TW593317B - Positive cardiac inotropic and lusitropic pyrroloquinolinone derivatives - Google Patents

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593317 A7 ____B7五、發明説明（一） 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 ΕΡ-0,406,958揭示具有可增強收縮力及鬆弛力性質 之咪唑並噇唑咁酮衍生物。GB-2,190,676和EP-0,426, 180揭不许多作爲C-AMP鱗酸二@旨科抑制劑之味。坐並p奎。坐 咁酮類。US-5，196,428揭示對於人體富含血小板之血 漿中由ADP謗導之血小板凝禁具抑制效果之咪唑並喳唑 咐酮類。 · 、 Perkin and Robinson,J.Clieni.Soc. ,103,1973( 1913)揭示1,3-二氫-2H-〇tL咯並[2,3-b]嗜p林-2-酮之製 法。然而，根據Tanaka et al ·，J .Het .Chem‘，9,135( 1972)，Perkin和Rob ins on之方法不能產生上面之处略並 嗜咁酮化合物，而產生一些簡單的林衍生物。 Vogel et al.,Helv.Cliim.Acta.,52(7),1929(1969 I )和US_3,974,165揭示一些部份經氮化之0^略·並[2,3-b 衍生物之製法。 本發明化合物與引證的技藝已知化合物之不同，於 結構上爲吡咯並喳咁酮部份之特定取代’及其有利的可 增強收縮力及鬆弛力之性質。 本發明係有關具下式之新穎之1,3_二氫iH-吡咯並 酉同衍生物。

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0><四7公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,裝· 訂 593317 A7 -------51發明説明（二） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其製藥上可接受之酸加成鹽及其立體化學異構型，式中 L爲具式-O-Alk^NiOp-ChO)-!^1之基，其中AU爲 C 16燒二基；p爲〇或1 ;及R1爲經基、C η境氧基 或-NR2R3,其中R2爲氫或Ch燒基；及R3爲 C3-7環垸基或六氫乜。定基，視需要被Cl-4垸基、笨 基曱基或CM環烷基甲基取代；R2和R3也可結人 在一起形成六氫吡4基，視需要被下列基所取代； CW環垸基、Cw環垸基甲基、視需要被一或兩個 輕基取代之c 1_6垸基、2,2-二甲基-1,3-二哼環戊 基甲基、苯甲基、齒苯基甲基、（環戊氧基）（甲氧 基）苯基甲基、二苯基Ch垸基、吡啶基、嘧。定基 或視需要被CΗ燒氧基或齒基取代之苯基；或R2和 R3結合在一起形成六氫吡啶基，視需要被咪唑基炭 基取代。 前面定義中，齒基通常指氟、氣、溴和碘基；C 1-4 燦基之定義爲具有1至4個碳原子之直鏈和分支鏈飽和烴 基，舉例而言，如，曱基、乙基、丙基、卜曱基乙基、 丁基、卜甲基丙基、2-甲基丙基和1,1-二甲基乙基； Ci-δ垸基之定義爲c η垸基和其較高級同系物，舉例而 Τ，如，戍基、己基等；C3_7環垸基之定義爲環丙基、 每丁基、環戊基、環己基和環庚基；Cl_6烷二基之定義 爲具有1至6個碳原子之直鏈和分文鏈二價烴基，舉例而 言，如，亞甲基、1,2-乙二基、1，3-丙二基、1,4-丁二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.1〇,〇〇〇 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁〕 裝· -訂_ 593317 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 —~~〜-：-_ B7_____ 五、發明説明（三） 基、1,5-戍二基、1,6-已二基、！，卜乙二基、ι，ΐ-丙二 基和1,2-丙二基等。 上文提及之製藥上可接受之酸加成鹽包括式（I )化 口物可形成之治療上具活性之無毒加成鹽型。利用將驗 型式（I )化合物以適當酸舉例而言無機酸，如，說鹵酸 ’例如氫氯酸、氫溴酸等、硫酸、硝酸、磷酸等；或有_ 一 機酸，舉例而I，如，醋酸、丙酸、羥基醋酸、2-羥基 丙酸、2-g同基丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、（z)-2j 丁烯二酸、（E)-2-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2,3-二羥 基丁二酸、2-羥基-1,2,3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、 苯磺酸、4_甲基苯磺酸、環己垸胺磺酸、2-羥基苯甲酸 、4-胺基-2-羥基苯曱酸等處理可方便地製得所述鹽型 。相反地，鹽型利用以鹼處理可轉化爲自由鹼型。 含有酸性質子之式（I )化合物利用以適當有機和無 機鹼處理，也可轉化爲其具治療活性之無毒金屬或胺加 成鹽型。適當驗鹽型包括，例如，銨鹽、驗金屬和驗土 金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，輿有機鹼之鹽 ’例如N，N-二苯甲基伸乙二胺類（the benzathine)、N-甲基山梨糖醇胺、n，N’_雙（脱氫松香基）仲乙二胺（ hydrabamine)鹽、和與胺基酸例如精胺酸、賴胺酸等之 鹽。 加成鹽一詞也包括式（I )化合物可形成之水合物和 溶劑加成型。此等型之實例如水合物、醇合物例如乙醇 合物等。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 593317 A7 ____B7 五、發明説明（四） (I )化合物之純立體化學異構型可利用技藝已知之 法而製得。非鏡像異構型可利用物理方法例如選擇結晶 法和層析技術，例如逆流分布法、液相層析法等予以分 離；鏡像異構型可根據技藝已知之離析法，例如，利用 其非鏡像異構型鹽與對掌酸之選擇結晶法，彼此分離。 純立體化學異構型也可從對應純立體化學異構型之適當 起始物質製得，只要反應之發生具立體特定性。進一步 之替代法，以液相層析法，使用對掌靜止相，可將鏡像 異構物分離。式（I )化合物之立體化學異構型顯然意欲 包於本發明之範圍内。 此外，本發明化合物可呈不同互變異構型存在，所 有此等互變異構型意欲包含於本發明之範園内。 特别之式（I )化合物爲式，中L爲具式-0-Alk-(NH)p-¢(=0)-1^1之基，其中Aik爲Ci-6垸二基；Ri爲羥基 、Ci-4垸氧基或-NR2R3,其中R2爲氫或Cl_4垸 基；及R3爲C 環燒基或六氫处咬基，視需要被 Cl-4垸基或苯基甲基取代；R2和R3也可結合在一 起而形成六氫吡啼基，視需要被下列基所取代：

Cw環烷基、Cw環垸基甲基、C 1-6垸基、苯甲基 、一丰基C η燒基、处。定基、。密。定基或視需要被 Ci_4燒氧基或_基取代之苯基；或 R2和R3結合在一起而成六氫吡啶基，視需要被咪 唑基羰基取代之化合物。 一 6 — 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公鮝） 83. 3.10,000 --------^------1T·線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 593317 A7 B7

