CZ284350B6 - Deriváty l,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-2-onu, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby - Google Patents
Deriváty l,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-2-onu, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284350B6 CZ284350B6 CZ953366A CZ336695A CZ284350B6 CZ 284350 B6 CZ284350 B6 CZ 284350B6 CZ 953366 A CZ953366 A CZ 953366A CZ 336695 A CZ336695 A CZ 336695A CZ 284350 B6 CZ284350 B6 CZ 284350B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- quinolin
- pyrrolo
- dihydro
- compounds
- Prior art date
Links
- JLKYVBARONUDFB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]quinolin-2-one Chemical class C1=CC=C2N=C(NC(=O)C3)C3=CC2=C1 JLKYVBARONUDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- -1 2,2-dimethyl- 1,3-dioxolanylmethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 81
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000004550 quinolin-6-yl group Chemical group N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003295 lusitropic effect Effects 0.000 abstract description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 9
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 6
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZPCYXCBXGQBRN-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dimethyl-2,4-hexadiene Chemical compound CC(C)=CC=C(C)C DZPCYXCBXGQBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- HOPZBJPSUKPLDT-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-h]quinolin-2-one Chemical class C1=CN=C2C3=NC(=O)N=C3C=CC2=C1 HOPZBJPSUKPLDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- IOKJKHSFZZPDHL-VMPITWQZSA-N (3e)-3-[(2-nitrophenyl)methylidene]pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1\C=C/1C(=O)NC(=O)C\1 IOKJKHSFZZPDHL-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- OKIRBHVFJGXOIS-UHFFFAOYSA-N 1,2-di(propan-2-yl)benzene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1C(C)C OKIRBHVFJGXOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical group CC1(C)OCCO1 SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPDWABJNXLNLRA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O IPDWABJNXLNLRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQFSAWDQWOASOM-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-oxo-1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]quinolin-6-yl)oxy]acetic acid Chemical compound N1=C2NC(=O)CC2=CC2=CC(OCC(=O)O)=CC=C21 FQFSAWDQWOASOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZFWPURYSWKIRT-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC1CCCC1 FZFWPURYSWKIRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical class C1=CN=C2C(N=CN3)=C3C=CC2=C1 RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFVCXYMOVLDCDA-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-oxo-1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]quinolin-6-yl)oxy]butanoic acid Chemical compound N1=C2NC(=O)CC2=CC2=CC(OCCCC(=O)O)=CC=C21 JFVCXYMOVLDCDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGOOKEKXFXPLNK-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-oxo-1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]quinolin-6-yl)oxy]pentanoic acid Chemical compound N1=C2NC(=O)CC2=CC2=CC(OCCCCC(=O)O)=CC=C21 AGOOKEKXFXPLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEBOUBWVHYABKU-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-oxo-1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]quinolin-6-yl)oxy]hexanoic acid Chemical compound N1=C2NC(=O)CC2=CC2=CC(OCCCCCC(=O)O)=CC=C21 IEBOUBWVHYABKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJDHMRVWOAJVDE-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(cyclohexylmethyl)piperazin-1-yl]-4-oxobutoxy]-1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]quinolin-2-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C2N=C3NC(=O)CC3=CC2=CC=1OCCCC(=O)N(CC1)CCN1CC1CCCCC1 WJDHMRVWOAJVDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIOLTPVYHVJQD-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxypyrrolo[2,3-h]quinolin-2-one Chemical class C1=CC(=O)N=C2C3=CC=NC3=C(O)C=C21 YTIOLTPVYHVJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLHCMPVPVQSTBV-UHFFFAOYSA-N C1=CNC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 Chemical group C1=CNC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 SLHCMPVPVQSTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZLIDEBYZSHICF-UHFFFAOYSA-N C1CCC(CC1)C(=O)NOS(=O)(=O)O Chemical compound C1CCC(CC1)C(=O)NOS(=O)(=O)O TZLIDEBYZSHICF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000015121 Cardiac valve disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 102000002585 Contractile Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010068426 Contractile Proteins Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTXCXZFNEODJNB-UHFFFAOYSA-N OC(NC(C1)=O)=C1[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[OH-] Chemical compound OC(NC(C1)=O)=C1[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[OH-] RTXCXZFNEODJNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 102100023038 WD and tetratricopeptide repeats protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LURMKUCOMFPPCZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(3-formyl-4-nitrophenoxy)pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C=O)=C1 LURMKUCOMFPPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 229960001690 etomidate Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N lofentanil Chemical compound CCC(=O)N([C@@]1([C@@H](CN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1)C)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N 0.000 description 1
- 229950010274 lofentanil Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGWOBUIKYMQMDO-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-methyl-4-[(2-oxo-1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]quinolin-6-yl)oxy]butanamide Chemical compound C=1C=C2N=C3NC(=O)CC3=CC2=CC=1OCCCC(=O)N(C)C1CCCCC1 AGWOBUIKYMQMDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- VWSRNFYZNSDWHI-UHFFFAOYSA-N propyl 1-hydroxycyclohexa-2,4-diene-1-carboxylate Chemical compound CCCOC(=O)C1(O)CC=CC=C1 VWSRNFYZNSDWHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PGKQIBMCJMOENZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-b]quinolin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC3=NC(=O)C=C3C=C21 PGKQIBMCJMOENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000001908 sarcoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká nových pozitivních inotropních a lusitropních derivátů 1,3-dihydro-2H-pyrrolo|2,3-b|chinolin-2-onu obecného vzorce I, kde L je -O-Alk-(NH).sub.p.n.-C(=O)-R.sup.1.n., kde Alk je alkandiyl s 1 až 6 C; p je 0 nebo 1; a R.sup.1.n. je OH, alkoxy s 1 až 4 C nebo -NR.sup.2.n.R.sup.3.n., kde R.sup.2.n. je H nebo alkyl s 1 až 4 C; a R.sup.3.n. je cykloalkyl se 3 až 7 C nebo piperidyl, který je popřípadě substituován alkylem s 1 až 4 C, fenylmethylem nebo cykloalkylmethylem se 3 až 7 C v cykloalkylu; nebo R.sup.2.n. a R.sup.3.n. jsou spolu spojeny za vzniku piperazinylu, který je popřípadě substituován cykloalkylem se 3 až 7 C, cykloalkylmethylem 3 až 7 C v cykloalkylu, alkylem s 1 až 6 C, který jako případné substituenty obsahuje 1 nebo 2 skupiny OH, 2,2-dimethyl-1,3-dioxolanylmethylem, benzylem, halogenfenyl-
methylem, (cyklopentyloxy)(methoxy)fenylmethylem, difenylalkylem s 1 až 4 C v alkylu, pyridylem, pyrimidinylem nebo fenylem, který je popřípadě substituován alkoxylem s 1 aŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových pozitivních inotropních a lusitropních derivátů l,3-dihvdro-2Hpyrrolo[2,3-b]chinolin-2-onu, způsobu a meziproduktů pro jejich výrobu, farmaceutických prostředků na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
V EP-0 406 958 jsou popsány deriváty imidazochinolinonu, které mají inotropní a lusitropní 15 vlastnosti. V GB-2 190 676 a EP-0 426 180 je popsána řada imidazochinolinů, jakožto inhibitory c-AMP fosfodiesterasy. V US patentu č. 5 196 428 jsou popsány imidazochinolinony vykazující inhibiční účinek na ADP-indukovanou agregaci krevních destiček v humání plazmě bohaté na krevní destičky.
V publikaci Perkin a Robinson. J. Chem. Soc. 103. 1973 (1913) je popsána výroby 1.3-dihydro2H-py rrolo[2.3-b]-chinolin-2-onu. Podle autorů Tanaka et al. J. Het. Chem. 9, 135 (1972) však postupem podle Perkina a Robinsona nevzniká výše uvedená pyrrochinolinonová sloučenina, nýbrž určité jednoduché deriváty chinolinu.
V publikaci Vogel et al.. Helv. Chim. Acta. 52(7), 1929 (1969) a v US-3 974 165 je popsána výroba určitých zčásti hydrogenovaných derivátů pvrrolo[2,3-b]chinolin-2-onu.
Sloučeniny podle vynálezu se struktuře odlišují od sloučenin podle výše uvedeného dosavadního stavu techniky konkrétní substitucí pyrrolochinolinového zbytku a příznivými pozitivními 30 inotropními a lusitropními vlastnostmi.
