LT3447B - Positive inotropic and lusitropic pyrroloquinolinone derivatives, method for preparing thereof, pharmaceutical composition and method for preparing the same - Google Patents
Positive inotropic and lusitropic pyrroloquinolinone derivatives, method for preparing thereof, pharmaceutical composition and method for preparing the same Download PDFInfo
- Publication number
- LT3447B LT3447B LTIP1960A LTIP1960A LT3447B LT 3447 B LT3447 B LT 3447B LT IP1960 A LTIP1960 A LT IP1960A LT IP1960 A LTIP1960 A LT IP1960A LT 3447 B LT3447 B LT 3447B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- optionally substituted
- quinolin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 title abstract description 8
- 230000003295 lusitropic effect Effects 0.000 title abstract 2
- WUKKREVJKMPFTB-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-h]quinolin-2-one Chemical class C1=C2N=CC=C2C2=NC(=O)C=CC2=C1 WUKKREVJKMPFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- -1 (cyclopentyloxy) (methoxy) Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000004550 quinolin-6-yl group Chemical group N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 6
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- JLKYVBARONUDFB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]quinolin-2-one Chemical class C1=CC=C2N=C(NC(=O)C3)C3=CC2=C1 JLKYVBARONUDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- DZPCYXCBXGQBRN-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dimethyl-2,4-hexadiene Chemical compound CC(C)=CC=C(C)C DZPCYXCBXGQBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical class C1=CN=C2C(N=CN3)=C3C=CC2=C1 RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical compound CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- IOKJKHSFZZPDHL-VMPITWQZSA-N (3e)-3-[(2-nitrophenyl)methylidene]pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1\C=C/1C(=O)NC(=O)C\1 IOKJKHSFZZPDHL-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- OKIRBHVFJGXOIS-UHFFFAOYSA-N 1,2-di(propan-2-yl)benzene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1C(C)C OKIRBHVFJGXOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRPGNFROBDUREU-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexylmethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CC1CCCCC1 LRPGNFROBDUREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- OLLYCOOWDLNUFD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1-(2-hydroxyphenyl)-2-phenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1O OLLYCOOWDLNUFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGWOEOXQHIMZEQ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[[4-(2-phenylquinolin-3-yl)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound OC1=NC2=CC=CC=C2N1C(CC1)CCN1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC2=CC=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 CGWOEOXQHIMZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZFWPURYSWKIRT-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC1CCCC1 FZFWPURYSWKIRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- OFZNDESWLPJPTP-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(cyclohexylmethyl)piperazin-1-yl]-4-oxobutoxy]-1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2N=C3NC(=O)CC3=CC2=CC=1OCCCC(=O)N(CC1)CCN1CC1CCCCC1 OFZNDESWLPJPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIOLTPVYHVJQD-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxypyrrolo[2,3-h]quinolin-2-one Chemical class C1=CC(=O)N=C2C3=CC=NC3=C(O)C=C21 YTIOLTPVYHVJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLHCMPVPVQSTBV-UHFFFAOYSA-N C1=CNC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 Chemical class C1=CNC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 SLHCMPVPVQSTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIDSDKRRASKQI-BJMVGYQFSA-N CCOC(=O)COC1=CC=C(N)C(\C=C/2C(NC(=O)C\2)=O)=C1 Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=C(N)C(\C=C/2C(NC(=O)C\2)=O)=C1 ZBIDSDKRRASKQI-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- GTRDRPOMGIZQEX-UKTHLTGXSA-N COC(=O)CCCCCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(\C=C/2C(NC(=O)C\2)=O)=C1 Chemical compound COC(=O)CCCCCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(\C=C/2C(NC(=O)C\2)=O)=C1 GTRDRPOMGIZQEX-UKTHLTGXSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 102000002585 Contractile Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010068426 Contractile Proteins Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical compound CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- KVGQHLFUHFGSPU-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=C(C=C1)C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1)O Chemical compound NC1=CC(=C(C=C1)C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1)O KVGQHLFUHFGSPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- RTXCXZFNEODJNB-UHFFFAOYSA-N OC(NC(C1)=O)=C1[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[OH-] Chemical compound OC(NC(C1)=O)=C1[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[OH-] RTXCXZFNEODJNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010054880 Vascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 102100023038 WD and tetratricopeptide repeats protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000022900 cardiac muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- SRBWSIYACQAFHD-UHFFFAOYSA-N ethanol piperazine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCO.C1CNCCN1 SRBWSIYACQAFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LURMKUCOMFPPCZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(3-formyl-4-nitrophenoxy)pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C=O)=C1 LURMKUCOMFPPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSHAHYDERDRJDQ-UKTHLTGXSA-N ethyl 5-[3-[(e)-(2,5-dioxopyrrolidin-3-ylidene)methyl]-4-nitrophenoxy]pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(\C=C/2C(NC(=O)C\2)=O)=C1 QSHAHYDERDRJDQ-UKTHLTGXSA-N 0.000 description 1
- ANCBHJKEYPZCTE-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-carbamoyl-4-methyl-2-[(2,3,4,5,6-pentafluorobenzoyl)amino]thiophene-3-carboxylate Chemical compound CC1=C(C(N)=O)SC(NC(=O)C=2C(=C(F)C(F)=C(F)C=2F)F)=C1C(=O)OCC ANCBHJKEYPZCTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 229960001690 etomidate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1 MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPZBJPSUKPLDT-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-h]quinolin-2-one Chemical class C1=CN=C2C3=NC(=O)N=C3C=CC2=C1 HOPZBJPSUKPLDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- IMYHGORQCPYVBZ-UHFFFAOYSA-N lofentanyl Chemical group C1CN(CCC=2C=CC=CC=2)CC(C)C1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IMYHGORQCPYVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000000518 sarcolemma Anatomy 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 208000023577 vascular insufficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
Šis išradimas yra apie naujus pirolchinolino darinius, konkrečiai apie naujus 1,3-dihidro-2H-pirol[ 2,3-b] -chinolin-2-ono darinius, turinčius bendrąją formulę (I),
farmacijoje tinkamas jų druskas bei stereoizomerus, pasižyminčius teigiamu inotropiniu ir liuzitropiniu veikimu, vaistų kompozicijas šių junginių pagrindu bei minėtų junginių gavimo būdus.
EP patente Nr. 0.406.958 yra aprašyti imidazochinolinų dariniai, turintys inotropiniu ir liuzitropiniu savybių. Iš patentų GB Nr. 2.190.676 ir EP Nr. 0.426.180 žinoma daug imidazochinolinų, tokių kaip cAMF fosfodiesterazės inhibitoriai. US patente Nr. 5.196.428 aprašomi imidazochinolinonai, kurie slopina ADP sukeliamą trombocitų sulipimą žmogaus trombocitais praturtintoje plazmoje.
Perkin ir Robinson leidinyje J. Chem. Soc., 103, 1973 (1913) aprašo 1, 3-dihidro-2H-pirol[ 2,3-b] chinolin-z-ono gavimą. Tačiau pagal Tanaka et ai., J. Het. Chem., 9,135 (1972), Perkin'ui ir Robinson'ui pavyko gauti ne aukščiau minėtą pirolchinolinono jungini, ° gana paprastus chinolino darinius.
Šio išradimo junginiai skiriasi nuo žinomų technikos srityje junginių ypatinga pirolchinolinono dalies substitucija bei palankiai veikiančiomis teigiamamomis inotropinėmis ir 1iuzitropinėmis savybėmis.
Išradimas yra apie naujus 1,3-dihidro-2H-pirol[ 2,3-b] chinolin-2-ono darinius, apibūdinamus formule
H
farmacijoje įprastai naudojamas jų druskas ir stereoizomerus, kurioje
L yra radikalas, apibūdinamas formule -Ο-Alk-(NH)pC(=O)-R1, kurioje
Alk yra C^galkandiilas, p yra 0 arba 1; ir
R1 yra hidroksigrupė, C^alkiloksigrupė arba -NR2R3, kurioje
R yra vandenilis arba Cj^alkilas; ir R yra C3.7cikloalkilas arba piperidinilas, kuris pasirinktinai keičiamas Cj_4alkilu, fenilmetilu arba C3.7cikloalkilmetilu;
3
R ir R , sujungti kartu, gali sudaryti piperazinilą, pasirinktinai pakeistą C3_7cikloalkilu, C7.7cikloalkilmetilu, C,.6alkilą, pasirinktinai pakeistą viena arba dviem hidroksigrupėmis, 2,2-dimetii-1,3-dioksolanmetilą, benzilą, halogenfenilmetilą, (ciklopentiloksi) (metoksi) fenilmetilą, difenil C^alkilą, piridinilą, pirimidinilą arba fenilą, pasirinktinai pakeistą Cj.4alkiloksigrupe arba halogenų; arba
R2 ir R3 kartu gali sudaryti piperidinilą, pasirinktinai pakeistą imidazolilkarbonilu.
Aukščiau naudotuose pažymėjimuose halogenų yra fluoras, chloras, bromas ir jodas; C1_4alkilas reiškia linijinės arba šakotos grandinės sotų angliavandenilio radikalą, turinti nuo 1 iki 4 anglies atomų, kaip antai, metilą, etilą, propilą, 1-metiletilą, butilą, 1-metilpropilą, 2-metilpropilą ir 1,1-dimetiletilą; C1_6alkilas reiškia C14alkilą ir aukštesnius jo homologus, tokius kaip pentilą, heksilą ir pan.; C3.7cikloalkilas reiškia ciklopropilą, ciklobutilą, ciklopentilą, cikloheksilą, ir cikloheptilą; C1.6alkandiilas reiškia linijinės arba šakotos grandinės dvivalentį angliavandenilio radikalą, turintį nuo 1 iki 6 anglies atomų, kaip antai, metileną, 1,2-etandiilą, 1,3-propandiilą, 1,4-butandiilą,
1,5-pentandiilą, 1,6-heksandiilą, 1,1-etandiilą, 1,1-propandiilą, 1,2-propandiilą ir pan.
