"PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE AMINOÁCIDOS QUIRAIS EPROCESSO DE PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DE FÓRMULA (A)"
Campo Da Invenção
A presente invenção trata de um novo processo de preparação deaminácidos quirais a partir de hidantoínas racêmicas e a utilização dosreferidos aminácidos quirais como intermediários de síntese de compostosorgânicos quirais.
Fundamentos Da Invenção
Existem diversos processos de preparação de aminoácidosquirais na literatura, baseados principalmente nos processos de resoluçãode misturas racêmicas por cromatografia líquida, resolução por meio dealcalóides ou por processo enzimático como, por exemplo, no pedido depatente francesa de n° 98 06339 que não foi ainda publicado.
Esses diferentes processos de resolução oferecem asdesvantagens de serem processos dificilmente industrializáveis e de custorelativamente elevado. Os métodos utilizados são, de fato, onerosos.
Os processos industriais - entendemos por processosindustriais quaisquer processos de preparação diferentes daspreparações de laboratório - de preparação de aminoácidos quiraisrequerem, portanto, sínteses enantio-seletivas, ou seja, sínteses queconduzem apenas ao enatiômero desejado e com uma purezaenatiomérica elevada.
Processos de preparação de aminoácidos a partir de hidantoínassão conhecidos, por exemplo, nas patentes JP 60224661 e JP 62103049.
Esses processos conduzem, porém, a aminoácidos racêmicos.
Em compensação, a patente EP-A-739978 apresenta, por suavez, um processo de preparação de aminoácidos oticamente puros a partir dehidantoínas racêmicas.Esse tipo de processo possui o inconveniente de utilizar umareação enzimática e de comportar diversas etapas. Isso tem uma conseqüênciadireta sobre a complexidade do processo industrial, sobre os rendimentos deproduto obtido e sobre os custos de fabricação.
Um objeto da presente invenção é propor um processo depreparação de aminoácidos quirais a partir de hidantoínas racêmicas que nãocomportem os inconvenientes descritos acima.
Um objeto da presente invenção é propor um processo depreparação de aminoácidos substancialmente enantiomericamente puros apartir de hidantoínas racêmicas.
Outro objeto da presente invenção é propor um processo depreparação de aminoácidos substancialmente enatiomericamente puros a partirde hidantoínas racêmicas, sendo que o referido processo comporta unicamenteuma etapa ("one-pot-reaction") sem isolamento da hidantoína quiralintermediária.
Outro objeto da presente invenção é propor um processo depreparação de aminoácidos substancialmente enatiomericamente puros a partirde hidantoínas racêmicas, com um rendimento elevado.
Um objeto adicional da presente invenção é propor um processode preparação de aminoácidos substancialmente enatiomericamente puros apartir de hidantoínas racêmicas, processo facilmente industrializável e de custopouco elevado.
Descobriu-se agora que todos esses objetivos podem seratingidos em totalidade ou em parte graças ao processo segundo a presenteinvenção, cuja descrição é apresentada a seguir.