Podstata vynálezu
3? Předmětem vynálezu jsou nové deriváty l,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-2-onu obecného vzorce I
kde
L představuje zbytek obecného vzorce -O-Alk-ýNHý-CfyOj-R1, kde
Alk představuje alkandiy lskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
p představuje číslo 0 nebo 1; a
R1 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu -NH'R\ kde
- 1 CZ 284350 B6
R2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
R’ představuje cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo piperidvlskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylmethylskupinou nebo cykloalkylmethylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části; nebo
R2 a R3 jsou spolu spojeny za vzniku piperazinylskupiny, která je popřípadě substituována cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která jako případné substituenty obsahuje jednu nebo dvě hydroxyskupiny, 2,2-dimethyl-l,3-dioxolanylmethylskupinou, benzylskupinou, halogenfenylmethylskupinou, (cyklopentyioxy)(methoxy) fenylmethylskupinou. difenylalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylskupinou, pyrimidinylskupinou nebo fenylskupinou, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem; nebo
R2 a R3 jsou spolu spojeny za vzniku piperidylskupiny. která je popřípadě substituována imidazolylkarbonylskupinou;
a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a stereochemicky isomemí formy.
Ve výše uvedených definicích se označení „halogen používá jako generického označení pro fluor, chlor, brom a jod. Pod označením ..alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se rozumí uhlovodíková skupina s nasyceným přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylskupina. ethylskupina, propylskupina, 1-methy lethy lskupina, buty lskupina, 1-methylpropylskupina, 2-methylpropylskupina a 1,1-dimethylethylskupina. Pod označením „alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se rozumí výše uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a její vyšší homology, jako je například pentylskupina, hexy lskupina apod. Pod označením „cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku se rozumí cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopenty lskupina, cyklohexylskupina a cykloheptylskupina. Pod označením „alkandiy lskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se rozumí dvojmocný uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylenskupina, 1.2-ethandiylskupina. 1,3-propandiylskupina, 1.4-butandiy iskupina. 1,5-pentandiy lskupina. 1.6-hexandiylskupina. 1.1-ethandiylskupina, 1,1-propandiy lskupina, 1,2-propandiy lskupina apod.
Pod označením „farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou” se rozumí netoxická terapeuticky účinná adiční sůl s kyselinou, kterou může sloučenina obecného vzorce l tvořit. Sloučeniny obecného vzorce I ve formě báze je možno převádět na odpovídající terapeuticky účinné netoxické adiční soli s ky selinami tak. že se na sloučeninu ve formě volné báze obvyklým způsobem působí vhodným množstvům příslušné kyseliny. Jako příklady vhodných kyselin je možno uvést anorganické kyseliny, jako jsou například halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a podobné kyseliny, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod. nebo organické kyseliny, jako je například ky selina octová, kyselina propionová, kyselina hydroxyoctová, 2-hydroxypropanová kyselina, 2-oxopropanová kyselina, ethandiová kyselina, propandiová kyselina, butandiová kyselina, (Z)-2-butendiová kyselina, (Eý-2-butendiová kyselina. 2-hydroxybutandiová kyselina, 2,3-dihydroxybutandiová kyselina. 2-hydroxy-1.2,3-propantrikarboxylová kyselina, methansulfanová kyselina, ethansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, 4-methylbenzensulfonová kyselina, cyklohexanamidosírová kyselina, 2-hydroxybenzoová kyselina, 4-amino-2-hydroxybenzoová kyselina a podobné kyseliny. Soli lze naopak převádět na volné báze působením alkálií.
Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující kyselé protony, je také možno převádět na terapeuticky účinné netoxické soli s kovy nebo aminy působením vhodné organické nebo anorganické báze. Jako vhodné soli s bázemi je například možno uvést amoniové soli, soli alkalických kovů nebo
-2 CZ 284350 B6 kovů alkalických zemin, například lithné, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté soli apod.. soli s organickými bázemi, jako například soli s benzathinem, N-methyl-D-glukaminem a hydrabaminem a soli s aminokyselinami, jako například argininem. lvsinem apod.
Do rozsahu pojmu „adiční soli“ se též zahrnují hydráty a rozpouštědlové adiční formy, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit. Jako příklady takových forem je možno uvést hydráty, alkoholáty, například ethanoláty apod.
Čisté stereochemicky isomemí formy sloučenin obecného vzorce I se mohou získat o sobě známými postupy. Diastereomery je možno dělit fyzikálními metodami, jako je selektivní krystalizace a chromatografické techniky, například protiproudová distribuce, kapalinová chromatografie apod. Enantiomery je možno od sebe oddělit o sobě známými postupy štěpení, například selektivní krystalizací jejich diastereomerických solí s chirálními kyselinami. Čisté stereochemicky isomerické formy je také možno získat zodpovídajících čistých stereochemicky isomerických forem příslušných výchozích látek, za předpokladu, že použité reakce probíhají stereospecificky. Jako další alternativu lze uvést rozdělování enantiomerů kapalinovou chromatografií za použití chirální stacionární fáze. Stereochemicky isomerické formy sloučenin obecného vzorce I samozřejmě také spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou dále též vyskytovat v různých tautomemích formách a všechny takové formy spadají do rozsahu tohoto vy nálezu.
Ze sloučenin podle vynálezu se dává přednost sloučeninám obecného vzorce 1, kde
L představuje zbytek obecného vzorce -O-Alk-C(=O)-R1, kde
Alk představuje alkandiylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
R1 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu -NR2RJ, kde
R2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku: a
R3 představuje cykloalky lskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo piperidylskupinu. která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenylmethylskupinou; nebo
R2 a R' jsou spolu spojeny za vzniku piperaziny lskupiny. která je popřípadě substituována cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethy Iskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, benzy Iskupinou. difenylalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylskupinou. pyrimidinylskupinou nebo fenylskupinou. která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem; nebo
R2 a R’ jsou spolu spojeny za vzniku piperidvlskupiny, která je popřípadě substituována imidazolylkarbonylskupinou.
Obzvláštní přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I. kde R‘ představuje skupinu vzorce -nr2r3.
Větší přednost se dává těm z bezprostředně výše uvedených sloučenin, v nichž jsou zbytky R' a R3 spolu spojeny za vzniku piperazinylskupiny substituované cv kloalkylmethylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části.
Z těchto sloučenin se pak dává přednost sloučeninám obecného vzorce I, kde R1 představuje 4(cyklohexylmethyl)piperazinylskupinu.
Jako sloučeniny obecného vzorce I, kterým se dává největší přednost, je možno uvést 1(cyklohexylmethyl)-4-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]-l-oxobutyljpiperazin a l-(cyklohexylmethyl)-4—[5-[(2,3-dihydro-2—oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]-l-oxopentyl]piperazin a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a stereochemicky isomerické formy.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrábět reakcí meziproduktu obecného vzorce II za přítomnosti vhodného dehydrogenačního činidla v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci podle následujícího reakčního schématu.
Tato reakce se může účelně provádět například za použití 4.5-dihydro—3,6—dioxo-1,4— cyklohexadien-l,2-dikarbonitrilu apod., jako dehydrogenačního činidla a jako rozpouštědla se může použít tetrahydrofuranu, 1.4—dioxanu nebo směsi těchto rozpouštědel. Alternativně se může výše uvedená reakce provádět za přítomnosti vhodného katalyzátoru, například platiny na aktivním uhlí nebo palladia na aktivním uhlí. Ve vhodném rozpouštědle, jako je například toluen, diisopropylbenzen, xylen, kumen apod., popřípadě za přídavku katalytického jedu, například thiofen a popřípadě za přítomnosti akceptoru vodíku, jako je například 2,5-dimethyl-2,4hexadien, cyklohexen apod. Pokud se používá výše uvedeného katalyzátoru, provádí se reakce sloučeniny obecného vzorce II na sloučeninu obecného vzorce I přednostně při zvýšené teplotě a/nebo tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce lje také možno vyrábět reakcí meziproduktu obecného vzorce III za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například chlorid bis(trifenylfosfín)pailadnatý. tetrakis(trifenylfosfin)palIadium(0) na aktivním uhlí apod., ve vhodném rozpouštědle, jako je například methylbenzen. kyselina octová, kyselina propanová, kyselina 2-methylpropanová. kyselina 2.2-dimethylpropanová apod.
Alternativně se sloučeniny obecného vzorce I mohou vyrábět O-alkylací odpovídající 6hydroxypyrrolochinolinonových sloučenin nebo jejich chráněných derivátů. Tato O-alkylace se provádí o sobě známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno vzájemně převádět mezi sebou o sobě známými způsoby transformace funkčních skupin, jako je například (trans)esterifikace, (trans)amídace apod.
