TWI634108B - 嘧啶中間物之製備 - Google Patents

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艾克泰聯製藥有限公司
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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

本發明係關於一種新穎的合成中間物，即式I-2之化合物
或其鹽。該式I-2之化合物或其鹽可用於製備式I-3之化合物
其為一種用於製備馬西替坦(macitentan)的重要的合成中間物。

Description

嘧啶中間物之製備
本發明係關於一種新穎的合成中間物，即式I-2之化合物
或其鹽。該式I-2之化合物或其鹽可用於製備式I-3之化合物
其為一種用於製備馬西替坦的重要的合成中間物。此外，本發明係關於一種製備式I-2之化合物的方法，一種由式I-2之化合物開始製備式I-3之化合物的方法及式I-2之化合物用於製備式I-3之化合物的方法中的用途。
馬西替坦(化學名稱：N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺醯二胺或N-[5-(4-溴苯基)-6-{2-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]乙氧基}嘧啶-4-基]-N’-丙基硫二醯胺)為一種由美國食品及藥物管理局(US Food and Drug Administration)及歐洲委員會批准用於治療肺動脈高血壓的內皮素受體拮抗劑。可如以下反應圖A1所 示概括WO 02/053557所述之其兩種潛在的製備途徑(稱為「可行方法A」及「可行方法B」)的最後一步。
在反應圖A1中，G1代表反應性殘基，及優先為氯原子。
而且，在Bolli等人，J.Med.Chem.(2012),55,7849-7861中已經敘述根據WO 02/053557之「可行方法B」之馬西替坦的製備。因此：●將KOtBu添加至乙二醇含於二甲氧基乙烷的溶液中及向其中添加G1為Cl之式I-1之化合物(參見以上反應圖A1)；在100℃加熱70h及涉及到萃取及藉由柱狀層析法純化的處理之後，獲得86%產率之式I-3之化合物；及●將式I-3之化合物添加至NaH含於THF的懸浮液中，攪拌混合物及利用DMF稀釋，然後添加5-溴-2-氯嘧啶；在60℃加熱及涉及到萃取及結晶步驟的處理之後，獲得88%產率之馬西替坦。
作為替代Bolli等人所述之方法的第一步，G1為Cl之式I-1之化合 物可與過量的乙二醇(約30-50當量)混合，可添加過量的tBuOK(3-4當量)及可將所得混合物加熱至100℃。在添加水及MeOH及利用HCl調節pH之後，接著過濾式I-3之化合物及真空乾燥之後以約85%產率獲得。
然而，除非在進行對應於WO 02/053557之「可行方法B」之步驟之前進行大量的純化步驟以從式I-3之化合物除去雜質，上述製造馬西替坦的方法不適合以足夠的純度製造馬西替坦。就此而言，應提及乙二醇實際上有毒及由於高熔點而很難藉由蒸餾除去。
值得注意地，2-(第三丁氧基)乙醇已經用於US 6136971中及Harrington等人於Org.Process Res.Dev.(2002),6,120-124中所揭示之用於獲得波生坦(bosentan)的製造方法中。可如以下反應圖A2所示概括該製造方法的最後步驟。
根據US 6136971及Harrington等人的方法，甲酸用於在最後步驟中除去第三丁基，導致波生坦與另外的中間物(即，O-甲醯化中間物)的分離。
然而，由於替代波生坦之前驅物中之磺醯胺基團的更脆弱的磺醯二胺基團之存在，Harrington等人之Org.Process Res.Dev.(2002),6,120-124之方法不適合式I-2之化合物。實際上，發生不想要的副反應，其中該磺醯二胺基團斷裂，在嘧啶核上留下胺基(參見以下反應圖1)。
利用含水礦物酸(諸如HCl或H2SO4)或劉易斯酸(諸如AlCl3、BF3.OEt2、FeCl3、BCl3、Et2AlCl、EtAlCl2、TMSI、TMSCl、Tf2O或TBSOTf)進一步作了許多選擇性地除去第三丁基的嘗試；然而，其均提供無反應(具有某種程度的降解)或低至適中的轉換。然而，出人意料地發現，亦可用於斷裂第三丁基醚基團之劉易斯酸的TiCl4(Schlessinger及Nugent,J.Am.Chem.Soc.(1982),104,1116-1118)可從式I-2之化合物完全除去第三丁基而不損害磺醯二胺基團。
因此，現已經發現一種新穎的製造途徑為可行的，其中該G1為Cl之式I-1之化合物與2-(第三丁氧基)乙醇反應產生一種新穎的合成中間物(即式I-2之化合物)，及該式I-2之化合物選擇性地去保護以產生式I-3之化合物。該新穎的製造途徑以高純度提供式I-3之化合物而無需大量的純化步驟(簡單的過濾即足夠)。因此，該新穎的製造途徑亦容許以高純度由式I-3之化合物獲得馬西替坦而無需大量的純化步驟。
以下提供本發明之各種實施例：
1)本發明首先係關於一種式I-2之化合物
或其鹽。
2)本發明亦係關於一種製備根據實施例1)中所定義之式I-2之化合物的方法，該方法包括式I-1之化合物
(其中G1代表鹵素)，或該化合物之鹽與2-(第三丁氧基)乙醇在鹼存在下在25至140℃之溫度下反應。
3)較佳而言，在根據實施例2)之方法中所用之式I-1之化合物為G1代表氯者。
4)亦較佳而言，在根據實施例2)或3)之方法中所用之鹼係選自由NaOH、KOH及第三丁酸鉀組成之群。
5)亦較佳而言，在根據實施例2)至4)中任一項之方法中，在40至140℃之溫度下及特定而言在50至95℃之溫度下進行式I-1之化合物與2-(第三丁氧基)乙醇的反應。
6)更佳而言，在根據實施例2)至4)中任一項之方法中，在70至95℃之溫度下及特定而言在約85℃之溫度下進行式I-1之化合物與2-(第三丁氧基)乙醇的反應。
7)特定而言，根據實施例2)之方法包括在選自由NaOH及第三丁 酸鉀組成之群的鹼存在下在70至95℃之溫度下(及特定而言在約85℃之溫度下)，G1代表氯之式I-1之化合物或其鹽與2-(第三丁氧基)乙醇的反應。