Descrição Resumida Da Invenção
A presente invenção consiste em um novo processo depreparação de aminoácidos quirais de fórmula (I):<formula>formula see original document page 4</formula>
caracterizado pelo fato de colocarmos um contato uma hidantoínaracêmica de fórmula (II):
com um agente de desdobramento enantiomérico,compostos de fórmulas (I) e (II) nos quais:
· R1 e R2 são diferentes e são escolhidos entre:
- um radical alquila ou haloalquila que contém de 1 a 6 átomos decarbono em cadeia linear ou ramificada;
- um radical alcoxialquila, alquiltioalquila, alquilsulfonilalquila,monoalquilaminoalquila, alcenila ou alcinila que contém de 2 a 6 átomos decarbono em cadeia linear ou ramificada;
- um radical dialquilaminoalquila ou cicloalquila que contém de 3 a 7 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada;
- um radical arila, ou seja, fenila, naftila, tienila, furila, piridila,benzotienila, benzofurila, quinolinila, isoquinolinila, ou metilenodioxifeniia,eventualmente substituído por 1 a 3 grupos escolhidos entre Re; e
um radical arialquila, ariloxialquila, ariltioalquila ouarilsulfonilalquila, sendo que os termos arila e alquila correspondem àsdefinições dadas acima;
ou então
- R1 e R2 podem formar, com o carbono ao qual estão ligados nociclo, um carbociclo ou um heterociclo que compreende de 5 a 7 átomos, sendoque esses ciclos podem ser fundidos com uma fenila, eventualmentesubstituída por 1 a 3 grupos escolhidos entre Re;
• R6 representa um radical escolhido entre:
- um átomo de halogênio;
- um radical alquila, haloalquila, alcoxi, haloalcoxi, alquíltio,haloalquiltio ou alquilsulfonila que contém de 1 a 6 átomos de carbono;
- um radical cicloalquila, halocicloalquila, alceniloxi, alciniloxi,alceníltio, alciníltio que contém de 3 a 6 átomos de carbono;
- um grupo nitro ou ciano;
- um radical amino eventualmente mono ou dissubstituído por umradical alquila ou acila que contém de 1 a 6 átomos de carbono oualcoxicarbonila que contém de 2 a 6 átomos de carbono; e
- um radical fenila, fenoxi ou píridiloxi, sendo que esses radicaissão eventualmente substituídos por 1 a 3 grupos, idênticos ou diferentes,escolhidos entre R7; e
• R7 representa um radical escolhido entre:
- um átomo de halogênio escolhido entre flúor, cloro, bromo eiodo;
- um radical alquila, linear ou ramificado, que contém de 1 a 6átomos de carbono;
- um radical alcoxi ou alquíltio, linear ou ramificado, que contémde 1 a 6 átomos de carbono;
- um radical haloalcoxi ou haloalquiltio, linear ou ramificado, quecontém de 1 a 6 átomos de carbono;
- um radical nitrila; e
- um radical nitro.
Os aminoácidos quirais assim obtidos podem servir deintermediários de síntese na elaboração de matérias ativas quirais úteis,particularmente em terapêutica ou em agricultura. A título de exemplo, essesaminoácidos quirais podem ser utilizados como intermediários na preparaçãode certas 2-imidazolina-5-onas e 2-imidazolina-5-tionas fungicidas descritas napatente EP-A-O 629 616.
Descrição Detalhada Da Invenção
A presente invenção trata de um novo processo de preparação deaminoácidos quirais de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 6</formula>
na qual:
R1 e R2 são diferentes e são escolhidos entre:
- um radical alquila ou haloalquila que contém de 1 a 6 átomos decarbono em cadeia linear ou ramificada;
- um radical alcoxialquila, alquiltioalquila, alquilsulfonila,monoalquilaminoalquila, alcenila ou alcinila que contém de 2 a 6 átomos decarbono em cadeia linear ou ramificada;
- um radical dialquilaminoalquila ou cicloalquila que contém de 3 a7 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada;
- um radical arila, ou seja, fenila, naftila, tienila, furila, piridila,benzotienila, benzofurila, quinolinila, isoquinolinila, ou metilenodioxifenila,eventualmente substituído por 1 a 3 grupos escolhidos entre Re; e
um radical arialquila, ariloxialquila, ariltioalquila ouarilsulfonilalquila, sendo que os termos arila e alquila correspondem àsdefinições dadas acima;
ou então- Ri e R2 podem formar, com o carbono ao qual estão ligados nociclo, um carbociclo ou um heterociclo que compreende de 5 a 7 átomos, sendoque esses ciclos podem ser fundidos com uma fenila, eventualmentesubstituída por 1 a 3 grupos escolhidos entre Re;
· R6 representa um radical escolhido entre:
- um átomo de halogênio;
