CN1125945A - 增强收缩力和加快舒张(lusitropic)的吡咯并喹啉酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的增强收缩力和加快舒张的式(I)化合物、其可药用的酸加成盐和其立体化学异构形式(其中L是式-O-Alk-(NH)p-C(＝O)-R1基团)、含有该化合物的药物组合物，制备所述化合物的方法及其制备中的中间体。
Description
EP-0,406,958描述了具有增强收缩力和加快舒张(lusitropic)性质的咪唑并喹唑啉酮衍生物。GB-2,190,676和EP-0,426,180公开了许多作为c-AMP磷酸二酯酶抑制剂的咪唑并喹啉酮类化合物。US-5,196,428描述了对人富血小板血浆中ADP引起的血小板凝集具有抑制作用的咪唑并喹啉酮类化合物。
Perkin和Robinson在J.Chem.Soc.，103，1973(1913)描述了1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]喹啉-2-酮的制备。但是，按照Tanaka等的J.Het.Chem.，9，135(1972)，Perkin和Robinson的方法不能制备上述吡咯并喹啉酮化合物，而仅仅制备了一些简单的喹啉衍生物。
Vogel等在Helv.Chim.Acta.，52(7)，1929(1969)和US-3,974,165描述了一些部分氢化的吡咯并[2，3-b]喹啉-2-酮衍生物的制备。
本发明化合物在吡咯并喹啉酮部分的具体取代基上有不同于上述现有技术已知化合物的结构，并且其具有有利的增强收缩力和加快舒张(lusitropic)的性质。
本发明涉及新的下式1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]喹啉-2-酮衍生物及其可药用的加成盐和其立体化学异构形式，
在上述定义中，卤素是指氟、氯、溴和碘；术语C1-4烷基是指具有1-4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基；C1-6烷基是指C1-4烷基及其高级同系物，例如戊基和己基等；C3-7环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；C1-6链烷二基是指具有1-6个碳原子的直链和支链二价烃基，例如亚甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基、1，1-乙二基、1，1-丙二基和1，2-丙二基等。
上述可药用的加成盐包括式(I)化合物可以形成的有治疗活性的无毒加成盐形式。通过用合适的酸处理碱型的式(I)化合物，可以方便地获得所述的盐。合适的酸是例如无机酸，例如氢卤酸如盐酸和氢溴酸等、硫酸、硝酸和磷酸等；或者有机酸，例如乙酸、丙酸、羟乙酸、2-羟丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁二酸、(E)-2-丁二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸和4-氨基-2-羟基苯甲酸等。反之，通过用碱处理可以将盐的形式转化为游离碱形式。
通过用合适的有机碱和无机碱处理，可以将含有酸性质子的式(I)化合物转化为其具有治疗活性的无毒金属或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括，例如铵盐，碱金属和碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁和钙盐等，与有机碱形成的盐如苄星盐、N-甲基-D-葡糖胺盐、哈胺盐，以及与氨基酸如精氨酸和赖氨酸等形成的盐。
术语加成盐还包括式(I)化合物可以形成的水合物和溶剂加成形式。其实例是例如水合物和醇盐如乙醇盐等。
通过采用本领域已知的方法，可以得到纯的立体化学异构形式的式(I)化合物。通过物理方法如选择结晶和色谱技术，例如逆流分配和液相色谱等，可以分离非对映体；按照本领域已知的拆分方法，例如通过选择结晶其与手性酸的非对映体盐，可以将对映体彼此分离。还可以由相应的纯的立体化学异构形式的合适原料，制备纯的立体化学异构形式的式(I)化合物，条件是反应是立体专一的。或者，可以采用手性固定相，通过液相色谱分离对映体。显然，式(I)化合物的立体化学异构形式将包括在本发明范围内。
另外，本发明的化合物可以以不同的互变形式存在，并且所有这样的互变形式都拟包括在本发明范围内。
具体的式(I)化合物是下述化合物，其中L是式-O-Alk-C(＝O)-R1基团，其中Alk是C1-6链烷二基；和R1是羟基、C1-4烷氧基或-NR2R3，其中R2是氢或C1-4烷基；和R3是C3-7环烷基或哌啶基，它可以任选被C1-4烷基或苯甲基取代；R2和R3还可以连接在一起形成哌嗪基，该哌嗪基可以任选被下列基团取代：C3-7环烷基、C3-7环烷基甲基、C1-6烷基、苄基、二苯基C1-4烷基、吡啶基、嘧啶基或者任选被C1-4烷氧基或卤素取代的苯基；或者R2和R3可以连接在一起形成哌啶基，该哌啶基可以任选被咪唑基羰基取代。