8)較佳而言，在根據實施例2)至7)中任一項之方法中，在非質子性溶劑或溶劑之混合物中進行式I-1之化合物與2-(第三丁氧基)乙醇的反應。
9)更佳而言，在根據實施例2)至7)中任一項之方法中，在包括二氯甲烷、甲苯、或二氯甲烷及甲苯之混合物之非質子性溶劑或溶劑之混合物中進行式I-1之化合物與2-(第三丁氧基)乙醇的反應(及尤其在二氯甲烷、甲苯或二氯甲烷及甲苯之混合物中進行)。
10)甚至更佳而言，在根據實施例2)至7)中任一項之方法中，在包括甲苯之非質子性溶劑或溶劑之混合物中進行式I-1之化合物與2-(第三丁氧基)乙醇的反應(及尤其在甲苯中進行)。
11)特定而言，根據實施例2)之方法包括在甲苯中在選自由NaOH及第三丁酸鉀組成之群的鹼存在下在70至95℃之溫度下(及特定而言在約85℃之溫度下)，G1代表氯之式I-1之化合物或其鹽與2-(第三丁氧基)乙醇的反應。
12)本發明亦係關於一種製備式I-3之化合物
或其鹽的方法，該方法包括在非質子性溶劑或非質子性溶劑的混合物中，如實施例1)中所定義之式I-2之化合物或該化合物之鹽與TiCl4反應。
13)較佳而言，在根據實施例12)之方法中所用之非質子性溶劑或非質子性溶劑的混合物包括甲苯、二氯甲烷或甲苯及二氯甲烷之混合物。
14)更佳而言，在甲苯、二氯甲烷或甲苯及二氯甲烷之混合物中進行根據實施例12)之方法中之式I-2之化合物與TiCl4的反應。
15)根據實施例14)之一個變式，在甲苯中進行根據實施例12)之方法中之式I-2之化合物與TiCl4的反應。
16)根據實施例14)之另一變式，在二氯甲烷中進行根據實施例12)之方法中之式I-2之化合物與TiCl4的反應。
17)根據實施例14)之另一變式，在甲苯及二氯甲烷之混合物中進行根據實施例12)之方法中之式I-2之化合物與TiCl4的反應。
18)較佳而言，在0至140℃之溫度下進行根據實施例12)至17)中任一項之方法中之式I-2之化合物與TiCl4的反應。
19)更佳而言，在10至100℃之溫度下進行根據實施例12)至17)中任一項之方法中之式I-2之化合物與TiCl4的反應。
20)以尤其較佳的方式，在20至70℃之溫度下進行根據實施例12)至17)中任一項之方法中之式I-2之化合物與TiCl4的反應。
21)本發明另外係關於一種製備式I-3之化合物
或其鹽的方法，該方法包括：a)式I-1之化合物
(其中G1代表鹵素)，或該化合物之鹽與2-(第三丁氧基)乙醇在鹼存在下在25至140℃之溫度下反應以獲得式I-2之化合物
及b)在非質子性溶劑或溶劑的混合物中，步驟a)中獲得之化合物或鹽與TiCl4反應。
22)較佳而言，在根據實施例21)之方法之步驟a)中所用之式I-1之化合物為G1代表氯者。
23)亦較佳而言，在根據實施例21)或22)之方法之步驟a)中所用之鹼係選自由NaOH、KOH及第三丁酸鉀組成之群。
24)亦較佳而言，在根據實施例21)至23)中任一項之方法之步驟a)中，在40至100℃之溫度下及特定而言在50至95℃之溫度下進行式I-1之化合物與2-(第三丁氧基)乙醇的反應。
25)更佳而言，在根據實施例21)至23)中任一項之方法之步驟a)中，在70至95℃之溫度下及特定而言在約85℃之溫度下進行式I-1之化合物與2-(第三丁氧基)乙醇的反應。
26)特定而言，根據實施例21)之方法之步驟a)中包括在選自由 NaOH及第三丁酸鉀組成之群的鹼存在下在70至95℃之溫度下(及特定而言在約85℃之溫度下)，G1代表氯之式I-1之化合物或其鹽與2-(第三丁氧基)乙醇的反應。
27)較佳而言，在根據實施例21)至26)中任一項之方法之步驟a)中，在非質子性溶劑或溶劑之混合物中進行式I-1之化合物與2-(第三丁氧基)乙醇的反應。
28)更佳而言，在根據實施例21)至26)中任一項之方法之步驟a)中，在非質子性溶劑或包括甲苯之溶劑之混合物中進行式I-1之化合物與2-(第三丁氧基)乙醇的反應(及尤其在甲苯中進行)。
29)特定而言，根據實施例21)之方法之步驟a)包括在甲苯中在選自由NaOH及第三丁酸鉀組成之群的鹼存在下在70至95℃之溫度下(及特定而言在約85℃之溫度下)，G1代表氯之式I-1之化合物或其鹽與2-(第三丁氧基)乙醇的反應。
30)較佳而言，根據實施例21)至29)中任一項之方法中之步驟b)中所用之非質子性溶劑或非質子性溶劑的混合物包括甲苯或二氯甲烷。
31)更佳而言，在甲苯、二氯甲烷或其混合物中進行根據實施例21)至29)中任一項之方法中之步驟b)中之式I-2之化合物與TiCl4的反應。
32)根據實施例31)之一個變式，在甲苯中進行根據實施例21)至29)中任一項之方法中之步驟b)中之式I-2之化合物與TiCl4的反應。
33)根據實施例31)之另一變式，在二氯甲烷中進行根據實施例21)至29)中任一項之方法中之步驟b)中之式I-2之化合物與TiCl4的反應。
34)根據實施例31)之另一變式，在甲苯及二氯甲烷之混合物中進行根據實施例21)至29)中任一項之方法中之步驟b)中之式I-2之化合物與TiCl4的反應。
35)較佳而言，在0至140℃之溫度下進行根據實施例21)至34)中任一項之方法中之步驟b)中之式I-2之化合物與TiCl4的反應。
36)更佳而言，在10至100℃之溫度下進行根據實施例21)至34)中任一項之方法中之步驟b)中之式I-2之化合物與TiCl4的反應。
37)以尤其較佳的方式，在20至70℃之溫度下進行根據實施例21)至34)中任一項之方法中之步驟b)中之式I-2之化合物與TiCl4的反應。
38)較佳而言，在甲苯中進行根據實施例21)之方法中之步驟a)及b)的反應。
39)特定而言，根據實施例21)之方法包括以下步驟：a)式I-1之化合物
(其中G1代表鹵素)，或該化合物之鹽與2-(第三丁氧基)乙醇在鹼存在下在非質子性溶劑或溶劑之混合物中在25至100℃之溫度下反應以獲得式I-2之化合物，其中該非質子性溶劑或溶劑混合物包括二氯甲烷、甲苯之溶劑、或二氯甲烷及甲苯之混合物
及b)在非質子性溶劑或包括二氯甲烷、甲苯之溶劑之混合物或二 氯甲烷及甲苯之混合物中，在20至70℃之溫度下，步驟a)中獲得之式I-2之化合物或該化合物之鹽與TiCl4反應。