- um radical alquila, haloalquila, alcoxi, haloalcoxi, alquílltio,haloalquíltio ou alquilsulfonila que contém de 1 a 6 átomos de carbono;
- um radical cicloalquila, halocicloalquila, alceniloxi, alciniloxi,alceníltio, alciníltio que contém de 3 a 6 átomos de carbono;
- um grupo nitro ou ciano;
- um radical amino eventualmente mono ou dissubstituído por umradical alquila ou acila que contém de 1 a 6 átomos de carbono oualcoxicarbonila que contém de 2 a 6 átomos de carbono; e
- um radical fenila, fenoxi ou piridiloxi, sendo que esses radicaissão eventualmente substituídos por 1 a 3 grupos, idênticos ou diferentes,escolhidos entre R7; e
• R7 representa um radical escolhido entre:
- um átomo de halogênio escolhido entre flúor, cloro, bromo eiodo;
- um radical alquila, linear ou ramificado, que contém de 1 a 6átomos de carbono;
- um radical alcoxi ou alquíltio, linear ou ramificado, que contémde 1 a 6 átomos de carbono;
- um radical haloalcoxi ou haloalquíltio, linear ou ramificado, quecontém de 1 a 6 átomos de carbono;
- um radical nitrila; e
- um radical nitro.Segundo um aspecto preferido da presente invenção, osaminoácidos quirais de fórmula (I) são tais que:
- R1 representa um radical arila, eventualmente substituído por 1 a3 grupos R6 tais como definidos anteriormente, e
-R2 representa um radical alquila ou haloalquila que contém de 1a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada.
Segundo um aspecto particularmente preferido da presenteinvenção, os aminoácidos de fórmula (I) são tais que:
- Ri representa um radical fenila, eventualmente substituído porum grupo R6 tal como definido anteriormente, e
- R2 representa um radical alquila escolhido entre metila, etila,propila linear ou ramificado, butila linear ou ramificada, pentila linear ouramificada e hexila linear ou ramificada.
O asterisco (*) portado pelo carbono assimétrico na fórmula (I)significa que o aminoácido é quiral, ou seja, que o aminoácido é deconfiguração S ou R.
O processo segundo a presente invenção permite obteraminoácidos quirais. Por "aminoácidos quirais", entendemos os enantiômerossubstancialmente puros, quer de configuração S, quer de configuração R.
O termo "substancialmente puro" significa que o excessoenantiomérico do enantiômero considerado é superior a 80 %, maisparticularmente superior a 90 %. Certas condições operatórias do processosegundo a presente invenção conduzem também a um excesso enantioméricode 100 %; ou seja, neste caso, o enantiômero obtido é puro, a outra formaenantiomérica não sendo detectável.
Por "excesso enatiomérico", entendemos a razão do excesso deenantiômero desejado em relação ao enantiômero não desejado.
Essa razão é calculada segundo uma das seguintes equações:nas quais:
- % e.e. (S) representa o excesso enantiomérico em isômero S,
- % e.e. (R) representa o excesso enantiomérico em isômero R,
- .[S] representa a concentração de isômero S1 e
- .[RJ representa a concentração de isômero R.
O processo segundo a presente invenção caracteriza-se pelo fato
de colocarmos em contato um agente de desdobramento enantiomérico e umahidantoína racêmica de fórmula (II):
<formula>formula see original document page 9</formula>
na qual Ri e R2 são tais como definidos anteriormente.
Por "hidantoína racêmica", entendemos uma hidantoína defórmula (II) substancialmente não oticamente ativa, ou seja, cujo enanciômeronão é substancialmente preponderante em relação ao outro:
O processo da presente invenção consiste portanto em:
- (a) solubilizar uma hidantoína racêmica de fórmula (II) tal comodefinida anteriormente, em meio básico;
- (b) acrescentar um agente de desdobramento enatiomérico;
- (c) separar o agente de desdobramento do meio reacional;
- (d) hidrolisar o meio reacional em meio básico, a fim de liberar osal básico do aminoácido quiral desejado;
as operações (a) e (b) podem ser efetuadas simultanea ouconsecutivamente.Cada uma operações (a) a (d) definidas acima utiliza técnicasconhecidas do técnico do assunto, especializado em síntese orgânica. Paracada uma dessas operações, explicitadas mais detalhadamente a seguir napresente descrição, o técnico no assunto poderá aplicar alternativas e/ouaperfeiçoamentos sem se afastar do objeto da presente invenção. Por isso, taisalternativas e/ou modificações fazem parte integrante da presente invenção.