优选的式(I)化合物是其中R1是-NR2R3的那些化合物。
更优选的化合物是那些其中R2和R3连接在一起形成被C3-7环烷基甲基取代的哌嗪基的优选化合物。
进一步优选的化合物是那些其中R1是4-(环己基甲基)哌嗪基的更优选的化合物。
最优选的式(I)化合物是1-(环己基甲基)-4-[4-[(2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-6-基)氧基1-氧代丁基]哌嗪和1-(环己基甲基)-4-[5-[(2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-6-基)氧基-1-氧代戊基]哌嗪，其可药用的加成盐和其立体化学异构形式。
式(I)化合物可以在合适的脱氢试剂存在下、在反应惰性溶剂中，通过式(II)中间体的反应进行制备。
可以方便地在四氢呋喃、1，4-二噁烷或者这些溶剂的混合物中，使用例如4，5-二氯-3，6-二氧代-1，4-环己二烯-1，2-二腈等作为脱氢试剂进行上述反应。或者，可以在合适的催化剂例如炭载铂、炭载钯存在下，在合适的溶剂例如甲苯、二异丙基苯、二甲苯和枯烯等中，任意地加入或不加入催化剂毒物例如噻吩，并任意地在氢受体例如2，5-二甲基-2，4-己二烯和环己烯等存在或不存在下，进行上述反应。当使用上述催化剂时，优选在升高的温度和/或压力下进行式(II)转化为式(I)的反应。
还可以在合适的催化剂例如二(三苯膦)-氯化钯(II)、四(三苯膦)钯(0)和炭载钯等存在下，在合适的溶剂如甲苯、乙酸、丙酸、2-甲基丙酸和2，2-二甲基丙酸等中，通过式(III)中间体的反应，制备式(I)化合物。
或者，可以按照本领域已知的方法，通过将相应的6-羟基吡咯并喹啉酮化合物或其被保护的衍生物O-烷基化，制备式(I)化合物。
还可以按照本领域已知的官能团转化方法，例如(反)酯化作用和(反)酰胺化作用等方法，将式(I)化合物相互转化。
例如，按照本领域已知的方法，例如在碱或酸存在下，通过将其中R1是C1-4烷氧基的相应化合物水解，可以制备其中R1是羟基的式(I)化合物。
再者，在合适的能够形成酰胺的试剂如二苯基磷酰基叠氮化物存在下，通过相应的羧酸与HNR2R3反应，可以制备其中R1是-NR2R3的式(I)化合物。当使用后一叠氮化合物时，优选在适合的碱如N，N-二乙基乙胺存在下、并任选在催化量的N，N-二甲基-4-吡啶胺存在下，在反应惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺和1-甲基吡咯烷-2-酮等中进行该反应。当在升高的温度(优选在180-200℃)下进行后一方法时，可以产生类似库尔提斯(Curtius)重排反应(如J.Med.Chem.1993，36，22，3252)，由此产生其中p是1的式(I)化合物。
或者，可以在与胺HNR2R3反应前，将所述羧酸转化为其合适的活性官能衍生物，例如酰卤或酸酐。按照本领域已知的方法，例如通过羧酸与卤化试剂如亚硫酰氯等反应，可以制备所述的活性官能衍生物。通过酰卤衍生物与羧酸盐反应，可以制备酸酐。上述官能衍生物的特征在于R1是卤素或C1-4烷氧基羰氧基。
按照本领域已知的方法，例如氢化，通过将相应的苯甲基哌嗪化合物脱苄基，可以制备其中R2和R3形成哌嗪基的式(I)化合物。然后可以按照本领域已知的N-烷基化方法，例如还原N-烷基化作用，将其中R2和R3形成哌嗪基的式(I)化合物N-烷基化。通过在酸存在下，用2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基甲基取代相应的哌嗪衍生物，可以制备其中R2和R3形成被2，3-二羟基丙基取代的哌嗪基的式(I)化合物。
在所有上述和下述制备中，可以从反应混合物中分离反应产物，并且如果需要，可以按照本领域公知的方法进一步纯化。
在合适的催化剂如炭载钯存在下，在反应惰性溶剂如2-甲氧基乙醇和乙酸等中，通过经催化氢化环化式(III)中间体，可以制备式(II)中间体。
或者，在合适的催化剂如炭载钯存在下，在反应惰性溶剂如乙醇和2-甲氧基乙醇等中，通过经催化氢化环化式(IV)中间体，可以制备式(II)中间体。
在合适的催化剂如炭载钯存在下，在反应惰性溶剂如2-甲氧基乙醇等中，优选在催化剂毒物如噻吩存在下，通过式(IV)中间体的催化氢化，可以制备式(III)中间体。
在反应惰性溶剂如乙醇等中，通过式(V)中间体与式(VI)的磷内鎓盐反应(Wittig反应)，可以制备式(IV)中间体。