(II) 五、發明説明（五） 較佳之式（1 )化合物爲式中R1爲-NR2R3之化合物 〇 更佳之化合物爲式中R 2和R 3結合在一起形成被 CM環垸基甲基取代之六氫吡_基之化合物。 進一步更佳之化合物爲更佳化合物中R1爲4-(環己 基曱基）六氫吡。井基者。 較佳之式（I )化合物爲 1 -（環己基甲基）-4-[4-[(2,3-二氫-2-_基-1丨卜吡咯並[ 2,3 - b ]1’奎p林-6 -棊）氧基]-1 - 基丁基】六氫也嗜和卜（環 己基甲基）-4-[5-[(2,3-二氫-2-酮基-1丨卜吡咯並[2,3卟 ]喳喵-6-基）氧基]-卜酮基戊基]六氫吡_，其製藥上可 接受之酸加成鹽及其立體化學異構型。 式（I )化合物之製備可於反應惰性溶劑中，在適當 脱氫試劑存在下，將式（Π )中間體反應。 Η Μ

L 上述反應可使用，例如4,5-二氫-3,6-二酮基 環己二埽-1，2-二甲腈等作爲脱氫試劑，於四氫u夫喃、1 ,4-二呤垸或此等溶劑之混合物中，方便地進行。替代 地，上述反應之進行可於適當催化劑，例如披鉑焦碳、 披鈀焦碳存在下，於適當溶劑，例如曱苯、二異丙基笨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） --------裝------訂-----·線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂

593317 A7 一 —_· _B7 五、發明説明（六） 、二甲苯、茴香素等中，視需要加入催化劑毒，例如。塞 吩，及視需要於氫受體，例如2,5-二甲基-2,4-已二埽 、環己烯等存在下。當使用上述催化劑時，（I )成爲（ I )之反應較佳爲於升高之溫度及/或壓力下進行之。 式（I )化合物之製備也可於適當催化劑，例如氣化 雙（三苯基膦）把（I )、四（三苯基麟）|巴（0)、披免焦碳 等存在下，於適當溶劑，例如甲苯、醋酸、丙酸、2- 甲基丙酸、2,2_二甲基丙酸等中，將式（J11 )中間體反應 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 〇

、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 替代地，式（I )化合物之製備可利用將對應之6-羥 基0ϋ略並p奎嘴酮化合物或其經保護之衍生物根據技藝已 知之法予以0-垸化。 式（I )化合物也可根據技藝已知之官能基變換反應 ’例如（轉換）g旨化、（轉換）醯胺化等方法互相轉化。 例如，式（I )中R1爲羥基之化合物可根據技藝已知 之法，例如於鹼或酸存在下，將式中R1爲C η垸氧基之 對應化合物水解，予以製備。 此外，式（I )中R1爲-NR2R3之化合物於可形成醯 胺之適當試劑，例如二苯基磷醢疊氮化物存在下，將對 本紙張尺度適财準（CNS ) ( 21GX297公釐厂 ""〜^βΓΓΓοο^ 593317 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（七） 應之羧酸與hnr2r3反應而可製得。當使用前述疊氮化 物時，此反應較佳爲於適當鹼，例如Ν,Ν-二乙基乙胺存 在下，視需要於催化量Ν，Ν-二甲基-4-吡啶胺存在下， 在反應惰性溶劑，例如Ν，Ν—二甲基甲醯胺、1-甲基吡咯 啶-2-酮等中，予以進行。後一方法，在升高之溫度（較 佳爲於180_200°C)下進行時，可得到如J.MetLChen!. 1993,36,22,3252中所述之似Curtius重排反應，囡此得 到式（I )中P爲1之化合物。 替代地，所述羧酸在與HNR2R3胺反應前，可轉化 爲其適當反應性官能衍生物舉例而言，如，醯基自化物 或酸酐。所述反應性官能衍生物之製備可根據技藝已知 之法，例如，利用羧酸與齒化劑舉例而言，如，硫酿氣 等之反應。酸酑之製備可利用，醢基卣化衍生物與羧酸鹽 之反應。上述官能衍生物之特點爲Ri爲卣基或Cη烷氧 羰氧基。 式（I )中:R2R 3形成六氫吡u井基之化合物，其製備 可根據技藝已知之法例如氫化法，利用對應之苯基曱基 六氫吡u井化合物之去苯甲基作用。然後可將式（I )中R2 R3形成六氫吡崎基之化合物，根據技藝已知之.燒化方 法，例如還原性N-燒化法，進行N-燒化作用。式（工）中 R2R 3形成六氫吡畊基之經2,3-二羥丙基取代之化合物 ，其製備可於酸存在下，將經2,2-;甲基— ι,3-二p号環 戊基曱基取代之對應之六氫吡畊衍生物予以反應。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X ：297公釐）， 83. 3.10,000 593317 A7 B7 五、發明説明（八） 於所有前述和後面之製法中，反應產物可從反應混 合物中分離及，如果需要，則可進一步地根據技藝中一 般悉知之法予以純化。 式（tt)中間體之製備可於反應惰性溶劑，例如2一甲 氧乙醇、醋酸等中，在適當催化劑，例如披鈀焦碳存在 下，將式（ΙΠ )中間體於催化性氫化作用下予以環化。

(Π) 替代地’式（Η )中間體之製備可於反應惰性溶劑， 例如乙醇、2-甲氧乙醇等中，在適當催化劑，例如披鈀 焦碳存在下，將式（IV)中間體於催化性氫化作用下予以 環化。

(IV) (Π) I--------~t.------IT線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式（DI )中間體之製備可於反應惰性溶劑，例如2 氧乙醇等中，在適當催化劑，例如鉑焦碳存在下，較佳 爲在催化劑毒，例如嚐吩存在下，將式（JV)中間體進行 催化性氫化作用。 甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593317 A7