40)較佳而言，在甲苯中進行根據實施例39)之方法中之步驟a)及b)的反應。
41)根據實施例21)至40)之一個較佳變式，不分離在步驟a)之後獲得的產物及在相同的反應器中進行步驟a)及b)(亦即，2步驟方法係以所稱之「一鍋法」進行。)
42)較佳而言，在甲苯中進行根據實施例41)之方法中之步驟a)及b)的反應。
43)較佳而言，根據實施例41)之方法包括：a)式I-1之化合物
(其中G1代表鹵素)，或該化合物之鹽與2-(第三丁氧基)乙醇在二氯甲烷、甲苯或甲苯及二氯甲烷之混合物中在鹼存在下，在25至100℃之溫度下反應以獲得式I-2之化合物
及b)在二氯甲烷、甲苯或甲苯及二氯甲烷之混合物中，在20至70 ℃之溫度下，步驟a)中獲得之式I-2之化合物或該化合物之鹽與TiCl4反應。
44)根據實施例43)之方法中之步驟a)中所用之鹼較佳地選自NaOH及第三丁醇鉀。
45)較佳而言，在甲苯中進行根據實施例43)或44)之方法中之步驟a)及b)的反應。
46)更佳而言，根據實施例45)之方法包括： a)式I-1之化合物
(其中G1代表鹵素)，或該化合物之鹽與2-(第三丁氧基)乙醇在甲苯中在NaOH或第三丁醇鉀存在下，在25至100℃之溫度下反應以獲得式I-2之化合物
及b)在甲苯中，在20至70℃之溫度下，步驟a)中獲得之式I-2之化合物或該化合物之鹽與TiCl4反應。
47)而且，本發明係關於如實施例1)所定義之式I-2之化合物或其鹽於製備如實施例12)所定義之式I-3之化合物或其鹽的方法中的用 途。
因此，本發明尤其係關於如在實施例1)、2)、12)、21)及47)中之一者所定義之化合物、製造方法及用途或考慮其各自的依附性藉由實施例3)至11)、13)至20)及22)至46)中之任一項進一步限制的該等化合物、製造方法及用途。特定而言，基於以上揭示之不同實施例的依附性，以下製造化合物、方法及用途實施例因而為可行的及可預期的及以個體化形式在此明確地揭示：1、2、3+2、4+2、4+3+2、5+2、5+3+2、5+4+2、5+4+3+2、6+2、6+3+2、6+4+2、6+4+3+2、7+2、8+2、8+3+2、8+4+2、8+4+3+2、8+7+2、9+2、9+3+2、9+4+2、9+4+3+2、9+7+2、10+2、10+3+2、10+4+2、10+4+3+2、10+7+2、11+2、12、13+12、14+12、15+14+12、16+14+12、17+14+12、18+12、18+13+12、18+14+12、18+15+14+12、18+16+14+12、18+17+14+12、19+12、19+13+12、19+14+12、19+15+14+12、19+16+14+12、19+17+14+12、20+12、20+13+12、20+14+12、20+15+14+12、20+16+14+12、20+17+14+12、21、22+21、23+21、23+22+21、24+21、24+22+21、24+23+21、24+23+22+21、25+21、25+22+21、25+23+21、25+23+22+21、26+21、27+21、27+22+21、27+23+21、27+23+22+21、27+24+21、27+24+22+21、27+24+23+21、27+24+23+22+21、27+25+21、27+25+22+21、27+25+23+21、27+25+23+22+21、27+26+21、28+21、28+22+21、28+23+21、28+23+22+21、28+24+21、28+24+22+21、28+24+23+21、28+24+23+22+21、28+25+21、28+25+22+21、28+25+23+21、28+25+23+22+21、28+26+21、29+21、30+21、30+22+21、30+23+21、30+23+22+21、30+24+21、30+24+22+21、30+24+23+21、30+24+23+22+21、30+25+21、30+25+22+21、 30+25+23+21、30+25+23+22+21、30+26+21、30+27+21、30+27+22+21、30+27+23+21、30+27+23+22+21、30+27+24+21、30+27+24+22+21、30+27+24+23+21、30+27+24+23+22+21、30+27+25+21、30+27+25+22+21、30+27+25+23+21、30+27+25+23+22+21、30+27+26+21、30+28+21、30+28+22+21、30+28+23+21、30+28+23+22+21、30+28+24+21、30+28+24+22+21、30+28+24+23+21、30+28+24+23+22+21、30+28+25+21、30+28+25+22+21、30+28+25+23+21、30+28+25+23+22+21、30+28+26+21、30+29+21、31+21、31+22+21、31+23+21、31+23+22+21、31+24+21、31+24+22+21、31+24+23+21、31+24+23+22+21、31+25+21、31+25+22+21、31+25+23+21、31+25+23+22+21、31+26+21、31+27+21、31+27+22+21、31+27+23+21、31+27+23+22+21、31+27+24+21、31+27+24+22+21、31+27+24+23+21、31+27+24+23+22+21、31+27+25+21、31+27+25+22+21、31+27+25+23+21、31+27+25+23+22+21、31+27+26+21、31+28+21、31+28+22+21、31+28+23+21、31+28+23+22+21、31+28+24+21、31+28+24+22+21、31+28+24+23+21、31+28+24+23+22+21、31+28+25+21、31+28+25+22+21、31+28+25+23+21、31+28+25+23+22+21、31+28+26+21、31+29+21、32+31+21、32+31+22+21、32+31+23+21、32+31+23+22+21、32+31+24+21、32+31+24+22+21、32+31+24+23+21、32+31+24+23+22+21、32+31+25+21、32+31+25+22+21、32+31+25+23+21、32+31+25+23+22+21、32+31+26+21、32+31+27+21、32+31+27+22+21、32+31+27+23+21、32+31+27+23+22+21、32+31+27+24+21、32+31+27+24+22+21、32+31+27+24+23+21、32+31+27+24+23+22+21、32+31+27+25+21、 