Aukščiau minėtos farmacijoje įprastai naudojamos druskos yra terapiškai veiklios netoksinės druskos, kurias gali sudaryti formulės (I) junginiai. Bazinių savybių turintys formulės I junginiai gali būti paversti minėtomis druskomis paveikus juos atitinkamomis neorganinėmis rūgštimis, kaip antai, vandenilio halogenidų rūgštimis, pvz., druskos, vandenilio bromido ir pan. rūgštimis, sieros, azoto, fosforo ir pan. rūgštimis; arba organinėmis rūgštimis, kaip antai, acto, propiono, hidroksiacto, 2-hidroksipropiono, 2-oksopropiono, etandiono, propandiono, butandiono, (Z)-2-butendiono, (E)2-butendiono, 2-hidroksibutandiono, 2,3-dihidroksibutandiono 2-hidroksi-l,2,3-propantrikarboksiline rūgštimi, metansulfo-, etansulfo-, benzensulfo-, 4-metilbenzensulforūgštimi, cikloheksansulfamine, 2-hidroksibenzoine, 4-amino-2-hidroksibenzoine ir pan. rūgštimis. Antra vertus, druska, paveikta šarmu, gali būti paversta laisva baze.
Formulės (I) junginius, turinčius rūgšties protoną, galima taip pat paversti terapiškai veikliomis netoksinėmis metalų arba aminų druskomis, paveikus juos atitinkamomis organinėmis arba neorganinėmis bazėmis. Atitinkamų bazių druskos yra, kaip antai, amonio druskos, šarminių ir žemės šarminių metalų druskos, pvz., ličio, natrio, kalio, magnio, kalcio druskos ir pan., druskos, sudarytos su organinėmis bazėmis, pvz., benzatino, N-metil-D-gliukamino, hidrabamino druskos, ir druskos, sudarytos su aminorūgštimis, pvz., arginino, lizino ir pan.
Terminas farmacijoje įprastai naudojama druska taip pat apima hidratus ir solvatus, kuriuos formulės (I) junginiai geba sudaryti. Tokiais pavyzdžiais yra, kaip antai, hidratai,alkoholiatai, pvz., etanoliatai, ir pan.
Gryni formulės (I) junginių stereocheminiai izomerai gali būti gauti taikant žinomas srityje procedūras. Diastereoizomerai yra atskiriami fizikinių metodų, tokių kaip selektyvi kristalizacija ir chromatografija, pagalba, pvz., priešingos srovės pasiskirstymas, skystinė chromatografija ir pan.; enantiomerai vienas nuo kito atskiriami žinomais srityje išskyrimo metodais, kaip antai, selektyviai kristalizuojant jų diastereomerų druskas chiralinėmis rūgštimis. Grynosios stereocheminių izomerų formos taip pat gali būti gaunamos iš tinkamų pradinių medžiagų atitinkamų grynųjų stereocheminių izomerų formų, jei reakcijos metu išlieka erdvinis specifiškumas. Kitu būdu, enantiomerai atskiriami skystinės chromatografijos pagalba, naudojant chiraliniu požiūriu stacionarią fazę. Akivaizdu, kad formulės (I) junginių stereoizomerai yra susiję su
| - '-.IO | , '·:<id imu . | |
| 1 | vrie šio | išradimo junginiai gali būti skirtingų |
| . _..ių | '.ų. Visos t< ’· : _ ’tomerinės formos | |
| js i j usicr- | su šiuo išradi?;; | |
| I š ų k | (I) - . yra tie, kuriuose | |
| L yra | 'ūdinąir,a5' ųie -O-Alk-C (=0)-R1, kurioje |
bad ORIGINAL
L·
Alk yra Cj^alkandiilas; ir
R yra hidroksigrupė, C^alkiloksigrupė arba -NR R , kur
R yra vandenilis arba C1_4alkilas; ir
R yra C3_ 7cikloalkilas ar piperidinilas, pasirinktinai pakeistas C1.4alkilu arba fenilmetilu;
R ir R, sujungti kartu, taipogi gali sudaryti piperazinilą, pasirinktinai pakeistą C3_7cikloalkilu, C3_7cikloalkilmetilu, C1.6alkilu, benzilu, difenil C1_4alkilu, piridinilu, pirimidinilu arba fenilu, pasirinktinai pakeistą C, ^alkiloksigrupe arba halogenu; arba
R2 ir R3, sujungti kartu, sudaro piperidinilą, kuris pasirinktinai pakeistas imidazolilkarbonilu.
Tinkamesni formulės (I) junginiai yra tie, kuriuose R1 yra -NR2R3.
Dar tinkamesni junginiai yra tie junginiai, kurių R ir R3, sujungti kartu, sudaro piperazinilą, pakeistą C3 7cikloalkilmetilu.
Dar labiau tinkamesni junginiai iš dar tinkamesnių junginių yra tie, kurių R1 yra 4-(cikloheksilmetil)piperazinilas.
Patys tinkamiausi formulės (I) junginiai yra
1-(cikloheksilmetil)-4-[ 4-[ (2,3-dihidro-2-okso-lH-pirol[ 2,3-b] chinolin-6-il) oksi] -1-oksobutil] piperazinas ir 1-(cikloheksilmetil)-4-[ 5-( (2,3-dihidro-2-okso-lHpirol[ 2, 3-b] chinolin-6-il) -oksi] -1-oksopentil] piperazinas, farmacijoje Įprastai naudojamos jų druskos ir stereoi zomerai.
Formulės (I) junginius galima gauti, tarpini jungini, apibūdinamą formule II, veikiant tinkamu dehidrinančiu reagentu inertiškame reakcijos požiūriu tirpiklyje.
Ši reakcija gali būti įprastai atliekama, naudojant, pvz ., 4,5-dichlor-3,6-diokso-l,4-cikloheksadien-l, 2-dikarbonitrilą ir pan. kaip dehidrinimo reagentą, ištirpintą tetrahidrofurane, 1,4-dioksane ar šių tirpiklių mišinyje. Kitaip minėta, reakcija vykdoma esant atitinkamam katalizatoriui, pvz., platinai ant medžio anglies, paladžiui ant medžio anglies, atitinkamame tirpiklyje, pvz., toluene, diizopropilbenzene, ksilene, kumene, ir pan., pasirinktinai pridedant katalizatorių neutralizuojančios medžiagos, pvz., tiofeno, ir pasirinktinai, esant vandenilio akceptoriui, pvz., 2,5-dimetil-2,4-heksadienui, cikloheksanui ir pan. Kai junginio (I) gavimo iš junginio (II) metu naudojami aukščiau aprašyti katalizatoriai, reakcija atliekama, esant aukštesnei temperatūrai ir/arba slėgiui.
Formulės (I) junginiai taip pat gali būti gauti veikiant tarpinį junginį, apibūdinamą formule (III), kai esama tinkamo katalizatoriaus, pvz., bis(trifenilfosf in) paladžio (II) chlorido, tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) , paladžio su medžio anglimi ir pan., tinkamame tirpiklyje, pvz., metilbenzene, acto, propiono, 2-metilpropiono, 2,2-dimetilpropiono rūgštyje ir pan.
Kitu keliu, formulės (I) junginius galima gauti O-alkilinant atitinkamus 6-hidroksipirolchinolinono junginius arba apsaugotus darinius pagal žinomas srityje procedūras.
Formulės (I) junginius galima paversti vienas kitu atliekant šioje srityje įprastas funkcinių grupių transformavimo procedūras, pvz., (trans)esterinimą, (trans)amidinimą ir pan.
Pavyzdžiui, formulės (I) junginiai, kurių R‘ yra hidroksigrupė, gali būti gauti hidrolizuoj ant atitinkamus junginius, kurių R1 yra C1.4alkiloksigrupė, įprastų srityje procedūrų pagalba, pvz., esant bazei ar rūgščiai.
. . 1 2 3
Toliau, formulės (I) junginiai, kurių R yra -NR R , gaunami, kai atitinkama karboksilinė rūgštis sąveikauja su HNP5R*, esant amidus sudarančiam reagentui, pvz., difenilfosforilazidui. Kai naudojamas pastarasis azido junginys, geriau reakciją vykdyti esant tinkamai bazei, pvz., N,N-dietiletanaminui, pasirinktinai esant katalitiniam kiekiui N,N-dimetil-4-piridinaminui, reakcijos požiūriu inertiškame tirpiklyje, pvz., N,N-dimetilformamide, l-metilpirolidin-2-onui ir pan. Pastarąją procedūrą atliekant aukštesnėje temperatūroje (geriau 180-200 'C), gali vykti Curtius tipo mainų reakcija, aprašyta J. Med. Chem. 1993, 36, 22, 3252, ir, tuo būdu, gauti formulės (I) junginiai, kurių p yra 1.
