРРОЛО[3,4-b]ХИНОЛИН-3,9(2H,4H)-ДИОНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
WO2024149378A1 (zh) * | 2023-01-13 | 2024-07-18 | 上海超阳药业有限公司 | 喹啉酮化合物和萘啶酮化合物及其用途 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4775674A (en) | 1986-05-23 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors |
CN1030196C (zh) * | 1989-07-07 | 1995-11-01 | 詹森药业有限公司 | 增强收缩力和舒张力的-二氢咪唑并喹唑啉酮衍生物的制备方法 |
NZ234186A (en) * | 1989-07-07 | 1991-10-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazo quinazolin-one derivatives and pharmaceutical compositions |
US5220023A (en) * | 1989-07-18 | 1993-06-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Glycine derivatives |
US4943573A (en) | 1989-11-01 | 1990-07-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility |
US5196428A (en) * | 1992-04-03 | 1993-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]qinolinyl oxy alkyl ureas |
-
1994
- 1994-05-30 TW TW083104889A patent/TW593317B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-06-10 PH PH48424A patent/PH31308A/en unknown
- 1994-06-15 EP EP94918875A patent/EP0707586B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-15 SI SI9420041A patent/SI9420041A/sl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-15 RU RU96101187A patent/RU2129554C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-06-15 BR BR9406899A patent/BR9406899A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-06-15 AU AU70008/94A patent/AU679077B2/en not_active Ceased
- 1994-06-15 SK SK1596-95A patent/SK280400B6/sk unknown
- 1994-06-15 SG SG1996004320A patent/SG49717A1/en unknown
- 1994-06-15 CN CN94192539A patent/CN1043765C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-15 US US08/553,580 patent/US5602134A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-15 WO PCT/EP1994/001960 patent/WO1995000512A1/en active IP Right Grant
- 1994-06-15 HU HU9501970A patent/HU220670B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-15 KR KR1019950705316A patent/KR0181560B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-06-15 JP JP7502417A patent/JP2812804B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-15 PL PL94312252A patent/PL176783B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-15 CA CA002163122A patent/CA2163122C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-15 CZ CZ953366A patent/CZ284350B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-15 AT AT94918875T patent/ATE171179T1/de active
- 1994-06-15 DE DE69413398T patent/DE69413398T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-17 MY MYPI94001564A patent/MY110751A/en unknown
- 1994-06-17 LT LTIP1960A patent/LT3447B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-06-20 ZA ZA944382A patent/ZA944382B/xx unknown
- 1994-06-20 IL IL110055A patent/IL110055A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-12-08 BG BG100209A patent/BG62171B1/bg unknown
- 1995-12-12 NO NO955028A patent/NO305366B1/no unknown
- 1995-12-20 FI FI956143A patent/FI109124B/fi active
- 1995-12-21 OA OA60756A patent/OA10202A/en unknown
-
1996
- 1996-01-19 LV LVP-96-13A patent/LV11545B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI92697C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten imidatso/4,5-b/kinolinyylioksialkaanihappoamidien valmistamiseksi | |
US4898872A (en) | Imidazo[4,5-b]pyridyl quinolone cardiac stimulants | |
US7897607B2 (en) | Cyclic compounds | |
DE69413019T2 (de) | Stickstoff enthaltende kondensierte heterocylen | |
IE901258L (en) | Pyrimidine derivatives | |
US4782055A (en) | Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers | |
US4602019A (en) | Indeno[1,2-c]pyridazin-3-one derivatives useful as cardiotonic and antihypertensive agents | |
JP2002523505A (ja) | Pde3−及びpde−4抑制作用を有するベンゾナフチリデン−n−オキシド | |
SI9420041A (en) | Positive inotropic and lusitropic pyrroloquinolinone derivatives | |
EP0546102B1 (en) | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases | |
CS262690B2 (en) | Process for preparing 1-/hydroxystyryl/-5h-2,3-benzodiazepines | |
JPS6172781A (ja) | 新規なイミダゾール基含有3,4‐ジヒドロ‐2(1h)‐ピリドン類および2(1h)‐ピリドン類 | |
US5252567A (en) | Diazine derivatives | |
MXPA94004666A (en) | Inotropic and positive lusitropic derivatives of pirroloquinolin | |
NZ267647A (en) | Pyrroloquinolinone derivatives, medicaments thereof and pyrrole intermediates | |
CA2081236A1 (en) | Amino acid derivatives | |
JPH02255678A (ja) | ピリダジノン誘導体及びその製造方法 | |
JPS59205367A (ja) | 置換されたインデノ−ピリダジノン化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF | Valid on the event date | ||
KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20090219 |