CS207577B2 - Způsob výroby derivátů kyseliny 2-(2-amino-4-thiazolyl)octové - Google Patents
Způsob výroby derivátů kyseliny 2-(2-amino-4-thiazolyl)octové Download PDFInfo
- Publication number
- CS207577B2 CS207577B2 CS786884A CS688478A CS207577B2 CS 207577 B2 CS207577 B2 CS 207577B2 CS 786884 A CS786884 A CS 786884A CS 688478 A CS688478 A CS 688478A CS 207577 B2 CS207577 B2 CS 207577B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- trityl
- compound
- alkyl group
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 42
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 33
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 17
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 12
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- DYCLHZPOADTVKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-azaniumyl-1,3-thiazol-4-yl)acetate Chemical class NC1=NC(CC(O)=O)=CS1 DYCLHZPOADTVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 239000000047 product Substances 0.000 description 113
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- -1 γ-chloro-α-methoxyiminoacetyloctane Chemical compound 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- LWRXBZDYMOWJEV-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CCON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 LWRXBZDYMOWJEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- HHMMCKKDCSBYLE-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound C=CCON=C(C(=O)O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 HHMMCKKDCSBYLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXEJNTQVHOACMS-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)ON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 QXEJNTQVHOACMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N Ethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCOS(O)(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- OXDRBKKGZFUHSW-UHFFFAOYSA-M [Na+].CON=C(C([O-])=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 Chemical compound [Na+].CON=C(C([O-])=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 OXDRBKKGZFUHSW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- JJBKVCQUFIBRFK-UHFFFAOYSA-N chloromethane;methanol Chemical compound OC.ClC JJBKVCQUFIBRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N protopine Chemical compound C1=C2C(=O)CC3=CC=C4OCOC4=C3CN(C)CCC2=CC2=C1OCO2 GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy derivátů kyseliny 2- (2-amino-4-thiazolyl) octové. Tyto deriváty jsou použitelné jako meziprodukty pro výrobu nových oximových derivátů kyseliny 7-amínothiazolylacetamidocefalosporanové, které mají velmi dobrou antibiotiekou účinnost jednak vůči grampozitivním bakteriím, jakými jsou například stafylokoky a streptokoky, zejména vzhledem ke stafylokokům, které jsou rezistentní vůči penicilinu, a jednak vůči gramnegativním bakteriím, jakými jsou například konformní bakterie, Klebsielly, Salmonelly a Próteus.
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů kyseliny 2-(2-amino-4-thiazolyl) octové obecného· vzorce I
NH-RdL
ORd (li ve kterém
Rd znamená tritylovou skupinu nebo chloracetylovou skupinu, a
R‘d znamená tritylovou skupinu, chloracetylo.vou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž platí, že když R‘d znamená chlo racetylovou skupinu, znamená také Rd chlolracetylovou skupinu, jehož podstata spočívá v tom, že se působí thiomočovinou a potom bází na sloučeninu obecného vzorce II
X—CHz—C-C-CO2alk ,
II II o N
OR‘b (Π) ve kterém
X znamená atom chloru nebo atom bromu,
R‘b znamená atom vodíku, tritylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou al- kýlovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, když X znamená atom chloru, nebo
R‘b znamená atom· vodíku· něbo nasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, když X znamená atom hromu, a alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, iza vzniku sloučeniny obecného vzorce III
(III) ve kterém
R‘ znamená atom vodíku, tritylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, načež se na sloučeninu obecného· vzorce III buď působí tritylchloridem, nebo se v případě, že R‘ znamená atom vodíku nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, na sloučeninu obecného vzorce III působí anhydridem kyseliny monochloroctOvé za vzniku sloučeniny obecného· vzorce IV
(IV) ve kterém
Rd znamená tritylovou skupinu nebo chloracetylovou skupinu,
R‘d znamená tritylovou skupinu, chloracetylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž platí, že když R‘d znamená chloracetylovou skupinu, potom i Rd znamená chloracetylovou skupinu, a alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, načež se na sloučeninu obecného vzorce IV působí bází a potom kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
S výhodou se při výše uvedeném způsobu použije sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom chloru, R‘b znamená atom vodíku, tritylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
S výhodou se při výše uvedeném způsobu použije sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom chloru, R‘b znamená atom vodíku, tritylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž se na získaný produkt obecného vzorce III působí tritylchloridem za vzniku sloučeniny obecného· vzorce IV, ve kterém Rd znamená tritylovou skupinu •a R‘d znamená tritylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, načež se na sloučeninu obecného vzorce IV působí bází a potom kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rd znamená tritylovou skupinu a R‘d znamená tritylovou skupinu nebo· nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atotny.