32+31+27+25+22+21、32+31+27+25+23+21、32+31+27+25+23+22+21、32+31+27+26+21、32+31+28+21、32+31+28+22+21、32+31+28+23+21、32+31+28+23+22+21、32+31+28+24+21、32+31+28+24+22+21、32+31+28+24+23+21、32+31+28+24+23+22+21、32+31+28+25+21、32+31+28+25+22+21、32+31+28+25+23+21、32+31+28+25+23+22+21、32+31+28+26+21、32+31+29+21、33+31+21、33+31+22+21、33+31+23+21、33+31+23+22+21、33+31+24+21、33+31+24+22+21、33+31+24+23+21、33+31+24+23+22+21、33+31+25+21、33+31+25+22+21、33+31+25+23+21、33+31+25+23+22+21、33+31+26+21、33+31+27+21、33+31+27+22+21、33+31+27+23+21、33+31+27+23+22+21、33+31+27+24+21、33+31+27+24+22+21、33+31+27+24+23+21、33+31+27+24+23+22+21、33+31+27+25+21、33+31+27+25+22+21、33+31+27+25+23+21、33+31+27+25+23+22+21、33+31+27+26+21、33+31+28+21、33+31+28+22+21、33+31+28+23+21、33+31+28+23+22+21、33+31+28+24+21、33+31+28+24+22+21、33+31+28+24+23+21、33+31+28+24+23+22+21、33+31+28+25+21、33+31+28+25+22+21、33+31+28+25+23+21、33+31+28+25+23+22+21、33+31+28+26+21、33+31+29+21、34+31+21、34+31+22+21、34+31+23+21、34+31+23+22+21、34+31+24+21、34+31+24+22+21、34+31+24+23+21、34+31+24+23+22+21、34+31+25+21、34+31+25+22+21、34+31+25+23+21、34+31+25+23+22+21、34+31+26+21、34+31+27+21、34+31+27+22+21、34+31+27+23+21、34+31+27+23+22+21、34+31+27+24+21、34+31+27+24+22+21、34+31+27+24+23+21、34+31+27+24+23+22+21、34+31+27+25+21、 34+31+27+25+22+21、34+31+27+25+23+21、34+31+27+25+23+22+21、34+31+27+26+21、34+31+28+21、34+31+28+22+21、34+31+28+23+21、34+31+28+23+22+21、34+31+28+24+21、34+31+28+24+22+21、34+31+28+24+23+21、34+31+28+24+23+22+21、34+31+28+25+21、34+31+28+25+22+21、34+31+28+25+23+21、34+31+28+25+23+22+21、34+31+28+26+21、34+31+29+21、35+21、35+22+21、35+26+21、35+29+21、35+31+21、35+31+22+21、35+31+23+21、35+31+23+22+21、35+31+24+21、35+31+24+22+21、35+31+24+23+21、35+31+24+23+22+21、35+31+25+21、35+31+25+22+21、35+31+25+23+21、35+31+25+23+22+21、35+31+26+21、35+31+27+21、35+31+27+22+21、35+31+27+23+21、35+31+27+23+22+21、35+31+27+24+21、35+31+27+24+22+21、35+31+27+24+23+21、35+31+27+24+23+22+21、35+31+27+25+21、35+31+27+25+22+21、35+31+27+25+23+21、35+31+27+25+23+22+21、35+31+27+26+21、35+31+28+21、35+31+28+22+21、35+31+28+23+21、35+31+28+23+22+21、35+31+28+24+21、35+31+28+24+22+21、35+31+28+24+23+21、35+31+28+24+23+22+21、35+31+28+25+21、35+31+28+25+22+21、35+31+28+25+23+21、35+31+28+25+23+22+21、35+31+28+26+21、35+31+29+21、36+21、36+22+21、36+26+21、36+29+21、36+31+21、36+31+22+21、36+31+23+21、36+31+23+22+21、36+31+24+21、36+31+24+22+21、36+31+24+23+21、36+31+24+23+22+21、36+31+25+21、36+31+25+22+21、36+31+25+23+21、36+31+25+23+22+21、36+31+26+21、36+31+27+21、36+31+27+22+21、36+31+27+23+21、 