五、發明説明（九） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式（IV)中間體之製備可於反應惰性溶劑，例如乙醇 等中，將式（V)中間體與式（VI)之磷坱化物進行反應（ Wittig反應）〇cno 〇. (C6h5)3p+—-- (ΙΠ) (VI) 式（I )化合物、其製藥上可接受之酸加成鹽和其立 體化學異構型以及式（I)化合物、其製藥上可接受之酸 加成鹽和其立體化學異構型，爲溫血動物，特别是人， 之瓜型磷酸二酯&聲（強心-敏感ΡΙ3Ε IB )之強力抑制劑。 對PDE DI之抑制作用導致心肌中cAPM之升高，囡而提高 Ca2+自肌纖維膜進入細胞中之量，增加肌質網Ca2+的釋放 和再攝入，可能也增加收縮蛋白質對Ca2+之敏感度。結 果造成心臟收縮力之增加（增強收縮力）以及較快之心臟 鬆弛（增強鬆弛力）。 一 特别重要的是觀察到增強收縮力及鬆弛力的效果， 通常不會與其他血流動力學變數，例如心搏和血壓，同 時一致地增加。伴隨之心搏數及/或血壓增加，的確會 使心臟過勞而抵消有利之增強心臟收縮力及髮弛力。本 發明式（I )化合物之活體内實驗顯示適度之全身性血管 擴張，因此血壓降低。心搏數通常只於高劑量時才增加 一 11 一 本紙張纽適财關家^( CNS ) Α4· ( 210X297公釐)； 83. 3.10,000 L—v^N〇2 (V) (請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) •装. 訂 593317 A7 _______B7五、發明说明（十） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 。總之’本發明式（I )化合物藉增強心臟收縮力及鬆弛 力而顯著地增加心排出量，且對心搏數及/或血壓沒有 大的影響。 結果，式（I )和（H )化合物被視爲係治療罹患充血 性心力衰竭的溫血動物，特别是人，之有價治療藥物。 充血性心力衰竭爲一病理生理狀態，其定義爲心臟不能 將足量的血打到生物的末稍部位，結果無法達到身體之 代謝需求。所述狀沉可由心臟發作、心臟感染、慢性高 血壓、心瓣膜作用之缺乏和其他心臟疾病引起而導致心 力衰竭。 一些標題化合物在與技藝中化合物相較下，顯示具 有增進之水溶性之優點。 標題化合物由於具有有用，的增強收縮力及鬆弛力性 質，可調配成多種製藥型以供給藥之目的。欲製備本發 明之醫藥組成物，以有效量之特定化合物，呈鹼或酸加 成鹽型’作爲活性成分’與製蔡上可接受之載劑密切混 合，其中載劑隨著給藥所需製劑型可有多種型式。這些 醫藥組成物意欲呈單位劑量型以適於，較佳爲供口服、 經直腸、經皮膚、或非經腸注射給藥。例如，製備呈口 服劑量型之組成物時，可使用任何有用之製藥介質，舉 例而言，如，於口服液體製劑例如懸浮液、糖漿、酏劑 和溶液情形下之水、乙二醇類、油類、醇類等，或於粉 劑、丸劑、膠囊和錠劑情形下之固體載劑例如殿粉、糖 、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等。錠劑和膠囊由 一 12 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 593317 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 i、發明説明（i^一) 於易於給藥而代表最有利之口服劑量單位型，於此情形 下顯然係使用固體製藥載劑。非經腸組成物，其載劑通 常含有至少大部分之無菌水，然而，也可包含其他成分 ，例如用於幫助溶解。注射用溶液，舉例而言，其製備 中載劑可包括食鹽溶液、葡萄糖液、或鹽液與葡萄糖液 之混合液。注射用懸浮液之製備也可使用適當之液體載 劑、懸浮劑等。適於經皮給藥之組成物，其載劑視需要 包含滲透加強劑及/或適當之潤濕劑，視需要與少量任 何性質之適當添加劑合併，其中添加劑對於皮虞不會引 起任何顯著之毒害效果。所述添加劑有助於給蔡至皮廣 及/或對於所需組成物之製備有所幫助。這些組成物可 呈多種方式給藥，例如作爲皮膚貼片、作爲點劑或作爲 軟膏。式（I )化合物之加成鹽，由於較對應之鹼型具有增 加之水溶性，顯然更適於製備水性組成物。 爲了給藥容易且劑量均一，將前面提及的醫蔡組成 物調配成劑量單位型特别有利。劑量單位型係指適於作 爲單位劑量之物理分立單位，每一單位含有經計算產生 所需治療效果之預先決定量之活性成分，以及需要之製 藥載劑◦此等劑量單位型之實例岛欽劑（包括截疫或包 衣欽劑）、膠囊;、丸劑、粉包、雙層扁片、注射用溶液 或懸浮液寺’及其分離倍數。