Rovněž je možné použít při výše uvedeném způsobu sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom, hromu, R‘b znamená nasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alk znamená alkylovzniku sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R‘ znamená nasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alk zname|ná alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, načež se na sloučeninu obecného vzorce III působí tritylchloridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém Rd znamená tritylovou skupinu, R‘d znamená nasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a na sloučeninu obecného vzorce IV se působí bází a potom kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kte!rém Rd znamená tritylovou skupinu a R‘d znamená nasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby sloučenin obecného vzorce I konfigurace syn, jehož podstata spočívá v tom, že se působí thiomočovinou a potom bází na sloučeninu obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom chloru nebo atom bromu, R‘b znamená atom vodíku, tritylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, když X znamená atom chloru, nebo R*b znamená atom vodíku nebo nasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, když X znamená atom bromu a alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, buď v prostředí vodného rozpouštědla, nebo při teplotě okolí v přítomnosti stechiometrického množství thiomočoviny při reakční době 1 až 3 hodin, anebo za použití všech uvedených podmínek dohromady za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R‘ znamená atom vodíku, tritylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, konfigurace syn, načež se tento produkt obecného vzorce III dále zpracuje za výše uvedených podmínek za vzniku sloučeniny obecného1 vzorce I konfigurace syn.
S výhodou se při výše uvedeném způsobu působí thiomočovinou a potom bází na sloučeninu obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom chloru, R‘b znamená atom vodíku, tritylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, buď v prostředí vodného rozpouštědla, nebo při teplotě okolí v přítomnosti stechiúmetrického množství thiomočoviny při reakční době 1 až 3 hodin, anebo za použití všech uvedených podmínek dohromady za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R‘ znamená atom vodíku, tritylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, načež se tento produkt obecného vzorce III dále zpracuje za podmínek uvedených výše za vzniku sloučeniny obecného vzorce I konfigurace syn.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rd znamená tritylovou skupinu a R‘d znamená tritylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jehož podstata spočívá v tom, že se působí· thiomočovinou a potom bází na sloučeninu obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom chloru, R‘b znamená atom vodíku, tritylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, buď v prostředí vodného rozpouštědla, nebo při teplotě okolí v přítomnosti stechiometrického množství thlomočoyiny při reakční době 1 až 3 hodin, anebo za použití všech uvedených podmínek dohromady.
S výhodou se při výše uvedeném způsobu výroby sloučenin obecného* vzorce I, ve kterém Rd znamená tritylovou skupinu a R‘d znamená nasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, působí thiomočovinou a potom bází na sloučeninu obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom bromu, R‘b znamená nasycenou alkylovou skuvou skupinu s 1 až 4. uhlíkovými atomy, za plnu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, bud v prostředí vodného* roízirouštěůlQ, netio ;při teplotě oKolí v přítomnosti stechiometrického množství thiomočoviny při reakční době 1 až 3 hodin, anebo za použití všech uvedených podmínek dohromady.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby kyseliny 2-(tritylamino-4-thIazolyl j -2-methoxyiminooctové, odpovídající obecnému vzorci I, ve kterém Rd znamená tritylovou skupinu a R‘d znamená methylovou skupinu, jehož podstata spočívá- v tom, že se v prostředí ethanolu při teplotě okolí působí po dobu dvou hodin y-chlor-a-methoxyiminoacetyloctanem ethylnatým, odpovídajícím sloučenině obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom chloru, R‘b znamená methylovou skupinu a alk znamená ethylovou skupinu, na stechiometričké množství thiomočoviny, načež se na získaný reakční produkt působí octanem draselným a na získaný produkt obecného vzorce III, ve kterém R‘ znamená methylovou skupinu a alk znamená ethylovou skupinu, se působí tritylchloridem při teplotě —10 až —35°C v přítomnosti triethylaminu, načež se na získaný produkt obecného vzorce IV, ve kterém Rd znamená tritylovou skupinu, R‘d znamená methylovou skupinu a alk znamená ethylovou skupinu, působí hydroxidem sodným zředěným dioxanem při zahřívání reakční směsi k varu pod zpětným chladičem a potom zředěnou kyselinou chlorovodíkovou.