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45+43+41+31+27+23+21、45+43+41+31+27+23+22+21、45+43+41+31+27+24+21、45+43+41+31+27+24+22+21、45+43+41+31+27+24+23+21、45+43+41+31+27+24+23+22+21、45+43+41+31+27+25+21、45+43+41+31+27+25+22+21、45+43+41+31+27+25+23+21、45+43+41+31+27+25+23+22+21、45+43+41+31+27+26+21、45+43+41+31+28+21、45+43+41+31+28+22+21、45+43+41+31+28+23+21、45+43+41+31+28+23+22+21、45+43+41+31+28+24+21、45+43+41+31+28+24+22+21、45+43+41+31+28+24+23+21、45+43+41+31+28+24+23+22+21、45+43+41+31+28+25+21、45+43+41+31+28+25+22+21、45+43+41+31+28+25+23+21、45+43+41+31+28+25+23+22+21、45+43+41+31+28+26+21、45+43+41+31+29+21、45+43+41+38+21、45+43+41+39+21、45+43+41+40+39+21、45+44+43+41+21、45+44+43+41+22+21、45+44+43+41+26+21、45+44+43+41+29+21、45+44+43+41+31+21、45+44+43+41+31+22+21、45+44+43+41+31+23+21、45+44+43+41+31+23+22+21、45+44+43+41+31+24+21、45+44+43+41+31+24+22+21、45+44+43+41+31+24+23+21、45+44+43+41+31+24+23+22+21、45+44+43+41+31+25+21、45+44+43+41+31+25+22+21、45+44+43+41+31+25+23+21、45+44+43+41+31+25+23+22+21、45+44+43+41+31+26+21、45+44+43+41+31+27+21、45+44+43+41+31+27+22+21、45+44+43+41+31+27+23+21、45+44+43+41+31+27+23+22+21、45+44+43+41+31+27+24+21、45+44+43+41+31+27+24+22+21、45+44+43+41+31+27+24+23+21、45+44+43+41+31+27+24+23+22+21、45+44+43+41+31+27+25+21、 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46+45+43+41+31+28+23+21、46+45+43+41+31+28+23+22+21、46+45+43+41+31+28+24+21、46+45+43+41+31+28+24+22+21、46+45+43+41+31+28+24+23+21、46+45+43+41+31+28+24+23+22+21、46+45+43+41+31+28+25+21、46+45+43+41+31+28+25+22+21、46+45+43+41+31+28+25+23+21、46+45+43+41+31+28+25+23+22+21、46+45+43+41+31+28+26+21、46+45+43+41+31+29+21、46+45+43+41+38+21、46+45+43+41+39+21、46+45+43+41+40+39+21、46+45+44+43+41+21、46+45+44+43+41+22+21、46+45+44+43+41+26+21、46+45+44+43+41+29+21、46+45+44+43+41+31+21、46+45+44+43+41+31+22+21、46+45+44+43+41+31+23+21、46+45+44+43+41+31+23+22+21、46+45+44+43+41+31+24+21、46+45+44+43+41+31+24+22+21、46+45+44+43+41+31+24+23+21、46+45+44+43+41+31+24+23+22+21、46+45+44+43+41+31+25+21、46+45+44+43+41+31+25+22+21、46+45+44+43+41+31+25+23+21、46+45+44+43+41+31+25+23+22+21、46+45+44+43+41+31+26+21、46+45+44+43+41+31+27+21、46+45+44+43+41+31+27+22+21、46+45+44+43+41+31+27+23+21、46+45+44+43+41+31+27+23+22+21、46+45+44+43+41+31+27+24+21、46+45+44+43+41+31+27+24+22+21、46+45+44+43+41+31+27+24+23+21、46+45+44+43+41+31+27+24+23+22+21、46+45+44+43+41+31+27+25+21、46+45+44+43+41+31+27+25+22+21、 