式(I)化合物、其可药用的加成盐和其立体化学异构形式，以及式(II)中间体、其可药用的加成盐和其立体化学异构形式是温血动物、特别是人的磷酸二酯酶III(强心剂敏感的PDE III)的有效抑制剂。PDE III的抑制导致心肌中cAMP的升高，由此加强了Ca2+进入细胞的肌纤维膜通道，增强了Ca2+通过肌质网的释放和再摄取，并且还可以增强收缩蛋白对Ca2+的敏感性。结果增强了心收缩力(增强收缩力)，并且加快了心脏的舒张(加快舒张)。
特别重要的是发现增强收缩力和加快舒张作用并不伴随同时增加其它血液动力变量如心率和血压。心率和/或血压同时增加实际上使心脏过分紧张，并且取消了有益的增强心脏收缩力和加快心脏舒张作用。用式(I)化合物进行的体内试验表明减轻了全身性血管舒张，因此降低了血压。一般仅在高剂量时增加心率。在所有情况下，式(I)化合物通过增强心脏收缩力和加快舒张，显著增加了心输出量，而对于心率和/或血压没有明显影响。
因此，式(I)和(II)化合物被认为是有价值的患有充血性心力衰竭的温血动物、特别是人的治疗剂。充血性心力衰竭是一种病理生理学疾病，它被定义为心脏不能给外周器官泵出适当量的血液，因而不能满足机体代谢的需要。所述疾病可以由心脏病发作、心脏感染、慢性高血压、心脏瓣膜手术缺损和其它导致充血性心力衰竭的心脏疾病所致。
与现有技术的化合物相比较，某些本发明化合物显示了水溶解性的改善。
鉴于本发明化合物有用的增强收缩力和加快舒张的性质，该化合物可以配制成适于施用的各种药物剂型。为了制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的、有效量的、碱或酸加成盐形式的具体化合物与可药用载体结合或紧密混合，根据施用所需的制剂形式，可以将其制成各种剂型。这些药物组合物最好是优选适用于经口、直肠、经皮、或通过非肠道注射施用的单位剂型。例如，在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的药物介质，例如，当该制剂是口服液体制剂如悬浮液、糖浆、酏剂和溶液时，所述介质是水、二元醇类、油、和醇等；或者当该制剂是粉末、丸剂、胶囊和片剂时，所述介质是固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘结剂和崩解剂等。因为片剂和胶囊易于服用，因此它们是最有利的口服单位剂型，在这种情况下显然使用固体药物载体。对于非肠道组合物，载体通常包括无菌水(至少是大部分的无菌水)，当然也可以包括其它成分如助溶剂。例如可以制备注射溶液，其中的载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。还可以制备注射用悬浮液，在这种情况下可以使用液体载体和悬浮剂等。在适用于经皮施用的组合物中，载体可以任选包括渗透增强剂和/或合适的湿润剂，任选与最少比例的、任何性质的合适添加剂结合，所述添加剂对皮肤不会引起任何明显有害的作用。所述添加剂有利于给皮肤施用和/或有助于制备所需组合物。这些组合物可以以各种方式施用，例如以透皮膏药如spot-on或油膏的形式施用。由于式(I)化合物的加成盐比相应的碱形式的水溶解性强，因此它们显然更适合于制备含水组合物。
为了便于施用和剂量均一，特别有利的是将上述药物组合物配制成单位剂型。单位剂型是指适于作为单位剂量的可物理分割单位，每一单位含有预定量的、预计产生所需疗效的活性成分和所需的药物载体。这些单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊、丸剂、粉末包、糯米纸囊剂、可注射溶液或悬浮液等，及其分隔的复合包装剂型。
鉴于本发明化合物在治疗充血性心力衰竭中的有利作用，显然本发明提供了治疗患有充血性心力衰竭的温血动物的方法，所述方法包括系统施用与药物载体混合的药物有效量的式(I)或(II)化合物或其可药用的加成盐或其立体化学异构形式。一般来说，有效日剂量是0.01-4mg/kg体重，更优选0.04mg/kg至2mg/kg体重。
所述有效日剂量显然可以减少或增加，这取决于接受治疗患者的应答和/或取决于处方本发明化合物的医生的评价。因此上述提及的有效日剂量仅仅是推荐用量，而不是在任何程度上限制本发明的范围和用途。
下列实施例用于说明本发明，而不是限制本发明的范围。
试验部分
A.制备中间体
实施例1a)将5-(3-甲酰基-4-硝基苯氧基)戊酸乙酯(0.60mol)和氢氧化(4，5-二氢-2-羟基-5-氧代-1H-吡咯-3-基)三苯鏻惰性盐(0.57mol)在乙醇中的混合物搅拌回流1小时。除去溶剂。残余物在甲苯中搅拌。过滤所得沉淀，用甲苯、2，2′-氧基二丙烷洗涤，并干燥，得到137.3g(61％)(E)-5-[3-[(2，5-二氧代-3-亚吡咯烷基)甲基]-4-硝基苯氧基]戊酸乙酯；熔点112.4℃(中间体1)。按照相似的方法制备：(E)-4-[3-[(2，5-二氧代-3-亚吡咯烷基)甲基]-4-硝基苯氧基]丁酸乙酯(中间体2)；(E)-3-[(2-硝基苯基)亚甲基]-2，5-吡咯烷二酮；熔点174.1℃(中间体3)；(E)-[3-[(2，5-二氧代-3-亚吡咯烷基)甲基]-4-硝基苯氧基]乙酸乙酯；熔点147.8℃(中间体9)；和(E)-6-[3-[(2，5-二氧代-3-亚吡咯烷基)甲基]-4-硝基苯氧基]己酸甲酯(中间体10)。