Jakožto báze, které má být použito k získání sloučeniny obecného* vzorce III, lze s výhodou použít o-ctanu draselného. Rovněž je možné použít uhličitanů a hydrogenuhličitanů alkalických kovů, jako například uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného ve formě zředěného vodného* roztoku. Na sloučeninu obecného* vzorce III se s výhodou působí tritylchloridem v přítomnosti triethylaminu nebo jiných terciárních aminových bází, jakými jsou například trialkylaminy, methylmorfolin nebo* pyridin. Jakožto báze, které se použije pro zmýdelnění sloučeniny obecného vzorce IV, se s výhodou použije hydroxidu sodného. Kromě toho je možné použít i dalších bází, jakými jsou například uhličitan draselný nebo hydroxid barnatý. Jakožto kyseliny, které se použije pro izolaci sloučeniny obecného vzorce I, se s výhodou použije zředěné kyseliny chlorovodíkové. Kromě toho může být použito i kyseliny octové nebo kyseliny mravenčí.
Alkylačním činidlem, kterého se používá pro převedení sloučeniny obecného* vzorce V na sloučeninu obecného vzorce IV, je s výhodou alkylhalogenid, jako například alkylchlorid, alkylbromid nebo alkyljodid, anebo alkylsulfát, mající 1 až 4 uhlíkové atomy.
Bylo zjištěno, že konfigurace syn nebo anti produktů obecného vzorce I se řídí již konfigurací sloučenin obecného vzorce III vzhledem k tomu, že konfigurace následujících produktů obecných vzorců IV a I se již zachovává.
Konfigurace sloučenin obecného vzorce
III závisí na zachování určitých podmínek během jejich výroby. Tak bylo zjištěno, že jestliže se působení thiomočoviny na sloučeniny obecného vzorce II provádí a) buď ve vodném rozpouštědle, jakým je například vodný roztok acetonu nebo vodný roztok ethanolu, b j nebo· při teplotě okolí a za použití steehiometrického množství thiomočoviny při krátké reakční době 1 až 3 hodin,
c) anebo při zachování všech výše uvedených podmínek, uvedených v odstavcích a) a b), potom se získá sloučenina obecného vzorce III konfigurace syn.
Sloučeniny obecného vzorce II, které nejsou dosud známé, mohou být připraveny z ethyl-(y-chlor-a-oximcacetyljacetátu, popsaného v j. of Medicinal Chemistry 1973, sv. 16, č. 9.
Sloučeniny, ve kterých R‘b znamená tritylovou skupinu, se získají klasickými reakcemi za použití funkčních derivátů uvedené skupiny.
Sloučeniny, ve kterých R‘b znamená nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, se získají působením odpovídajících alkylhalogenidů nebo alkylsulfátň na ethyl-(y-chlor-a-oximihoacetyl jacetát.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom bromu a R‘b znamená atom vodíku, mohou být připraveny působením broinačníbo činidla na sloučeninu obecného vzorce
CWňC’C-CO,alk 3II II 2
O N
OH přičemž tímto bromačním činidlem je s výhodou brom.
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které mají pouze ilustrativní charakter a vlastní rozsah vynálezu neomezují.