由於標題化合物對於治療充血性心力衰竭有用，因 此很.明顯地，本發明提供治療罹患充血性心力衰竭的溫 血動物之方法，所述方法包括將製藥上有效量之式（J X 一 13 — --------~裝------訂-----jjp線 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83· 3.1〇,〇00 593317 A7 B7 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明说明（十二） 或（H )化合物或其製藥上可接受之酸加成鹽、或其立體 化學異構型，與製藥載劑之混合物，作全身性给藥。一 般認爲，有效曰劑量爲每公斤體重從0.01毫克至4亳克 ，更佳爲每公斤體重從0.04毫克至2亳克。 很明顯地，所述有效日劑量隨著經治療患者之反應 及/或開列本發明化合物處方醫師之評估而可增減。因 此，上文提及之有效曰劑量範園僅爲指針而不擬對本發 明之範園或用途有任何程度之限制。 下列實例意欲説明而不對本發明有所侷限。實驗部餘 A.中間體之製備 實例1 a)將含有5~(3-曱醯基硝基苯氧基）戊酸乙酯（〇.60莫 耳）和（4,5-二氫-2-羥基-5-酮基-1H-吡略-3-基）三苯麟 ，氫氧化物，内鹽（〇·57莫耳）之乙醇（1500毫升）混合液 擺拌和回流加熱1小時。去除溶劑，殘留物於曱苯中攪 拌。過濾分離生成之沉澱，以甲笨、2,2，-氧基雙丙垸 洗之，乾燥，得到 137.3克（61%)(Ε)-5-[3-[(2,5_二酮 基-3-爻吡咯啶基）甲基硝基苯氧基]戍酸乙酯；溶 點112.4。〇(中間體1)。以相同方法製得： (£)-4-[3-[(2,5-二酮基-3-亞吡咚。定基）甲基]-4-硝基 苯氧基]丁酸乙酯；（中閩體2) ; (ε)~3-[(2-硝基苯基） —14 — 本紙張纽適财家標準（CNS)A4· (21GX297公董） 83. 3. !〇,〇〇〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂_ 593317 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（十三） 亞甲基]_2,5-吡咯啶二S同；熔點174.rc(中間體3) ; (E )—[3~[(2,5-二酮基-3-爻吡咯。定基）甲基]-4-硝基苯氧 基]醋酸乙酯；熔點147.810(中間體9);及（E)-6-[3 - [( 2,5-二蝴基-3-亞处洛**定基）曱基]琐基表氧基]己酸 甲酯；（中間體10)。 b)將含有中間體（1)(0.179莫耳）之2-甲氧乙醇（600毫升 )和4%嘴令溶液（4毫升）之混合液，於50°C，以披鉑活 性碳（5% )(8克）爲催化劑，進行氫化。於吸收理論量之 氫後，過濾除去催化劑。將過夜形成之沉澱過濾分離， 以醋酸乙酯和2,2’-氧基雙丙垸洗之，眞空乾燥，得到 42.7克產物。蒸發濾液，殘留物於醋酸乙酯中攪拌。過 濾分離沉澱，以醋酸乙酯和2，2’_氧基雙丙垸洗之，眞 空乾燥，得到第二部份之產物(13·8克），以甲氧乙醇將 其結晶化，得到8.3克。總收量：51克（82.2%)(£)-5-[ 4-胺基-3-[(2,5-二S同基-3-亞吡咯啶基）曱基]苯氧基] 戊酸乙S旨；熔點183.5tl(中間體4)。以相同方法也製得 :4-[4-胺基-3-[(2,5-二酮基-3-亞吡咯啶基）甲基]苯 氧基]丁酸乙酯；熔點176·51〇(中間體5) ; (E)-6-[4-胺 基-3-[ (2,5-二酮基-3-亞吡咯啶基）甲基]苯氧基]己酸 甲酯；熔點178·41〇(中間體12);及（E)-[4-胺基-3-[(2 ,5-二基-3-亞吡咯。定基）曱基]苯氧基]醋酸乙酯（中間 體 13)〇 C)將中間體（5)(0.06莫耳）之醋酸（250毫升）溶液，於50 t!，以披鈀活性碳（10% )(4克）爲催化劑，進行氫化。 一 15 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 83· 3. !0,〇〇〇 (請先閲讀背面之注意事項再填«·本頁} •裝 -訂 593317 A7 _________B7五、發明説明（十四） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於吸收理論量之氫後，過濾除去催化劑，以醋酸洗之。 蒸發濾液，殘留物於乙醇中煮沸。過濾分離沉澱，以乙 醇、2,2’_氧基雙丙垸洗之，眞空乾燥，得到15 2克（80 %)4-[(2,3,3^4-四氫—2-酮基-111-吡咯並[2,3-13]嗜咁 一6-基）氧基]丁酸乙酯（中間體6)。 實例2 ‘ 將中間體（1)(0.007莫耳）之乙醇（150毫升）溶液， 於50¾，常壓下，以披鈀活性碳（10%)(2克）爲催化劑 ，進行氫化◦於吸收理論量之氫後，過濾除去催化劑， 蒸發濾液。將此部份於沸騰之醋酸乙酯中攪拌，過濾分 離，以醋酸乙酯和2,2，-氧基雙丙垸洗之，眞空乾燥， 得到 1.0克（45%)5~[(2,3,33,，4-四氫-2-酮基-1!1-吡咯 並[2,3_b]+林-6-基）氧基]戍酸乙酯；熔點179.7。〇(中 間體7);以相同方法製得：4_[(2,3,3a,4-四氫-2-S同基 - 1H-吡咯並[2,3-b]喳咁-6-基）氧基]丁酸乙酯；熔點 177.1°C(中間體 6) ; 6-[(2,3,3a，4-四氫-2-酮基-1H-乜 咯並[2,3-b]p奎嘴-6-基）氧基]已酸曱酯；熔點199.3°C( 中間體15);及[(2,3,3^4-四氫-2-酮基-1心吡咯並[2, 3-b],林-6-基）氧基]醋酸乙酯（中間體⑹。 實例3 將中間體（3) (0.0215莫耳）之醋酸（150毫升）,溶液， 於常壓條件下，以披鈀活性碳（10% )(2克）爲催化劑， (請先閲讀背面之注意事項再填k本頁) •裝· 訂 ·線· 一 16 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210x297公釐） 593317 A7 B7 五、發明説明（十五） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 進行氫化。於吸收理論量之氫後，攪拌反應混合液並回 流加熱4小時（去除丨丨2)。然後，過濾除去催化劑，蒸發據 液。殘留物以2-丙醇（40毫升）洗之，然後乾燥，得到2 53克（64%)1，3-二氫-2H-吡咯並[2,3-b]喳咁-2-酮；橡 點261.rC(中間體8)。 B·最終化合物之製備 … 實例4 a)於70°C(油浴中），攪拌中間體（6)(0.0064莫耳）之四 氫ϋ夫喃溶液（80毫升）。一次加入4,5-二氣-3,6-二酮基〜 1，4-環己二烯-1,2-二甲腈（2·16克），將混合液攪拌5分 鐘0加入第二部份之4,5-二氣’-3,6-二酉同基-1,4-環己二 烯-1,2-二甲腈（0·00158莫耳），將反應混合液再攪拌10 分鐘。蒸發溶劑，殘留物於CH2Cl2/CH3〇H 90/10之混合 液中攪拌，然後水洗。過濾去除不溶物質，蒸發濾液。 殘留物於矽凝膠上（溶離液：CH2Cl2/CH3〇H95/5)利用管 柱層析法予以純化。收集純化之溶離份’蒸發溶劑。殘 留物於沸騰乙醇（30毫升）中攪拌◦過濾分離沉澱，以乙 醇和2,2’-氧基雙丙烷洗之，乾燥（眞空；60-70°C)，得 到 0.76 克（38.1%)4-[(2,3-二氫-2-酮基-1心吡咯並[2, 3-b]喳咁-6-基）氧基]丁酸乙酯；熔點181·41〇(化合物1 請 先 閲 頁 裳 訂 線 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Α4規格（210x297公釐） 83· 3· !0,000 593317 A7 B7 五、發明説明（十六） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以相同方法製得： 5 -[ (2，3-二氫-2-_基-ΙΗ-也略並[2,3-1)]11奎》|林-6-基）氧 基]戌酸乙酯；熔點180.9°C(化合物2)。 b)於室溫，將含有化合物（1)(0.0130莫耳）之1N氫氧化 鈉（0.040莫耳）和乙醇（40毫升）混合液之溶液攪拌至反 應完全。然後，加入IN HC1(40毫升），減壓下濃縮生成 的混合液。殘留物於水中攪拌，過遽分離生成之沉派， 水洗，乾燥（眞空；70°C)。將此部份於沸騰乙醇中攪拌 ，過濾分離，以乙醇和2，2’_氧基雙丙垸洗之，然後乾 燥（眞空；60-70¾)，得到 3·22 克（86.5%)4-[(2,3-二 氫-2-S同基-1H_^L洛並[2,3-林-6-基）氧基]丁酸； 熔點260°C(化合物3)。 以相同方法製得： ’ 5 - [ (2，3-二氫-2-S同基-1H-也略並[2，3_b]pf^林-6-基）氧 基]戊酸；熔點>260°C(化合物4); 6-[(2,3-二氫-2-酮基_111-吡咯並[2,3-13]嗜咁-6-基）氧 基]己酸（化合物18);及 [(2,3-二氫-2-酮基-1卜吡咯並[2,3-1)]嗜咐-6-基）氧基 ]醋酸（化合物19)。 實例5 將含有中間體（6)(0.06莫耳）和2,5_二甲基-2,4-己 二烯（40克）之甲苯（400毫升）混合液，於195°C(密閉容 器），在催化劑披鉑活性碳（10%)(3克）和4%噻吩溶液（ 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 請 先 閲 讀 背 意 事 項 再 t 裝 訂 線 593317 A7 B7 五、發明説明（十七） 2毫升）存在下，加熱過夜，冷卻混合液，以矽藻土過濾 並以曱苯洗之。沉澱於二氣甲垸和醋酸混合液（50/50) 中攪拌，以矽藻土過濾。蒸發濾液，殘留物於沸騰乙醇 中攪拌，過濾分離，洗之，眞空乾燥，得到14.5克（77 %)4-[(2,3_二氫-2-酉同基_1心吡咯並[2,3-1)]崎咕-6-基 )氧基]丁酸乙酯（化合物1)。 、 以相同方法製得： 5- [(2,3-二氫-2-酮基-1丨卜吡咯並[2,3叶]4咁-6-基）氧 基]戊酸乙醏（化合物2); 6- [(2,3-二氫-2-酮基-111-吡咯並[2,3-13]«4喵-6-基）氧 基]己酸甲酯（化合物20); [(2,3~ —氮 _2~ S同基_ 1Η - 洛並[2，3 - b ] 林-6 -基）氧基 ]醋酸乙酯（化合物21)。 ’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例6 將二苯基磷醯疊氮化物（0.0085莫耳）加到含有化合 物（3)(0.0059莫耳）、1-(環己基甲基）六氫吡^(〇 〇〇72 莫耳）、N，N-二乙基乙胺（0.0124莫耳）和Ν,Ν-二曱基-吡 啶胺（催化量）之Ν，Ν-二甲基曱醯胺（3〇毫升）混合液中， 於室溫攪拌之。將反應混合液於室溫攪拌過夜。加入二 氣甲烷（200毫升），混合液以水洗之。乾燥有機層，過 濾，蒸發溶劑。殘留物於沸騰甲醇（2〇毫升）中攪拌之。 過濾分離沉殿，以曱醇和2一氧基雙丙垸洗之，然後 乾燥。將此部份（1.5克）溶於甲醇/甲醇（丽3)/三氯甲燒 本紙張纽適财國國家標隼（CNS )人4娜（2Τ^79_7公後） 83. 3. !〇,〇〇〇 593317 A7 B7 五、發明説明（十九) 經濟部中皮梂率t消资合作社中装