Kitu atveju, minėta karboksiline rūgštis gali būti paversta į atitinkamą reaguojanti funkcinį jos darinį, kaip antai, pavyzdžiui, acilo halogenidą arba rūgšties anhidndą, dar prieš įvykstant reakcijai su HNR R . Minėtą reaguojantį funkcinį darinį galima gauti šioje srityje žinomų metodų pagalba, pavyzdžiui, reakcijos tarp karboksilinės rūgšties ir halogeninimo reagento, tokio kaip tionilo chlorido ir pan., metu. Rūgšties anhidridas gali būti gautas acilo halogenido dariniui reaguojant su karboksiiato druska. Aprašytų aukščiau funkcinių darinių R1 yra halogenas arba CL_4alkiloksikarboniloksigrupė.
3
Formulės (I) junginiai, kurių R ir R sudaro piperazinilo grupę, gali būti gauti debenzilinant atitinkamą fenilmetilpiperazino junginį pagal šioje srityje įprastas procedūras, pvz., hidrinimą. Tuomet formulės (I) junginiai, kurių R ir R sudaro piperazinilo grupę, gali būti N-alkilinami pagal šioje srityje žinomas N-alkilinimo procedūras, pvz., redukcinį N-alkilinimą. Formulės (I) junginiai, kurių R ir R sudaro piperazinilo grupę, pakeistą 2,3-dihidroksipropilu, gali būti gauti, kai atitinkamas piperazino darinys, pakeistas
2,2-dimetil-l,3-dioksolanil-metilu, reaguoja esant rūgščiai.
Visuose aukščiau ir žemiau aprašytuose gavimo etapuose reakcijos produktus galima išskirti iš reakcijos mišinio ir, jei būtina, valyti pagal bendrai taikomas metodikas.
Formulės (II) tarpiniai junginiai gali būti gauti ciklinant formulės (III) tarpinius junginius, kai vykdomas katalitinis hidrinimas, esant tinkamam katalizatoriui, pvz., paladžiui ant medžio anglies, reakcijos požiūriu neutraliame tirpiklyje, pvz., metoksietanolyje, acto rūgštyje ir pan.
(III)
Kitaip formulės (II) tarpiniai junginiai gali būti gauti ciklinant formulės (IV) tarpinius junginius, kai vykdomas katalitinis hidrinimas, esant tinkamam katalizatoriui, pvz., paladžiui su medžio anglimi, reakcijos požiūriu neutraliame tirpiklyje, pvz., etanolyje,
2-metoksietanolyje ir pan.
(IV)
Formulės (III) tarpiniai junginiai gali būti gauti tarpinių junginių, apibūdinamų formule (IV), katalitinio hidrinimo metu esant tinkamam katalizatoriui, pvz., paladžiui su medžio anglimi, reakcijos požiūriu neutraliame tirpiklyje, pvz., 2-metoksietanolyje ir pan., geriau esant katalizatoriniams nuodams, pvz., tiofenui.
Formulės (IV) tarpiniai junginiai gali būti gauti reaguojant formulės (V) tarpiniam junginiui su fosforo ilidu, apibūdinamu formule VI (Wittig'o reakcija), reakcijos požiūriu neutraliame tirpiklyje, pvz., etanolyje ir pan.
» (iii)
Junginiai, apibūdinami formule (I), farmacijoje įprastai naudojamos jų druskos ir stereoizomerai, o taip pat tarpiniai junginiai, apibūdinami formule macijoje įprastai naudojamos jų druskos izomerai yra stiprūs šiltakraujų gyvūnų, ypač žmonių,
III-ojo tipo fosfodiesterazės (kardiotoninio jautrumo FDE III) inhibitoriai. FDE III slopinimas sukelia cAMF (II), farir stereopadidėjimą širdies raumenyje, tas, savo ruožtu, padidina sarkolemos Ca2' patekimą į ląstelę, padidina Ca atpalaidavimą ir sėmimą sarkoplazminiame tinkle ir, greičiausia, taipogi padidina susitraukimo baltymų jautrumą Ca? jonams. To pasekmė esti padidėjusi širdies susitraukimo jėga (teigiama inotropija), o taip pat greitesnis širdies atsipalaidavimas (teigiama liuzitropij a) .
Ypač svarbu pažymėti, kad teigiami inotropijos ir liuzitropijos reiškiniai apskritai nesutampa su vienu metu vykstančiu kitų hemodinaminių rodiklių, kaip antai, širdies pulso dažnio ir kraujospūdžio padidėjimu. Kartu kraujospūdžio ir panaikintų inotropiją ir vykstąs širdies pulso dažnio ir/ar padidėjimas papildomai apkrautų širdį palankiai veikiančią teigiamą širdies liuzitropiją. In vivo eksperimentuose naudojant atskirus formulės (I) junginius, pastebimas vidutinis sisteminis indų išsiplėtimas ir tuo būdu kraujospūdžio sumažėjimas. Bendrai, širdies pulso dažnis padidėja tik vartojant dideles dozes. Apskritai, atskiri formulės (I) junginiai žymiai pagerina širdies darbą dėl širdies teigiamos inotropijos ir liuzitropijos, stipriai neveikdami širdies pulso dažnio ir/arba kraujospūdžio.
Taigi manoma, kad junginiai, apibūdinami formulėmis (I) ir (II), yra vertingi vaistai gydyti šiltakraujus gyvūnus, ypač žmones, negaluojančius dėl širdies nepakankamumo. Širdies nepakankamumas yra tokia patopsichologinė būklė, kuomet širdis negeba pumpuoti reikiamo kraujo kiekio i organizmo periferines vietas, ir tuo nepatenkina kūno metabolinio poreikio. Tokios sąlygos gali susidaryti po širdies smūgio, esant širdies infekcijai, lėtinei hipertonijai, nepakankamumui, operuojant širdies vožtuvus, bei esant širdies negalavimams, sukeliantiems širdies nepakankamumą.
Kai kurie išradimo junginiai geriau nei kiti šios srities junginiai tirpsta vandenyje.
Atsižvelgiant į palankiai veikiančias teigiamas inotropines ir liuzitropines savybes, išradimo junginiai gali būti įjungiami į Įvairių pavidalų farmacinius preparatus, skirtus vartojimui. Ruošiant išradimo farmacinę kompoziciją, kaip veiklioji sudėtinė dalis imamas efektyvus kiekis tam tikro junginio druskos, gaunamos paveikus baze arba rūgštimi, ir gerai sumaišomas su farmacijoje įprastai naudojamu nešikliu. Priklausomai nuo vaistų vartojimo paskirties, farmacinės kompozicijos gali būti įvairių pavidalų. Pageidautina, kad šios farmacinės kompozicijos būtų vienkartinių dozių pavidalu, tinkamų, visų pirma, vartoti per burną, į tiesiąją žarną, per odą, ar parenteralinėms injekcijoms. Pavyzdžiui, gaminant kompozicijų dozuotes, skirtas gerti, tinkama bet kuri įprasta farmacinė terpė, kaip antai, vanduo, glikoliai, aliejai, alkoholiai ir pan. geriamiems skystiesiems preparatams, tokiems kaip suspensijos, sirupai, eliksyrai ir tirpalai; arba kieti nešikliai, kaip antai, krakmolas, cukrai, kaolinas, tepalai, tvarsčiai, smulkinantys agentai ir pan. milteliams, piliulėms, kapsulėms ir tabletėms. Dėl vartojimo patogumo tabletės ir kapsulės laikomos patogiausiu dozuotu vaistų, skirtų gerti, pavidalu, tuo atveju dažniausiai yra vartojami kietieji farmaciniai nešikliai. Parenteralinėse kompozicijose nešiklį, kaip taisyklė, sudaro sterilus vanduo, bent jau didžiąja dalimi, nors gali būti įjungtos ir kitos sudedamosios dalys, pavyzdžiui, tirpumui užtikrinti. Švirkščiamuose tirpaluose, pavyzdžiui, nešiklį sudaro fiziologinis tirpalas, gliukozės tirpalas arba jų mišinys. Švirkščiamieji tirpalai gali būti ruošiami naudojant reikiamą skystą nešiklį, suspenduojantį agentą ir pan. Kompozicijose, skirtose vartoti pro odą, nešiklį pasirinktinai sudaro skvarbumą didinantis agentas ir/arba tinkamas drėkinantis agentas, kurie pasirinktinai jungiami su bet kuriais atitinkamai mažesnio kiekio priedais, nesukeliančiais jokio žalingo poveikio odai. Minėti priedai gali palengvinti vartojimą pro odą ir/ar būti naudingi ruošiant reikiamą kompoziciją. Šias kompozicijas galima vartoti įvairiais būdais, kaip pro odą veikiantį pleistrą, užtepant lokaliai ar kaip tepalą. Dėl apibūdinamų formule (I) junginių druskų didesnio tirpumo vandenyje, lyginant su atitinkamomis bazių formomis, jas žymiai geriau vartoti ruošiant vandenines kompozicijas.
Aukščiau minėtas kompozicijas itin naudinga gaminti dozuotų pakuočių pavidalu, tuo palengvinant vartojimą ir siekiant tolygaus paskirstymo. Dozuotų pakuočių pavidalas reiškia fiziškai atskirus vienetus, tinkamas vienkartinėms dozėms, kuriose kartu su reikalingu farmacinio nešikliu esama tokio veikliosios sudėtinės dalies nustatyto kiekio, kad būtų gautas laukiamas gydomasis poveikis. Tokie dozuotų pakuočių pavidalai yra tabletės (ir pažymėtos ar padengtos tabletės), kapsulės, piliulės, miltelių vokeliai, dražetės, švirkščiamieji tirpalai ar suspensijos ir pan., bei jų didesnio skaičiaus atskiros pakuotės.