O conjunto das operações (a) a (d) é vantajosamente realizadoem uma só etapa ("one-pot-reaction"), ou seja, sem isolamento dosintermediários obtidos após cada uma das operações, ou seja, ainda namesma aparelhagem reacional.
A realização do processo segundo a presente invenção em umasó etapa oferece, portanto, uma vantagem particular quando o processo éconduzido em escala industrial.
A primeira operação do processo da presente invenção consisteem misturar, sob agitação e em um solvente adequadamente escolhido, umahidantoína racêmica de fórmula (II) tal como definida anteriormente, um agentede desdobramento e uma base. O meio reacional pode ser eventualmenteaquecido para permitir a solubilização completa dos reagentes.
O precipitado obtido é separado e misturado a uma soluçãoaquosa básica.
A solução assim obtida é tratada a fim de separar o agente dedesdobramento. Essa separação pode ser efetuada por qualquer procedimentoconhecido do técnico no assunto; de maneira particularmente vantajosa, essaseparação é efetuada por destilação, de preferência sob pressão reduzida.
Procedemos da mesma forma para separar o agente de desdobramentocontido no filtrado.
Dessa maneira, o agente de desdobramento pode ser separado erecuperado de forma substancialmente quantitativa e ser reutilizadodiretamente, sem outro tratamento adicional, em um novo ciclo de preparaçãode aminoácido quiral.
Após eliminação do agente de desdobramento, a solução de gelde hidantoína é submetida à hidrólise. Essa operação pode ser vantajosamenterealizada por simples aquecimento do meio reacional.
Finalmente, o aminoácido quiral desejado é recuperado segundométodos clássicos, após neutralização do meio.
O agente de desdobramento utilizado no processo da presenteinvenção pode ser qualquer agente de desdobramento conhecido do técnico noassunto especializado na arte da síntese assimétrica. Esse agente dedesdobramento é de qualquer tipo apropriado para a reação considerada e éum composto quiral (ou assimétrico) de configuração precisa e conhecidadefinida geralmente pelos termos dextrogira ou Ievogira que refletem aatividade ótica desse composto. Esse agente de desdobramento pode serescolhido, por exemplo, entre os agentes de desdobramento quirais como, porexemplo, as aminas quirais, como a quinina, a cinconidina, a de-hidroabietilamina, a efedrina, o 2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol, a a-metilbenzilamina, a a-(1-naftil)-etilamina, ou o 2-fenilglicinol, e os ácidosquirais, como o ácido tartárico, o ácido dibenzoiltartárico, o ácido málico, oácido canfo sulfônico, o ácido mandélico, ou o fencifos. Segundo um aspectoparticularmente preferido da presente invenção, o agente de desdobramentoquiral utilizado para o processo da presente invenção é a a-metilbenzilamina dextrogira (+)-a-MBA ou a α-metilbenzilamina Ievogira(-)-a-MBA, dependendo do fato de querermos preparar um aminoácidodextrogira, repectivamente levogiro. A utilização desse agente dedesdobramento está descrita, por exemplo, na patente WO-A-92/08702 ou napublicação de G. Coquerel e coll., Chirality, 4, (1992), 400-403.
De maneira surpreendente, o processo de preparação deaminoácidos quirais segundo a presente invenção pode ser realizadoutilizando-se no máximo um equivalente, por exemplo de 0,2 a 1 equivalente,de agente de desdobramento em relação relação à quantidade de hidantoínaracêmica, e introduzindo-se uma base no meio reacional quando a hidantoínaracêmica é colocada em contato com o agente de desdobramento.