Příklad 1
Stupeň A
Ethyl- [ 2- (2-amino-4-thi azoly 1) -2-hydroxyimino]acetát
K 5 ml ethanolu a 0,76 g thiomočoviny se přidají 2 g ethyl-(χ-chlor-a-óximinoiacetyljacetátu a takto získaná směs se míchá při teplotě okolí celkem šestnáct hodin, přičemž vykrystalizuje hydrochlorid. K reakční isměsi se přidá 5 ml etheru a reakční směs se odstředí. Pevný podíl se promyje směsí ethanol—ether (1:1) ,a potom ještě etherem k získání 1,55 g hyd;rochloridu.
1,55 g výše uvedeným způsobem získaného hydrochloridu se rozpustí při teplotě 40 až 50 °C v 8 ml vody, načež se získaný roztok neutralizuje na hodnotu pH 5 až 6 přídavkem octanu sodného. Volný amin přitom vykrystalizuje. Reakční směs se zchladí na ledové lázni, načež se odstředí; peyný podíl se promyje vodou a vysuší za vzniku 1,22 g isomeru anti.
Teplota tání produktu je 154 °C.
Matečné louhy a promývací roztoky se spojí a takto spojená frakce se zahustí a vylouží vodou; po promytí etherem se přidá hydrogenuhličitan sodný a směs se odstředí. Pevný podíl se potom promyje vodou k získání 1,9 g produktu, který se při chromatografii na tenké vrstvě rozdělí do dvou skvrn. Produkt se vyčistí Chromatografičky na kysličníku křemičitém elucí etherem. Čistá frakce isomeru syn se spojí a zahustí. Zbytek se rozetře s etherem, a odstředí; pevný podíl se potom vysuší, získá se 50 mg tohoto isomeru.
Stupeň B
Ethyl- [ 2- (2-tritylamlno-4-thiazolyl) -2-tritylhydroxyimlnojacetát
K roztoku 5,4 g produktu, připraveného ve stupni A, v 54 ml chloroformu ,a 7,5 ml triethylaminu se přidá při teplotě 10 °C roztok 15 mg trltylchloridu ve 30 ml chloroformu. Po hodinovém stání v klidu, se reakční směs promyje 40 ml vody a 20 ml vody, obsahující 4 ml kyseliny chlorovodíkové, dekantuje, vysuší a zahustí k suchu.
Zbytek se extrahuje 10 ml etheru; po přidání 50 ml methanolu se směs míchá, odstředí, načež se pevný podíl promyje methanolem a získá se 14,2 g požadovaného produktu ve dvou podílech.
Stupeň C
Kyselina 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-tritylhydroxyiminooctová
10,5 g esteru, získaného ve stupni B, se suspenduje při teplotě blízké refluxní teplotě v 55 ml dioxanu. K rezultující suspenzi se potom pomalu přidá 17 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se ptítom ještě zahřívá k dosažení mírného refluxu, načež se směs ochladí a vyloučená sůl se odstředí. Získaná sůl se extrahuje v 60 ml methylenchloridu, 20 ml vody a 2 ml kyseliny octové. Vzniklá kyselina se odstředí a promyje vodou k získání prvního podílu 7 g kyseliny.
K matečnému louhu, ze kterého byl odpařen dioxan, se přidává 20 ml methylenchloridu, 10 ml vody a 1 ml kyseliny octové.
Potom se izoluje druhý podíl 1,5 g téhož produktu. Celkem se tedy získá 8,5 g.
Analýza: pro C43H33O3N3S . 0,5 H2O vypočteno:
75,85 % C, 5,03 % H, 6,17 % N, 4,7 % S, nalezeno:
75,80 o/o C, 4,90 % H, 5,90 % N, 4,6 % S. Příklad 2
Stupeň A
Ethyl-12- (2-amino-4-thiazolyl) -2-meťhoxyixnino ] acetát
Ke 3 ml absolutního ethanolu se přidá 1 g ethyl(y-chlor-a-methoxyiminoacetyl)aceltátu, načež se ik takto získanému roiztoku přidá 0,42 g rozetřené thiomočviny. Rezultující směs se potom míchá při teplotě okolí po dobu dvou hodin. Směs se potom zředí 60 ml etheru, přičemž vykrystalizuje vzniklý hydrochlorid, provede se rozmíchání směsi, odstředění, promytí a vysušení, přičemž se získá 685 mg hydrochloridu.
