CN101787049B - 辅羧酶四水合物的新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及辅羧酶四水合物的新晶型及其制备方法，该晶体的X射线粉末衍射图在下列d间距有衍射线：0.666±0.004nm，0.599±0.004nm，0.562±0.004nm，0.479±0.004nm，0.433±0.004nm，0.426±0.004nm，0.407±0.004nm，0.368±0.004nm，0.362±0.004nm，0.343±0.004nm和0.324±0.004nm，其中强度最大的衍射线对应于d间距0.407±0.004nm或0.343±0.004nm。
Description
技术领域
本发明属药物化学领域，具体为辅羧酶四水合物的新晶型及其制备方法。
背景技术
4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-焦磷酸酰氧乙基)噻唑鎓四水合物通用名为四水合辅羧酶(Cocarboxylase Tetrahydrate)，又名四水合硫胺焦磷酸酯，为维生素类药，在体内参与糖代谢中丙酮酸和a-酮戊二酸的氧化脱羧反应，是糖类代谢所必需，缺乏时，氧化受阻形成丙酮酸，乳酸堆积，并影响机体能量供应，其症状主要表现在神经系统、心血管系统和消化系统方面等。临床上常用于脚气病或Wernicke脑病的治疗。亦可用于四水合辅羧酶缺乏引起的周围神经炎、消化不良等的辅助治疗。其结构为：
当某种化合物形成两种或多种晶态时，这些不同的晶态被称作同质多晶，稳定性随着同质多晶的每种多晶型的改变而改变。例如，培美曲塞二钠水合物晶型专利有WO0114379公开的2.5水合晶型，WO0162760公开的七水合物晶型，还有中国CN100364994C公开的3水合晶型。这三种晶型分别具有不同稳定性，从而对长期贮存的稳定性产生影响。同样，CN1275126描述了非布索坦的不同多晶型体中的特定一种有益于在储存或生产条件下保持其特定物理性质。
如上所述，特定的多晶型在稳定性上是占优势的，因此，在存在多种多晶型的情况下，重要的是研究出优先制备每种多晶型体的技术；特别是，在生产含有药用有效化合物的药物组合物的情况下，适当对多晶型进行控制已配制含有占优特定多晶型体的药物组合物。
GB880573描述了通过四水合辅羧酶制备辅羧酶盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐等的方法，并且也介绍了四水合辅羧酶的制备方法，但对四水合辅羧酶的晶型在文献没有提到，也没有公开四水合物的晶型物理特性。JAMES PLETCHER等(JAMES PLETCHER，MICAL WOOD.Thiaminepyrophosphate tetrahydrate：A Structure with the Pyrophosphate Ester in an ExtendedConformation，Acta Cryst.(1977).B33，3349-3359)公开了一种晶型，我们对四水合辅羧酶晶型进行了研究，在此过程中我们发现了一种不同于现有技术文献报道的新的四水合辅羧酶的晶型，其X-射线粉末衍射图中特征谱线对应d-间距为0.407±0.004nm或0.343±0.004nm。该晶型不易失水，也不易吸湿，质量稳定，易于储存，并且制备及纯化方法简单。
发明内容
本发明提供了一种稳定性较好、制备简单的四水合辅羧酶晶型，其在常规条件没有明显的失水性和吸湿性，可以长期保存。
本发明的辅羧酶四水合物的晶型，其X-射线粉末衍射图谱在下列d间距有衍射线：0.666±0.004nm，0.599±0.004nm，0.562±0.004nm，0.479±0.004nm，0.433±0.004nm，0.426±0.004nm，0.407±0.004nm，0.368±0.004nm，0.362±0.004nm，0.343±0.004nm和0.324±0.004nm，其中强度最大的衍射线对应于d间距0.407±0.004nm或0.343±0.004nm，在环境温度和环境湿度下使用铜射线源进行测定得到。其晶胞参数是：a＝12.248(2)b＝13.427(3)
c＝13.464(3)
α＝94.67(3)°，β＝106.17(3)°，γ＝92.58(3)°。