Atsižvelgus į išradimo junginių teigiamą poveikį gydant širdies nepakankamumą, akivaizdu, kad išradime siūlomas šiltakraujų gyvūnų su širdies nepakankamumu poveikio būdas, kuomet sistemiškai vartojamas farmaciškai veiklus kiekis junginio, apibūdinamo formulėmis (I) arba (II), jo farmacijoje Įprastai naudojama druska ar stereoizomeras mišinyje su farmaciniu nešikliu. Apskritai laikoma, kad veiklus dienos kiekis turėtų sudaryti nuo 0,01 mg/kg iki 4 mg/kg kūno svorio, geriau nuo 0,04 mg/kg iki 2 mg/kg kūno svorio.
Akivaizdu, kad minėtas veiklus dienos kiekis gali būti sumažintas arba padidintas priklausomai nuo veikiamojo individo atsako ir/arba nuo gydytojo, skiriančio junginius, nuožiūros. Aukščiau nurodyti veikliųjų dienos kiekių intervalai tėra apytikslės ribos ir tuo nesiekiama kokiu nors mastu apriboti išradimo tikslo ar panaudojimo galimybių.
Žemiau pateikti pavyzdžiai iliustruoja išradimą jokiu būdu nesiaurindami jo apimties.
Eksperimentinė dalis
A. Tarpinių junginių gavimas
Pavyzdys 1
a) Etilo 5-(3-formil-4-nitrofenoksi)pentanoato (0,60 mol) ir (4,5-dihidro-2-hidroksi-5-okso-lH-pirol-3-il)trifenilfosfonio hidroksido vidinės druskos (0,57 mol), ištirpintos 1500 ml etanolio mišinys buvo maišomas ir virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 1 vai. Tirpiklis pašalintas. Nuosėdos išmaišytos metilbenzole. SusidaLT 3447 B riusias nuosėdas nufiltravus, praplovus metilbenzolu,
2,2 '-oksibispropanu ir išdžiovinus gauta 137,3 g (61 %) (E)-etil 5-[ 3-[ (2,5-diokso-3-pirolidiniliden)metil] -4nitrofenoksi] -pentanoato; l.t. 112,4°C (tarpinis junginys 1) .
Panašiai gauti:
(E)-etil 4-[ 3-[ (2,5-diokso-3-pirolidiniliden)metil] -4-nitrofenoksi] -butanoatas (t. junginys 2);
(E)—3—[ (2-nitrofenil)metilen] -2,5-pirolidindionas; l.t. 174,1°C (t.junginys 3) ;
etilo (E)-[ 3-[ (2,5-diokso-3-pirolidiniliden)metil] -4-nitrofenoksi] acetatas; l.t. 147,8°C (t. junginys 9); ir metilo (E)-6-[ 3-[ (2, 5-diokso-3-pirolidiniliden) metil] -4-nitrofenoksi] -heksanoatas (t. junginys 10) .
b) Tarpinio junginio 1 (0,179 mol), ištirpinto 2metoksietanolyje (600 ml), ir tiofeno 4 % tirpalo (4 ml) mišinys hidrinamas 50°C temperatūroje, esant platinos ant aktyvuotos anglies (5 %) (8 g) katalizatoriui. Pritekėjus teoriškai nustatytam vandenilio kiekiui, katalizatorius nufiltruotas. Pernakt susidariusias nuosėdas nufiltravus, praplovus etilo acetatu bei 2, 2'-oksibispropanu ir išdžiovinus vakuume, gauta
42,7 g produkto. Filtratas nugarintas ir nuosėdos išmaišytos etilo acetate. Nufiltravus nuosėdas, praplovus etilo acetatu bei 2,2'-oksibispropanu, ir išdžiovinus vakuume, gauta kita produkto dalis (13,8 g), kurią kristalizuojant metoksietanolyje, gauta 8,3 g. Bendras kiekis: 51 g (82,2 %) etilo (E) -5-[ 4-amino-3[ (2,5-diokso-3-pirolidiniliden)metil] fenoksi] pentanoato; l.t. 183,5C (t.junginys 4).
Panašiu būdu gauti:
etilo 4-[ 4-amino-3-[ (2,5-diokso-3-pirolidiniliden) metil] fenoksi] -butanoatas; l.t. 176,5°C (t.junginys 5).
metilo (E)-6-{ 4-amino-3-[ (2,5-diokso-3-pirolidiniliden)metil] fenoksi] -heksanoatas; l.t. 178,4°C (t.junginys 12); ir etilo (E)-[ 4-amino-3-[ (2,5-diokso-3-pirolidiniliden) metil] fenoksi]-acetatas; (t.junginys 13).
c) Tarpinis junginys 5 (0,06 mol), ištirpintas acto rūgštyje (250 ml), hidrinamas 50°C temperatūroje, esant paladžio ant aktyvuotos anglies (10 %) (4 g) katalizatoriui. Pritekėjus teoriškai nustatytam vandenilio kiekiui, katalizatorius nufiltruotas ir praplautas acto rūgštimi. Nugarinus filtratą, nuosėdos buvo virinamos etanolyje. Nuosėdas nufiltravus, praplovus etanoliu, 2,2'-oksibis-propanu ir išdžiovinus vakuume, gauta 15,2 g (80 %) etilo 4-[ (2,3,3a,4-tetrahidro-2-okso-lH-pirol[ 2,3-b] chinolin-6-il) oksi] butanoato (t. junginys 6).
Pavyzdys 2
b) Tarpinio junginio 1 (0,007 mol), ištirpinto etanolyje (150 ml) , mišinys hidrinamas 50°C temperatūroje ir normaliame slėgyje, esant platinos ant aktyvuotos anglies (10 %) (2 g) katalizatoriui. Pritekėjus teoriškai nustatytam vandenilio kiekiui, katalizatorius nufiltruotas, o filtratas nugarintas. Šią frakciją išmaišius verdančiame etilo acetate, nufiltravus, praplovus etilo acetatu bei 2,2'-oksibispropanu ir išdžiovinus vakuume, gauta 1,0 g (45 %) etilo 5-[ 2,3,3a, 4tetrahidro-2-okso-lH-pirol[ 2, 3-b] chinolin-6-il) oksi] pentanoato; l.t. 179,7°C (t.junginys 7);
Panašiai gauti:
etilo 4-[ 2,3, 3a, 4-tetrahidro-2-okso-lH-pirol[ 2,3-b] -chinolin-6-il)oksi] -butanoatas; l.t. 177,1°C (t.junginys 6);
metilo 6-[ 2,3, 3a, 4-tetrahidro-2-okso-lH-pirol[ 2,3-b] chinolin-6-il)oksi] -heksanoatas; l.t. 199,3°C (t.junginys 15); ir etilo [2,3, 3a, 4-tetrahidro-2-okso-lH-pirol[ 2,3-b] chinolin-6-il)oksi] -acetatas (t.junginys 16).
Pavyzdys 3
Tarpinio junginio 3 (0,0215 mol), ištirpinto acto rūgštyje (150 ml), tirpalas hidrinamas normaliame slėgyje, esant platinos ant aktyvuotos anglies (10 %) (2 g) katalizatoriui. Pritekėjus teoriškai nustatytam vandenilio kiekiui, reakcijos mišinys buvo maišomas ir virinamas grįžtamajame šaldytuve 4 vai. (H2 pašalinimui) . Tuomet katalizatorius nufiltruotas ir filtratas nugarintas. Nuosėdas praplovus 2-propanoliu (40 ml) ir išdžiovinus, gauta 2,53 g (64 %) 1,3-dihidro-2H-pirol[ 2,3-b] chinolin-2-ono; l.t. 261, 1°C (t. junginys 8) .
B. Galutinių junginių gavimas
Pavyzdys 4
a) Tarpinio junginio 6 (0,0064 mol), ištirpinto tetrahidrofurane (80 ml), tirpalas maišomas 70°C temperatūroje (aliejaus vonioje). Vienu kartu pridėjus 4,5dichlor-3,6-diokso-l,4-cikloheksadien-l,2-dikarbonitrilo (2,16 g), mišinys maišomas 5 min. Pridėjus kitą 4,5dichlor-3,6-diokso-l,4-cikloheksadien-l,2-dikarbonitrilo dalį (0,00158 mol), reakcijos mišinys maišomas dar 10 min. Tirpiklis išgarintas. Nuosėdos išmaišytos
CH2C12/CH3OH mišinyje santykiu 90/10 ir praplautos vandeniu. Neištirpusios medžiagos pašalintos filtruojant, o filtratas nugarintas. Nuosėdos buvo išgrynintos chromatografinėje kolonėlėje su silicio dioksidu (eliuentas: CH2C12/CH3OH santykiu 95/5). Grynosios frakcijos surinktos, o tirpiklis nugarintas. Nuosėdos išmaišytos verdančiame etanolyje (30 ml) . Susidariusios nuosėdos nufiltruotos, praplautos etanoliu bei 2,2'-oksibispropanu ir išdžiovintos (vakuumas; 60-70°C) , ir gauta 0,76 g (38,1 %) etilo 4-[ (2,3-dihidro-2-okso-l-Hpirol[ 2,3—b] chinolin-6-il] oksi] butanoatas; l.t. 181,4°C (j unginys 1) .