Získaný hydrochlorid se rozpustí ve 4 ml vody teplé 50 °C a ’k rezultujícímu roztoku se přidá octan draselný k dosažení hodnoty pH roztoku 6, přičemž uvolněný amin vykrystalizuje. Potom se provede ochlazení, odstředění, promytí vodou a vysušení. Získá se 270 mg požadovaného produktu.
Teplota tání produktu je 161 °C.
Získaný produkt má konfiguraci syn.
NMR-spektrum (CDCI3, 60 MHZ) p. p. m.:
(N—OCH3),
6,7 (proton thiazolového kruhu).
Stupeň B
Ethyl- [ 2- (2- trity lainino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino] acetát
4,6 g produktu, připraveného v předcházejícím, stupni, se rozpustí při teplotě 30 °C v 92 ml methylenchloridu. Rezultující roztok se ochladí na teplotu --10 °C a k takto ochlazenému roztoku se přidá triethylamin v množství 2,9 ml; směs se potom ochladí až na teplotu —35 °C, načež se ke směsi přidá během patnácti minut 6,1 g tritylchloridu. Reakční směs se potom nechá stát při teplotě okolí po dobu dvou a půl hodiny. Reakční směs se promyje vodou, potom 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou a konečně vodným roztokem octanu sodného. Dále se proívede vysušení, zahuštění, extrakce etherem, opětovné zahuštění, rozpuštění v methanolu, přidání vody a etheru, krystalizace, odstředění a promytí etherem za vzniku
6,15 g požadovaného produktu.
Teplota tání produktu je 120 °C.
Získaný produkt má konfiguraci syn.
Stupeň C
Kyselina 2- (2-tritylami'no'-4-ťhiazolyl) -2-methoxyiminooctová
7,01 g esteru, získaného ve stupni B, se rozpustí ve 35 ml dioxanu. Takto získaný roztok se zahřeje na olejové lázni na teplotu 110 °C, načež se k roztoku přidá během pěti minut 9 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného; reakční směs se potom zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu třiceti minut. Sodná sůl vykrystalizuje. Reakční směs se ochladí, odstředí; po* promytí dioxanem a potom etherem se získá první podíl soli o hmotnosti 5,767 g.
Matečný louh se potom zahustí k získání druhého podílu produktu o hmotnosti 1,017 gramu; celkem se tedy získá 6,784 g soli.
3,06 g uvedené soli se přidá k 65 ml methylenchloridu a 6,5 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové; po' promytí vodou, vysušení a zahuštění k suchu se získá v kvantitativním výtěžku volná kyselina.
Získaný produkt má konfiguraci syn.
NMR-spektrum (DMSO4, 60 MHZ) p. p. m.:
3,68 (N-OCH3),
6,6 (proton thiazolového kruhu).
Ethyl- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino ] acetát, použitý v příkladu 2, byl rovněž připraven následujícím způsobem. Stupeň a
Ethyl- (2-acetyl-2-methoxyiminO') acetát
180 g ethyl-(2-acetyl-_2-hydroxyimino) acetátu v surovém stavu se přidá k 900 ml čistého acetonu. K rezultující směsi se pod atmosférou dusíku a při teplotě 10 °C přidá 234 g uhličitanu draselného; potom se přidá 103 ml dimethylsulfátu. Reakční směs se míchá po dobu tří hodin při teplotě okolí, načež se ke směsi přidá led a takto vzniklá směs se nalije do 4 litrů vody; po* extrakci methylenchloridem, promytí vodou a vysušení se oddestiluje rozpouštědlo. Získá se 185 g požadovaného' produktu.