-4CZ 284350 B6
Tak například sloučeniny obecného vzorce l, kde R1 představuje hydroxyskupinu, je možno získat hydrolýzou odpovídajících sloučenin, kde Rl představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Tato hydrolýza se provádí o sobě známými postupy, například za přítomnosti báze nebo kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu -NR2R3, je dále možno získat reakcí odpovídající karboxylové kyseliny s aminem vzorce HNR'RJ za přítomnosti vhodného amidotvomého činidla, jako je například difenylfosforylazid. Za použití posledně uvedené azidové sloučeniny se reakce přednostně provádí v přítomnosti vhodné báze, například N,Ndiethylethanaminu, popřípadě za přítomnosti katalytického množství N,N-dimethyl—4pyridinaminu a v rozpouštědle inertních vůči této reakci, jako je například N,N-dimethylformamid. l-methylpyrrolidin-2-on apod. Při tomto postupu, pokud se provádí při zvýšené teplotě (přednostně při teplotě 180 až 200 °C), může dojít k reakci podobající se Curtiovu přesmyku (J. Med. Chem. 1993. 36, 22, 3252) a získají se tak sloučeniny obecného vzorce I, kde p představuje číslo 1.
Alternativně se může karboxylová kyselina před reakcí s aminem vzorce HNR2RJ převést na vhodný reaktivní funkční derivát, jako je například acylhalogenid nebo anhydrid kyseliny. Takové reaktivní funkční deriváty se připravují o sobě známými způsoby, například reakcí karboxylové kyseliny s halogenačním činidlem, jako je například thionylchlorid apod. Anhydrid kyseliny se může připravit reakcí acylhalogenidového derivátu s karboxylátovou solí. Funkční deriváty popsané výše jsou charakteristické tím, že R1 vjejich obecném vzorci představuje halogen nebo alkoxykarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 a R' vytvářejí piperazinylskupinu, je možno získat debenzylací odpovídající fenylmethylpiperazinové sloučeniny způsoby známými v tomto oboru, například hydrogenací. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 a R3 tvoří piperazinylovou skupinu, je potom možno o sobě známým způsobem N-alkylovat takovými N-alkylačními postupy, jako je redukční N-alkylace. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 a R’ vytvářejí piperazinylskupinu substituovanou 2,3-dihydroxypropylskupinou, je možno získat reakcí odpovídajícího piperazinového derivátu substituovaného 2,2-dimethyl-1.3-dioxolany Imethylskupinou za přítomnosti kyseliny.
Ve všech výše a dále uvedených preparazitivních postupech je možno z reakční směsi izolovat reakční produkty a popřípadě je dále čistit za použití způsobů, které jsou obecně známy v tomto oboru.
Meziprodukty obecného vzorce lije možno připravit cyklizací meziproduktu obecného vzorce III za podmínek katalytické hydrogenace, při níž se jako vhodného katalyzátoru používá například palladia na aktivním uhlí. Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je například
2-methoxyethanol, kyselina octová apod.
O (ΠΙ)
- 5 CZ 284350 B6
Alternativně se meziprodukty obecného vzorce II mohou připravit cyklizací meziprodukty obecného vzorce IV působením katalytické hydrogenace za přítomnosti vhodného katalyzátoru, například palladia na aktivním uhlí a v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je například ethanol, 2-methoxyethanol apod.
(Π) (IV)
Meziprodukty obecného vzorce III je možno vyrobit katalytickou hydrosenací meziproduktu obecného vzorce IV za přítomnosti vhodného katalyzátoru, například platiny na aktivním uhlí a v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je například 2-methoxyethanol apod., přednostně za přítomnosti katalytického jedu, jako je například thiofen.
Meziprodukty' obecného vzorce IV je možno vyrobit reakcí meziproduktu obecného vzorce V s fosfory lidem obecného vzorce VI (Wittigova reakce) v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je například ethanol apod.
O* (C5H5hP+ (HI)
Sloučeniny obecného vzorce L jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a stereochemicky isomemí formy, jakož i meziprodukty obecného vzorce II, jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a stereochemicky isomemí formy, jsou silnými inhibitory fosfodiesterasy typu III (kardiotonicky senzitivní PDE III) u teplokrevních živočichů, zejména lidí. Inhibice PDE III vede ke zvýšení hladiny cAMP v srdečním svalu, což dále vede ke zvýšení sarkolemmálního vstupu vápenatých iontů do buňky, zvýšení uvolňování a nového přijímání vápenatých iontů sarkoplazmických retikuleřn a pravděpodobně také ke zvýšení citlivosti kontraktivních proteinů k vápenatým iontům. Tyto jevy mají za následek zxýšení kontraktivní sily srdce (pozitivní inotropie). jakož i urychlení relaxace srdce (pozitivní lusitropie).
Obzvláště významné je pozorování, že pozitivní inotropní a lusitropni účinky obvykle nekoincidují se simultánním zvýšením jiných hemodynamických proměnných, jako je srdeční frekvence a krevní tlak. Současné zvýšení srdeční frekvence a/nebo krevního tlaku by totiž vystavilo srdce přídavnému namáhání a zrušilo užitečnou pozitivní srdeční inotropii a lusitropii. Při in vivo pokusech se sloučeninami obecného vzorce I byla konstatována mírná systemická vasodilatace, a tedy pokles krevního tlaku. Srdeční frekvence se obvykle zvy šuje až při vysokých dávkách. Celkově lze učinit závěr, že sloučeniny obecného vzorce I významně zvyšují výkonnost srdce prostřednictvím srdeční pozitivní inotropie a lusitropie bez velkého ovlivnění srdeční frekvence a/nebo krevního tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce I a II jsou proto považovány za cenná léčiva pro léčbu teplokrevních živočichů, zejména lidí trpících kongestivním srdečním selháním. Kongestivní
-6CZ 284350 B6 srdeční selhání je patofyziologický stav, který je charakterizován neschopností srdce načerpat dostatečné množství krve do periferních míst organismu, jejímž důsledkem je neschopnost uspokojit metabolické potřeby těla. K. tomuto stavu může dojít v důsledku srdeční mrtvice, srdeční infekce, chronické hypertenze, poruch činnosti srdečních chlopní a jiných poruch vedoucích ke kongestivnímu srdečnímu selhání.
Některé ze sloučenin podle vynálezu mají ve rovnání se známými sloučeninami výhodu ve větší rozpustnosti ve vodě.
Díky svým užitečným pozitivním inotropním a lusitropním vlastnostem se výše popsané sloučeniny mohou zpracovávat na různé farmaceutické formy vhodné pro podávání pacientům. Při výrobě těchto farmaceutických prostředků se účinné množství konkrétně zvolené sloučeniny ve formě báze nebo adiční soli s kyselinou, jakožto účinné složky, dokonale smíchá s farmaceuticky vhodným nosičem, který může nabývat nejrůznějších forem, v závislosti na druhu prostředku požadovaného pro podávání.
Farmaceutické prostředky mají účelně podobu jednotkových dávkovačích forem, například pro orální podávání, rektální podávání, perkutánní podávání nebo pro podávání ve formě parenterálních injekcí. Při výrobě prostředků v podobě orálních dávkovačích forem se například používá kteréhokoliv z obvyklých farmaceutických médií, jako je například voda, giykoly. oleje, alkoholy apod., v případě orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry' a roztoky: nebo pevných nosičů, jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikanty. pojivá, dezintegrační činidla apod.. v případě prášků, pilulí. kapslí nebo tablet. S ohledem na snadnost podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální jednotkovou dávkovači formu a při jejich výrobě se samozřejmě používá pevných farmaceutických nosičů. V případě parenterálních prostředků bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, přinejmenším jako hlavní složku, přestože mohou být přítomny i jiné přísady, jejichž úkolem je například napomáhat rozpouštění. Tak se mohou vyrábět injekční roztoky, v nichž nosič zahrnuje roztok chloridu sodného, roztok glukózy nebo směs obou těchto roztoků. Mohou se také připravit injekční suspenze, ve kterých lze používat vhodných kapalných nosičů, suspenzních činidel apod. V prostředcích, které se hodí pro perkutánní podávání, zahrnuje nosič popřípadě činidlo zvyšující penetraci a/nebo vhodné smáčedlo. přičemž takova látka je popřípadě zkombinována s menšími množstvími vhodných přísad jakéhokoliv typu, které nemají významný škodlivý účinek na kůži. Takové přísady mohou usnadňovat podávání na kůži a/nebo mohou zjednodušovat výrobu požadovaných prostředků. Takové prostředky je možno podávat různými způsoby, například ve formě transdermálních náplastí, spot-on nebo mastí. Adičním solím s kyselinami sloučenin obecného vzorce I se dává ve vodných prostředcích přednost, poněvadž mají vyšší rozpustnost ve vodě, než odpovídající volná báze.