化合物 編號 η Ρ m X Y R 物理數據/鹽 (熔點，°C) 23 3 0 0 N N 二苯基甲基 230.0 24 4 0 0 N N 1 一丁基. 178.9 —— 25 4 0 0 N N 環庚,基 192.8 26 5 0 0 N N 環己基甲蕋 193.2 27 3 0 0 N N 4一甲氣苯基丨 218.6 28 1 0 0 N N 環己基甲基 244.7 29 4 1 0 N N η 170.5 30 4 0 1 C N " 220.6 31 4 0 0 N N (4 一氯苯基）甲基 234.6 32 3 0 0 N N ch3 ,ch3 Ο乂Ό 209.0 -CHz-1—7 33 3 1 0 N iN 環己基甲基 209J (請先閲讀背面之注意事項再填·寫本頁) •裝· 訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） 83. 3. 10,000 593317 A7 B7 五、發明説明（一+) 和 4- [ (2，3，-二氫-2-g 同基-ΙΗ-也哈並[2，3-bph林-6-基 )氧基]—N-甲基-N-(l-曱基-4-六氫也啶基）丁醯胺；熔 點212.4°C(化合物8)。 b)將化合物（6) (〇·〇33莫耳）於沸騰乙醇（2〇毫升）中攪拌 ，此混合液以HC1/2-丙醇酸化。冷卻混合液’過遽分離 沉澱，以乙醇和2,2，-氧基雙丙烷洗之並乾燥（眞空_ 得到 1.40克（84·7% )1-(環己基甲基）-4-[5-[(2,3-二氫 -2-SP1基-ΙΗ-吡略並[2,3-b]1，奎1^-6-基）氧基酮基戍 基]六氫吡_一鹽酸鹽；熔點271.8°C(化合物15)。 以相同方法製得： 1-（環己基甲基）-4-[4-[(2,3-二氫-2-綱基-1}1-也洛並[ 2，3-b]嗜咁-6-基）氧基]-卜酮基丁基]六氫吡畊二鹽酸 鹽乙醇合物（1:1);熔點204.81〇(化合物16)。 請 先 閲 & 之 注 意 事 V 填 t 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例7 、 將硫醢氣（Ο .00803莫耳）逐滴加到含有化合物（3) (0· 0073莫耳）之Ν，Ν-二曱基曱醯胺（25毫升）懸浮液中， 將混合液攪拌5分鐘，然後，一次加入Ν-甲基-環己胺 (0.0438莫耳），再於室溫攪拌反應混合液。蒸發溶劑， 將殘留物混於ClhCh/ahOH (90/10)中，水洗。乾燥（ MgSCU)分離之有機層，過濾，蒸發溶劑。殘留物於矽凝 膠上（溶離液：CHCh/(CH30H/NH3)/四氫呋喃90/5/5)利 用管柱層析法予以純化。蒸發所需溶離份之溶離液，殘 留物（0·4克）以乙醇結晶之。過濾分離沉澱，以少:量乙 一 22 — 本紙張纽適财ϋϋ家標準（CNS )〜驗（21Όχ297公董） 83. 3.10,000 線 593317 五、發明説明（廿―） A7 B7 醇、2,2’-氧基雙丙烷洗之乾燥（眞空；6〇〇，得到〇 150克（5.3%)1^-環己基-4-[(2,3-二氫-2-副基_111-处略 並[2,3-b]嚕啫-6-基）氧基]-N-曱基丁醯胺半水合物； 熔點203.9亡（化合物17)。 實例8 a) 將化合物10(0·0078莫耳）之2-甲氧乙醇（250毫升 )混合液，於50°C，以披鈀活性碳，鈀含量10%(1克）爲 催化劑，進行氫化。於吸收H2(l克當量）過濾除去催化劑 ’蒸發濾液。殘留物於沸騰醋酸乙酯中攪拌，過滤分離 ，以醋酸乙酯洗之並乾燥（眞空），得到2.4克（87%)1-[ 4-[2,3-二氫-2-西同基-111-也洛並[2,3-1)]嗜|?林_6-基）氧 基]-卜酮基丁基]六氫吡崎（化合物35)。 b) 將化合物35(0.0067莫耳）和3-環戍氧基-4-甲氧 基苯甲醛（0.0091莫耳）之2-曱氧乙醇（150毫升）混合液 ，於50°C，以披鈀活性碳，鈀含量10% (2克）爲催化劑 ，在4%噹吩溶液（1毫升）存在下，進行氫化。於吸收H2 (1克當量）後，過濾除去催化劑，蒸發濾液。殘留物於 矽凝膠上（溶離液·· C112C12/(CH30H 94/6)利用管拄層析 法予以純化。收集純化之溶離份，蒸發溶劑。殘留物於 沸騰乙醇中攪拌。過濾分離沉澱，以乙醇和DIPE洗之， 然後乾燥（眞空），得到0.62克（16.6%)1-[[3-(環戊氧 基）4-甲氧苯基]甲基] 一 4-[4-[2,3-二氫-2-酮基 吡咯並[2，_3-bp 奎吨-6-基 一 23 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) μ規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填k本頁)