本发明还提供了一种辅羧酶四水合物的晶型的制备方法，通过辅羧酶四水合物在水和与水可互溶的非水溶剂中析出，得到结晶。其具体的方法步骤如下：
1)将辅羧酶盐酸盐或其它酸根盐加入水中溶解，加入碱性试剂用以中和盐酸根或其它酸根；
2)加入能与水互溶的非水溶剂，所述非水溶剂优选是乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙二醇之一或它们的混合物，特别优选是乙醇。优选添加的非水溶剂相对于水的体积为0.5～20倍体积，优选1倍至10倍，特别优选2倍。在加入非水溶剂时，可缓慢向水溶液中滴加。
3)过滤收集析出的固体即四水合辅羧酶晶体。
其中所述碱化剂是重量百分比浓度为10％的氨水。
在整个过程中，溶液的温度优选控制在0～100℃，优选10～40℃。(从实施例来看，)
本发明还提供了一种药物组合物，由本发明的辅羧酶四水合物晶型和药学上可接受的辅料或载体组成。
药学上可接受的辅料或载体如口服制剂常用辅料，注射剂辅料，并被制备成口服剂如片剂、胶囊、颗粒、注射液、冻干粉针等制剂形式，所采用的辅料、载体及制剂技术为一般公知技术，在《药剂学》(高等教育出版社，第四版)等书籍中有详细描述，制剂形式及其质量要求以现行的中国药典描述为准。
本发明的四水合辅羧酶可用于制备治疗维生素B1缺乏症的药物，为满足临床需要，可以制备成本品单活性成分制剂，也可以为和其他维生素成分组成的复方维生素补充制剂。
本发明的四水合辅羧酶的X-射线粉末衍射分析是在环境温度及环境湿度下，经日本Rigaku D/max-2400 X-射线粉末衍射仪的Cu Kα1＝1.54056A测定完成的。该水合物具有典型的X-射线粉末衍射图谱，测量误差为±0.004nm，其相对强度(I/I0)大于30％的衍射线和对应的面间距(d)列于表1中。
本发明水合物进行X-射线粉末衍射测定时的“环境温度”一般是0～40℃；“环境湿度”一般是30％～80％的相对湿度。
表1本发明四水合辅羧酶X-射线粉末衍射数据
| d-面间距(nm) | 相对强度I/I0(％) | d-面间距(nm) | 相对强度I/I0(％) |
| 0.666 | 82.3 | 0.599 | 42.1 |
| 0.562 | 64.0 | 0.479 | 36.1 |
| 0.434 | 51.6 | 0.426 | 67.9 |
| 0.407 | 100 | 0.368 | 46.9 |
| 0.362 | 32.8 | 0.343 | 85.5 |
注：测定时的环境温度为24℃，环境相对湿度为60％。
本发明的四水合辅羧酶晶型的特征在于其X-射线粉末衍射图谱上相对强度最大的衍射线对应于下列d间距：0.407±0.004nm或0.343±0.004nm。本发明提供的四水合辅羧酶所含结晶水数是4，并且我们通过在水和甲醇混合溶剂中长时间培养得到了四水合辅羧酶的单晶，其晶胞空间结构确证了结晶水的个数，化学空间结构见图1，其中01W、02W、03W、04W、05W、06W、07W、08W代表8个水分子，从而证明了此晶体构中辅羧酶与水分子的比例为：1∶4。此晶体含有四个结晶水。
本发明还将此单晶与分别从甲醇水溶液、乙醇水溶液、丙酮水溶液、四氢呋喃水溶液混合溶液中析出的四水合辅羧酶晶体X-射线粉末衍射图谱中的相对强度最大及次最大的衍射线及对应的d-间距进行比较，列于表2中。
表2四水合辅羧酶单晶与不同溶剂中结晶得到的结晶X-射线粉末衍射图谱中的特征谱线
从表2可以看出，本发明水合物晶型的X-射线粉末衍射图谱中相对强度最大吸收峰基本一致，说明在这几种溶剂中得到的晶型是一致的。
本发明所涉及的使辅羧酶的水合物从包含辅羧酶、水和与水混溶的非水溶剂中结晶出来，然后减压干燥，具体的方法条件如下：
1)将辅羧酶盐酸盐或其它酸根盐例如；硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐等，加入水中溶解，然后滴入重量百分比浓度为10％的氨水溶液，中和酸根，如果不澄清，可过滤。
2)控制该溶液温度在0～100℃之间，优选10～40℃。
3)室温下向该溶液加入2～20倍体积的能与水混溶的溶剂，该溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙二醇或它们的混合溶剂，其中优选乙醇(包括无水乙醇和含水乙醇)，所用体积优选4-6倍；在加乙醇的过程中，要使乙醇缓慢滴加，这样不但使析出的晶型较好，而且可以除去杂质；在滴加乙醇快完毕时有类白色固体析出。