Stupeň b
Ethyl- (4-brom-2-methoxyiminoacétyl) acetát
197 g produktu, získaného v předcházejícím stupni a, se přidá k 1 litru methylenchloridu, načež se k získané směsi přidá 200 mg kyseliny paratoluensulfonové. Potom, se přidá při teplotě 20 °C jedna desetina z celkového množství roztoku 191 g čistého bromu ve 200 ml methylenchloridu. Když se reakce rozběhne, přidá se zbylé
207377 množství roztoku bromu během jedné hodiny při teplotě 20 °C. Teplota ee potom nechá vystoupit na 25 °C. Po promytí ledovou vodou, reextrakci methylenchloridem a vysušení se oddestiluje rozpouštědlo. Získá se 268 g požadovaného produktu.
Stupeň c
Ethyl- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino] acetát g thlomočovlny se přidá ke 270 ml ethanolu a 340 ml vody. K této směsi se potom pod dusíkovou atmosférou přidá během půl hodiny 268 g produktu, získaného ve stupni b, ve 270 ml ethanolu. Reakční směs se potom míchá při teplotě 20 CC po dobu jedné hodiny. Směs se potom ochladí na teplotu 15 QC a k takto ochlazené směsi Se přidává v malých dávkách hydrogenuhličitan draselný k dosažení hodnoty pH 5. Po odstředění, promytí vodou a vysušení se získá 133,8 g požadovaného produktu. Získaný produkt je identický s produktem, získanými ve stupni A.
Příklad 3
Stupeň A
Ethyl-[ 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- (2-propényl) oxyimino) jacetát
a) 9,7 g ethyl-(2-hydroxyimino-4-chloracetyljacetátu, 30 ml acetonu a 9,15 ml 3-jodpropenu se ochladí v ledové lázni, načež se k takto ochlazené směsi přidá 27,5 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se potom nechá stát při teplotě okolí po dobu dvou a půl hodiny;
.b) k reakční směsi se přidá 3,8 g thiomoěoviny, načež se reakční směs zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 15 minut a potom ještě po dobu 45 minut při teplotě okolí. Aceton se oddestiluje a přidá se methylenchlorid, voda a uhličitan draselný. Po míchání, dekantaci, reextrakci methylenchloridem, vysušení a zahuštění k suchu se získá 9,75 g zbytku, který se chromatografuje na kysličníku křemičitém za použití etheru jakožto elučního činidla; izoluje se 2,7 g produktu, který se převede do isopropylethe.ru. Vyloučené krystaly se odstředí, propláchnou a vysuší. Získá se 783 mg požadovaného produktu.
Teplota tání produktu je 100 °C.
Stupeň B
Ethyl-[ 2- (2-tritylamino-4dhiazolyl) -2- (2-pr openyloxoimino) ] acetát
Smísí se 511 mg produktu, připraveného ve stupni A, 0,92 ml dimethylformámidu, 1,8 ml methylenchloridu a 0,29 ml triethylaminu. Takto získaná směs se ochladí na teplotu —15 °C, načež se k ní přidá 615 mg tritylchloridu. Po jedenapůlhodinovém stání této směsi při teplotě okolí se přidá 1 N kyselina chlorovodíková v množství >2 ml a potom 5 ml vody. Po dekantaci, vysušení a zahuštění k suchu se získá 1,28 g surového produktu.
Získaný produkt má konfiguraci syn. Stupeň C
Kyselina 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2- [(2-pr openy 1 ) oxyimino ] octová
Směs 1,28 g produktu, získaného ve stupni B, 6,2 ml dioxanu a 3 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného se zahřeje na teplotu 120 °C. Tato směs se potom zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Vykrystalizuje sodná sůl, která se odstředí, promyje směsí ether/dioxan a vysuší, přičemž se izoluje 805 mg produktu.
Uvedený produkt se převede do 10 ml methylenchloridu a 3 ml kyseliny chlorovodíkové, načež se získaná směs míchá až k rozpuštění. Po dekantaci, vysušení, zahuštění k suchu, převedení doi etheru, odstředění se izoluje 715 mg požadovaného produktu.
Teplota tání produktu je 170 °C.
Získaný produkt má konfiguraci syn.