83. 3. !0,〇〇〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 593317 A7 ---— B7 . 五、發明説明（廿二） )氧基]-1-酮基丁基]六氫吡畊；熔點194化合物36 )° 實例9 於6〇°C，攪拌含有化合物32(0·0085莫耳）之醋酸（ 95亳升）混合液1〇小時。蒸發溶劑，殘留物於水中攪拌 ，此混合液以氨水溶液鹼化之。分離水層，以Cii2Cl2/ CihO丨190/10萃取之。乾燥（MgS〇4)分離之有機層，過濾， 蒸發溶劑。殘留物於矽凝膠上（溶離液：CHCU/(CH3〇H/ 丽3)90/10)利用管柱層析法予以純化。收集純化之溶離 份，蒸發溶劑。殘留物於DIPE中攪拌，過濾分離，洗之 並眞空乾燥，得到 1.05克（28.2%)(士）-4-[4-[2,3-二 虱-2-_基-111-处略並[2,3_1)]1*|^林-6-基）氧基]-1_|同基 丁基]羥基-1-六氫吡4丙醇半水合物；熔點219.7 t!(化合物37)。 C·藥理實例 本發明化合物增強收縮力及鬆弛力效果之評估係利 用活體外試驗系檢測對III型磷酸二酯啤之抑制效果， 和利用活體内實驗，在麻醉犬體之密閉胸部内偵測由靜 脈内注射（i ·ν)本發明化合物之心臟和血流動力學效果 實例10: III型磷酸二酯酶（PDE III)之抑制作用 一 24 一 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 83. 3. !0,〇〇〇 (請先閲讀背面之注意事項再填k本頁)

593317 A7 B7 五、發明説明（廿四) 實例11 ·· 犬體内之增強收縮力及鬆弛力、血壓和心搏數 將測試化合物以1毫克.毫升-1之濃度溶於葡萄糖水 溶液中。以3隻性别不拘、年齡不同、體重從11至18公 斤（平均13公斤）之小獵犬進行實驗。實驗動物於靜脈内 注射0·015毫克·公斤-1萸菪胺和0.05毫克·公斤-1 ^ lofentanil之混合液以麻醉之，以反摺之氣管内管對動 物插管。以加壓空氣和氧（60/40)之混合物，使用控制 容量之通風機（Siemens Elema)進行間歇性增壓通風。 於控制期間，呼氣中之C 〇2濃度（ET C 〇2)，以 capnograch(Gould Godart)測定、，利用調節呼吸量（呼 吸速率=20次·分鐘-1)保持於5容積％。於謗導後，立即 開始以0.5毫克·公斤-1.小時-ietomidate(—種全身麻醉 用藥）作連績之靜脈内輸入。以位於肺動脈之微變溫度 計追蹤體溫。欲防止血液凝固，以1000國際單位·公斤―1 肝素作靜脈注射給禁。 由肢體引線（1 i mb 1 eads)(標準引線2)獲得心動電 流波（ECG)。利用狹行導管播入法，經由股動脈，以高 傳眞導管尖微測壓器(Honey we 11)測定左心室血壓（LVP) 和升主動脈血壓（A0P)。於另一股靜脈插管以於室溫注 射鹽液入右心房及注射測試化合物。經由右頸動脈，以 連接於方波電磁流計（Janssen Scientificlnstruments )之電磁導管尖探針測定升主動脈血液流速峰。此外， 通常每隔1分鐘，依序計算下列變數：心搏數（HR)、舒 一 26 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000

---------··1 製------訂------·線 (請先閲讀背面之注意事項再填k本頁J 593317 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 發明説明（廿五） 張主動脈血壓（AOPD)、左心室終端-舒張壓（LVEDP)、最 大正向和最大負向等容LVP變化率（分别爲LV dp/dtmax 和min)、最大正向第一微分除以左心室實際顯示之血壓 LV/dtmax/pd)。使用指數分析（也估算漸近線）測定鬆弛 時間常數（T)。經穩定期後，每隔30分鐘以0.0005、0. 001、0·004、0.016、0·064、0·125和0·25毫克/公斤累 積劑量之測試化合物對實驗動物作靜脈注射。 如與心臟行爲相關的變數（LV dp/dtmax、LV dp/ dtmax/pd)明確而顯著的增加所示，測試化合物具有增 強收縮力之性質。如鬆弛時間常數顯著的降低所證實， 測試化合物具有增強鬆弛力之性質。於測試化合物給藥 後，全身和肺末稍血管抗力顯著降低。此顯示測試化合 物也具有附加之全身和肺末稍血管擴張之性質。此擺脱 心臟負擔之發生並未改變心搏數，惟心排出量隨著增加 。由於在藥劑注射後，變數之變化持績30分鐘以上，因 此化合物之此等增強收縮力和鬆弛力、及血管擴張效果 爲長效性。 表2示出小獵犬以一些本發明化合物作累積性靜脈 内給藥5分鐘後所測血流動力學變數之變化。變數A〇Pd( 舒張主動脈血壓）顯示血壓之降低（血管擴張），HR顯示 本發明化合物對心搏數之影響、LV dp/dtmax(最大正向 等容左心室血壓變化率）顯示增強收縮力效果。 -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