4)过滤收集析出的固体即四水合辅羧酶晶体。可以用无水乙醇或含水乙醇(含水量一般小于5％)洗涤。若所得四水合辅羧酶需要进一步纯化，可重复上述析晶步骤。
5)减压干燥，温度一般是20～50℃，优选20～40℃；真空度一般是-0.09MPa；干燥时间下限根据干燥时的温度、真空度、样品厚度等具体情况而定，干燥时间上限对本发明晶型无显著影响，一般不超过24小时。
6)本发明的四水合辅羧酶水分的重量百分比含量一般是14％～16％(四水合物晶型的理论水分重量百分比含量是14.5％)。
本发明提供的制备方法除能制备出四水合辅羧酶外，还能通过调整醇水比例选择性的析出杂质来纯化产品。从整个工艺来看，本制备方法可控性强，操作简便，重现性好，均使用常规设备，易于工业化生产。
为了考察本发明的四水合辅羧酶晶型的结晶水的稳定性，将本品暴露在25℃和50％相对湿度的环境下，考察含水量随时间的变化，试验数据见表3。
表3四水合辅羧酶晶型吸湿性考察
| 时间 | 0小时 | 3小时 | 9小时 | 12小时 | 24小时 |
| 含水量(％) | 14.1 | 14.1 | 14.2 | 14.2 | 14.3 |
从表3试验数据可以看出，四水合物晶型(理论含水量为14.5％)在该实验条件下基本没有吸湿性，晶型稳定性好。
为了进一步考察本发明的四水合辅羧酶晶型结晶水含量稳定性，将本品密封保存在40℃并有干燥剂存在的环境下进行试验6个月，定期测量其含水量，试验数据见表4。
表4四水合辅羧酶晶型结晶水含量稳定性考察
| 时间 | 0月 | 1月 | 2月 | 3月 | 6月 |
| 含水量(％) | 14.3 | 14.3 | 14.3 | 14.2 | 14.2 |
从表4的实验结果可以看出，本发明的四水合物含水量基本稳定。该结果说明本发明的四水合辅羧酶在失水性方面具有稳定性的优势。并且通过DSC、TGA等试验也说明本品结晶水在100℃开始失水，180℃失水为14.05％与结晶水含量基本一致，从而进一步说明本品四水合物具有稳定性的优势。
总的来说，本发明的四水合辅羧酶具有典型的X-射线粉末衍射图谱特征，并且其无吸湿性和失水性，而且制备工艺简便易行，因此本发明的四水合物具有长远的利用价值。
本发明的四水合辅羧酶可以作为活性组份用于制备治疗维生素缺乏症的药物。一般是将治疗有效的该结晶与一种或多种药用载体或赋形剂制成药物制剂，该药物制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。载体或赋形剂可以是固体、半固体或液体物质，它们作为活性组分的载体或介质，合适的载体或赋形剂是本领域中熟知的。药物组合物可以适用于口服、吸入、非肠胃给药或表面使用；剂型包括但不限于注射剂、溶液制剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、气雾剂、栓剂、凝胶剂等。其中优选注射剂，最优选冻干粉针剂型，使用时以溶液形式注射给药。
冻干粉针形式的组合物制备过程中可以包含但不限于下列一种或多种助剂；无菌的稀释剂如针剂用水、盐水溶液如氯化钠、甘露醇、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂如苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯等；抗氧化剂如抗坏血酸、亚硫酸氢钠等；螯合剂如乙二胺四乙酸钠钙等；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐等；用于调节渗透性的试剂如氯化钠、葡萄糖等。
以本发明的辅羧酶或四水合物为活性组份制成的制剂，用于治疗维生素缺乏。
本发明所制得的四水合辅羧酶质量控制方法及要求，可以为：
(1)、含量测定按照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验用氨基硅烷键合硅胶为填充剂，0.1mol/L的磷酸氢二钾水溶液(用磷酸调pH至7.4)-甲醇(57∶43)为流动相，检测波长234nm。理论塔板数按四水合辅羧酶峰计算，应不低于1500。