Panašiai gautas:
etilo 5-[ 2, 3-dihidro-2-okso-lH-pirol[ 2,3-b] chinolin-6il] oksi] -pentanoatas; l.t. 180, 9°C (junginys 2) .
b) Junginio 1 (0,0130 mol) tirpalo ir IN natrio hidrok20 sido (0,040 mol), ištirpinto etanolyje (40 ml), mišinys maišomas kambario temperatūroje iki reakcijos pabaigos. Tada pridėta IN HC1 (40 ml) ir gautas mišinys sukoncentruotas žemesniame slėgyje. Nuosėdos išmaišytos vandenyje ir susidariusios netirpios medžiagos nufilt25 ruotos, praplautos vandeniu ir išdžiovintos (vakuumas;
70°C) . Ši frakcija maišoma verdančiame etanolyje, nufiltruojama, praplaunama etanoliu ir 2,2'-oksibispropanu, tuomet džiovinama (vakuumas; 60-70°C) ir gaunama 3,22 g (86,5 %) 4-[ (2,3-dihidro-2-okso-lH-pi30 rol[ 2, 3-b] chinolin-6-il] oksi] butano rūgšties; l.t. 260°C (j unginys 3) .
Panašiai gauta:
5-[ (2, 3-dihidro-2-okso-lH-pirol[ 2,3-b] chinolin-6-il] oksi] pentano rūgštis; l.t. didesnė už 260°C (junginys 4);
6-[ (2,3-dihidro-2-okso-lH-pirol[ 2,3-b] chinolin-6-il] oksi] heksano rūgštis (junginys 18); ir [ (2, 3-dihidro-2-okso-lH-pirol[ 2,3-b] chinolin-6-il] oksi] acto rūgštis (junginys 19).
Pavyzdys 5
Tarpinio junginio 6 (0,06 mol) ir 2,5-dimetil-2,4heksadieno (40 g), ištirpinto metilbenzole (400 ml), mišinys kaitinamas per naktį 195°C temperatūroje (uždarame inde), esant platinos ant aktyvuotos anglies (10 %) (3 g) katalizatoriui ir 4 %-ų tiofeno tirpalui (2 ml) . Mišinys atšaldytas, nufiltruotas per dikalitą ir praplautas metilbenzolu.
Nuosėdos išmaišytos dichlormetano ir acto rūgšties mišinyje (50/50) ir nufiltruotos per dikalitą. Filtratą nugarinus ir nuosėdas išmaišius verdančiame etanolyje, nufiltravus, praplovus ir išdžiovinus vakuume, gauta
14,5 g (77 %) etilo 4-[ (2, 3-dihidro-2-okso-lH-pirol[ 2,3-b] chinolin-6-il] oksi] butanoato (junginys 1) .
Panašiai gauti:
etilo 5-[ (2, 3-dihidro-2-okso-lH-pirol[ 2,3-b] chinolin-6il] oksi] -pentanoatas (junginys 2);
metilo 6-[ (2,3-dihidro-2-okso-lH-pirol[ 2,3-b] chinolin6-il] oksi] -heksanoatas (junginys 20) ;
etilo [ (2, 3-dihidro-2-okso-lH-pirol[ 2,3-b] chinolin-6il] oksi] acetatas (junginys 21)
Pavyzdys 6
Difenilfosforilazido (0,0085 mol) pridedama į junginio 3 (0,0059 mol), 1-(cikloheksanilmetil)piperazino (0,0072 mol),
N,N-dietiletanamino (0,0124 mol) ir N,N-dimetil-4piridinamino (katalitinio kiekio), ištirpinto N,N-dimetilf ormamide (30 ml) mišinį, maišoma kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Pridėjus dichlormetano (200 ml), mišinys praplautas vandeniu. Organinis sluoksnis išdžiovintas, nufiltruotas ir tirpiklis išgarintas. Nuosėdos išmaišytos verdančiame metanolyje (20 ml). Susidariusios nuosėdos nufiltruotos, praplautos metanoliu ir 2,2'-oksibispropanu, tuomet išdžiovintos. Ši frakcija (1,5 g) ištirpinta metanolio/metanolio (NH3)/trichlor-metano mišinyje (5/5/90) ir nufiltruota per silikagelio kolonėlę. Reikiamos frakcijos surinktos, tirpiklis išgarintas. Nuosėdas išmaišius verdančiame metanolyje (20 ml), nufiltravus, praplovus metanoliu bei 2,2'-oksibispropanu ir išdžiovinus vakuume 60°C, gauta 1,36 g (51,2 %) 1-(cikloheksilmetil)-4-[ 4-[ (2,3-dihidro-2-okso-lH-pirol[ 2,3-b] chinolin-6-il] oksi] -1-oksobutii] piperazino; l.t. 227,2°C (junginys 5) .
Panašiai gauti:
O=:
Y-R
| Jung. Nr. | n | P | m | X | Y | R | fiz. duom./druskos (l.t.,°C) |
| 6 | 4 | 0 | 0 | N | N | cikloheksilmetilas | 194,7 |
| 7 | 4 | 0 | 1 | C | N | fenilmetilas | 234, 0 |
| 9 | 3 | 0 | 0 | N | N | 1-butilas | 198,4 |
| 10 | 3 | 0 | 0 | N | N | fenilmetilas | 221,8 |
| 11 | 3 | 0 | 0 | N | N | cikloheksilas | 0,2HC10, 1/2H2O |
| 12 | 3 | 0 | 0 | N | C | lH-imidazol-2-il- karbonilas | 255, 0 |
| 13 | 3 | 0 | 0 | N | N | 2-piridinilas | 249, 1 |
| 14 | 3 | 0 | 0 | N | N | 2-pirimidinilas | 260 |
| 22 | 4 | 0 | 0 | N | N | fenilmetilas | 206, 8 |
| 23 | 3 | 0 | 0 | N | N | difenilmetilas | 230,0 |
| 24 | 4 | 0 | 0 | N | N | 1-butilas | 178, 9 |
| 25 | 4 | 0 | 0 | N | N | cikloheptilas | 192, 8 |
| 26 | 5 | 0 | 0 | N | N | cikloheksilmetilas | 193,2 |
| 27 | 3 | 0 | 0 | N | N | 4-metoksifenilas | 218, 6 |
| 28 | 1 | 0 | 0 | N | N | cikloheksilmetilas | 244,7 |
| 29 | 4 | 1 | 0 | N | N | cikloheksilmetilas | 170,5 |
| 30 | 4 | 0 | 1 | C | N | cikloheksilmetilas | 220, 6 |
| 31 | 4 | 0 | 0 | N | N | (4-chlorfenil)metilas | 234, 6 |
| 32 | 3 | 0 | 0 | N | N | CHo CH-> 0 0 CH2-A 7 | 209, 0 |
| 33 | 3 | 1 | 0 | N | N | cikloheksilmetilas | 209, 7 |
ir 4-[ (2,3-dihidro-2-okso-lH-pirol[ 2,3-b] chinolin-6il] oksi] -N-metil-N-(l-metil-4-piperidinil)butanamidas;
l.t. 212,4°C (junginys 8).
b) Junginys 6 (0,0033 mol) maišomas verdančiame etanolyje (20 ml). Šis mišinys parūgštinamas HCl/2-propanolio tirpalu. Mišinys atšaldomas. Nuosėdas nufilt10 ravus, praplovus etanoliu, 2,2'-oksibispropanu ir išdžiovinus vakuume, gauta 1,40 g (84,7 %) 1-(cikloheksilmetil)-4-[ 5-[ (2,3-dihidro-2-okso-l-H-pirol[ 2,3-b] chinolin-6-il] oksi] -1-oksopentil] piperazino monohidrochlorido; l.t. 271,8°C (junginys 15).
Panašiai gautas: 1 - (cikloheksilmetii)-4-[ 4-[ (2,3-dihidro-2-okso-lH-pirol-[ 2,3-b] chinolin-6-il] oksi] -1-oksobutil]piperazino dihidrochlorido etanoleatas (1:1); l.t. 204,8°C (junginys 16) .
Pavyzdys 7
Tionilo chloridas (0,00803 mol) pridėtas lašinant i junginio 3 (0,0073 mol), ištirpinto N,N-dimetilformamide (25 ml), suspensiją. Mišinys maišomas 5 min. Tuomet išsyk pridėta N-metilcikloheksanamino (0,0438 mol) ir reakcijos mišinys toliau maišomas kambario temperatūroje. Tirpalas išgarintas. Nuosėdos paveiktos CH2C12/CH3OH (90/10) ir praplautos vandeniu. Atskirtas organinis sluoksnis išdžiovintas (MgSO4), nufiltruotas, tirpiklis išgarintas. Nuosėdos išgrynintos silicio dioksido chromatografinėj e kolonėlėje (eliuentas: CHC13/ (CH3OH/NH3) /tetrahidrofuranas 90/5/5) . Reikiamos frakcijos eliuentas išgarintas ir nuosėdos (0,4 g) kristalizuotos etanolyje. Susidariusios nuosėdos nufiltruotos, praplautos mažu kiekiu etanolio, 2,2'-oksibispropanu ir išdžiovintos (vakuumas; 60°C) ir gauta 0,150 g (5,3 %) N-cikloheksil-4-[ (2, 3-dihidro-2-oksolH-pirol[ 2,3-b] chinolin-6-il] oksi] -N-metilbutanamido hemihidrato; l.t. 203,9°C (junginys 17).