Je obzvláště vý hodné připravovat výše uvedené farmaceutické prostředky v jednotkové dávkovači formě, poněvadž se tím usnadní podávání a snáze je možno dosáhnout rovnoměrných dávek. Pod pojmem „jednotková dávkovači forma, jak se ho používá v tomto popisu a nárocích, se rozumějí fy zikálně oddělené jednotky vhodné jako jednotkové dávky, přičemž každá z těchto jednotek obsahuje především určené množství účinné přísady vypočítané tak, aby se s ním dosáhlo požadovaného terapeutického účinku a kromě toho obsahuje požadovaný farmaceutický nosič. Jako příklady takových jednotkových dávkovačích forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a potahovaných tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky, suspenze, čajové lžičky, polévkové lžíce apod. a jejich oddělené násobky.
Díky užitečnosti sloučenin podle vynálezu při léčbě kongestivního srdečního selhání se těchto látek může používat při léčbě teplokrevných živočichů, kteří takovou chorobou trpí. Taková léčba zahrnuje systemické podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny vzorce I nebo II nebo její farmaceuticky vhodné adiční soli nebo stereochemicky isomemí formy. Obecně se
-7CZ 284350 B6 předpokládá, že účinná denní dávka účinné látky bude ležet přibližně v rozmezí od 0,01 do 4 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně přibližně od 0,04 do 2 mg/kg tělesné hmotnosti.
Je zřejmé, že tuto účinnou denní dávku je možno snížit nebo zvýšit v závislosti na odpovědi léčeného subjektu a/nebo úvaze lékaře, který bude sloučeniny podle vynálezu předepisovat. Výše uvedené rozmezí účinných denních dávek je tedy třeba chápat jen jako vodítko, kterým není rozsah vynálezu v žádném ohledu omezen.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
A. Výroba meziproduktů
Příklad l
a) Směs ethyl-5-(3-formyl-4-nitrofenoxy)pentanoátu (0,60 mol) a (4,5-dihydro-2-hydroxy5-oxo-lH-pyrrol-3-yl)-trifenylfosfoniumhydroxidu. vnitřní soli (0.57 mol) v ethanolu (1500 ml) se míchá a refluxuje 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá v methylbenzenu. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje methylbenzenem a 2,2’-oxybispropanem a vysuší. Získá se 137,3 g (61 %) (E)-ethyl-5-[3-(2,5-dioxo-3-pyrrolidinyliden)methyljM— nitro fen ixyjpentanoátu; teplota tání 112,4 °C (meziprodukt 1).
Podobným způsobem se vyrobí:
(E)-ethyl-4-[3-(2,5-dioxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-4-nitrofenoxy]butanoát (meziprodukt 2);
(E)-3-[(2-nitrofenyl)methylen]-2.5-pyrrolidindion; teplota tání 174,1 °C (meziprodukt 3);
ethyl-(E)-3-[2,5-dioxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-4-nitrofenyl]acetát, teplota tání 147,8 °C (meziprodukt 9) a methyl-(E)-6-[3-[(2,5-dioxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-4-nitrofenoxy]hexanoát (meziprodukt 10).
b) Směs meziproduktu (1) (0,179 mol) ve 2-methoxyethanolu (600 ml) a triofenu, 4% roztok (4 ml), se hydrogenuje při 50 °C za použití platiny na aktivním uhlí (5%) (8 g), jako katalyzátoru. Po absorpci teoretického množství vodíku se katalyzátor odfiltruje. Sraženina, která vznikne přes noc, se odfiltruje, promyje ethylacetátem a 2,2’-oxybispropanem a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 42,7 g produktu. Filtrát se odpaří a zbytek se míchá v ethylacetát. Sraženina se odfiltruje, promyje ethylacetátem a 2,2’-oxybispropanem a vysuší za vakua. Získá se druhá dávka produktu (13,8 g), která se překrystaluje z methoxyethanolu. čímž se získá 8,3 g. Celkový výtěžek: 51 g (82,2%) ethyl-(E)-5-[4-amino-3-[(2,5-dioxo-3-pyrrolidinyliden)methyljfenyljpentanoátu; teplota tání 183,5 °C (meziprodukt 4).
Podobným způsobem se také vyrobí:
ethyl-4-[4-amino-3-[(2,5-dioxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-fenoxy]butanoát, teplota tání 176,5 °C (meziprodukt 5);
-8CZ 284350 B6 methyl-(E)-6-[4-amino-3-[(2,5-dioxo-3-pyrrolidinyliden)-methyl]fenoxy]hexanoát, teplota tání 178,4 °C (meziprodukt 12) a ethyl (E)-[4-amino-3-[(2.5-dioxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-fenoxy]acetát (meziprodukt 13).
c) Meziprodukt (5) (0,06 mol) v kyselině octové (250 ml) se hydrogenuje při 50 °C za použití palladia na aktivním uhlí (10%) (4 g), jako katalyzátoru. Po absorpci teoretického množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a promyje kyselinou octovou. Filtrát se odpaří a zbytek se vyvaří v ethanolu. Sraženina se odfiltruje, promyje ethanolem a 2,2’-oxybispropanem a vysuší za vakua. Získá se 15.2 g (80 %) ethyl 4-((2,3,3a,4-tetrahydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin6-yl)oxy]butanoátu (meziprodukt 6).
Příklad 2
b) Směs meziproduktu (1) (0,007 mol) v ethanolu (150 ml) se hydrogenuje při 50 °C za normálního tlaku za použití palladia na aktivním uhlí (10%) (2 g), jako katalyzátoru. Po absorpci teoretického množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Tato frakce se míchá ve vroucím ethylacetátu. přefiltruje, promyje ethylacetátem a 2,2'-oxibispropanem a vysuší (za vakua). Získá se 1,0 g (45 %) ethyi-5-[2.3.3a,4-tetrahydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2.3-b]chinolin6-yl)oxy]pentanoátu. teplota tání 179,7 °C (meziprodukt 7).
Podobným způsobem se vy robí:
ethyl 4-[(2,3,3a,4—tetrahydro-2-oxo-lH-pynolo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]butanoát, teplota tání 177,1 °C (meziproduktů);
methy 1-6-((2,3.3a,4-tetrahydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]hexanoát, teplotě tání 199,3 °C (meziprodukt 15) a ethyl-[(2.3,3a.4-tetrahydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]acetát (meziprodukt 16).
Příklad 3
Roztok meziproduktu (3) (0,0215 mol) v kyselině octové (150 ml) se hydrogenuje za atmosférických podmínek za použití palladia na aktivním uhlí (10%) (2 g). jako katalyzátoru. Po absorpci teoretického množství vodíku se reakční směs míchá a refluxuje 4 hodiny (odstranění vodíku). Poté se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se promyje 2-propanolem (40 ml) a potom vysuší. Získá se 2,53 g (64 %) l,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-2-onu, teplota tání 261,1 °C (meziprodukt 8).
B. Příprava finálních sloučenin
Příklad 4
a) Roztok meziproduktu (6) (0,0064 mol) v tetrahydrofuranu (80 ml) se míchá při 70 °C (olejová lázeň). K roztoku se v jedné dávce přidá 4,5—dichlor—3,6—dioxo—1,4—cyklohexadien— 1,2-dikarbonitril (2,16 g). Získaná směs se míchá 5 minut a přidá se k ní druhá dávka 4,5-dichlor-3,6-dioxo-l.4-cyklohexadien-l,2-dikarbonitrilu (0,00158 mol). Reakční směs se
-9CZ 284350 B6 míchá dalších 10 minut. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá ve směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10 a promyje vodou. Nerozpustná látka se odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: dichlormethan/methanol 95/5). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá 5 ve vroucím ethanolu (30 ml). Sraženina se odfiltruje, promyje ethanolem a 2,2’-oxybispropanem a vysuší (vakuum. 60 až 70 °C). Získá se 0,76 g (38,1 %) ethyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lHpyrrolo[2,3-b]-chinolin-6—yl)oxy]butanoátu, teplota tání 181,4 °C (sloučenina 1).
