CN116063294A - 一种恩格列净原料药的制备方法及工艺系统 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化合物技术领域，公开了一种恩格列净原料药的制备方法，包括如下步骤：(3S)‑3‑[4‑[(5‑溴‑2‑氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃和异丙基氯化镁氯化锂反应，加入2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯；后处理得到中间体S01；中间体S01、三乙基硅烷，再降温滴加三氟化硼乙腈，完全后后处理得到中间体S02；第三步：中间体S02、DMAP、三乙胺于溶有机溶剂中，降温滴加乙酸酐，搅拌反应，后处理得到中间体S03；第四步：中间体S03、甲醇钠加入中，搅拌反应完全后加入醋酸中和，后处理得到恩格列净。本发明的起始物料成本低，可降低20%成本，工艺调整，实现优化，整体收率高；溶剂可回收率高，减少废水排放。
Description
技术领域
本发明涉及一种恩格列净原料药的制备方法及工艺系统，属于化合物合成技术领域。
背景技术
恩格列净，英文名称: Empagliflozin，化学名：(1S)-1,5-脱水 -1-(4-氯-3-{4-[(3S)-四氢呋喃-3-氧基 ]苄基}苯基]-D-葡萄糖醇，CAS号：864070-44-0。由勃林格殷格翰公司和礼来公司共同开发的一种2型钠葡萄糖协同转运蛋白(SGLT-2)抑制剂。主要应用于：饮食结合运动未能取得充分血糖控制的2糖尿病成人患者的治疗，以改善血糖控制。
现有的合成路线，目前已公开的工艺路线：
存在的主要问题在于：反应溶剂不利于回收套用，造成废水排放量大，污染严重；起始物料价格较高，导致成本高，且副反应多，收率低，因此不利于工业生产。同时，其工艺系统老化，大量使用强酸、强碱、有机溶剂等，原料中也存在化学刺激、宜中毒，后处理繁琐，存在较多废水、废气，因此系统急需改进。
因此，现有技术的合成存在诸多问题，不适用于工业生产，需摸索全新的制备方法，并配套相关工艺系统。
发明内容
本发明目的在于提供一种制备方法及系统，为达到上述目的，本发明是采用下述技术方案实现的：
本发明公开了一种恩格列净原料药的制备方法，包括如下步骤：
第一步：(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃和异丙基氯化镁氯化锂在四氢呋喃中反应，保温反应后加入2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯，升温反应至反应完全；脱溶，加入浓盐酸的甲醇溶液，反应完全后加液碱调pH至中性，减压回收甲醇，减压蒸干得到中间体S01；
第二步：中间体S01、三乙基硅烷溶于中有机溶剂中，再降温滴加三氟化硼乙腈，升温反应至完全后加液碱中和，搅拌析晶，过滤，烘干得到中间体S02；
第三步：中间体S02、DMAP、三乙胺于溶有机溶剂中，降温滴加乙酸酐，搅拌反应，用碳酸氢钠水溶液中和后减压脱溶，剩余体系降温结晶，重结晶，离心后干燥得到中间体S03；
第四步：中间体S03、甲醇钠加入有机溶剂中，搅拌反应完全后加入醋酸中和，加入活性炭搅拌脱色后过滤，滤液加入纯化水后结晶，干燥后得到恩格列净。
步骤一中，控制反应温度为15-20℃。
步骤一中，异丙基氯化镁氯化锂溶于四氢呋喃中，配得异丙基氯化镁氯化锂的四氢呋喃溶液，再投入到步骤一中，异丙基氯化镁氯化锂的四氢呋喃溶液的体积比为：异丙基氯化镁氯化锂:四氢呋喃=1:2；浓盐酸的甲醇溶液的体积比为：浓盐酸：总溶液=1:10。
步骤一中，纯化方法为：减压回收甲醇，剩余体系用正庚烷萃取杂质，再用乙酸乙酯提取产物，减压蒸干得到中间体S01。
步骤二中，降温滴加三氟化硼乙腈，控制反应温度为-10~-5℃；升温35℃左右反应至完全后加液碱中和。
步骤二中，有机溶剂为DCM。
步骤三中，有机溶剂为甲苯。
步骤三中，降温滴加乙酸酐，控制滴加温度为20-25℃。
步骤四中，有机溶剂为甲醇。
步骤四中，搅拌反应，控制反应温度为15-20℃。