46+45+44+43+41+31+27+25+23+21、46+45+44+43+41+31+27+25+23+22+21、46+45+44+43+41+31+27+26+21、46+45+44+43+41+31+28+21、46+45+44+43+41+31+28+22+21、46+45+44+43+41+31+28+23+21、46+45+44+43+41+31+28+23+22+21、46+45+44+43+41+31+28+24+21、46+45+44+43+41+31+28+24+22+21、46+45+44+43+41+31+28+24+23+21、46+45+44+43+41+31+28+24+23+22+21、46+45+44+43+41+31+28+25+21、46+45+44+43+41+31+28+25+22+21、46+45+44+43+41+31+28+25+23+21、46+45+44+43+41+31+28+25+23+22+21、46+45+44+43+41+31+28+26+21、46+45+44+43+41+31+29+21、46+45+44+43+41+38+21、46+45+44+43+41+39+21、46+45+44+43+41+40+39+21及47。
在以上列表中，數字係指根據以上提供之其編號的實施例，而「+」表示與另一實施例的依附性。不同的個別化實施例係藉由逗號分開。換言之，例如，「5+3+2」係指實施例5)，其取決於實施例3)，其又取決於實施例2)，即，實施例「5+3+2」對應於實施例2)，其進一步受實施例3)+5)的特徵限制。同樣地，「19+15+14+12」係指實施例19)，其實際上取決於實施例15)及14)做修正，其又取決於實施例12)，即，實施例「19+15+14+12」對應於實施例12)，其進一步受實施例14)的特徵限制，其進一步受實施例15)+19)的特徵限制。
以下章節「起始物質之製備」敘述製備起始化合物(即實施例2)中所定義之式I-1之化合物)的方法，而以下章節「式I-3之化合物的用 途」敘述從實施例12)中所定義之式I-3之化合物獲得馬西替坦的方法。
起始物質之製備
可按在WO 02/053557中或含於Bolli等人，J.Med.Chem.(2012),55,7849-7861所述之方式進行如實施例2)中所定義之式I-1之化合物的製備。
特定而言，可按章節「實例」(參見子章節「製備」)所述之方式進行式I-1之化合物的製備。
式I-3之化合物的用途
可按在WO 02/053557中或含於Bolli等人，J.Med.Chem.(2012),55,7849-7861所述之方式從實施例12)中所定義之式I-3之化合物開始之馬西替坦的製備。在根據如實施例39)至43)中之任一項的一鍋法獲得式I-3之化合物的情形下，該一鍋法可有利地藉由添加鹼如KOtBu及5-溴-2-氯嘧啶進行以直接獲得馬西替坦。
特定而言，可按章節「實例」(參見子章節「製備」)所述之方式由式I-3之化合物開始而製備馬西替坦。
本文所用之縮寫及術語
縮寫：
在說明書及實例中使用以下縮寫：
Ac 乙醯基
approx. 約
aq. 水溶液
CHex 環己烷
DCM 二氯甲烷
DMAC 二甲基乙醯胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
d6-DMSO 全氘化二甲基亞碸
EA 乙酸乙酯
eq. 當量
Hept 庚烷
Hex 己烷
iPrOH 異丙醇
iPrOAc 乙酸異丙酯
LC-MS 液體層析法-質譜法
MS 質譜法
MeCHex 甲基環己烷
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
NMP N-甲基吡咯啶酮
org. 有機
Pd/C 碳載鈀
% a/a 藉由面積比測定之百分比
rt 室溫
TBME 第三丁基甲基醚
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TMSI 三甲基碘矽烷
TMSCl 三甲基氯矽烷
tR 滯留時間
本文所用之特定術語的定義：
以下段落提供用於根據本發明之化合物中之各種化學部份以及本文所用之其他特定的術語的定義及除非另外明確闡明之定義提供範圍更廣的或更窄的定義，否則其欲統一地應用在該說明書及申請專利範圍中。
術語「鹵素」係指氟、氯、溴或碘，較佳而言氟或氯。
用辭「非質子性溶劑」係指不具有酸性氫的溶劑。非質子性溶劑的代表性實例包括DCM、MeCN、EA、iPrOAc、THF、2-甲基-四氫呋喃、DMAC、DME、DMF、DMSO、二噁烷、二乙基醚、NMP、TBME、環戊基甲基醚、甲苯、二甲苯、Hex、Hept、CHex及MeCHex。
用辭「非質子性溶劑的混合物」係指此前定義之非質子性溶劑的混合物。非質子性溶劑的混合物的代表性實例包括但不限於，選自由如下組成之群的兩溶劑的混合物：DCM、MeCN、EA、iPrOAc、THF、2-甲基-四氫呋喃、DMAC、DME、DMF、DMSO、二噁烷、二乙基醚、NMP、TBME、環戊基甲基醚、甲苯、二甲苯、Hex、Hept、CHex及MeCHex；或甲苯、DCM及選自MeCN、EA、iPrOAc、THF、2-甲基-四氫呋喃、DMAC、DME、DMF、DMSO、二噁烷、二乙基醚、NMP、TBME、環戊基甲基醚、Hex、Hept、CHex及MeCHex的溶劑的混合物。
文中所用之用辭「室溫」係指20至30℃的溫度，較佳而言25℃。
除非就溫度而言使用，否則在數值「X」之前的術語「約」在本申請案中係指由X減X的10%至X加X的10%的區間，及較佳而言至由X減X的5%至X加X的5%的區間。在溫度的特定情形下，在溫度「Y」之前的術語「約」在本申請案中係指由溫度Y減10℃至Y加10℃的區間，及較佳而言由Y減5℃至Y加5℃的區間。
以下實例敘述本發明之特定實施例，其用於更詳細地說明本發明而不以任何方式限制其範圍。
實例
所有給定的溫度係外部溫度且以℃表示。化合物係藉由如下表徵：1H-NMR(400MHz)或13C-NMR(100MHz)(Bruker；化學位移δ係相對所用溶劑而以ppm表示；多重性：s=單峰、d=雙峰、t=三重峰；p=五重峰、hex=六重峰、hept=七重峰、m=多重峰、br.=寬，偶合常數係以Hz表示)；LC-MS(配有Agilent 1200 Binary Pump及DAD之Agilent MS偵測器G1956B)。
LC-MS法之參數：
注射體積：2μL