Podobným způsobem se vyrobí: ethyl-5-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-610 vl)oxy]pentanoát, teplota tání 180,9 °C (sloučenina 2).
b) Roztok sloučeniny (1) (0,0130 mol) ve směsi hydroxidu sodného IN (0.040 mol) v ethanolu (40 ml) se míchá při teplotě místnosti, až je reakce úplná. Poté se přidá kyselina chlorovodíková IN (40 ml) a získaná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se míchá ve vodě 15 a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší (vakuum, 70 °C). Tato frakce se míchá ve vroucím ethanolu, odfiltruje, promyje ethanolem a 2,2’-oxybispropanem a poté vysuší (vakuum, 60 až 70 °C). Získá se 3,22 g (86,5%) 4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]butanové kyseliny, teplota tání 260 °C (sloučenina 3).
Podobným způsobem se vy robí:
5-[(2,3-dihydro-2-oxo-!H-pyrrolo[2.3-b]chinolin-6-yl)oxy] pentanová kyselina, teplota tání nad 260 °C (sloučenina 4):
6-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2.3-b]chinolin-6-yl)oxy]-hexanová kyselina (sloučenina
18) a [(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]octová kyselina (sloučenina 19).
Příklad 5
Směs meziproduktu (6) (0,06 mol) 2,5-dimethyl-2.4—hexadienu (40 g) v methylbenzenu (400 ml) se zahřívá přes noc při 195 °C (v uzavřené podobě) za přítomnosti platiny na aktivním 35 uhlí (10%) (3 g), jako katalyzátoru a 4% roztoku thiofenu (2 ml). Směs se ochladí, přefiltruje přes dicalit a promyje methy lbenzenem. Sraženina se míchá ve směsi dichlormethanu a kyseliny octové (50/50) a přefiltruje před dicalit. Filtrát se odpaří a zbytek se míchá ve vroucím ethanolu, přefiltruje, promyje a vysuší za vakua. Získá se 14,5 g (77 %) ethyl-4-[(2.3-dihydro-2-oxolH-pyrrolo[2,3-b]-chinolin-6-yl)oxy]butanoátu (sloučenina 1).
Podobným způsobem se vy robí:
ethyl-5-[(2,3-dihydro-2-oxo-l H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6—yl)-oxy]pentanoát (sloučenina 2):
methy l-6-[(2,3-dihydro-2-oxo-l H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)-oxy]hexanoát (sloučenina
20) a ethyl-[(2,3-dihydro-2-oxo-l H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)-oxy]acetát (sloučenina 21).
-10CZ 284350 B6
Příklad 6
Difenyifosforylazid (0,0085 mol) se přidá ke směsi sloučeniny (3) (0,0059 mol), l-(cyklohexanylmethyl)piperazidimethyl^l—pyradinaminu (katalytické množství) v N,N-dimethyl5 formamidu (30 ml), která se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a přidá se k ní dichlormethan (200 ml). Získaná směs se promyje vodou. Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá ve vroucím methanolu (20 ml). Získaná sraženina se odfiltruje, promyje methanolem a 2,2’-oxybispropanem a poté vysuší. Tato frakce (1,5 g) se rozpustí ve směsi methanol/methanoI(NH3)/trichlormethan ío (5/5/90) a přefiltruje přes sloupec silikagelu. Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá ve vroucím methanolu (20 ml), odfiltruje, promyje methanolem a 2,2’oxybispropanem a vysuší za vakua při 60 °C. Získá se 1,36 g (51,2 %) l-(cyklohexylmethyl)-4— [4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]-l-oxobutyl]piperazinu, teplota tání 227,2 °C (sloučenina 5).
Podobným způsobem se vyrobí:
| Slouč. číslo | n | P | m | X | Y | R | fyzikální údaje/ sole (t.t. ve °C) |
| 6 | 4 | 0 | 0 | N | N | cyklohexylmethyl | 194,7 |
| 7 | 4 | 0 | 1 | c | N | fenylmethyl | 234,0 |
| 9 | Λ 3 | 0 | 0 | N | N | 1-butyl | 198,4 |
| 10 | 3 | 0 | 0 | N | N | fenylmethyl | 221,8 |
| 11 | •n 3 | 0 | 0 | N | N | cyklohexyl | 2HC1.1/2H2O |
| 12 | 3 | 0 | 0 | N | C | lH-imidazol-2-ylkarbonyl | 255,0 |
| 13 | 3 | 0 | 0 | N | N | 2-pyridyl | 249.1 |
| 14 | Λ 3 | 0 | 0 | N | N | 2-pyrimidínyl | 260 |
| 22 | 4 | 0 | 0 | N | N | fenylmethyl | 206,8 |
| 23 | 3 | 0 | 0 | N | N | difenylmethyl | 230,0 |
| 24 | 4 | 0 | .0 | N | N | 1—butyl | 178,9 |
| 25 | 4 | 0 | 0 | N | N | cykloheptyl | 192,8 |
| 26 | 5 | 0 | 0 | N | N | cyklohexylmethyl | 193,2 |
| 27 | 3 | 0 | 0 | N | N | 4-methoxyfenyl | 218,6 |
| 28 | 1 | 0 | 0 | N | N | cyklohexylmethyl | 244,7 |
| 29 | 4 | 0 | 0 | N | N | cyklohexylmethyl | 170,5 |
| 30 | 4 | 1 | 1 | C | N | cyklohexylmethyl | 220,6 |
| 31 | 4 | 0 | 0 | N | N | (4-chlorfenvl)methyl | 234,6 |
| 32 | 3 | 0 | 0 | N | N | Cft ch3 0^0 -ch2-^—z | 209,0 |
| 33 | 3 | 0 | 0 | N | N | cyklohexylmethyl | 209,7 |
a 4-[(2,3-dihydro-2-oxo—1 H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)-oxy]-N-methyl-N-( 1-methyl—lpiperidyl)butanamid, teplota tání 212,4 °C (sloučenina 8).
-11CZ 284350 B6
b) Sloučenina (6) (0,0033 mol) se míchá ve vroucím ethanolu (20 ml). Tato směs se okyselí směsí kyseliny chlorovodíkové a 2-propanolu. Získaná smě se ochladí. Vyloučení sraženina se odfiltruje, promyje ethanolem a 2,2'-oxybispropanem a vysuší (za vakua). Získá se 1,40 g (84,7 %) monohydrochloridu l-(cyklohexylmethyl)-4-[5-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrroIo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]-l-oxopentyl]piperazinu. teplota tání 271,8 °C (sloučenina 15).
Podobným způsobem se vyrobí:
dihydrochlorid l-(cyklohexylmethyl)-4-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo-[2,3-b]chinolin6-yl)oxy]-l-oxobutyl]piperazinu, ve formě ethanolátu 1:1; teplota tání 204,8 °C (sloučenina 16).
Příklad 7
Thionylchlorid (0,00803 mol) se po kapkách přidá k suspenzi sloučeniny (3) (0,0073 mol) v N.N-dimethylformamidu (25 ml). Směs se míchá 5 minut. Poté se k ní přidá jedna dávka Nmethylcyklohexanaminu (0.0428 mol) a reakční směs se míchá dále při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se vyjme do směsi dichlormethanu a methanolu (90/10) a promyje vodou. Oddělená organická vrstva se vysuší (síranem hořečnatým). přefiltruje a odpaří se rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluční činidlo: trichlormethan/(methanol/amoniak)/tetrahydrofuran 90/5/5). Eluáty požadovaných frakcí se odpaří a zbytek (0.4 g) se nechá vykrystalizovat z ethanolu. Sraženina se odfiltruje, promyje malým množstvím ethanolu a 2,2’-oxybispropanem a vysuší (vakuum, 60 °C). Získá se 0,150 g (5,3 %) hemihydrátu N-cyklohexy l-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo-[2.3-b]chinolin-6yl)oxy]-N-methylbutanamidu, teplota tání 203,9 °C (sloučenina 17).