与现有技术相比，本发明所达到的有益效果：1、本发明的起始物料成本低，可降低20%成本，2、工艺调整，实现优化，提高整体收率；3、本发明的溶剂可回收率高，减少废水排放。
一种恩格列净生产工艺系统，包括依次连接的高温高压反应釜、第一反应釜、第一结晶釜、第二反应釜、第二结晶釜、第三反应釜，其中所述高温高压反应釜包括釜体、甲醇回收罐、真空机、加热器；所述釜体的顶部设有搅拌电机，所述搅拌电机连接搅拌轴，所述搅拌轴设置在釜体内；所述釜体的顶部还设有真空机，所述釜体上还设有排气管，所述排气管上设有气阀；所述釜体的外侧设有保温层；所述釜体的内壁上设有加热器，所述釜体的顶部设有进样口，所述釜体的底部设有出样口，所述出样口通过两通连接甲醇回收罐，所述甲醇回收罐通过回收泵连接甲醇进液口。该工艺系统完全适配于本发明的恩格列净原料药的制备方法，高温高压反应釜更有利于第一步反应的进行，实现高温反应、脱溶、减压回收甲醇等多功能。
附图说明
图1、本发明的实施例1的第一步液相色谱图；
图2、本发明的实施例1的第四步液相色谱图；
图3、本发明的实施例2的第一步液相色谱图；
图4、本发明的实施例2的第四步液相色谱图；
图5、本发明的实施例3的第一步液相色谱图；
图6、本发明的实施例3的第四步液相色谱图；
图7、本发明的实施例4的高温高压反应釜结构示意图。
具体实施方式
下面对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
第一步：3.68g(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃溶解于10ml四氢呋喃中，降温（控制反应温度为15-20℃）往其中滴加异丙基氯化镁氯化锂的四氢呋喃溶液（7.7ml/15ml），保温反应后加入2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的四氢呋喃溶液（5.14g/15ml），升温反应至反应完全。脱溶，加入22ml浓盐酸的甲醇溶液（100ml/L），反应完全后加液碱调pH至中性（控制pH至6.5-7），减压回收甲醇，剩余体系用10ml正庚烷萃取杂质，再用20ml乙酸乙酯提取产物，减压蒸干得到3.32g中间体S01，产率69.2%。
液相分析检测如图1，中间体S01的纯度高达99.9%。
第二步：3.32g中间体S01溶解于35ml DCM中，加入1.02g三乙基硅烷，再降温（控制反应温度为-10~-5℃）滴加0.8ml三氟化硼乙腈，升温反应至完全后加液碱中和（控制pH至6.8-7.2），35℃搅拌析晶，过滤，用纯化水漂洗滤饼，滤饼烘干得到2.83g中间体S02，产率91%。
第三步：2.8g中间体S02溶解于28ml甲苯中，加入3.41g DMAP和1.88g三乙胺，降温（控制反应温度为20-25℃）滴加2.69g乙酸酐，搅拌反应，用2.61g碳酸氢钠水溶液中和（控制pH至6.8-7.2）后减压脱溶，剩余体系降温结晶，过滤后加入15ml乙醇重结晶，离心后干燥得到3.31g中间体S03，产率86.1%。
第四步：3.31g中间体S03、1.21g甲醇钠加入16ml甲醇中，搅拌反应完全（控制反应温度为15-20℃）后加入1.35g醋酸中和，加入活性炭搅拌脱色后过滤，滤液进一步加入纯化水后结晶，干燥后得到恩格列净粗品，进一步在6.5ml乙酸乙酯和6.5ml乙醇的混合溶剂中结晶浆洗，过滤干燥后得到恩格列净成品共2.20g，产率92.6%。
液相分析检测如图2，恩格列净成品的纯度高达99.4%。
实施例2
第一步：1.84Kg(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃溶解于10L四氢呋喃中，降温（控制反应温度为15-20℃）往其中滴加异丙基氯化镁氯化锂的四氢呋喃溶液（4.98L/10L），保温反应后加入2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的四氢呋喃溶液（2.57Kg/2.5L），升温反应至反应完全。脱溶，加入1.1L浓盐酸的甲醇溶液（100ml/L），反应完全后加液碱调pH至中性（控制pH至6.5-7），减压回收甲醇，剩余体系用1L正庚烷萃取杂质，再用2L乙酸乙酯提取产物，减压蒸干得到1.52Kg中间体S01，产率63.2%。