Essa base pode ser uma base orgânica ou uma base inorgânica.Entre as bases inorgânicas preferidas para o processo segundo a presenteinvenção, podemos citar os hidróxidos, por exemplo, os hidróxidos dos metaisalcalinos ou alcalino-terrosos, por exemplo o hidróxido de sódio ou ainda ohidróxido de potássio. Como base orgânica que pode ser utilizada para oprocesso da presente invenção, podemos mencionar as aminas, de preferênciaas aminas terciárias, por exemplo, a trietilamina.
A base empregada para o processo da presente invenção estápresente no meio reacional em uma quantidade compreendida entre 0,2 e 0,8equivalente em relação à quantidade de hidantoína racêmica presente napartida.
Como base preferida para o processo descrito no presenteinvenção, podemos citar os hidróxidos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos,de preferência, o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio. De maneiraparticularmente preferida, a base utilizada é o hidróxido de sódio. A quantidadede base utilizada varia entre 0,1 e 0,9 equivalentes de base em relação àquantidade de hidantoína racêmica de partida, de preferência entre 0,4 e 0,6,por exemplo, 0,5 equivalentes.
Segundo um aspecto preferido da presente invenção, ahidantoína racêmica de fórmula (II) é posta em solução. Essa dissolução érealizada em um solvente orgânico ou inorgânico, ou em uma mistura desolventes orgânicos ou inorgânicos ou ainda em uma mistura de solventesorgânicos e inorgânicos. Por solvente orgânico, entendemos preferencialmenteos solventes polares práticos e apróticos, como os álcoois ou as cetonas, porexemplo, metanol, etanol ou dimetilcetona. Por solvente inorgânico,entendemos preferencialmente aqui os solventes polares, por exemplo, a água.
Para a realização do processo segundo a presente invenção,escolheremos de preferência a água como solvente da hidantoína, e maispreferencialmente ainda um sistema água/co-solvente, sendo que o referido co-solvente é vantajosamente escolhido entre metanol, etanol ou acetona.
As proporções dos diversos constituintes desse solvente,água/co-solvente, são escolhidas de maneira a permitir obter umaconcentração de hidantoína no meio reacional compreendida entre 5 e 30 %em peso.
Para isso, escolhemos uma relação das quantidades água/co-solvente compreendida entre 90/10 e 30/70 segundo a natureza do co-solvente.
Podemos, por exemplo, utilizar um solvente constituído por umamistura de água e de etanol em uma relação de 70/30.
A natureza do solvente da hidantoína racêmica é particularmenteinteressante; de fato, um poder de solvatação elevado conduz a umaconcentração elevada de hidantoína no meio reacional, e por via deconseqüência limita consideravelmente o volume de efluentes. Este últimoaspecto é particularmente importante no caso de um processo industrial.
A dissolução de hidantoína pode também ser facilitada poraquecimento do meio reacional. A título de exemplo, o meio reacional podeser aquecido a temperaturas compreendidas entre 40°C e 80°C, por exemplo,entre 50°C e 60°C.
Após dissolução da hidantoína racêmica, adição ao meioreacional do agente de desdobramento e, eventualmente, resfriamento doconjunto, a uma temperatura que permita a precipitação dos compostosmenos solúveis, o precipitado obtido é separado.
Adicionamos a uma solução aquosa desse precipitado umexcesso de uma base que também está em solução aquosa. A base utilizadaé uma base inorgânica, por exemplo, hidróxido de sódio ou de potássio ouainda hidróxido de amônio. O excesso de base adicionado estácompreendido entre 1 e 10 equivalentes em relação à quantidade dehidantoína racêmica de partida.
Finalmente, separamos diretamente a partir do meio de reacionalbásico, o agente de desdobramento enantiomérico que pode ser reutilizadodepois para o processo da presente invenção. Essa separação é realizada porqualquer processo conhecido do técnico no assunto. Segundo um aspectoparticularmente preferido da presente invenção, essa separação é realizadapor destilação.