Příklad 8
a) Směs sloučeniny 10 (0.0078 mol) ve 2-methoxyethanolu (250 ml) se hydrogenuje při 50 :C za použití palladia na aktivním uhlí, s obsahem palladia 10% (1 g). jako katalyzátoru. Po absorpci vodíku (1 ekvivalentu) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Získaný zbytek se míchá ve vroucím ethylacetátu, odfiltruje, promyje ethylacetátem a vysuší za vakua. Získá se 2,4 g (87 %) l-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)-oxy]-l-oxobuty 1Jpiperazinu (sloučenina 35).
b) Směs sloučeniny 35 (0,0067 mol) a 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzaldehydu (0,0091 mol) ve 2-methoxyethanolu (150 ml) se hydrogenuje při 50 °C za použití palladia na aktivním uhlí, s obsahem palladia 10 % (2 g), jako katalyzátoru, za přítomnosti thiofenu, 4% roztoku (1 ml). Po absorpci vodíku (1 ekvivalentu) se katalyzátor odfiltruje s filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluční činidlo: dichlormethan/methanol 94/6). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá ve vroucím ethanolu. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje ethanolem a DIPE a poté vysuší (za vakua). Získá se 0.62 g (16,6%) l-[[3-(cyklopenty'loxy)-4-methoxytenyl]methyl]-4-[4[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-y l)oxy]-l-oxobutyl]piperazinu, teplota tání 194.1 °C (sloučenina 36).
Příklad 9
Směs sloučeniny 32 (0,0085 mol) v kyselině octové (95 ml) se míchá 10 hodin při 60 °C. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá ve vodě a tato směs se zalkalizuje vodným roztokem
-12CZ 284350 B6 amoniaku. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje směsí dichlormethan/methanol (90/10). Oddělená organická vrstva se vysuší (síranem hořečnatým), přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluční činidlo: dichlormethan/(methanol/ amoniak) 90/10). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá v DIPE, 5 odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se 1,05 g (28,2%) (±)-4-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lHpyro lo [2,3-b]chinol in-6-y ljoxyj-1 -oxubuty Ι-β-hydroxy-1 -piperazinpropanolhemihydrátu, teplota tání 219,7 °C (sloučenina 37).
C. Farmakologické příklady
Pozitivní inotropní a lusitropní účinek sloučenin podle vynálezu na základě inhibičního účinku na fosfodiesterasu typu III v in vitro zkušebním systému a při in vivo experimentu za použití anestetizovaných psů s uzavřeným hrudníkem, u nichž se monitorují srdeční a hemodynamické účinky intravenózního injekčního bolu sloučenin podle vynálezu.
Příklad 10
Inhibice fosfodiesterasy typu III (PDE III)
Aktivita fosfodiesterasy se měří v inkubačním médiu (200 μΐ), které obsahuje 40mM Tris, 5mM chlorid horečnatý'. 3.75mM 2-merkaptoethanol. [3H]cAMP a [3H]cGMP (310 mCi/mmol) o pH 7,1. Při každém experimentu se měří změny hydrolýzy cyklického nukleotidu, které jsou závislé na čase a koncentraci. Z těchto dat se zvolí koncentrace proteinu vykazující lineární nárůst 25 aktivity fosfodiesterasy v průběhu lOminutové inkubační periody při teplotě 37 °C. Zahájeni aktivity enzymu se provede přípravkem substrátu a její ukončení se provede po 10 minutách přenesením zkumavek do lázně o teplotě 100 °C na 40 sekund. Potom se zkumavky ochladí na teplotu místnosti, přidá se do nich alkalická fosfatasa (0,25 g/ml) a směsi se nechají 20 minut stát při 37 °C. Potom se obsah každé směsi nanese vždy na 1 ml sloupec DEAE-Sephadex A-25 30 a sloupec se dvakrát eluuje vždy 3 ml 20mM pufru Tris-HCl o pH 7,4. Ή-značené reakční produkty v eluátu se kvantitativně stanoví spočítáním v kapalinovém scintilátoru.
Inhibiční účinek sloučenin podle vynálezu na fosfodiesterasu PDE III z psího srdce se měří při různých koncentracích zkušených sloučeniny. Hodnoty IC,o se vypočítají grafickou cestou 35 z takto získaných hodnot inhibice. V tabulce 1 jsou uvedeny hodnoty IC50 zkoušených sloučenin při zkoušení za použití PDE III ze srdce psa.
Tabulka 1
| Sloučenina číslo | PDE III ze srdce psa IC50 (10’6M) |
| 1 | 0,29 |
| 2 | 0,062 |
| 3 | 0,33 |
| 5 | 0,018 |
| 6 | 0,0024 |
| 7 | 0,058 |
| 8 | 0,30 |
| 15 | 0,0018 |
| 16 | 0,027 |
| 17 | 0,0076 |
-13CZ 2843S0 B6
Příklad 11
Pozitivní inotropie a lusitropie, krevní tlak a srdeční frekvence u psa
Zkoušená sloučenina se rozpustí ve vodném roztoku glukózy na koncentraci 1 mg/ml. Pokusy se provádějí na třech psech Beagle obojího pohlaví a různého stáří, jejichž tělesná hmotnost leží v rozmezí od 11 do 18 kg (průměr 13 kg). Zvířata se intravenózně anestetizují směsí 0,015 mg/kg skopolaminu a 0,05 mg/kg lofentanilu. Zvířata se intubují pomocí endotracheální trubky opatřené manžetou. Zajišťuje se přerušovaná přetlaková ventilace pomocí směsi tlakového vzduchu a kyslíku (60 : 40) za použití ventilátoru s regulovaným objemem (Siemens Elema). Při kontrolní periodě se koncentrace oxidu uhličitého ve vydechovaném vzduchu (ET CO2) stanovená pomocí capnografu (Gould Godart) udržuje na hodnotě 5 % objemových nastavením respiračního objemu (respirační rychlost je 20 vdechů/min). Ihned po indukci se zahájí kontinuální intravenózní infuse 0,5 mg/kg.h etomidátu. Tělesná teplota se monitoruje termistorem umístěným v pulmonámí artérii. Aby se zabránilo srážení krve, podá se 1000 m.j./kg i.v. heparinu.
Elektrokardiogram (EKG) se získává z kontaktů na končetinách (standardní kontakt 2). Krevní tlak v levé komoře (LVP) a ve stoupající části aorty (AoP) se měří retrográdní katetrizací prostřednictvím femorálních artérii, přičemž konce katetrů jsou opatřeny mikromanometry s vysokou přesností (Honeywell). Druhá femorální véna se kanyiuje za účelem injekčního podávání roztoku chloridu sodného o teplotě místnosti do pravé komory a pro injekční podávání zkoušené sloučeniny. Prostřednictvím pravé karotidové artérie se prostřednictvím katetru, na jehož konci je umístěna elektromagnetická próba připojená k elektromagnetickému průtokovému se čtvercovými vlnami (square ware elektromagnetic flow meter, Janssen Scientific Instruments) měří maximální průtoková rychlost krve ve vzestupné části aorty. V systému on-line, obvykle v jednominutových intervalech, se vypočítávají následující proměnné: srdeční frekvence (HR), diastolický krevní tlak v aortě (AoPd), konečný diastolický tlak v levé komoře (LVEDP), maximální pozitivní a maximální negativní rychlost změny izovolumického krevního tlaku v levé komoře (LV dp/dtmax a LV dp/dtmin), podíl maxima první derivace a skutečně vyvinutého tlaku v levé komoře v případě pozitivní rychlosti změny (LV dp/dtmax/Pd). Časová konstanta (T) relaxace se měří za použití exponenciální analýzy na základě které se také odhadne asymptota. Po stabilizační periodě se zvířatům podávají ve formě intravenózního bolu injekce zkoušené sloučeniny, ve třicetiminutových intervalech v kumulativní dávce 0,0005, 0.001, 0,004, 0,016, 0,064, 0,125 a 0,25 mg/kg.
Zkoušené sloučeniny vykazují pozitivní inotropní vlastnosti, což je zřejmé z výrazného a významného zvýšení hodnoty proměnných, které se vztahují k výkonnosti srdce (LV dp/dtmax, LV dp/dtma-x/Pd). Zkoušené sloučeniny vykazují pozitivní lusitropní vlastnosti, což je zřejmé z významného snížení časové konstanty relaxace. Po podání zkoušených sloučenin významně poklesne systematická a pulmonámí periferní vaskulámí rezistence. To ukazuje, že zkoušené sloučeniny mají také přídavné systemické a pulmonámí vasodilatační vlastnosti. K tomuto snížení srdeční zátěže dochází beze změny srdeční frekvence a se současným zvýšením výkonnosti srdce. Tyto pozitivní inotropní a lusitropní a vasodilatační účinky sloučenin podle vynálezu jsou dlouhotrvající, poněvadž změněné hodnoty proměnných vytrvají po dobu více než 30 minut po podání injekčního bolu.