Příklad 4
Stupeň A
Ethyl- [ 2- (2-amino-4-thiazoly 1) -2-ethoxyimino] acetát
a) 19,4 g ethyl-(y-chlor-a-oxyiminoaceto jacetátu se přidá k 60 ml acetonu a 14,3 mililitru diethylsulfátu. Tato směs se potom ochladí na ledové lázni, načež se k ní přidá během 30 minut 55 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se potom míchá po dobu 40 minut;
b] k reakční směsi se přidá 7,6 g ťhiomočoviny, načež se směs zahřívá na teplotu 55 °C po dobu 20 minut. Dále se provede odehnání acetonu, předem do octanu ethylnatého, přidání 6,9 g uhličitanu draselného, míchání, dekantace, reextrakce ethylacetátem, vysušení a zahuštění k suchu. Izoluje se 17,4 g zbytku, který se chroimatografuje na kysličníku křemičitém za použití etheru jakožto elučního činidla. Po převedení izolovaného produktu do isopropyletheru, odstředění, promytí a vysušení se získá 2,8 g požadovaného produktu.
Teplota tání produktu je 129 C’C.
Získaný produkt má konfiguraci syn. Stupeň B
Ethyl- [ 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl-2-ethoxyimino] acetát
Pod inertní atmosférou se smísí 3,16 g produktu, získaného ve stupni A, 6 ml bezvodého dimethylformamidu, 12 ml methylenchloridu a 1,89 ml triethylaminu. Takto získaná směs se ochladí na teplotu —15 °C a k takto ochlazené směsi se potom přidá
2,98 g triethylchloridu. Reakční směs se nechá v klidu po dobu třiceti minut, přičemž teplota stoupne na 10 °C; potom se směs udržuje po dobu tří a půl hodiny při teplotě okolí. Přidá se 13 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a provede se dekantace, promytí kyselinou chlorovodíkovou (1N) a vodou. Po extrakci methylenchloridem, vysušení a zahuštění k suchu se získá 7,89 g surového produktu.
Získaný produkt má konfiguraci syn. Stupeň C
Kyselina 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-ethoxyiminooctová
Směs 7,89 g produktu, získaného ve stupni B, 40 ml dioxanu a 19,5 jnl 2 N roztoku hydroxidu sodného se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu jedné hodiny. Provede se odstředění, promytí směsí ether/dioxan a potom samotným etherem a vysušení. Získá se 6,2'5 g sodné soli, která se převede do 60 ml methylenchloridu a 20 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové; obě fáze se míchají, přidá se 20 ml methanolu a provede se dekantace, opětovné promytí vodou, reextrakce směsí methylchlorid—meťhanol, vysušení a zahuštění; izoluje se 5,85 g kyseliny 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl j -2-ethoxyiminooctové v čistém stavu.
Získaný produkt má konfiguraci syn.
Příklad 5
Stupeň A
Ethyl- [ 2-acetyl-2- (1-methylethoxyimino) j acetát
39,8 g ethyl-(2-acety 1-2-hydroxyimino )acetátu se přidá ke 200 ml čistého acetonu. Takto získaná směs se ochladí na lázni s ledem a k ochlazené směsi se přidá 52 g uhličitanu draselného^ a potom během půl hodiny 25 ml 2-jodpropanu. Směs se potom míchá po dobu dvou hodin, přidá se 800 ml vody a 500 ml methylenchloridu a po provedení dekantace, reextrakce methylenchloridem, vysušení, odstředění a zahuštění se izoluje 41,5 g požadovaného produktu. Stupeň B
Ethyl- [ 4-brom-2- (1-methylethoxyimino )acetyl] acetát
41,5 g produktu, získaného v předcházejícím slupni, se přidá ke 190 ml methylenchloridu, obsahujícímu stopy kyseliny paratoluensulfonové. Takto získaná směs se míchá, načež se k ní přidá během jedné hodiny při teplotě okolí roztok 11,9 ml bromu v 50 ml methylenchloridu. Po míchání, přidání ledové vody, dekantaci, reextrakci methylenchloridem, opětovném promytí ledovou vodou, vysušení a zahuštění se izoluje 55 g požadovaného produktu.