83. 3.10,000 V J 3 9 5 7 A7 B7 、發明说明 (廿: 表2 對麻醉、胸部密閉之小獵犬，i v給藥5分鐘後，相 對於給藥前之値，產生心收縮力（LV dp/dtmax)30%增 加、心搏數（HR)30%增加、舒張主動脈血壓（A〇Pd)15% 減少和全身血管總抗力（TSR) 15%減少之計算劑量（毫克 /欠斤丨·ν·)(每一化合物if3)。 15 No. HR AoPD LV dp/dtmax TSR 0.028 0.015 0.002 0.003 0.033 > 0.25 0.008 0.079 (請先閱讀背面之注意事項再填k本頁) 裝· 經濟部中夫樣奉局貝工消費合作杜印製 D.組成物實例 ， 整姻實例中所用"活性成分"（Α·Ι·)係指式（I)或（II )化合物、其製藥上可接受之酸加成鹽或其立體化學異 構型。 實例12 ·•口服滴劑 於60-801〇，將5〇〇克Α·Ι·溶於0·5升2-經基丙酸和 1.5升聚乙二醇中。冷卻至30-40¾後，加入35升聚乙二 醇，將混合液攪拌均句。然後加入含有1750克糖精鈉之 2.5升純水溶液，於攪拌下加入2·5升可可香料和聚乙二 醇至最終容積爲50升，使得口服滴劑溶液含有1〇毫克/ 亳升之Α.Ι.。將生成的溶液裝塡入適當容器中。 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 83. 3. 10,000 訂 、 發明説明（廿七) Α7 Β7 實例13 : 口服液 將9克4-羥基苯甲酸曱醋和丨克朽羥基苯甲酸丙酯溶 於4升沸騰純水中。於3升此溶液中先溶入;[〇克2,3-二輕 基丁二敗’然後溶入20克A‘I ·。將此溶液與前一溶液剩 餘部份合併，於其内加入12升1,2,3-丙三醇和3升70% 山梨糖醇溶液。將40克糖精鈉溶於0·5升水中，加入2毫 升覆盆子和2毫升醋栗香精。此溶液與前溶液合併，加 水至最終容積爲20升，使得口服液每茶匙（5毫升）含有5 毫克活性成分。將生成的溶液裝塡入適當容器中。 實例14 :膠囊 將20克Α·Ι·、6克硫酸月桂醏鈉、56克澱粉、56克 乳糖、0.8克膠態二氧化矽、和1·2克硬脂酸鎂激烈地攪 拌在一起。接著將生成的混合液裝填入1000個適當之硬 明膠膠囊中，各含20毫克活性成分。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例15 :薄膜一包衣錠劑 錠心之製備 將100克A.I.、570克乳糖和200克澱粉混合均勻， 然後以含有5克硫酸十二酯鈉和10克聚乙烯吡咯啶酮（ KGUid〇n-k 90⑧）之约200毫升水溶液潤濕。將此濕粉 混合液過篩，乾燥，再過篩。然後加入100克微晶纖維 素（Avicei ®)和15克氫化植物油（Sterotex ®)。將整個 混合均句，壓製成錠，得到1〇,〇〇〇錠，各含10毫克活性 一 29 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇X297公釐） 83. 3.10,000 593317 Α7 Β7 五、發明説明（廿八） 成分。 包衣 於含有10克甲基纖維素（Methocel 60 HG ®)之75毫 升變性乙醇溶液中加入含有5克乙基纖維素（Eth〇Cei 22 cps®) 150毫升二氣甲垸溶液。然後加入75毫升二氣 甲燒和2.5毫升1，2,3-丙三醇。將10克聚乙二醇惊融並 溶於75毫升二氣甲垸中。將此溶液加到前一溶液中，然 後加入2.5克十八酸鎂、5克聚乙烯Hi咯啶酮和3〇克濃縮 著色懸浮液（Opaspray k-1-2109 R)，整個均質化。於包 衣裝置中以如此製得之混合液將錠心包衣。 實例16 ··注射液 將1· 8克4-羥基苯曱酸甲酯和〇·2克4-羥基苯曱酸丙 酷溶於約0.5升沸騰之注射用水中。冷卻至约50¾後， 於攪拌下加入4克乳酸、〇·〇5克丙二醇和4克A. I.。將此 溶液冷卻至室溫，以注射用水補足至最終容積爲1升， 得到含有4亳克/毫升的A. I ·之溶液。將此溶液過濾滅菌 (U.S.P.XVII第811頁）並裝填於無菌容器中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 中額家標準（CNS ) A4絲（210X297公董) 83. 3.10,000 修 申請曰崩 案 號 ^ ^ fc u f 類 別 (以上各攔由本局填註）

TfTTO丨 專利申請案第83104889號 ROC Patent Λρρίη. No.83104889 中文説明書修正第1,2,20及25頁-附件(二） Amended Pages 1,2,20 and 25 of the Chinese Specification - Enel. 11_ (民國86年1月攻日送呈） (Submitted on January /ζ , 1997) ^ Μ專利説明書 593317 中 文 可增強心臟收縮力及髮他力之就洛並4淋s同衍生物 發明 新型 名稱 英 文

Positive cardiac inotropic and lusitropic pyrroloquinolinone derivatives 姓 名 國 籍 1 費安迪(Eddy J.E. Freyne) 2 雷阿法（Alfons Η.M. Raeymaekers) 1 一 2比利時 t 裝 發明 創作 人 住、居所 1比利時B-2840洛斯特區依克尼路8號 Jan Van Eycklei 8, B-2840-Rumst, Belgium 2比利# B-2340比爾斯市安比德街1號 Aanbeeldstraat 1, B-2340-Beerse, Belgium 訂 姓 名 (名稱） 比商健生藥品公司 Janssen PharBiaceutica Η . V . I ♦ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 線 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 比利時 比利時國B —二三四〇比爾斯市寶河街30 $ Turnhoutseweg 30, B-234〇-Beerse, Belgium 汪狄克 Dirk Wante 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 严/ 1X 3 3 9 5 ▼ 專利申請案第83104889號 ， ROC Patent Appln. No.83104889» A?中文說明書修正第2〇頁-.附件.一 AmeftiSed Page 20 of the Chinese Specification - Encl.II -------(•夂 正並送查^ (Amended & Submitted on December^, 1998) I#正… (5/5/90)混合液中，於矽凝膠管拄上過濾疋^Tf·言要 之溶離份，蒸發溶劑◦殘留物於沸騰甲醇（20毫升）中攪 拌，過濾分離，以甲醇和2，2’一氧基雙丙垸洗之，於60 °(〇眞空乾燥，得到1.36克（51.2%)1-(環已基甲基）4_[4 _[(2,3，-二氫-2-酮基-11卜吡咯並[2,3-1)]4咕-6-基）氧 基]-卜_基丁基]六氫吡畊；熔點227.2°C (化合物5)。以相同方法製得： 五、發明説明（AP )

〇 先 閱 讀 IV 而 之 注 意 事 項 再 t 經濟部中央標苹局只工消费合作社印說 〇—(CH^-iNH^-C—(NH)ra-X Y-R 化合物 編號 η Ρ m X Y R , 物理败據/鹽 •(熔點，。〇 6 4 0 0 N N 環己基甲蕋 194.7 7 4 0 l c N 笨甚甲鉴 234.0 9 3 0 0 N N I 一丁基 198.4 10 3 0 0 N N 22L8 II 3 0 0 N N 環己_ ,2HCLl/2H20 12 3 0 0 N C 111-咪唑-2 -故碳私 255.0 13 3 0 0 N N 2 -吡啶丛 249,1 14 3 0 0 N N 2 -P密啶蕋 260 22 4 0 0 N N 苯基甲蕋 206.8