b)在50℃，用活性碳载铂(5％)(8g)作催化剂，将中间体(1)(0.179mol)在2-甲氧基乙醇(600ml)和4％噻吩溶液(4ml)中的混合物氢化。在摄取了理论量的氢之后，滤除催化剂。将过夜形成的沉淀过滤，用乙酸乙酯和2，2′-氧基二丙烷洗涤，并真空干燥，得到42.7g产物。蒸发滤液，残余物在乙酸乙酯中搅拌。过滤沉淀，用乙酸乙酯和2，2′-氧基二丙烷洗涤，并真空干燥，得到第二部分产物(13.8g)，将其用甲氧基乙醇结晶，得到8.3g。总产量：51g(82.2％)(E)-5-[4-氨基-3-[(2，5-二氧代-3-亚吡咯烷基)甲基]苯氧基]戊酸乙酯；熔点183.5℃(中间体4)。按照类似的方法还可以制备：4-[4-氨基-3-[(2，5-二氧代-3-亚吡咯烷基)甲基]苯氧基]丁酸乙酯；熔点176.5℃(中间体5)；(E)-6-[4-氨基-3-[(2，5-二氧代-3-亚吡咯烷基)甲基]苯氧基]己酸甲酯；熔点178.4℃(中间体12)；和(E)-[4-氨基-3-[(2，5-二氧代-3-亚吡咯烷基)甲基]苯氧基]乙酸乙酯(中间体13)。c)在50℃，用活性碳载钯(10％)(4g)作催化剂，将在乙酸(250ml)中的中间体(5)(0.06mol)氢化。在摄取了理论量的氢之后，滤除催化剂，用乙酸洗涤。蒸发滤液，将残余物在乙醇中煮沸。过滤沉淀，用乙醇和2，2′-氧基二丙烷洗涤，并真空干燥，得到15.2g(80％)4-[(2，3，3a，4-四氢-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-6-基)氧基]丁酸乙酯(中间体6)。
实施例2b)在50℃和常压下，用活性碳载钯(10％)(2g)作催化剂，将中间体(1)(0.007mol)在乙醇(150ml)中的混合物氢化。在摄取了理论量的氢之后，滤除催化剂，蒸发滤液。该馏分在沸腾的乙酸乙酯中搅拌，过滤，用乙酸乙酯和2，2′-氧基二丙烷洗涤，并真空干燥，得到1.0g(45％)5-[(2，3，3a，4-四氢-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-6-基)氧基]戊酸乙酯；熔点179.7℃(中间体7)。按照类似的方法制备：4-[(2，3，3a，4-四氢-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-6-基)氧基]丁酸乙酯；熔点177.1℃(中间体6)；6-[(2，3，3a，4-四氢-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-6-基)氧基]己酸甲酯；熔点199.3℃(中间体15)；和[(2，3，3a，4-四氢-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-6-基)氧基]乙酸乙酯(中间体16)。
实施例3在常压下，用活性碳载钯(10％)(2g)作催化剂，将中间体(3)(0.0215mol)在乙酸(150ml)中的溶液氢化。在摄取了理论量的氢之后，将反应混合物搅拌回流4小时(除去氢气)。然后滤除催化剂，蒸发滤液。残余物用2-丙醇(40ml)洗涤，然后干燥，得到2.53g(64％)1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]喹啉-2-酮；熔点261.1℃(中间体8)。B.制备最终化合物
实施例4a)在70℃(油浴)中搅拌中间体(6)(0.0064mol)在四氢呋喃(80ml)中的溶液。加入第一部分4，5-二氯-3，6-二氧代-1，4-环己二烯-1，2-二甲腈(2.16g)，并搅拌该混合物5分钟。加入第二部分4，5-二氯-3，6-二氧代-1，4-环己二烯-1，2-二甲腈(0.00158mol)，再搅拌该混合物10分钟。蒸发溶剂。残余物在二氯甲烷/甲醇90/10的混合物中搅拌，并用水洗涤。过滤除去不溶性物质，并蒸发滤液。残余物在硅胶上经柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95/5)。收集纯的馏分并蒸发溶剂。在沸腾的乙醇(30ml)中搅拌残余物。过滤沉淀，用乙醇和2，2′-氧基二丙烷洗涤，并真空干燥(60-70℃)，得到0.76g(38.1％)4-[(2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-6-基)氧基]丁酸乙酯；熔点181.4℃(化合物1)。按照类似的方法制备：5-[(2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-6-基)氧]戊酸乙酯；熔点180.9℃(化合物2)。