O meio reacional contém então uma solução de sal básico dehidantoína quiral, isento de qualquer agente de desdobramento, sal esse quenão é isolado, mas transformado diretamente em sal do aminoácido quiralcorrespondente. Essa hidrólise pode também ser realizada aqui segundoqualquer processo conhecido na literatura. Por exemplo, a hidrólise é efetuadapor simples aquecimento, a temperaturas que variam de 50°C a 250°C, depreferência de 100°C a 200°C, com tempos de reação que variam de algunsminutos a mais de 20 horas, segundo a temperatura escolhida.
Finalmente, o aminoácido quiral esperado é isolado do meioreacional segundo as técnicas clássicas empregadas nesse campo, comoneutralização, lavagem(ns), recristalização(ões), destilação(ões), secagem(ns).
Uma ou mais dessas técnicas poderão ser efetuadas simultanea ouconsecutivamente, em condições operatórias conhecidas do técnico no assuntoque saberá escolher os reagentes e as condições reacionais adequadas eapropriadas para cada caso.Os aminoácidos quirais de fórmula (I) definida anteriormenteobtidos segundo a presente invenção encontram uma aplicaçãoparticularmente interessante como intermediários de síntese na elaboração dematérias ativas quirais úteis, particularmente em terapêutica ou em agricultura.
Por exemplo, os aminoácidos quirais de fórmula (I) podem serutilizados como intermediários na preparação de certas 2-imidazolina-5-onas e2-imidazolina-5-tionas fungicidas descritas na patente EP-A-O 629 616 defórmula (A)
<formula>formula see original document page 15</formula>
na qual Ri e R2 são tais como definidos anteriormente para osaminoácidos de fórmula (I) e
*.W representa um átomo de oxigênio ou de enxofre, ou um grupoS=O;
•.M representa um átomo de oxigênio ou de enxofre, ou umradical CH2, eventualmente halogenado;
*.p é um número inteiro igual a 0 ou 1,
•.R3 representa:
- um hidrogênio ou um radical C1-C2 alquila eventualmentehalogenado, quando ρ igual a 0 ou (M)p for um radical CH2,
- um radical Ci-C2 alquila eventualmente halogenado, quando(M)prepresentar um átomo de oxigênio ou de enxofre;
• .R4 representa:
- o átomo de hidrogênio, ou
- um radical alquila que contém de 1 a 6 átomos de carbono, ou-um radical alcoxialquila, alquiltioalquila, haloalquila, cianoalquila,tiocianatoalquila, alcenila ou alcinila que contém de 2 a 6 átomos de carbono,ou
-um radical dialquilaminoalquila, alcoxicarbonilalquila, ou N-alquilcarbamoilalqula que contém 3 a 6 átomos de carbono, ou
-um radical Ν,Ν-dialquilcarbamoilalquila que contém de 4 a 8átomos de carbono, ou
-um radical arila, que compreende fenila, naftila, tienila, furila,piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, benzotienila, benzofurila, quinolinila,isoquinolinila, ou metileno dioxifenila, eventualmente substituído por 1 a 3grupos escolhidos entre R6, ou
-um radical arilalquila, ariloxialquila, ariltioalquila ouarilsulfonilalquila, sendo que os termos arila e alquila possuem as definiçõesdadas acima;
· Rs representa:
-o hidrogênio, ou um radical alquila, haloalquila, alquilsulfonila,haloalquilasulfonila que contém de 1 a 6 átomos de carbono, ou
-um radical alcoxialquila, alquiltioalquila, acila, alcenila, alcinila,haloacila, alcoxicarbonila, haloalcoxicarbonila, alcoxialquilsulfonila,cianoalquilsulfonila, que contém de 2 a 6 átomos de carbono ou