IT 20 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS )八4说格（21 OX 公« ) 593317 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ ί粦酸二醋Sf活性係在含有4OmM τr i S、5mM MgcT^T^ 3·75ηιΜ 2_談基乙醇、[3H]cAMP 和[3h]cgmp(3i〇 毫居里 / 毫莫耳）、ρΗ7·1之培養基（200微升）中測定的。對每— 製劑，测定於環核甘酸水解作用中與時間和濃度相關之 變化。從這些數據中，選定於37°C培育時間1〇分鐘之過 程中，磷酸二酯酹活性呈線性增加之蛋白質濃度。酵素 之活性於加入基質即開始而於分鐘後將試管移至1〇〇 它之水浴中40秒即停止。當試管冷卻至室溫後，加入鹼 性磷酸啤（0.25克/毫升），混合液留置於37。〇20分鐘。 接著將混合液施敷於1-毫升DEAE-Sephadex A-25管柱， 以3毫升ρΗ7·4之20mMTris-HCl洗兩次。利用液相閃爍計 數法定量溶洗液中3H~標記之反應產物。於不同濃度下 ，測定本發明化合物對犬心臟磷酸二醏邱PDE ΙΠ之抑 制效果。從如此得到的抑制値之製圖中計算ICsO之値。 表1示出本發明化合物對犬心臟PDE III所得諸ICsO之 値〇 本紙張尺度剌) Α4^Τ2_Γ()χ297公餐） 化合物編號 犬心臟PDEffl IC5〇(l〇-6 Μ) 1 0.29 2 0.062 3 0.33 5 0.018 6 0.0024 7 0.058 8 0.30 15 0.0018 16 0.027 17 0.0076 -25 —

Claims (1)

1. 7 1X 3 3 9 5 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ’修正 I充 7J 專利申請案第83104889號 一 ROC Patent Appln. No.83104889 修正之申請專利範圍中文本-附件(一） Amended Claims in Chinese - EncL(I) (民國93年5月 V日送呈） (Submitted on May ^ , 2004) 1. 種具下式之化合物 10

   (I) 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 其製藥上可接受之酸加成鹽及其立體化學異構型， 式中 L為具式-O-Alk-CNHVCpCO-R1之基，其中 Aik為Cu烷二基； p 為0或1 ;及R1為羥基、Cm烷氧基或-NR2R3，其 中 R2為氫或Ci_4烷基；及 R3為C3_7環烷基或六氩吡啶基，其視需要被Cm 烷基、苯基甲基或C3_7環烷基甲基取代； R2和R3也可結合在一起形成六氫吡畊基，視需要 被下列基所取代；C3_7環烷基、C3-7環烷基曱 基、視需要被一或兩個羥基取代之CN6烷基、 2,2-二甲基-1，3-二哼環戊基曱基、苯曱基、鹵苯 基甲基、（環戊氧基)（甲氧基）苯基曱基、二苯基 CU4烷基、吡啶基、嘧啶基或視需要被Cm烷 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 83160B-接 593317 A8 B8 C8 _D8____ 六、申請專利範圍 氧基或鹵基取代之苯基；或 R2和R3結合在一起形成六氩吡啶基，視需要被咪 唑基羰基取代。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為- 5 NR2R3。 3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R2和R3 結合在一起形成被C3_7環烷基甲基取代之六氫。比 17井基。 - 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中化合物 10 為 1 -(環己基甲基）-4-[4-[(2,3 -二鼠-2-闕基（-0X0)- 1H-吼咯並[2,3_b]喹啉-6-基）氧基]-1-酮基丁基]六氫 口比畊或1-(環己基曱基)-4-[5-[(2>二氫-2-酮基-1H-吼咯並[2,3-b]喹啉-6-基）氧基]小酮基戊基]六氫口比 畊，其製藥上可接受之酸加成鹽或其立體化學異 15 構型。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5. 一種增強心臟收縮力及鬆弛力之藥學組成物，其 係含有製藥上可接受之載劑及有效量之如申請專 利範圍第1至4項中任一項之化合物作為活性成 分。 20 6. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合 物，其係作為增強心臟收縮力及鬆弛力的醫藥。 7. 一種製備如申請專利範圍第1至4項中任一項之 化合物之方法，其特點為 a)於反應惰性溶劑中，在脫氫!λ劑存在下，將式 -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 593317 六 申請專利範圍 (π)中間體反應 Η

   L 〇: Η L如申請專利範圍第1項所定義； 及，式（I)化合物可依據技藝已知之官能基變換 反應而互相轉化： 10 15 20 式(I)中R1為羥基之化合物可將式中R1為 Cm烧氧基之對應化合物水解，予以製備； 式(I)中R為-NRR之化合物可於可形成酿 胺之试劑存在下，使對應之缓酸與jjNR2r3反應 而製得；當使用前述疊氮化物時，此反應較佳 為於鹼存在下，視需要於催化量N，N_二曱基 吡啶胺存在下，在反應惰性溶劑中，予以進 行，·後一方法，在180-200。(：下進行時，可得到 似Curtius重排反應，因此得到式⑴中p為i之 化合物； π 替代地，所述羧酸在與HNR2R3胺反應前， 可轉化為反應性醯基豳化物或酸π;所述酿基 鹵化物可利㈣酸與鹵化劑反應製得；酸酐可 利用醯基自化触物與_鹽反應製得；上述酿 基自化物與酸酐之特點為R1為㈣或c14烧氧幾 L___ - 33 - 火張尺度_中_家標準(cns)a4規格（術撕公髮） 593317 A8 B8 C8 D8 經濟邹智慧財產局員Μ消費合作扭中挺 六、申請專利範圍 10 15 8. 氧基； 式(I)中R2及R3形成六氫咐^井基之化合物可 利用對應之苯基甲基六氫吼畊化合物之去苯曱 基作用製得；式(I)中R2及R3形成六氫他4基之 化合物可再經N-烷化作用；式⑴中R2及R3形 成經2,3-二羥丙基取代之六氫吡畊基的化合物可 於酸存在下，將經2,2-二曱基-1，3-二噚環戊基曱 基取代之對應之六氫吡畊衍生物予以反應而製 得； 及，進一步，式（I)化合物可利用製藥上可接受 之酸或鹼處理轉化成鹽型，或相反地，鹽形成 可利用鹼或酸處理而轉化成自由鹼或自由酸； 及/或其立體化學異構型可被製得。 種具下式之化合物

   (II)， 20 其酸加成鹽及其立體化學異構型，式中L如申請專利 範圍第1項中式(I)化合物所定義。 -34 -

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