柱：Kinetex C18,2.6μm,2.1 x 50mm
柱流率：1mL/min
洗脫劑：洗脫劑A：水+0.08% TFA 洗脫劑B：MeCN+0.012% TFA
溫度：40℃
偵測器波長 210nm
製備A：N-(5-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-基)丙-1-磺醯二胺：
A.i.丙-1-磺醯二胺：
歷時30min將氯磺醯異氰酸酯(12.3mL；0.14mol；1.0eq.)緩慢地添加至含於DCM(130mL)的苯甲醇冷(-35℃)溶液(14.7mL；0.14mol；1.0eq.)中。在-50℃緩慢地滴加含於DCM(35mL)的正丙胺(14mL，0.17mol；1.2eq.)及三乙胺(29.5mL；0.21mol；1.5eq.)溶液。 歷時2h將混合物升溫至20℃。利用水，接著藉由33% HCl水溶液及水洗滌其。將混合物升溫至30℃及將層分離。利用Et3N(20mL；0.14mol；1eq.)及水(50mL)之混合物洗滌有機相從而pH>5。添加THF(85mL)，然後添加10% Pd/C(1g)。在6巴氫氣壓下，在25℃氫化反應混合物6h。在矽藻土上過濾其。除去揮發物。添加DMSO(120mL)。如此獲得之丙-1-磺醯二胺(100%理論產率)含於DMSO中之溶液可原樣用於下一步中。
A.ii.N-(5-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-基)丙-1-磺醯二胺：
將tBuOK(16.0g；0.14mol；1eq.)添加至以上製備之中間物A.i含於DMSO的冷(5℃)溶液。將所得懸浮液加熱至20℃且攪拌30min。分批加入5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶(10.7g；0.035mol；0.25eq.)及歷時1h將混合物加熱至50℃。添加水。利用33% HCl水溶液將溶液之pH調節至4-5。將懸浮液冷卻至0℃且攪拌30min。過濾其，利用水及MeOH之溶液沖洗及減壓乾燥以產生呈白色固體的標題化合物(12.6g，相對於5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶為89%的產率)。
製備B：N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺醯二胺(馬西替坦)：
將N-(5-(4-溴苯基)-6-(2-羥基乙氧基)嘧啶-4-基)丙-1-磺醯二胺(200g；0.46mol；參見實例2或3)及5-溴-2-氯嘧啶(117g；0.60mol；1.3eq)溶於甲苯(3L)及DMF(400mL)中。將反應混合物升溫至50℃及減壓蒸餾甲苯(approx.400mL)。將混合物冷卻至0℃及分批加入tBuOK(156g，3eq，1.38mol)。在20℃攪拌其1h。添加水(1L)及利用33% HCl水溶液將溶液之pH調節至3-5。將混合物加熱至50℃及將層分離。在50℃利用活性炭處理有機相及在矽藻土上過濾。利用甲苯沖洗濾餅。在50℃，將水(1L)添加至有機層。將層分離。減壓濃縮有機層至1L之總體積且冷卻至0℃。過濾獲得之固體。利用甲苯及 MeOH沖洗其。將粗物質懸浮於EA(1L)中及加熱至50℃。蒸餾300mL EA及添加MeOH(400mL)。將懸浮液冷卻至0℃。濾出固體，利用MeOH沖洗及減壓乾燥以提供呈白色固體的標題化合物(225g；83%產率)。
實例1：N-(5-(4-溴苯基)-6-(2-(第三丁氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)丙-1-磺醯二胺：
變式1：
將2-(第三丁氧基)乙醇(38.9mL，296mol，6.0eq.)及粉末NaOH(7.9g，197mmol，4.0eq.)添加至N-(5-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-基)丙-1-磺醯二胺(20g，1.0eq.；參見製備A)含於甲苯(200mL)的懸浮液中。歷時5h將混合物加熱至回流。冷卻至rt及添加水(200mL)。在添加25% HCl水溶液以達到pH 2-4之後，將有機層分離，利用水(200mL)洗滌兩次及濃縮至乾。獲得呈棕色油之預料的粗產物，其經靜置隔夜固化(20.6g；86%產率；純度：85% a/a LC)。該物質原樣使用而無需進一步純化。藉由從iPrOAc/Hept再結晶製備分析上純的樣本。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：9.82(s,1H)；8.48(s,1H)；7.62(d,J=8.4Hz,2H)；7.24(d,J=8.4Hz,3H)；4.33-4.30(m,2H)；3.51-3.48(m,2H)；2.82-2.77(m,2H)；1.42(hept,J=7.4Hz,2H)；1.03(s,9H)；0.80(t,J=7.4Hz,3H)。
LC-MS：tR=1.77min；[M+1]+=487及489。
變式2：
將N-(5-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-基)丙-1-磺醯二胺(1000g，2.30mol；參見製備A)及粉末NaOH(394g，9.9mol，4.0eq.)裝入30L Büchi反應器中。添加甲苯(10L)。在20℃攪拌所得懸浮液5min。滴加2-(第三丁氧基)乙醇(1.95L，14.8mol，6.0eq.)。在完成添加之 後，歷時16h將反應混合物加熱至85℃。將混合物冷卻至20℃。添加水(10L)，然後添加25% aq.HCl(1.5L，12.3mol，5eq.)。將層分離。利用水(10L)洗滌有機相。重複該操作兩次。在減壓(50℃，100毫巴)下濃縮該有機相至乾以提供呈粗棕色油之預料的產物，其經靜置隔夜固化(1038g；86%產率；純度(LC-MS)：90% a/a)。該物質原樣用於下一步中而無需進一步純化。該產物具有等於針對變式1之產物所獲得之彼等的NMR資料。
變式3：