液相分析检测如图3，中间体S01的纯度高达99.9%。
第二步：1.52Kg中间体S01溶解于35LDCM中，加入1.02Kg三乙基硅烷，再降温（控制反应温度为-10~-5℃）滴加0.765L三氟化硼乙腈，升温反应至完全后加液碱中和（控制pH至6.8-7.2），36℃搅拌析晶，过滤，用纯化水漂洗滤饼，滤饼烘干得到2.55Kg中间体S02，产率85.1%。
第三步：2.55Kg中间体S02溶解于28L甲苯中，加入3.3kg DMAP和1.8Kg三乙胺，降温（控制反应温度为20-25℃）滴加2.61kg乙酸酐，搅拌反应，用2.5Kg碳酸氢钠水溶液中和（控制pH至6.8-7.2）后减压脱溶，剩余体系降温结晶，过滤后加入15L乙醇重结晶，离心后干燥得到2.97Kg中间体S03，产率80%。
第四步：2.97Kg中间体S03、1.15Kg甲醇钠加入15.2L甲醇中，搅拌反应完全（控制反应温度为15-20℃）后加入1.28Kg醋酸中和，加入活性炭搅拌脱色后过滤，滤液进一步加入纯化水后结晶，干燥后得到恩格列净粗品，进一步在6.2L乙酸乙酯和6.2L乙醇的混合溶剂中结晶浆洗，过滤干燥后得到恩格列净成品共1.97Kg，产率86.2%。
液相分析检测如图4，恩格列净成品的纯度高达99.7%。
实施例3
第一步：3.68g(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃溶解于10ml四氢呋喃中，降温（控制反应温度为15-20℃）往其中滴加异丙基氯化镁氯化锂的四氢呋喃溶液（7.7ml/15ml），保温反应后加入2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的四氢呋喃溶液（5.14g/15ml），升温反应至反应完全。减压干燥，加入22ml浓盐酸的甲醇溶液（100ml/L），反应完全后加液碱调pH至中性（控制pH至6.5-7），减压回收甲醇，剩余体系用10ml正庚烷萃取杂质，再用20ml乙酸乙酯提取产物，减压蒸干得到3.32g中间体S01，产率69.2%。
液相分析检测如图5，中间体S01的纯度高达99.9%。
第二步：3.32g中间体S01溶解于35ml DCM中，加入1.02g三乙基硅烷，再降温滴加0.8ml三氟化硼乙腈，升温反应至完全后加液碱中和（控制pH至6.8-7.2），35℃搅拌析晶，过滤，用纯化水漂洗滤饼，滤饼烘干得到2.83g中间体S02，产率91%。
第三步：2.8g中间体S02溶解于28ml甲苯中，加入3.41g DMAP和1.88g三乙胺，降温（控制反应温度为20-25℃）滴加2.69g乙酸酐，搅拌反应，用2.61g碳酸氢钠水溶液中和（控制pH至6.8-7.2）后减压脱溶，剩余体系降温结晶，过滤后加入15ml乙醇重结晶，离心后干燥得到3.31g中间体S03，产率86.1%。
第四步：3.31g中间体S03、1.21g甲醇钠加入16ml甲醇中，搅拌反应完全（控制反应温度为15-20℃）后加入1.35g醋酸中和，加入活性炭搅拌脱色后过滤，滤液进一步加入纯化水后结晶，干燥后得到恩格列净粗品，进一步在6.5ml乙酸乙酯和6.5ml乙醇的混合溶剂中结晶浆洗，过滤干燥后得到恩格列净成品共2.20g，产率92.6%。
液相分析检测如图6，恩格列净成品的纯度高达99.5%。
实施例4
如图7所示，一种恩格列净生产工艺系统，包括依次连接的高温高压反应釜、第一反应釜、第一结晶釜、第二反应釜、第二结晶釜，第一步物料在高温高压反应釜中进行，可实现高温反应、脱溶、低压回收甲醇等多功能；然后进入第一反应釜进行第二步的反应，再进入第一结晶釜内结晶，得到第二步的中间体后，在第二反应釜内进行第三步反应，反应结束处理后进入第二结晶釜内再次重结晶，得到第三步的中间体，然后进入第三反应釜内再次反应，当然第一反应釜与第二/第三反应釜可以是同一个反应釜，也可以是不同的反应釜，实现连续操作。其中所述高温高压反应釜包括釜体4、甲醇回收罐11、真空机6、加热器8；所述釜体的顶部设有搅拌电机1，所述搅拌电机连接搅拌轴9，所述搅拌轴设置在釜体内；所述釜体的顶部还设有真空机6，所述釜体上还设有排气管7，所述排气管上设有气阀；所述釜体的外侧设有保温层5；所述釜体的内壁上设有加热器8，所述釜体的顶部设有进样口2，所述釜体的底部设有出样口15，所述出样口通过两通连接甲醇回收罐11，所述甲醇回收罐通过回收泵13连接甲醇进液口3。