测定法精密称取本品适量，用流动相制成每1ml中约含四水合辅羧酶200μg的溶液，作为供试品溶液；精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取四水合辅羧酶对照品，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
(2)、有关物质取本品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含四水合辅羧酶1.0mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分峰高约为记录仪满量程的20％～30％。再分别精密量取对照溶液与供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，最大杂质的峰面积不得过对照溶液的主峰面积的一半(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积(1.0％)。
(3)、水分取本品，按照水分测定法(中国药典2005年版二部附录VIII M第一法A)测定，含水分应为14.0％～16.0％。
附图说明
图1是本发明四水合辅羧酶的化学空间结构图。
图2是本发明实施例1的四水合辅羧酶晶型X-射线粉末衍射图谱。
图3是本发明实施例1的四水合辅羧酶晶型DSC图谱。
图4是本发明实施例1的四水合辅羧酶晶型TGA图谱。
图5是本发明实施例2的四水合辅羧酶晶型X-射线粉末衍射图谱。
图6是本发明实施例2的四水合辅羧酶晶型DSC图谱。
图7是本发明实施例2的四水合辅羧酶晶型TGA图谱。
图8是本发明实施例3的四水合辅羧酶晶型X-射线粉末衍射图谱。
图9是本发明实施例4的四水合辅羧酶晶型X-射线粉末衍射图谱。
图10是本发明实施例5的四水合辅羧酶晶型X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
以下实施例只是更具体地说明本发明，本发明并不仅限于以下实施例的内容。
实施例1
在2L的反应瓶中，加入辅羧酶盐酸盐20.0g(0.043mol)溶于200ml蒸馏水中，20℃下缓慢滴入10％氨水溶液3.0ml，室温下滴加无水乙醇400ml，大量固体析出，过滤无水乙醇洗涤得类白色固体湿品，将此湿品直接溶于200ml蒸馏水中，再缓慢滴入无水乙醇400ml，大量固体析出，过滤无水乙醇洗涤，35℃真空干燥12小时得类白色粉末固体17.3g，收率81％，HPLC检测含量99.33％(按干品计算)，单个杂质0.37％，总杂质0.82％，水分15.61％；其X-射线粉末衍射图谱见图2，DSC图谱见图3，TGA图谱见图4。
实施例2
在2L的反应瓶中，加入辅羧酶盐酸盐20.0g(0.043mol)溶于200ml蒸馏水中，25℃下缓慢滴入10％氨水溶液3.0ml，室温下滴加无水乙醇400ml，大量固体析出，过滤无水乙醇洗涤得类白色固体湿品，将此湿品直接溶于200ml蒸馏水中，再缓慢滴入无水甲醇400ml，大量固体析出，过滤无水甲醇洗涤，35℃真空干燥12小时得类白色粉末固体14.3g，收率67％。HPLC检测含量99.23％(按干品计算)，单个杂质0.44％，总杂质0.84％，水分15.60％；其X-射线粉末衍射图谱见图5，DSC图谱见图6，TGA图谱见图7。
实施例3
在2L的反应瓶中，加入辅羧酶盐酸盐20.0g(0.043mol)溶于200ml蒸馏水中，20℃下缓慢滴入10％氨水溶液3.0ml，室温下滴加无水乙醇400ml，大量固体析出，过滤无水乙醇洗涤得类白色固体湿品，将此湿品直接溶于200ml蒸馏水中，再缓慢滴入四氢呋喃500ml，大量固体析出，过滤四氢呋喃洗涤，35℃真空干燥12小时得类白色粉末固体15.5g，收率73％。HPLC检测含量99.11％(按干品计算)，单个杂质0.43％，总杂质0.75％，水分15.64％；其X-射线粉末衍射图谱见图8。
实施例4
在2L的反应瓶中，加入辅羧酶盐酸盐20.0g(0.043mol)溶于200ml蒸馏水中，20℃下缓慢滴入10％氨水溶液3.0ml，室温下滴加无水乙醇400ml，大量固体析出，过滤无水乙醇洗涤得类白色固体湿品，将此湿品直接溶于200ml蒸馏水中，再缓慢滴入异丙醇450ml，大量固体析出，过滤异丙醇洗涤，35℃真空干燥12小时得类白色粉末固体18.5g，收率87％。HPLC检测含量99.14％(按干品计算)，单个杂质0.42％，总杂质0.81％，水分14.58％；其X-射线粉末衍射图谱见图9。