b)将在1N氢氧化钠(0.040mol)在乙醇(40ml)中的混合物中的化合物(1)(0.0130mol)的溶液在室温搅拌，直到反应完全。然后加入1N HCl(40ml)，并将所得混合物减压浓缩。将残余物在水中搅拌，过滤所得沉淀，用水洗涤并真空干燥(70℃)。该馏分在沸腾的乙醇中搅拌，过滤，用乙醇和2，2′-氧基二丙烷洗涤，然后真空干燥(60-70℃)，得到3.22g(86.5％)4-[(2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-6-基)氧基]丁酸；熔点260℃(化合物3)。按照类似的方法制备：5-[(2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-6-基)氧基]戊酸；熔点大于260℃(化合物4)；6-[(2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-6-基)氧基]己酸(化合物18)；和[(2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-6-基)氧基]乙酸(化合物19)。
实施例5在活性碳载铂(10％)(3g)作为催化剂和4％噻吩溶液(2ml)存在下，在195℃(封闭的瓶中)，将中间体(6)(0.06mol)、2，5-二甲基-2，4-己二烯(40g)在甲苯(400ml)中的混合物加热过夜。将混合物冷却，经dicalite过滤，用甲苯洗涤。沉淀在二氯甲烷和乙酸的(50/50)混合物中搅拌，并经dicalite过滤。蒸发滤液，残余物在沸腾的乙醇中搅拌，过滤，洗涤并真空干燥，得到14.5g(77％)4-[(2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-6-基)氧基]丁酸乙酯(化合物1)。按照类似的方法制备：5-[(2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-6-基)氧基]戊酸乙酯(化合物2)；6-[(2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-6-基)氧基]己酸甲酯(化合物20)；[(2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-6-基)氧基]乙酸乙酯(化合物21)。
实施例6
向化合物(3)(0.0059mol)、1-(环己基甲基)哌嗪(0.0072mol)、N，N-二乙基乙胺(0.0124mol)和N，N-二甲基-4-吡啶胺(催化量)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物中加入二苯基磷酰基叠氮化物，在室温搅拌。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入二氯甲烷(200ml)，用水洗涤该混合物。将有机层干燥、过滤，蒸发溶剂。残余物在沸腾的甲醇(20ml)中搅拌。过滤沉淀，用甲醇和2，2′-氧基二丙烷洗涤，然后干燥。将该馏分(1.5g)溶于甲醇/甲醇(NH3)/三氯甲烷(5/5/90)的混合物中，经硅胶柱过滤。收集所需馏分，并蒸发溶剂。残余物在沸腾的甲醇(20ml)中搅拌，过滤，用甲醇和2，2′-氧基二丙烷洗涤，并在60℃真空干燥，得到1.36g(51.2％)1-(环己基甲基)-4-[4-[(2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-6-基)氧基]-1-氧代丁基]哌嗪；熔点227.2℃(化合物5)。按照类似的方法制备：
| 化合物编号 | n | p | m | X | Y | R | 物理参数/盐(熔点℃) |
| 679101112131422 | 443333334 | 000000000 | 010000000 | NCNNNNNNN | NNNNNCNNN | 环己基甲基苯甲基1-丁基苯甲基环己基1H-咪唑-2-基羰基2-吡啶基2-嘧啶基苯甲基 | 194.7234.0198.4221.8.2HCl.1/2H2O255.0249.1260206.8 |
和4-[(2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-6-基)氧基]-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)丁酰胺；熔点212.4℃(化合物8)。b)将化合物(6)(0.0033mol)在沸腾的乙醇(20ml)中搅拌。该混合物用HCl/2-丙醇酸化。将混合物冷却。过滤沉淀，用乙醇和2，2′-氧基二丙烷洗涤，并真空干燥，得到1.40g(84.7％)1-(环己基甲基)-4-[5-[(2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-6-基)氧基]-1-氧代戊基]哌嗪一盐酸盐；熔点271.8℃(化合物15)。按照类似的方法制备：1-(环己基甲基)-4-[4-[(2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-6-基)氧基]-1-氧代丁基]哌嗪二盐酸乙醇盐(1∶1)；熔点204.8℃(化合物16)。