V tabulce 2 jsou uvedeny změny hemodynamických proměnných naměřené 5 minut po podání kumulativního intravenózního bolu některých ze sloučenin podle vy nálezu psů Beagle. Proměnná AoPd (diastolický krevní tlak v aortě) vykazuje pokles (vasodilatace). Změna HR vyjadřuje vliv sloučenin podle vynálezu na srdeční frekvenci. LV dp/dtmax (maximální pozitivní rychlost změny izovolumického tlaku v levé komoře) charakterizuje pozitivní inotropní účinek.
-14CZ 284350 B6
Tabulka 2
Vypočítaná dávka (mg/kg i.v.) poskytují 30% zvýšení srdeční kontraktility (LV dp/dtmax), 30% zvýšení srdeční frekvence (HR), 15% snížení diastolického krevního tlaku v aortě (AoPd) a 15% 5 snížení celkové systémové vaskulámí rezistence (TSR) relativně v hodnotách před medikací v době 5 minut po i.v. podání anestetizovaným psům se zavřeným hrudníkem (n = 3 pro každou sloučeninu)
Sloučenina číslo HR AoPd Lv dp/dtmax TSR ίο 15 0,025 0,015 0,002 0,003
0,033 nad 0,025 0,008 0,079
D. Příklady prostředků
Pod pojmem „účinná složka“ se v následujících příkladech rozumí sloučenina obecného vzorce I nebo II, její farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky isomemí forma.
Příklad 12
Orální kapky
500 g účinné složky se rozpustí v 0,5 litru 2-hydroxypropanové kyseliny, 1.5 litru polyethylenglykolu při 60 až 80 °C. Vzniklý roztok se ochladí na 30 až 40 °C, přidá se k němu 35 litrů 25 polyethylenglykolu a směs se dobře promíchá. Potom se k takto vzniklé směsi přidá roztok 1750 g sodné soli sacharinu ve 2,5 litru parudikované vody a dále se za míchání přidá 2,5 litru kakaové příchuti a polyethylenglykol až od objemu 50 litrů. Získá se roztok pro orální kapky obsahující 10 mg/ml účinné složky. Vzniklý roztok se naplní do vhodných nádob.
Příklad 13
Orální roztok
9 g methyl—4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu se rozpustí ve 4 litrech vroucí purifikované vody. Ve 3 litrech vzniklého roztoku se rozpustí nejprve 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a potom 20 g účinné složky. Posledně uvedený roztok se smíchá se zbývající částí prvního roztoku a ke směsi se přidá 12 litrů 1,2,3-propantriolu a 3 litry 70% roztoku sorbitolu. 40 g sodné soli sacharinu se rozpustí v 0,5 litru vody a k roztoku se přidají 2 ml 40 malinové a 2 ml angreštové esence. Posledně uvedený roztok se smíchá s předchozím roztokem a ke směsi se přidá voda do celkového objemu 20 litrů. Tak se získá orální roztok obsahující 5 mg účinné složky v čajové lžičce (5 ml). Výsledný roztok se plní do vhodných nádob.
Příklad 14
Kapsle g účinné složky, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0.8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2g stearanu horečnatého se spolu intenzivně promíchá. Vzniklou směsí se naplní 1000 vhodných kapslí z tvrdé želatiny. Každá kapsle obsahuje 20 mg účinné složky.
-15CZ 284350 B6
Příklad 15
Potahové tablety
Výroba jader tablet
Směs 100 g účinné složky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se dobře promísí a potom zvlhčí roztokem 5 g sodné soli dodecylsulfonové kyseliny a 10 g polyvinylpyrrolidonu (Kollidon K-90(R)) přibližně ve 200 ml vody. Vlhká práškovitá směs se prošije, vysuší a znovu prošije. io Potom se kní přidá 100 g mikrokrystalické celulózy (Avicel(R)) a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje (Sterotex<R)). Vzniklá směs se dobře promísí a lisováním zpracuje na tablety. Získá se 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné složky.
Potahování:
K roztoku 10 g methvlcelulózy (Methocel 60 HG(R)) v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5g ethylcelulózy (Ethocel 22 cps(R)) ve 150 ml dichlormethanu. Potom se ke vzniklé směsi přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. Potom se roztaví 10 g polyethylenglykolu a tavenina se rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Posledně uvedený roztok se 20 přidá k prvnímu roztoku a ke vzniklé směsi se přidá 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 s polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barvicí suspenze (Opaspray K-1-2109'Rl) a vzniklá směs se homogenizuje. Jádra tablet se potáhnou takto vzniklou směsí v potahovacím zařízení.
Příklad 16
Injekční roztok
1,8 g methyl—4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl—l-hydroxybenzoátu se rozpustí přibližně 30 v 0,5 litru vroucí vody pro injekci. Vzniklý roztok se ochladí přibližně na 50 °C a potom se k němu za míchání přidají 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4g účinné složky. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu místnosti a doplní vodou pro injekce do objemu 1 litru. Získá se roztok obsahující 4 mg/ml účinné složky. Tento roztok se sterilizuje filtrací (podle amerického lékopisu XVII, str. 811) a naplní se jím sterilní nádoby.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty l,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-2-onu obecného vzorce I kdeL představuje zbytek obecného vzorce -O-Alk-(NH)p-C(=O)-R1, kde50 Alk představuje alkandiylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;-16CZ 284350 B6 p představuje číslo 0 nebo l; aR1 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu -NR2R3, kdeR2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aR3 představuje cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo piperidylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylmethylskupinou nebo cykloalkylmethylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části; neboR2 a R3 jsou spolu spojeny za vzniku piperazinylskupiny, která je popřípadě substituována cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která jako případné substituenty obsahuje jednu nebo dvě hydroxyskupiny, 2,2-dimethyl-l,3-dioxolanylmethylskupinou, benzylskupinou, halogenfenylmethylskupinou, (cyklopentyloxy)(methoxy) fenylmethylskupinou, difenylalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylskupinou, pyrimidinylskupinou nebo fenylskupinou, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem; neboR2 a R3 jsou spolu spojeny za vzniku piperidylskupiny, která je popřípadě substituována imidazolylkarbonv [skupinou;a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a stereochemicky isomemí formy.
- 2. Deriváty l,3-dihvdro-2H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-2-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, kdeL představuje zbytek obecného vzorce -O-Alk-CfyOj-R1, kdeAlk představuje alkandiylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;R1 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu -NR2R'_ kdeR2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aRJ představuje cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo piperidylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylmethylskupinou; neboR2 a R3 jsou spolu spojeny za vzniku piperazinylskupiny, která je popřípadě substituována cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinou, difenylaiky lskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylskupinou. pyrimidiny 1skupinou nebo fenylskupinou, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem; neboR2 a R3 jsou spolu spojeny za vzniku piperidylskupiny, která je popřípadě substituována imidazolylkarbonylskupinou;-17CZ 284350 B6 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a stereochemicky isomemí formy.
- 3. Deriváty l,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-2-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu vzorce -NR2R3.
- 4. Deriváty l,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-2-onu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R2 a R3 jsou spolu spojeny za vzniku piperazinylskupiny substituované cykloalkylmethylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části.
- 5. Deriváty l,3-dihydro-2H-pyrrolo[2.3-b]chinolin-2-onu podle nároku 4, zvolené ze souboru zahrnujícího l-(cyklohexylmethyl)-4-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]-l-oxabutyl]piperazin a l-(cyklohexylmethyl)-4-[5-[(2,3-dihydro-2-oxolH-pyrrolo[2,3-b]chinoIin-6-yl)oxy]-l-oxopentyl]piperazin a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a stereochemicky isomerické formy.
- 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a jako účinnou přísadu pozitivně inotropně a lusitropně účinné množství derivátu l,3-dihydro-2H-pyrrolo[2.3-b]chinolin-2-onu podle některého z nároků 1 až 5.
- 7. Deriváty l,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-2-onu podle některého z nároků 1 až 5 pro použití jako léčivo.
- 8. Způsob výroby derivátů l,3-dihydro-2H-pyrrolo-[2,3-b]chinolin-2-onu podle některého z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že sea) na meziprodukt obecného vzorce II kde L má význam uvedený v nároku 1, působí dehydrogenačním činidlem v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce I nebo seb) na meziprodukt obecného vzorce III (lil) kde L má význam uvedený v nároku 1, působí vhodným katalyzátorem v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce I a popřípadě se provede vzájemná konverze sloučenin obecného vzorce I o sobě známými transformačními reakcemi funkčních skupin a dále se popřípadě sloučeniny obecného vzorce I převedou na své soli působením farmaceuticky vhodné kyseliny nebo báze, nebo se naopak soli převedou na volné báze nebo volné kyseliny působením alkálie nebo kyseliny a/nebo se připraví stereochemicky isomemí formy sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí.-18CZ 284350 B6
- 9. Sloučeniny obecného vzorce II kde L má význam uvedený u obecného vzorce I v nároku 1 a jejich adiční soli nebo stereochemicky isomemí formy, jako meziprodukty pro výrobu derivátů l,3-dihydro-2Hpyrrolo[2,3-b]chinolin-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1.