將N-(5-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-基)丙-1-磺醯二胺(35g，86mmol；參見製備A)及KOtBu(38.7g，0.35mol，4.0eq.)裝入圓底燒瓶中。添加甲苯(350mL)。在20℃攪拌所得懸浮液5min。滴加2-(第三丁氧基)乙醇(34.0mL，0.26mol，3.0eq.)。在完成添加之後，歷時2h將反應混合物加熱至85℃。將混合物冷卻至20℃。添加水(0.5L)，然後添加10%檸檬酸水溶液(0.5L)。將層分離。利用鹽水洗滌有機相3次(每次0.5L)及濃縮至乾以提供呈棕色油之預料的粗產物(37.8g，90%產率)。
該產物具有等於針對變式1之產物所獲得之彼等的NMR資料。
實例2：N-(5-(4-溴苯基)-6-(2-羥基乙氧基)嘧啶-4-基)丙-1-磺醯二胺：
變式1：
將實例1之粗化合物(100g；0.20mol；根據實例1、變式2獲得)含於DCM(1L)的溶液冷卻至0℃。滴加TiCl4含於DCM的1M溶液(309mL；309mmol；1.5eq.)。在完成添加之後，在20℃攪拌反應混合物15h。添加水(1L)。將層分離。將有機層濃縮至約500mL。添加水(400mL)及藉由蒸餾除去餘量的DCM。添加MeOH(200mL)及激烈地攪拌所得懸浮液1h。濾出固體及利用冷水及冷甲醇沖洗。將其在真 空下乾燥以提供呈灰棕色固體的標題化合物(86g；97%產率)。
該產物具有等於Bolli等人，J.Med.Chem.(2012),55,7849-7861中所記錄之彼等的NMR資料。
LC-MS：tR=1.46min；[M+1]+=431及433。
變式2：
將實例1之粗化合物(2g，4.1mmol；根據實例1、變式1獲得)含於甲苯(20mL)的溶液冷卻至0℃。滴加TiCl4含於甲苯的1M溶液(6.15mL，6.15mmol，1.5eq.)。在完成添加之後，在20℃攪拌反應混合物15h。此時，滴加TiCl4含於甲苯的1M溶液(1.0mL，1.0mmol，0.25eq.)。4h之後，添加水。激烈地攪拌所得懸浮液4h。濾出其及利用iPrOH沖洗以提供呈白色固體的標題化合物(1.5g；85%產率)。
該產物具有等於Bolli等人，J.Med.Chem.(2012),55,7849-7861中所記錄之彼等的NMR資料。
實例3：N-(5-(4-溴苯基)-6-(2-羥基乙氧基)嘧啶-4-基)丙-1-磺醯二胺(一鍋式製備)：
將N-(5-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-基)丙-1-磺醯二胺(100g；0.246mol；參見製備A)及KOtBu(110g；0.99mol；4.0eq.)裝入2L反應器中。添加甲苯(1L)。在20℃攪拌所得懸浮液5min。滴加2-(第三丁氧基)乙醇(97mL；0.74mol；3.0eq.)。在完成添加之後，歷時2h將反應混合物加熱至85℃。在反應完成之後，將混合物冷卻至20℃。添加水(0.5L)，然後添加10%檸檬酸水溶液(0.5L)。將層分離。利用鹽水洗滌有機相3次(每次0.5L)及利用甲苯(1L)共沸乾燥至約1L的體積。將反應混合物加熱至50℃。在激烈地攪拌下滴加TiCl4含於甲苯的1M溶液(420mL,0.42mol；1.7eq.)。在完成添加之後，在35℃攪拌其20h。添加水(0.75L)及攪拌所得灰棕色懸浮液15h。將其過濾，利用甲苯(300mL)沖洗及乾燥以提供呈白色固體的標題化合物(91g；86% 產率；純度(LC-MS)：100% a/a)。
該產物具有等於Bolli等人，J.Med.Chem.(2012),55,7849-7861中所記錄之彼等的NMR資料。

Claims (16)

  1. 一種式I-2之化合物 或其鹽。
  2. 一種製備如請求項1中所定義之式I-2之化合物的方法，該方法包括式I-1之化合物 (其中G1代表鹵素)，或該化合物之鹽與2-(第三丁氧基)乙醇在鹼存在下在25至140℃之溫度下反應。
  3. 如請求項2之方法，其中該式I-1之化合物為G1代表氯者。
  4. 如請求項2或3之方法，其中該鹼係選自由NaOH、KOH及第三丁酸鉀組成之群。
  5. 如請求項2或3之方法，其係在非質子性溶劑或非質子性溶劑之混合物中進行，其中該非質子性溶劑或非質子性溶劑之混合物包括二氯甲烷、甲苯、或二氯甲烷及甲苯之混合物。
  6. 一種如請求項1中所定義之式I-2之化合物於製備式I-3之化合物 或其鹽的方法中的用途。
  7. 一種製備式I-3之化合物 或其鹽的方法，該方法包括在非質子性溶劑或非質子性溶劑的混合物中將如請求項1中所定義之式I-2之化合物或該化合物之鹽與TiCl4反應。
  8. 如請求項7之方法，其中該非質子性溶劑或非質子性溶劑的混合物包括甲苯、二氯甲烷或甲苯及二氯甲烷之混合物。
  9. 如請求項7之方法，其中在甲苯中進行式I-2之化合物與TiCl4的反應。
  10. 如請求項7至9中之任一項之方法，其中在10至100℃之溫度下進行式I-2之化合物與TiCl4的反應。
  11. 如請求項10之方法，其中在20至70℃之溫度下進行式I-2之化合物與TiCl4的反應。
  12. 一種製備式I-3之化合物 或其鹽的方法，該方法包括：a)式I-1之化合物 (其中G1代表鹵素)，或該化合物之鹽與2-(第三丁氧基)乙醇在鹼存在下在25至140℃之溫度下反應以獲得如請求項1中所定義之式I-2之化合物或該化合物之鹽，及b)在非質子性溶劑或非質子性溶劑的混合物中將步驟a)中獲得之化合物或鹽與TiCl4反應。
  13. 如請求項12之方法，其中該式I-1之化合物為G1代表氯者。
  14. 如請求項12或13之方法，其中如請求項12或13之方法中之步驟a)及b)中之反應均在甲苯中進行。
  15. 如請求項12或13之方法，其中不分離在步驟a)之後獲得的產物及在相同的反應器中進行步驟a)及b)。
  16. 如請求項14之方法，其中不分離在步驟a)之後獲得的產物及在相同的反應器中進行步驟a)及b)。
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