实施例7向化合物(3)(0.0073mol)在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中的混合物中滴加亚硫酰氯(0.00803mol)。将该混合物搅拌5分钟。然后，加入一部分N-甲基-环己胺(0.0438mol)，并在室温再搅拌反应混合物。蒸发溶剂。残余物溶于二氯甲烷/甲醇(90/10)中，用水洗涤。用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并蒸发溶剂。残余物在硅胶上经柱色谱纯化(洗脱剂：氯仿/(甲醇/NH3)/四氢呋喃90/5/5)。蒸发所需馏分的洗脱剂，将残余物(0.4g)从乙醇中结晶。将沉淀过滤，用乙醇和2，2′-氧基二丙烷洗涤，并真空干燥(60℃)，得到0.150g(5.3％)N-环己基-4-[(2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-6-基)氧基]-N-甲基丁酰胺半水合物；熔点203.9℃(化合物17)
实施例8a)用活性碳载钯(钯含量10％)(1g)作为催化剂，在50℃，将化合物(10)(0.0078mol)在2-甲氧基乙醇(250ml)中的混合物氢化。在摄取氢气(1当量)后，滤除催化剂，并蒸发滤液。残余物在沸腾的乙酸乙酯中搅拌，过滤，用乙酸乙酯洗涤，并真空干燥，得到2.4g(87％)1-[4-[(2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-6-基)氧基]-1-氧代丁基]哌嗪(化合物35)。b)用活性碳载钯(钯含量10％)(2g)作为催化剂，在4％噻吩溶液(1ml)存在下，在50℃，将化合物35(0.0067mol)和3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛(0.0091mol)在2-甲氧基乙醇(150ml)中的混合物氢化。在摄取氢气(1当量)后，滤除催化剂，并蒸发滤液。残余物在硅胶上经柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇94/6)。收集纯馏分并蒸发溶剂。残余物在沸腾的乙醇中搅拌。过滤沉淀，用乙醇和DIPE洗涤，然后真空干燥，得到0.62g(16.6％)1-[[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]甲基]-4-[4-[(2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-6-基)氧基]-1-氧代丁基]哌嗪；熔点194.1℃(化合物36)。
实施例9
在60℃，将化合物32(0.0085mol)在乙酸(95ml)中的混合物搅拌10小时。蒸发溶剂。残余物在水中搅拌，并用氨水溶液将该混合物碱化。分离水层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物在硅胶上经柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/(甲醇/NH3)90/10)。收集纯馏分，并蒸发溶剂。残余物在DIPE中搅拌，过滤，洗涤，并真空干燥，得到1.05g(28.2％)(±)-4-[4-[(2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-6-基)氧基]-1-氧代丁基]-β-羟基-1-哌嗪丙醇半水合物；熔点219.7℃(化合物37)。
C.药理学实施例
通过进行检测对磷酸二酯酶III的抑制作用的体外分析，以及通过在封闭性胸部麻醉狗中，进行监测静脉注射本发明化合物浓缩药团的心脏和血液动力学作用的体内分析，评价本发明化合物增强收缩力和加快舒张的作用。
实施例10：磷酸二酯酶III(PDE III)的抑制作用。
在含有40mM Tris、5mM氯化镁、3.75mM 2-巯基乙醇、[3H]cAMP和[3H]cGMP(310mCi/mmol)的培养基(pH 7.1，200μl)中测量磷酸二酯酶活性。对于每一制剂，测定环核苷酸水解中的时间-和浓度-依赖性变化。根据这些数据，选择蛋白质浓度，以使在37℃进行的10分钟培养期间磷酸二酯酶活性呈线性增加。通过加入底物引发酶活性，并且在将试管转入100℃水浴中40秒后终止10分钟。将试管冷却至室温后，加入碱性磷酸酶(0.25g/ml)，将混合物在37℃放置20分钟。然后将该混合物上1-ml DEAE-Sephadex A-25柱，并用3ml pH 7.4的20mMTris-HCl洗涤两次。通过液体闪烁计数法对洗脱液中的3H-标记的反应产物进行定量。