-um radical alcoxialcoxicarbonila, alquiltioalcoxicarbonila,cianoalcoxicarbonila, que contém de 3 a 6 átomos de carbono ou,
-o radical formila ou um radical cicloalquila, alcoxiacila,alquiltioacila, cianoacila, alcenilcarbonila, alcinilcarbonila, que contém de 3 a 6átomos de carbono ou
-um radical cicloalquilcarbonila que contém de 4 a 8 átomos decarbono ou
-um radical fenila; arilalquilcarbonila, em particular, fenilacetila efenilpropionila, arilcarbonila, em particular, benzoíla, eventualmente substituídopor 1 a 3 grupos entre R6, tienilcarbonila, furilcarbonila, piridilcarbonila,benziloxicarbonila, furfuriloxicarbonila, tetraidrofurfurilcarbonila,tienilmetoxicarbonila, piridilmetoxicarbonila, fenoxicarbonila ou feniltiolcarbonila,sendo que o próprio radical fenila é eventualmente substituído por 1 a 3 gruposescolhidos entre Re, alquiltiolcarbonila, haloalquiltiolcarbonila,alcoxialquiltiolcarbonila, cianoalquiltiolcarbonila, benziltiolcarbonila,furfuriltiolcarbonila, tetraidrofurfuriltiolcarbonila, tienilmetiltiolcarbonila,piridilmetiltiolcarbonila, ou arilsulfonila, ou
- um radical carbamoíla eventualmente mono ou dissubstituídopor:
- um grupo alquila ou haloalquila que contém de 1 a 6átomos de carbono,
- um grupo cicloalquila, alcenila ou alcinila que contém de 3a 6 átomos de carbono,
- um grupo alcoxialquila, alquiltioalquila ou cianoalquila quecontém de 2 a 6 átomos de carbono ou,
- uma fenila eventualmente substituída por 1 a 3 grupos R6;
- um grupo sulfamoíla eventualmente mono ou dissubstituído por:
- um grupo alquila ou haloalquila que contém de 1 a 6átomos de carbono,
- um grupo cicloalquila, alcenila ou alcinila que contém de 3a 6 átomos de carbono,
- um grupo alcoxialquila, alquiltioalquila ou cianoalquila de2 a 6 átomos de carbono ou
- uma fenila eventualmente substituída por 1 a 3 grupos R6;
- um grupo alquiltioalquilsulfonila que contém de 3 a 8 átomos decarbono ou cicloalquilsulfonila que contém de 3 a 7 átomos de carbono;- R4 e R5 tomados separadamente podem também formar com oátomo de nitrogênio ao qual estão ligados um grupo pirrolidino, piperidino,morfolino ou piperazino eventualmente substituído por um radical alquila quecontém de 1 a 3 átomos de carbono.
· R6 representa:
- um átomo de halogênio ou
- um radical alquila, haloalquila, alcoxi, haloalcoxi, alquíltio,haloalquíltio ou alquilsulfonila que contém de 1 a 6 átomos de carbono ou
- um radical cicloalquila, halocicloalquila, alceniloxi, alciniloxi,alceníltio, alciníltio, que contém de 3 a 6 átomos de carbono ou
- o grupo nitro ou ciano ou
- um radical amino eventualmente mono ou dissubstituído por umradical alquila ou acila que contém de 1 a 6 átomos de carbono oualcoxicarbonila que contém de 2 a 6 átomos de carbono,
- um radical fenila, fenoxi ou piridiloxi, sendo que esses radicaissão eventualmente substituídos por 1 a 3 grupos, idênticos ou diferentes,escolhidos entre R7,
• R7 representa:
- um átomo de halogênio escolhido entre o flúor, o cloro, o bromo,o iodo ou,
- um radical alquila que contém de 1 a 6 átomos de carbono, ou
- um radical alcoxi ou alquíltio que contém de 1 a 6 átomos decarbono ou,
- um radical haloalcoxi ou haloalquíltio que contém de 1 a 6átomos de carbono ou
- um radical nitrila ou nitro.