其中甲醇回收罐11设置为横向罐体，其中一端通过管道14连接出样口，管道穿过罐体设置在罐体的内部；顶部通过管道连接回收泵13。在罐体内设有吸附层，用于吸附回收罐内的杂质。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种恩格列净原料药的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
第一步：(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃和异丙基氯化镁氯化锂在四氢呋喃中反应，保温反应后加入2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯，升温反应至反应完全；脱溶，加入浓盐酸的甲醇溶液，反应完全后加液碱调pH至中性，减压回收甲醇，减压蒸干得到中间体S01；
第二步：中间体S01、三乙基硅烷溶于中有机溶剂中，再降温滴加三氟化硼乙腈，升温反应至完全后加液碱中和，搅拌析晶，过滤，烘干得到中间体S02；
第三步：中间体S02、DMAP、三乙胺于溶有机溶剂中，降温滴加乙酸酐，搅拌反应，用碳酸氢钠水溶液中和后减压脱溶，剩余体系降温结晶，重结晶，离心后干燥得到中间体S03；
第四步：中间体S03、甲醇钠加入有机溶剂中，搅拌反应完全后加入醋酸中和，加入活性炭搅拌脱色后过滤，滤液加入纯化水后结晶，干燥后得到恩格列净。
2.如权利要求1所述的一种恩格列净原料药的制备方法，其特征在于：步骤一中，控制反应温度为15-20℃。
3.如权利要求1所述的一种恩格列净原料药的制备方法，其特征在于：步骤一中，异丙基氯化镁氯化锂溶于四氢呋喃中，配得异丙基氯化镁氯化锂的四氢呋喃溶液，再投入到步骤一中，异丙基氯化镁氯化锂的四氢呋喃溶液的体积比为：异丙基氯化镁氯化锂:四氢呋喃=1:2；浓盐酸的甲醇溶液的体积比为：浓盐酸：总溶液=1:10。
4.如权利要求1所述的一种恩格列净原料药的制备方法，其特征在于：步骤一中，纯化方法为：减压回收甲醇，剩余体系用正庚烷萃取杂质，再用乙酸乙酯提取产物，减压蒸干得到中间体S01。
5.如权利要求1所述的一种恩格列净原料药的制备方法，其特征在于：步骤一中，降温滴加三氟化硼乙腈，控制反应温度为-10~-5℃；升温35℃左右反应至完全后加液碱中和。
6.如权利要求1所述的一种恩格列净原料药的制备方法，其特征在于：步骤二中，有机溶剂为DCM。
7.如权利要求1所述的一种恩格列净原料药的制备方法，其特征在于：步骤三中，有机溶剂为甲苯；降温滴加乙酸酐，控制滴加温度为20-25℃。
8.如权利要求1所述的一种恩格列净原料药的制备方法，其特征在于：步骤四中，有机溶剂为甲醇。
9.如权利要求1所述的一种恩格列净原料药的制备方法，其特征在于：步骤四中，搅拌反应，控制反应温度为15-20℃。
10.一种恩格列净生产工艺系统，包括依次连接的高温高压反应釜、第一反应釜、第一结晶釜、第二反应釜、第二结晶釜、第三反应釜，其特征在于：其中所述高温高压反应釜包括釜体、甲醇回收罐、真空机、加热器；所述釜体的顶部设有搅拌电机，所述搅拌电机连接搅拌轴，所述搅拌轴设置在釜体内；所述釜体的顶部还设有真空机，所述釜体上还设有排气管，所述排气管上设有气阀；所述釜体的外侧设有保温层；所述釜体的内壁上设有加热器，所述釜体的顶部设有进样口，所述釜体的底部设有出样口，所述出样口通过两通连接甲醇回收罐，所述甲醇回收罐通过回收泵连接进样口。
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