Pavyzdys 8
a) Junginio 10 (0,0078 mol), ištirpinto 2-metoksietanolyje (250 ml), tirpalas hidrinamas 50°C temperatūroje, esant paladžio ant aktyvuotos anglies katalizatoriui, paladžio kiekis 10 % (1 g) . Pritekėjus H2 (1 ekv.), katalizatorius nufiltruotas ir filtratas nugarintas. Nuosėdas išmaišius verdančiame etilo acetate, nufiltravus, praplovus etilo acetatu ir išdžiovinus vakuume, gauta 2,4 g (87 %) l-[ 4-[ (2,3-dihidro-2-oksolH-pirol[ 2, 3-b] chinolin-6-il] oksi] -1-okso-butil] piperazino (junginys 35).
b) Junginio 35 (0,0067 mol) ir 3-ciklopentiloksi-4metoksibenzaldehido (0,0091 mol), ištirpinto 2-metoksietanolyje (150 ml) , mišinys hidrinamas 50°C temperatūroje, esant paladžio su aktyvuota anglimi katalizatoriui, paladžio kiekis 10 % (2 g), ir tiofeno 4%-ų tirpalui (1 ml). Pritekėjus H2 (1 ekv.), katalizatorius nufiltruotas ir filtratas nugarintas. Nuosėdos gryninamos chromatografiškai silikagelio kolonėlėje (eliuentas: CH2C12/CH3OH 94/6). Išvalytos frakcijos surinktos ir tirpiklis išgarintas. Nuosėdos išmaišytos verdančiame etanolyje. Susidariusias nuosėdas nufiltravus, praplovus etanoliu ir DIPE, išdžiovinus vakuume, gauta 0,62 g (16,6 %) l-[ [ 3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil] metil] -4-[ 4-[ (2, 3-dihidro-2-okso-lH-pirol[ 2, 3-b] chinolin-6-il] oksi] -1-oksobutil] piperazino; l.t. 194, 1°C (junginys 36).
Pavyzdys 9
Junginio 32 (0,0085 mol), ištirpinto acto rūgštyje (95 ml), tirpalas buvo maišomas 10 vai. 60°C. Tirpiklis išgarintas. Nuosėdos išmaišytos vandenyje ir gautas mišinys buvo šarminamas vandeniniu amoniako tirpalu. Vandens sluoksnis atskirtas ir ekstrahuotas CH2C12/CH3OH 90/10. Atskirtas organinis sluoksnis išdžiovintas (MgSOJ , nufiltruotas, tirpiklis išgarintas. Nuosėdos išgrynintos chromatografiškai silikagelio kolonėlėje (eliuentas: CH2C12/(CH3OH/NH3) 90/10). Grynos frakcijos surinktos, tirpiklis išgarintas. Nuosėdas išmaišius DIPE tirpiklyje, nufiltravus, praplovus ir išdžiovinus vakuume, gauta 1,05 g (28,2 %) ( + )-4-[ 4-[ (2, 3-dihidro2-okso-lH-pirol[ 2,3-b] chinolin-6-il] oksi] -1-oksobutil] -hidroksi-l-piperazinpropanolio hemihidrato; l.t. 219,7°C (junginys 37) .
C. Farmakologiniai pavyzdžiai
Atskirų junginių teigiamas inotropinis ir liuzitropinis veikimas buvo įvertinamas pagal III-ojo tipo fosfodiesterazės slopinimą in vitro mėginiuose bei registruojant įšvirkštų į veną atskirų junginių poveikį širdžiai ir hemodinaminių rodiklių pakitimus in vivo bandymuose su uždaros krūtinės ląstos anestezuotais šunimis.
Pavyzdys 10: III-ojo tipo fosfodiesterazės (FDE III) slopinimas
Fosfodiesterazės aktyvumas buvo nustatomas inkubacinėje terpėje (200 ui), sudarytoje iš Tris, 40 mM; MgCl2, 5 mM; 2-merkaptoetanolio, 3,75 mM; [ 3H] cAMF ir [ 3H] cGMF (310 mCi/mmol) , pH 7,1. Kiekvieno bandymo metu buvo registruojama ciklinių nukleotidų hidrolizės pakitimų kinetika ir nustatomos koncentracinės priklausomybės. Iš šių duomenų nustatoma baltymo koncentracija, kuriai esant fosfodiesterazės aktyvumas didėja tiesiškai per inkubacijos periodo 10 minučių 37°C temperatūroje. Fermentinis aktyvumas sužadinamas pridėjus substrato ir sustabdomas po 10 min., pernešus mėgintuvėlius į 100°C vandens vonią 40-iai sekundžių. Mėgintuvėliams atvėsus iki kambario temperatūros, pridedama šarminė fosfatazė (0,25 g/ml) ir mišinys laikomas 20 min. 37°C temperatūroje. Po to mišinys talpinamas į 1-ml DEAE-Sephadex A-25 kolonėlę, kurioje du kartus išplaunamas 3-imis ml 20 mM Tris-HCl, esant pH 7,4. Eliuente eantys 3H-žymėtieji reakcijos produktai buvo išmatuoti skystiniu scintiliaciniu skaitikliu.
Išradimo junginių slopinantis poveikis šuns širdies fosfodiesterazei FDE III buvo nustatomas, esant skirtingoms atskirų junginių koncentracijoms. Taip gautos slopinimo vertės panaudotos grafiškai apskaičiuoti IC50 vertes. Lentelėje 1 pateiktos šuns širdies FDE III IC50 reikšmės, gautos paveikus išradimo junginiais.
Lentelė
| Jung. Nr. | Šuns širdies FDE III IC5O(10’6M) |
| 1 | 0,29 |
| 2 | 0, 062 |
| 3 | 0, 33 |
| 5 | 0,018 |
| 6 | 0,0024 |
| 7 | 0, 058 |
| 8 | 0, 30 |
| 15 | 0,0018 |
| 16 | 0,027 |
| 17 | 0,0076 |
Pavyzdys 11:
Teigiama inotropija ir liuzitropija, kraujospūdis ir širdies pulso dažnis, nustatyti tiriant šunis
Tiriamasis junginys buvo ištirpintas vandeniniame gliukozės tirpale (1 mg/ml). Bandymai buvo atlikti su 3 skirtingos lyties ir amžiaus skalikais, kurių svoris nuo 11 iki 18 kg (vidurkis 13 kg) . Gyvūnų intraveninė anestezija atliekama 0,015 mg/kg skopolamino ir 0,05 mg/kg lofentanilo mišiniu. Gyvūnai laikomi su įstatytu endotrachėjiniu vamzdeliu. Protarpinis teigiamo slėgio vėdinimas atliekamas suspausto oro ir deguonies mišiniu (60/40), naudojant reguliuojamo tūrio ventiliatorių (Siemens Elema). Kontrolinio laikotarpio metu CO2 konLT 3447 B centracija iškvėpiamame ore (ET CO2) , registruojama kapnografu (Gould Godart), buvo palaikoma 5 % lygyje pagal tūrį keičiant kvėpavimo tūrį (kvėp. tūris = 20 kvėp/min.). Iškart po įvedimo pradedama etomidato infuzija 0,5 mg/kg/val greičiu. Kūno temperatūra matuojama termistoriumi, patalpintu plaučių arterijoje. Kad būtų išvengta kraujagyslių užsikimšimo, buvo įvedama į veną 1000 IV/kg heparino.
Eketrokardiograma (EKG) buvo gaunama matuojant nuo galūnių (standartinis matavimas 2). Kairiojo skilvelio (KSS) ir kylančiosios aortos kraujospūdis (AoS) buvo matuojamas retrogradinės kateterizacijos pro šlaunies arterijas būdu didelio jautrumo kateterių antgaliniais mikromanometrais (Honeywell) . Pro šlaunies veną į dešinįjį prieširdį buvo švirkščiamas kambario temperatūros fiziologinis tirpalas ir tiriamasis junginys. Maksimalus kylančiosios aortos kraujospūdis buvo matuojamas dešinėje miego arterijoje elektromagnetiniu kateterio antgaliniu zondu, sujungtu su stačiakampių elektromagnetinių bangų matuokliu (Janssen Scientific Instruments). Šie parametrai, beje, buvo apskaičiuojami iš karto, kaip taisyklė, 1-os minutės tarpais: širdies pulso dažnis (PD), aortos diastolinis spaudimas (aoDS), kairiojo skilvelio spaudimas diastolės pabaigoje (KSSDP), maksimalus teigiamas ir maksimalus neigiamas kairiojo skilvelio spaudimo pakitimo greitis, esant fiksuotam tūriui, KSS (KS dp/dtmaji ir dp/dtmin, atitinkamai), maksimalaus teigiamo spaudimo pirmoji išvestinė padalinta iš realaus spaudimo (Sr) kairiajame skilvelyje (KS dp/dtmax/Sr) . Relaksacijos laiko pastovioji (T) buvo Įvertinama taikant eksponentinę analizę, leidusią rasti ir asimptotę. Po adaptacijos gyvūnams sušvirkščiama i veną testuojamasis junginys vis didėjančiomis dozėmis, kartojant injekcijas kas 30 min.: 0,0005, 0,001, 0,004, 0,016, 0,064, 0,125 ir 0,25 mg/kg.
Sprendžiant iš ilgalaikio ir žymaus širdies darbo parametrų (KS dp/dtmax ir KS dp/dtmax/Sr) padidėjimo, testuojamieji junginiai turi teigiamos ( inotropijos savybių. Tiriamieji junginiai pasižymi teigiamos liuzitropijos savybėmis, nes žymiai sumažėja relaksacijos laiko pastovioji. Įvedus tiriamuosius junginius, žymiai sumažėja sisteminis ir plaučių periferinis kraujagyslių nepakankamumas. Tas rodo papildomą sistemini, ir kraujo indus plečiantį plaučiuose testuojamųjų junginių poveikį. Šis širdies darbo apkrovos sumažinimas vyksta padidėjus širdies išstumiamo kraujo kiekiui ir tuo pačiu metu nemažėjant širdies pulso dažniui. Šie teigiamos inotropijos ir liuzitropijos bei kraujo indus plečiantys reiškiniai, sukelti išradimo junginių, yra ilgalaikiai, nes parametrų pakitimai po kapsulinės injekcijos trunka ilgiau nei 30 min.