O processo de preparação dos compostos de fórmula (A) podeser representado pelo seguinte esquema:<formula>formula see original document page 19</formula>
esquema no qual os radicais Ri, R2, R3> R4, R5, Μ, ρ ou W sãotais como definidos anteriormente, R representa um radical hidroxi, alcoxi quecontém de 1 a 6 átomos de carbono, benzilozi, um radical amino, alquilaminoou dialquilamino, um radical alquilamino que contém de 1 a 6 átomos decarbono, e X representa um grupo de partida como um átomo de halogênio,escolhido entre cloro, bromo e iodo, ou um radical sulfato, ou alquilsulfoniloxiou arilsulfoniloxi.
No presente esquema:
- a etapa (a) é o processo da presente invenção e estáexemplificado a seguir na presente descrição,
- as etapas (b), (c), e (d) estão descritas na patente WO-98/0340cujas particularidades estão incorporadas aqui por referência;
- a etapa (e) está descrita na patente EP-A-O 629 616 cujasparticularidades estão incorporadas aqui por referência.
O processo global de síntese dos compostos de fórmula (A), apartir de hidantoínas racêmicas de fórmula (II) através de intermediários defórmula (I) é novo e como tal está compreendido no campo da presenteinvenção.
Os exemplos a seguir permitirão ilustrar e apreciar melhor osobjetos e vantagens do processo da presente invenção, sem todavia limitar seualcance.
Exemplo 1
Em um solvente constituído de água e de etanol em uma relaçãode 70/30 e sob agitação, misturamos 15,7 mmols de 5-metil-5-fenil-hidantoínaracêmica, 15,7 mmols de R-(+)-a-metilbenzilamina e 7,85 mmoles de hidróxidode sódio.
Aquecemos o meio reacional a 50°C durante 1 hora e 30 minutos,resfriando-o depois até 10°C.
O precipitado é filtrado e depois lavado com água.
Dissolvemos, em seguida, esse precipitado na água em presençade soda (0,3 equivalente em peso de precipitado). A solução obtida passa porum processo de destilação azeotrópica sob pressão reduzida (400 mbar), a fimde recuperar quantitativamente a R-(+)-a-metilbenzilamina.
O meio reacional é então levado a 140°C durante 4 horas.
Após resfriamento até 25°C, acidificamos o meio reacional comuma solução aquosa de ácido clorídrico a 33 %.
Filtramos então o precipitado de aminoácido quiral obtido que édepois lavado (água, acetona) e depois secado sob vácuo.
Obtemos assim o aminoácido quiral dextrogiro esperado com umrendimento de 32 % em relação à hidantoína racêmica de partida e umexcesso enantiomérico de 97 %.
Exemplo 2
Em um solvente constituído de água e de metanol em umarelação de 70/30 e sob agitação, misturamos 5-metil-5-fenil-hidantoínaracêmica, R-(+)-a-metilbenzilamina (0,9 equivalente em relação á quantidadede 5-metil-5-fenil-hidantoína racêmica) e soda (0,5 equivalente em relação àquantidade de 5-metil-5-fenil-hidantoína racêmica).
Aquecemos o meio reacional a 55°C durante 30 minutos,resfriando-o depois até 20°C.
Filtramos e depois lavamos com água o precipitado obtido.
Dissolvemos depois esse precipitado na água em presença desoda (0,3 equivalente em peso de precipitado), a partir da solução obtida,separamos a R-(+)-a-metilbenzilamina por destilação.
Aquecemos em seguida o meio reacional a 160°C durante 4horas.
Após resfriamento até 25°C, acidificamos o meio reacional comuma solução aquosa de ácido clorídrico a 33 %.
Filtramos então o precipitado de aminoácido quiral obtido, que édepois lavado e finalmente secado.
Obtemos S-(+)-metilfenilglicina com um rendimento de 33 % emrelação à hidantoína racêmica de partida e um excesso enantiomérico de 98%.