测定不同浓度的本发明化合物对犬心磷酸二酯酶PDE III的抑制作用。由如此得到的抑制值图解计算IC50值。表1表明了所得到的本发明化合物对犬心PDE III的IC50值。
表1
| 化合物编号 | 犬心脏PDE IIIIC50(10-6M) |
| 1235678151617 | 0.290.0620.330.0180.00240.0580.300.00180.0270.0076 |
实施例11：在狗中增强收缩力和加快舒张、血压和心率。
将实验化合物溶于浓度为1mg.m1-1的葡萄糖水溶液中。在3只任何性别和不同年龄的、体重为11-18公斤(平均13公斤)的Beagle狗上进行试验。静脉注射0.015mg.kg-1东莨菪碱和0.05mg.kg-1罗芬太尼的混合物，将动物麻醉。将动物进行气管内插管。用加压空气和氧气(60/40)的混合气体进行间歇性正压换气，使用控制体积的通风器(Siemens Elema)。在控制期呼出气中CO2的浓度(ET CO2)，由capnograph(GouldGodart)确定，通过调节呼吸体积(呼吸率＝20次/分钟)而控制在5vol％。感应后立即开始连续静脉输注0.5mg.kg-1.h-1甲苄咪酯。用一个置于肺动脉的热敏电阻监测体温。为防止血凝，静脉内给予1000IU.kg-1的肝素。
心电图(ECG)由肢前导程(标准导程2)得到。左心室(LVP)和升动脉血压(AoP)通过经股动脉的逆向插入导管测定，其具有高保真导管头微型血压计(Honeywell)。将另一股静脉插管以在室温下将盐水注入右心房，并且用以注入试验化合物。峰值升动脉血流速通过右颈动脉用一个连接在方波电磁流量计(Janssen Scientific Instruments)上的电磁导管头探针测量。下述变量特别用联机计算，通常在1分钟间隔：心率(HR)，心舒张期(AoPd)主动脉血压，左心室末端舒张压(LVEDP)，等体积LVP变化的最大阳性和最大阴性率(分别为LV dp/dtmax和min)，左心室中最大正一级导数除以实际压力(LV dp/dtmax/Pd)。舒张时间常数(T)用指数分析测定，也可用渐近线估计。稳定期过后，在30分钟间隔以累积剂量0.0005，0.001，0.004，0.016，0.064，0.125和0.25mg/kg给动物静脉内注射检测化合物的药丸。
与心脏功能相关的变量(LV dp/dtmax，LV dp/dtmax/Pd)明显和显著的增加表明，试验化合物具有加强收缩力的性质。舒张时间常数显著地减少表明，试验化合物具有加快舒张的性质。在给予试验化合物时，全身的和肺外周血管阻力显著降低。这表明，试验化合物同时具有另外的全身和肺血管舒张性质。发生这种心脏的去负荷时并不改变心率，但伴有心输出率的增加。该化合物的这种加强收缩力和加快舒张作用，以及血管舒张效应是持久的，因为各变量的改变在注射药丸后持续超过30分钟。表2表明了在Beagle狗中累积静脉内给予一些本发明化合物药丸5分钟后的血液动力学变量的变化。变量AoPd(心舒张期血压)表明了血压的降低(血管舒张)，而HR本发明化合物对心率的影响，LV dp/dtmax(等体积左室压的最大阳性率变化)则表明了加强收缩力效应。
表2
对于麻醉、封闭胸腔后的狗静脉给药后5分钟的前驱给药值，使心收缩力(LV dp/dtmax)增加30％，心率(HR)增加30％，心舒张期主动脉血压(AoPD)降低15％以及全身血管阻力(TSR)降低15％的计算剂量(mg/kg静脉内)(每一化合物n＝3)。
| 化合物编号 | HR | AoPD | LVdp/dtmax | TSR |
| 155 | 0.0280.033 | 0.015＞0.25 | 0.0020.008 | 0.0030.079 |
D.组合物实施例
在所有这些实施例中所用的“活性成分”(A.I.)是指式(I)或(II)化合物、其可药用加成盐或其立体化学异构形式。
实施例12：口服滴剂
在60-80℃，将500克活性成分溶于0.5升2-羟基丙酸和1.5升聚乙二醇中。冷却至30～40℃后，加入35升聚乙二醇，并充分搅拌该混合物。然后加入1750克糖精钠在2.5升纯化水中的溶液，在搅拌的同时，加入2.5升可可香料，并加入适量聚乙二醇至50升体积，得到含10mg/ml活性成分的口服滴剂溶液。将所得溶液装入合适的容器中。
实施例13：口服溶液
将9克4-羟基苯甲酸甲酯和1克4-羟基苯甲酸丙酯溶于4升沸腾的纯化水中。在3升该溶液中先溶解10克2，3-二羟基丁二酸，然后溶解20克活性成分。将后一溶液与剩余部分的前一溶液合并，向其中加入12升1，2，3-丙三醇和3升70％山梨醇溶液。将40克糖精钠溶于0.5升水中，加入2ml覆盆子香精和20ml鹅莓香精。将后一溶液与前一溶液合并，加适量水至20升体积，得到每茶匙(5ml)含5mg活性成分的口服溶液。将所得溶液装入合适的容器中。