Lentelė 2 iliustruoja hemodinaminių kintamųjų pokyčius, kurie gauti praėjus 5 min. po kai kurių išradimo junginių kumuliacinio intraveninio kapsulinio įvedimo skalikams. Kintamasis AoDS (aortos diastolinis spaudimas) rodo kraujospūdžio sumažėjimą (kraujagyslių išsiplėtimas), PD-išradimo junginių įtaką širdies pulso dažniui, KS dp/dtmax (maksimalus teigiamas kairiojo skilvelio spaudimo pakitimo greitis, esant fiksuotam tūriui) apibūdina teigiamos inotropijos efektą.
Lentelė
Apskaičiuota intraveninė dozė (mg/kg), sukelianti širdies raumens susitraukimo (KS dp/dtmax) padidėjimą 30 %, širdies pulso dažnio (PD) padidėjimą 30 %, aortos diastolinio kraujo spaudimo (AoDS) sumažėjimą 15 % ir bendrojo kraujagyslių pralaidumo (BKP) padidėjimą 15 % praėjus 5 min. po junginių intraveninio įvedimo anestezuotiems šunims su uždara krūtinės ląsta, lyginant su kintamųjų vertėmis, nustatytomis prieš junginių poveikį (n = 3 kiekvieno junginio atveju).
| Jung. Nr. | PD | AoDS | KS dp/dtmax | BKP |
| 15 | 0, 028 | 0,015 | 0, 002 | 0, 003 |
| 5 | 0, 033 | >0,25 | 0,008 | 0, 079 |
D. Kompozicijų pavyzdžiai
Veiklioji sudėtinė dalis (v.s.d.), terminas, vartojamas aprašant šiuos pavyzdžius, reiškia junginį, apibūdinamą formulėmis (I) arba (II), farmacijoje įprastai naudojamą jo druską arba stereoizomerą.
Pavyzdys 12: GERIAMIEJI LAŠAI
500 g v.s.d. ištirpinama 0,5 1 2-hidroksipropiono rūgšties ir 1,5 1 polietileno glikolio 60-80°C temperatūroje. Atvėsinus iki maždaug 30-40°C, pridedama 35 1 polietileno glikolio ir mišinys gerai išmaišomas. Tuomet pridedama 1750 g natrio sacharino, ištirpinto
2,5 1 gryninto vandens, tirpalo ir maišant pridedama
2,5 1 kakavos aromato ir reikiamas iki 50 1 polietileno glikolio kiekis. Taip gaunamas geriamųjų lašų tirpalas, turintis 10 mg/ml v.s.d. Gautas tirpalas išpilstomas į tinkamas talpas.
Pavyzdys 13: GERIAMIEJI LAŠAI g metilo 4-hidroksibenzoato ir 1 g propilo 4-hidroksibenzoato ištirpinama 4 1 verdančio gryninto vandens. Šio tirpalo 3 1 ištirpinama 10 g 2,3-dihidroksibutandiono rūgšties, po to 20 g v.s.d. Gautas tirpalas sujungiamas su likusia pirmojo tirpalo dalimi ir pridedama dar 12 1 1,2,3-propantriolio ir 3 1 sorbitolio 70 %-ų tirpalo. 40 g natrio sacharino ištirpinama 0,5 1 vandens ir pridedama 2 ml aviečių bei 2 ml agrastų esencijos. Pastarasis tirpalas sujungus su ankstesniuoju ir papildžius vandeniu iki 20 1, yra gaunamas geriamųjų lašų tirpalas, turintis 5 mg veikliosios sudėtinės dalies vienam arbatiniam šaukšteliui (5 ml). Gautas tirpalas išpilstomas i tinkamas talpas.
Pavyzdys 14: KAPSULĖS g v.s.d., 6 g natrio laurilsulfato, 56 g krakmolo, g laktozės, 0,8 g koloidinio silicio dioksido ir 1,2 g magnio stearato buvo energingai išmaišyta. Po to gautasis mišinys išpilstytas i 1000 tinkamo kietumo želatinines kapsules, kurių kiekvienoje esama 20 mg veikliosios sudėtinės dalies.
Pavyzdys 15: PLĖVELE PADENGTOS TABLETĖS
Tablečių gavimas
100 g v.s.d., 570 g laktozės ir 200 g krakmolo mišinys gerai išmaišytas, sudrėkintas 5 g natrio dodecilsulfato ir 10 g polivinilo pirolidono (Kollidon-K 90 R), ištirpintų maždaug 200 ml vandens, tirpalu. Šlapias miltelių mišinys buvo sijojamas, džiovinamas ir dar syki sijojamas. Tuomet pridėta 100 g mikrokristalinės celiuliozės (Avicel R) ir 15 g hidrinto augalinio aliejaus (Sterotex R). Viskas gerai išmaišyta, supresuota i tabletes. Taip gauta 10.000 tablečių, turinčių po 10 mg veikliosios sudėtinės dalies.
Padengimas
Į 10 g metilceliuliozės (Methocel 60 HG R), ištirpintos 75 ml denatūruoto etanolio, tirpalą pridedama 5 g etilceliuliozės (Ethocel 22 cps R) , ištirpintos 150 ml dichlormetane. Tuomet pridedama 75 ml dichlormetano ir
2,5 ml 1,2,3-propantriolio. 10 g lydyto polietileno glikolio ištirpinama 75 ml dichlormetano. Pastarasis tirpalas sujungiamas su ankstesniu, ir tada pridedama
2,5 g magnio oktadekanoato, 5 g polivinilo pirolidono ir 30 ml koncentruotos spalvą turinčios suspensijos (Opaspray K-l-2109 R). Viskas homogenizuojama. Šiuo mišiniu tabletės padengiamos specialiame padengimo aparate.
Pavyzdys 16: TIRPALAS INJEKCIJOMS
1,8 g metilo 4-hidroksibenzoato ir 0,2 g propilo 4hidroksibenzoato ištirpinama 0,5 1 verdančio vandens injekcijoms. Atvėsinus iki maždaug 50°C, į jį, maišant, pridedama 4 g pieno rūgšties, 0,05 g propileno glikolio ir 4 g v.s.d. Atšaldžius tirpalą iki kambario temperatūros ir papildžius reikiamu vandens injekcijoms kiekiu iki 1 1, gaunamas tirpalas, turintis 4 mg/ml
v.s.d. Tirpalas sterilizuojamas filtruojant (U.S.P. XVII p. 811), po to išpilstomas į sterilias talpas.
Claims (10)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Junginys, apibūdinamas formule farmacijoje įprastai naudojama jo druska arba stereoizomeras, kuriojeL yra radikalas, apibūdinamas formule -Ο-Alk-(NH) pC (=0) -R1, kurAlk yra C1.6alkandiilas, p yra 0 arba 1; ir1 2 3R yra hidroksigrupę, C^alkiloksigrupė ar -NR R , kuriojeR yra vandenilis ar Cį^alkilas; irR3 yra C-._7cikloalkilas ar piperidinilas, kuris pasirinktinai pakeičiamas Cį^alkilu, fenilmetilu ar C3_7cikloalkilmetilu;R2 ir R3 sujungti kartu gali sudaryti piperazinilą, pasirinktinai pakeistą C3_ 7ci kloal ki lu, C3.7cikloalkilmetilą, Cy.galkilą, pasirinktinai pakeistą viena ar dviejomis hidroksigrupėmis, 2,2-dimetil-l,3-dioksolanilmetilą, benzilą, halogenfenilmetilą, (ciklopentiloksi ) (metoksi ) f enilmetilą, difenilC1.4alkilą, piridinilą, pirimidinilą ar fenilą, pasirinktinai pakeistą Ct 4alkiloksigrupe ar halogenu; arba
- 2-3R ir R sujungti kartu gali sudaryti piperidinilą, pasirinktinai pakeistą imidazolilkarbonilu.2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R* yra -NR2R3 .
- 3. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad R ir R sujungti kartu sudaro piperazinilą, pakeistą C3_ 7cikloalkilmetilu.
- 4. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 1-(cikloheksilmetil) -4-[ 4-[ 2,3-dihidro-2-okso-lH-pirol[ 2,3-b] chinolin-6-il) oksi] -1-oksobutil] piperazinas ar 1-(cikloheksilmetil)-4-[ 5-[ 2,3-dihidro-2-okso-lH-pirol[ 2,3-b] chinolin-6-il)-oksi] -1-oksopentil]piperazinas, farmacijoje įprastai naudojama jo druska arba stereoizomeras.
- 5. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad sudaryta iš farmacijoje naudojamo nešiklio ir, kaip veikliosios sudėtinės dalies, efektyvaus kiekio teigiamos inotropijos ir liuzitropijos junginio pagal bet kurį iš 1-4 punktų.
- 6. Farmacinės kompozicijos pagal 5 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad terapiškai efektyvų kiekį apibūdinamo formule (I) junginio pagal bet kurį iš 1-4 punktų gerai sumaišo su farmaciniu nešikliu.