- 10. Sloučeniny obecného vzorce III (III) kde L má význam uvedený u obecného vzorce I v nároku 1 a Z představuje nitroskupinu nebo aminoskupinu jejich adiční soli nebo stereochemicky isomemí formy, jako meziprodukty pro výrobu derivátů I,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP93201771 | 1993-06-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ336695A3 CZ336695A3 (en) | 1996-03-13 |
| CZ284350B6 true CZ284350B6 (cs) | 1998-10-14 |
Family
ID=8213908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ953366A CZ284350B6 (cs) | 1993-06-21 | 1994-06-15 | Deriváty l,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-2-onu, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5602134A (cs) |
| EP (1) | EP0707586B1 (cs) |
| JP (1) | JP2812804B2 (cs) |
| KR (1) | KR0181560B1 (cs) |
| CN (1) | CN1043765C (cs) |
| AT (1) | ATE171179T1 (cs) |
| AU (1) | AU679077B2 (cs) |
| BG (1) | BG62171B1 (cs) |
| BR (1) | BR9406899A (cs) |
| CA (1) | CA2163122C (cs) |
| CZ (1) | CZ284350B6 (cs) |
| DE (1) | DE69413398T2 (cs) |
| FI (1) | FI109124B (cs) |
| HU (1) | HU220670B1 (cs) |
| IL (1) | IL110055A (cs) |
| LT (1) | LT3447B (cs) |
| LV (1) | LV11545B (cs) |
| MY (1) | MY110751A (cs) |
| NO (1) | NO305366B1 (cs) |
| OA (1) | OA10202A (cs) |
| PH (1) | PH31308A (cs) |
| PL (1) | PL176783B1 (cs) |
| RU (1) | RU2129554C1 (cs) |
| SG (1) | SG49717A1 (cs) |
| SI (1) | SI9420041A (cs) |
| SK (1) | SK280400B6 (cs) |
| TW (1) | TW593317B (cs) |
| WO (1) | WO1995000512A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA944382B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA72611C2 (uk) * | 2000-05-17 | 2005-03-15 | Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. | Похідні заміщеного піролопіридинону, корисні як інгібітори фосфодіестерази |
| US7208497B2 (en) | 2001-07-02 | 2007-04-24 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperazines and diazepanes |
| US20030186963A1 (en) | 2001-09-14 | 2003-10-02 | Dorwald Florencio Zaragoza | Substituted piperidines |
| DE60234616D1 (de) * | 2001-09-14 | 2010-01-14 | High Point Pharmaceuticals Llc | Substituierte piperidinen mit selektiver bindungsfähigkeit zu histamin h3-rezeptoren |
| GB0522715D0 (en) * | 2005-11-08 | 2005-12-14 | Helperby Therapeutics Ltd | New use |
| TWI498115B (zh) * | 2007-12-27 | 2015-09-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 咪唑羰基化合物 |
| GB0808953D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | substituted quinazolines |
| GB0808944D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| RU2457208C2 (ru) * | 2009-07-06 | 2012-07-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО "ПГФА Росздрава") | 1H-ПИРРОЛО[3,4-b]ХИНОЛИН-3,9(2H,4H)-ДИОНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
| CN120265631A (zh) * | 2023-01-13 | 2025-07-04 | 上海超阳药业有限公司 | 喹啉酮化合物和萘啶酮化合物及其用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4552884A (en) * | 1984-01-13 | 1985-11-12 | The Boots Company Plc | Method of treating heart disease |
| US4668686A (en) * | 1985-04-25 | 1987-05-26 | Bristol-Myers Company | Imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents |
| US4775674A (en) | 1986-05-23 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors |
| SU1527588A1 (ru) * | 1987-01-16 | 1989-12-07 | Саратовский государственный медицинский институт | Способ определени аллергических реакций на лекарственный препарат |
| CN1030196C (zh) * | 1989-07-07 | 1995-11-01 | 詹森药业有限公司 | 增强收缩力和舒张力的-二氢咪唑并喹唑啉酮衍生物的制备方法 |
| NZ234186A (en) * | 1989-07-07 | 1991-10-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazo quinazolin-one derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5220023A (en) * | 1989-07-18 | 1993-06-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Glycine derivatives |
| US4943573A (en) | 1989-11-01 | 1990-07-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility |
| US5196428A (en) * | 1992-04-03 | 1993-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]qinolinyl oxy alkyl ureas |
-
1994
- 1994-05-30 TW TW083104889A patent/TW593317B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-06-10 PH PH48424A patent/PH31308A/en unknown
- 1994-06-15 WO PCT/EP1994/001960 patent/WO1995000512A1/en active IP Right Grant
- 1994-06-15 KR KR1019950705316A patent/KR0181560B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-15 AT AT94918875T patent/ATE171179T1/de active
- 1994-06-15 JP JP7502417A patent/JP2812804B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-15 HU HU9501970A patent/HU220670B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-15 CZ CZ953366A patent/CZ284350B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-15 PL PL94312252A patent/PL176783B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-15 US US08/553,580 patent/US5602134A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-15 SG SG1996004320A patent/SG49717A1/en unknown
- 1994-06-15 AU AU70008/94A patent/AU679077B2/en not_active Ceased
- 1994-06-15 EP EP94918875A patent/EP0707586B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-15 BR BR9406899A patent/BR9406899A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-06-15 SI SI9420041A patent/SI9420041A/sl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-15 CA CA002163122A patent/CA2163122C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-15 CN CN94192539A patent/CN1043765C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-15 RU RU96101187A patent/RU2129554C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-06-15 DE DE69413398T patent/DE69413398T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-15 SK SK1596-95A patent/SK280400B6/sk unknown
- 1994-06-17 LT LTIP1960A patent/LT3447B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-06-17 MY MYPI94001564A patent/MY110751A/en unknown
- 1994-06-20 IL IL110055A patent/IL110055A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-20 ZA ZA944382A patent/ZA944382B/xx unknown
-
1995
- 1995-12-08 BG BG100209A patent/BG62171B1/bg unknown
- 1995-12-12 NO NO955028A patent/NO305366B1/no unknown
- 1995-12-20 FI FI956143A patent/FI109124B/fi active
- 1995-12-21 OA OA60756A patent/OA10202A/en unknown
-
1996
- 1996-01-19 LV LVP-96-13A patent/LV11545B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7714009B2 (en) | Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds | |
| EP0203721A2 (en) | 8-Phenyl xanthines | |
| HU220608B1 (hu) | 1,3-Dihidro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra valamint intermedierjeik | |
| JPH08269059A (ja) | 新規のピリド［３，２−ｅ］ピラジノン及びその製法、これを含有する抗喘息及び抗アレルギー作用を有する薬剤及びこの薬剤の製法 | |
| NO173653B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-benzoksazinyl- og 6-benzotiazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-oner | |
| CZ284350B6 (cs) | Deriváty l,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-2-onu, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby | |
| EP0299727B1 (en) | Therapeutic agents | |
| US5328910A (en) | Sino-atrial node modulating pyrrolopyrimidines | |
| HU193924B (en) | Process for preparing substituted indeno-pyridazines and pharmaceutics comprising the same | |
| US5252567A (en) | Diazine derivatives | |
| US5030646A (en) | Novel tricyclic indole compound | |
| JPS6360756B2 (cs) | ||
| NZ267647A (en) | Pyrroloquinolinone derivatives, medicaments thereof and pyrrole intermediates | |
| MXPA94004666A (en) | Inotropic and positive lusitropic derivatives of pirroloquinolin | |
| KR101812128B1 (ko) | 단백질 키나아제 저해제인 신규 5-아미노-3-(이속사졸-3-일)-1h-피라졸-4-카보아마이드 유도체들의 제조방법 및 약학적 활용 | |
| JPH03261773A (ja) | 新規ヘテロ環式化合物及びその製造方法 | |
| JPH02255678A (ja) | ピリダジノン誘導体及びその製造方法 | |
| JPH04503944A (ja) | ピリダジノン―、ピラゾロン―及びピリドン―ナフテリジノン化合物、それらを含む強心薬組成物、及びそれらの使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080615 |