实施例5
在2L的反应瓶中，加入辅羧酶盐酸盐20.0g(0.043mol)溶于200ml蒸馏水中，20℃下缓慢滴入10％氨水溶液3.0ml，室温下滴加无水乙醇400ml，大量固体析出，过滤无水乙醇洗涤得类白色固体湿品，将此湿品直接溶于200ml蒸馏水中，再缓慢滴入乙二醇550ml，大量固体析出，过滤乙二醇洗涤，35℃真空干燥12小时得类白色粉末固体11.5g，收率54％。HPLC检测含量99.18％(按干品计算)，单个杂质0.46％，总杂质0.77％，水分14.88％；其X-射线粉末衍射图谱见图10。
Claims (19)
1.一种辅羧酶四水合物的晶体，其特征在于该晶体的X射线粉末衍射图在下列d间距有衍射线：0.666±0.004nm，0.599±0.004nm，0.562±0.004nm，0.479±0.004nm，0.433±0.004nm，0.426±0.004nm，0.407±0.004nm，0.368±0.004nm，0.362±0.004nm，0.343±0.004nm和0.324±0.004nm，其中强度最大的衍射线对应于d间距0.407±0.004nm或0.343±0.004nm。
2.如权利要求1所述的晶体，其晶胞参数是： 
3.制备权利要求1或2所述的辅羧酶四水合物的晶体的方法，其包括以下步骤：使辅羧酶在水和与水可互溶的非水溶剂中析出结晶。
4.如权利要求3所述的方法，其具体的方法包括如下步骤：
1)将辅羧酶盐酸盐或其它酸根盐加入水中溶解，加入碱性试剂用以中和盐酸根或其它酸根；
2)加入能与水互溶的非水溶剂；
3)过滤收集析出的固体即四水合辅羧酶晶体。
5.如权利要求4所述的方法，其中步骤2)加入能与水互溶的非水溶剂时，缓慢向水溶液中滴加。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述碱性试剂是重量百分比浓度为10％的氨水。
7.如权利要求3至6任意一项所述方法，其中与水可互溶的非水溶剂是乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙二醇之一或它们的混合物。
8.如权利要求4-6任意一项所述方法，其中所述步骤2)中加入的非水溶剂相对于水的体积为0.5～20倍体积。
9.如权利要求7所述方法，其中所述步骤2)中加入的非水溶剂相对于水的体积为0.5～20倍体积。
10.如权利要求8或9所述方法，其中所述步骤2)中加入的非水溶剂相对于水的体积为1倍至10倍。
11.如权利要求10所述方法，其中所述步骤2)中加入的非水溶剂相对于水的体积为2倍。
12.权利要求4所述的方法，其特征在于：在步骤1)辅羧酶盐酸盐或其它酸根盐溶于水时的温度为0～100℃。
13.权利要求12所述的方法，其特征在于：在步骤1)辅羧酶盐酸盐或其它酸根盐溶于水时的温度为10～40℃。
14.如权利要求3所述的方法，其具体的方法步骤如下：
1)将辅羧酶盐酸盐或其它酸根盐加入水中溶解，控制溶液温度在10～40℃之间，然后滴入重量百分比浓度为10％的氨水，中和盐酸根或其它酸根，如果不澄清，过滤；
2)向该溶液加入的能与水互溶的非水溶剂，加入的非水溶剂相对于水的体积为2～20倍体积；
3)过滤收集析出的固体即四水合辅羧酶晶体，用无水乙醇或含水乙醇洗涤；若所得四水合辅羧酶晶体需要进一步纯化，重复该步骤；
4)减压干燥，真空度是-0.09MPa，温度是20～50℃。
15.如权利要求14所述的方法，其中步骤2)向该溶液加入的能与水互溶的非水溶剂，是在室温条件下进行。
16.如权利要求14所述的方法，其中步骤4)减压干燥的温度是20～40℃。
17.如权利要求14所述的方法，其中步骤4)减压干燥的时间不超过24小时。
18.一种药物组合物，包含权利要求1或2所述的辅羧酶四水合物的晶体和药学上可接受的辅料。
19.如权利要求1或2所述的辅羧酶四水合物的晶体在制备治疗维生素B1缺乏症的药物中的用途。
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