- 7. Junginys pagal bet kurį iš 1-4 punktų, skirtas naudoti kaip vaistas.
- 8. Junginio pagal bet kurį iš 1-4 punktų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kada) paveikia tarpini jungini, apibūdinamą formule (II), inertiškame reakcijos atžvilgiu tirpiklyje, esant dehidrinimo reagentuib) paveikia tarpinį junginį, apibūdinamą formule (III), inertiškame reakcijos atžvilgiu tirpiklyje, esant tinkamam katalizatoriui ir, jei reikalinga, vienas kitu pagal formavimo reakcijas, verčia formulės (I) farmacijoje įprastai priešingai, paverčia laisvomis rūgštimis, atitinkamai; ir/arba paverčia formulės (I) junginius žinomas funkcinių grupių transir toliau, jei reikalinga, pajunginius jų druskomis, veikiant naudojama rūgštimi arba baze, arba jų druskas laisvomis bazėmis arba veikiant šarmu arba rūgštimi, gauna jų stereoizomerus.
- 9. Junginys, apibudinamas formule (II), jo druska arba stereoizomeras, kurioje formulėje (I) 1 punkte.
- 10. Junginys, apibudinamas formuleL yra apibrėžta jo druska arba stereoizomeras, kurioje formulėje (I) 1 punkte ir Z yra aminogrupę.L yra apibrėžta nitrogrupė arba
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP93201771 | 1993-06-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP1960A LTIP1960A (en) | 1995-01-31 |
| LT3447B true LT3447B (en) | 1995-10-25 |
Family
ID=8213908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP1960A LT3447B (en) | 1993-06-21 | 1994-06-17 | Positive inotropic and lusitropic pyrroloquinolinone derivatives, method for preparing thereof, pharmaceutical composition and method for preparing the same |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5602134A (lt) |
| EP (1) | EP0707586B1 (lt) |
| JP (1) | JP2812804B2 (lt) |
| KR (1) | KR0181560B1 (lt) |
| CN (1) | CN1043765C (lt) |
| AT (1) | ATE171179T1 (lt) |
| AU (1) | AU679077B2 (lt) |
| BG (1) | BG62171B1 (lt) |
| BR (1) | BR9406899A (lt) |
| CA (1) | CA2163122C (lt) |
| CZ (1) | CZ284350B6 (lt) |
| DE (1) | DE69413398T2 (lt) |
| FI (1) | FI109124B (lt) |
| HU (1) | HU220670B1 (lt) |
| IL (1) | IL110055A (lt) |
| LT (1) | LT3447B (lt) |
| LV (1) | LV11545B (lt) |
| MY (1) | MY110751A (lt) |
| NO (1) | NO305366B1 (lt) |
| OA (1) | OA10202A (lt) |
| PH (1) | PH31308A (lt) |
| PL (1) | PL176783B1 (lt) |
| RU (1) | RU2129554C1 (lt) |
| SG (1) | SG49717A1 (lt) |
| SI (1) | SI9420041A (lt) |
| SK (1) | SK280400B6 (lt) |
| TW (1) | TW593317B (lt) |
| WO (1) | WO1995000512A1 (lt) |
| ZA (1) | ZA944382B (lt) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA72611C2 (uk) * | 2000-05-17 | 2005-03-15 | Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. | Похідні заміщеного піролопіридинону, корисні як інгібітори фосфодіестерази |
| US7208497B2 (en) | 2001-07-02 | 2007-04-24 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperazines and diazepanes |
| ES2349118T3 (es) * | 2001-09-14 | 2010-12-28 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Nuevos derivados de aminoazetidina, pirrolidina y piperidina. |
| US20030186963A1 (en) | 2001-09-14 | 2003-10-02 | Dorwald Florencio Zaragoza | Substituted piperidines |
| GB0522715D0 (en) * | 2005-11-08 | 2005-12-14 | Helperby Therapeutics Ltd | New use |
| TWI498115B (zh) * | 2007-12-27 | 2015-09-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 咪唑羰基化合物 |
| GB0808944D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| GB0808953D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | substituted quinazolines |
| RU2457208C2 (ru) * | 2009-07-06 | 2012-07-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО "ПГФА Росздрава") | 1H-ПИРРОЛО[3,4-b]ХИНОЛИН-3,9(2H,4H)-ДИОНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
| WO2024149378A1 (zh) * | 2023-01-13 | 2024-07-18 | 上海超阳药业有限公司 | 喹啉酮化合物和萘啶酮化合物及其用途 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2190676B (en) | 1986-05-23 | 1990-05-30 | Bristol Myers Co | Imidazoquinolinylether derivatives |
| EP0406958A2 (en) | 1989-07-07 | 1991-01-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Positive inotropic and lusitropic 3,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(1H)-one derivatives |
| EP0426180A2 (en) | 1989-11-01 | 1991-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b] quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility |
| US5196428A (en) | 1992-04-03 | 1993-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]qinolinyl oxy alkyl ureas |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4552884A (en) * | 1984-01-13 | 1985-11-12 | The Boots Company Plc | Method of treating heart disease |
| US4668686A (en) * | 1985-04-25 | 1987-05-26 | Bristol-Myers Company | Imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents |
| SU1527588A1 (ru) * | 1987-01-16 | 1989-12-07 | Саратовский государственный медицинский институт | Способ определени аллергических реакций на лекарственный препарат |
| CN1030196C (zh) * | 1989-07-07 | 1995-11-01 | 詹森药业有限公司 | 增强收缩力和舒张力的-二氢咪唑并喹唑啉酮衍生物的制备方法 |
| US5220023A (en) * | 1989-07-18 | 1993-06-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Glycine derivatives |
-
1994
- 1994-05-30 TW TW083104889A patent/TW593317B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-06-10 PH PH48424A patent/PH31308A/en unknown
- 1994-06-15 BR BR9406899A patent/BR9406899A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-06-15 SG SG1996004320A patent/SG49717A1/en unknown
- 1994-06-15 AU AU70008/94A patent/AU679077B2/en not_active Ceased
- 1994-06-15 CA CA002163122A patent/CA2163122C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-15 CZ CZ953366A patent/CZ284350B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-15 WO PCT/EP1994/001960 patent/WO1995000512A1/en not_active Ceased
- 1994-06-15 HU HU9501970A patent/HU220670B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-15 SI SI9420041A patent/SI9420041A/sl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-15 PL PL94312252A patent/PL176783B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-15 KR KR1019950705316A patent/KR0181560B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-15 AT AT94918875T patent/ATE171179T1/de active
- 1994-06-15 US US08/553,580 patent/US5602134A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-15 DE DE69413398T patent/DE69413398T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-15 EP EP94918875A patent/EP0707586B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-15 RU RU96101187A patent/RU2129554C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-06-15 SK SK1596-95A patent/SK280400B6/sk unknown
- 1994-06-15 JP JP7502417A patent/JP2812804B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-15 CN CN94192539A patent/CN1043765C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-17 MY MYPI94001564A patent/MY110751A/en unknown
- 1994-06-17 LT LTIP1960A patent/LT3447B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-06-20 IL IL110055A patent/IL110055A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-20 ZA ZA944382A patent/ZA944382B/xx unknown
-
1995
- 1995-12-08 BG BG100209A patent/BG62171B1/bg unknown
- 1995-12-12 NO NO955028A patent/NO305366B1/no unknown
- 1995-12-20 FI FI956143A patent/FI109124B/fi active
- 1995-12-21 OA OA60756A patent/OA10202A/en unknown
-
1996
- 1996-01-19 LV LVP-96-13A patent/LV11545B/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2190676B (en) | 1986-05-23 | 1990-05-30 | Bristol Myers Co | Imidazoquinolinylether derivatives |
| EP0406958A2 (en) | 1989-07-07 | 1991-01-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Positive inotropic and lusitropic 3,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(1H)-one derivatives |
| EP0426180A2 (en) | 1989-11-01 | 1991-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b] quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility |
| US5196428A (en) | 1992-04-03 | 1993-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]qinolinyl oxy alkyl ureas |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92697C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten imidatso/4,5-b/kinolinyylioksialkaanihappoamidien valmistamiseksi | |
| TWI359016B (en) | Heterocyclylacetic acids as inhibitors of tafia | |
| LT3447B (en) | Positive inotropic and lusitropic pyrroloquinolinone derivatives, method for preparing thereof, pharmaceutical composition and method for preparing the same | |
| JPWO1993015057A1 (ja) | ピリジンカルボキシイミダミド化合物およびその使用 | |
| JPH0291052A (ja) | 置換アミン類 | |
| JPH0699307B2 (ja) | 抗痴呆剤 | |
| HU207511B (en) | Process for producing pirimidinium derivatives, nonionic formes of them and pharmaceutical compositions containing them | |
| TWI424843B (zh) | 新穎組胺酸衍生物 | |
| HU194213B (en) | Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins | |
| WO2006083687A1 (en) | Crystal salt of xanthine oxidase inhibitors | |
| NZ267647A (en) | Pyrroloquinolinone derivatives, medicaments thereof and pyrrole intermediates | |
| US4626546A (en) | 3-aryl-3-pyrroline derivatives | |
| JPS6125708B2 (lt) | ||
| JPH06271548A (ja) | ４−ピリミジノン誘導体の塩、それらの製造および医療への応用 | |
| JP5597400B2 (ja) | ヒスチジン誘導体を含有する医薬 | |
| JPH07188139A (ja) | アミド化合物 | |
| JP2001192372A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
| JPH09249655A (ja) | 一酸化窒素合成酵素阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 19980617 |