实施例14：胶囊
将20克活性成分、6克月桂烷基硫酸钠、56克淀粉、56克乳糖、0.8克胶态二氧化硅和1.2克硬脂酸镁剧烈搅拌在一起。然后将所得混合物装入1000粒合适的硬明胶中，每一胶囊含有20mg活性成分。
实施例15：膜包衣片制备片芯：
将100克活性成分、570克乳糖和200克淀粉的混合物充分混合，然后用在约200ml水中的5克十二烷基硫酸钠和10克聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K 90)润湿。将湿粉混合物过筛，干燥并再过筛。然后加入100克微晶纤维素(Avicel)和15克氢化植物油(Sterotex)。将其充分混合并压片，得到10,000片，每片含10mg活性成分。包衣
向10克甲基纤维素(Methocel 60 HG)在75ml变性乙醇中的溶液中加入5克乙基纤维素(Ethocel 22 cps)在150ml二氯甲烷中的溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。将10克聚乙二醇熔融，并溶解在75ml二氯甲烷中。将后一溶液加入前一溶液中，然后加入2.5克十八酸镁、5克聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓的有色悬浮液(Opaspray K-1-2109)，并使其均化。在包衣装置中用如此得到的混合物将片芯包衣。
实施例16：注射溶液
将1.8克4-羟基苯甲酸甲酯和0.2克4-羟基苯甲酸丙酯溶于约0.5升沸腾的注射用水中。冷却至约50℃后，在搅拌的同时加入4克乳酸、0.05克丙二醇和4克活性成分。将该溶液冷却至室温，用适量注射用水补充到1升体积，得到含4mg/ml活性成分的溶液。将该溶液过滤灭菌(U.S.P.XVII p.811)，并装入无菌容器中。
Claims (10)
1.下式化合物、其可药用的加成盐或其立体化学异构形式，
其中L是式-O-Alk-(NH)p-C(＝0)-R1基团，其中Alk是C1-6链烷二基；p是0或1；和R1是羟基、C1-4烷氧基或-NR2R3，其中R2是氢或C1-4烷基；和R3是C3-7环烷基或哌啶基，它可以任选被C1-4烷基、苯甲基或C3-7环烷基甲基取代；R2和R3还可以连接在一起形成哌嗪基，该哌嗪基可以任选被下列基团取代：C3-7环烷基、C3-7环烷基甲基、任选被一个或两个羟基取代的C1-6烷基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基甲基、苄基、卤代苯甲基、(环戊氧基)(甲氧基)苯甲基、二苯基C1-4烷基、吡啶基、嘧啶基或者任选被C1-4烷氧基或卤素取代的苯基；或者R2和R3可以连接在一起形成哌啶基，该哌啶基可以任选被咪唑基羰基取代。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1是-NR2R3。
3.按照权利要求2的化合物，其中R2和R3连接在一起形成被C3-7环烷基甲基取代的哌嗪基。
4.按照权利要求3的化合物，其中所述化合物是1-(环己基甲基)-4-[4-[(2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-6-基)氧基]-1-氧代丁基]哌嗪或1-(环己基甲基)-4-[5-[(2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-6-基)氧基]-1-氧代戊基]哌嗪，其可药用的加成盐或其立体化学异构形式。
5.药物组合物，该组合物含有可药用载体和增强收缩力与加快舒张有效量的权利要求1-4中任一项的化合物作为活性成分。
6.权利要求5的组合物的制备方法，其特征在于将治疗有效量的权利要求1-4中任一项的式(I)化合物与可药用载体紧密混合。
7.权利要求1-4中任一项的化合物，所述化合物用作药物。
8.权利要求1-4中任一项的化合物的制备方法，其特征在于：a)在合适的脱氢试剂存在下、在反应惰性溶剂中，使式(II)中间体进行反应b)在合适的催化剂存在下，在反应惰性溶剂中，使式(III)中间体进行反应，
并且，如果需要，按照本领域已知的官能团转化方法，将式(I)化合物相互转化，以及如果需要，通过用可药用酸或碱处理，将式(I)化合物转化为盐的形式，或者反过来，通过分别用碱或酸处理，将盐的形式转化为游离碱或游离酸；和/或制备其立体化学异构形式。
9.下式化合物、其加成盐或其立体化学异构形式，其中L如权利要求1中对式(I)化合物的定义。
10.下式化合物、其加成盐或其立体化学异构形式，
其中L如权利要求1中对式(I)化合物的定义，并且Z是硝基或氨基。
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