Stupeň G
Ethyl- [ 2- (2-amino-4-thiazolyI.) -2- (1-methylethoxyimino j j acetát
14.9 g thiomočoviny se přidá k 35 ml ethanolu a 105 ml vody, načež se k takto vzniklé směsi přidá během 40 minut roztok 55 g produktu, připraveného ve stupni B, v 55 ml ethanolu. Směs se míchá po dobu dvou hodin a třiceti minut při teplotě okolí, načež se k ní přidá 220 ml lOíO/o vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; získaná směs se míchá a po odstředění, promytí a vysušení se izoluje 42,15 g surového produktu, který se chromatografuje na kysličníku křemičitém za použití etheru jakožto elučního činidla; frakce bohaté na požadodovaný produkt se jímají, zahustí, vzniklé krystaly se ‘ louží isopropyletherem, odstředí a promyjí za vzniku 10,75 g požadovaného produktu.
Získaný produkt má konfiguraci syn. Stupeň D
Ethyl- [ 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl j -2- (1-methylethoxyimino) ] acetát g produktu, získaného ve stupni C, se smísí s 20 ml bezvodého dimethylformamidu, 40 ml methylenchloridu a 6,2 ml triethylaminu. Rezultující směs se ochladí, načež se k ní pomalu přidá 13,2 g tritylchloridu; získaná směs se míchá po dobu dvou a půl hodiny a potom se k této směsi přidá 43 ml normální kyseliny chlcu?ovodíkové, načež se po míchání, dekantaci, promytí 40 ml vody, extrakci methylenchloridem, vysušení, odstředění a zahuštění k suchu získá
27,7 g požadovaného produktu.
Získaný produkt má konfiguraci syn. Stupeň E
Kyselina 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-2- (1-methylethoxyimino) octová
Směs 27,7 g produktu, získaného ve stupni D, 150 ml dioxanu a 65 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Vykrystalizuje sodná sůl, která se po ochlazení směsi odstředí, promyje směsí ether/ /dioxan (1:1) a vysuší k získání 16,85 g surové sodné soli.
15.9 g této sodné soli se rozpustí v 15,9 g dimethylformamidu, 100 ml vody a asi 500 ml methanolu. K takto· získanému roztoku se potom přidá 30 ml 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se odežene methanol; po zředění vodou, odstředění, promytí a vysušení se 9,8 g získaného· viskózního produktu převede do 220 ml směsi methylenchloridu a methanolu (50: 50) a po zahuštění k suchu, převedení do etheru, odděleni vr,stev, odstředění krystalů, promytí a vysušení se získá 4,9 g požadované kyseliny.
Teplota tání produktu je 170 °C. Příprava analytického vzorku:
300 mg surového produktu se rozpustí ve ml methylenchloridu a 1 ml methanolu, roztok se potom zředí vodou a methylenchloridem, načež se po míchání, odstranění krystalů, promytí methylenchloridem a vodou a vysušení Izoluje 230 mg čistého produktu pro analýzu.
Analýza:
vypočteno:
68,77 θ/o C, 5,34 % H, 8,91 % N, 6,8 o/o S, nalezeno:
68,60 % C, 5,50 ϋ/0 H, 8,80 % N, 6,8 % S.
Získaný produkt má konfiguraci syn.
Příklad 6
Stupeň A
Ethyl- [ 2- (2-tr itylamino-4-thiazolyl) -2-hydroxyimino] acetát, isomer anti
11,5 g etihyl-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiimino ] acetátu (isomer anti), připraveného ve stupni A příkladu 1, se přidá k 90 ml bezvodého dimethylformamidu, načež se k této směsi přidá 24 ml triethylaminu. Potom se přidá po malých dávkách a během půl hodiny 47,6 g tritylchloridu a směs se nechá při samovolném zahřívání stát po dobu dvou a půl hodiny. Dále se přidá 150 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a 600 ml vody. Směs se miíohá po dobu 15 minut, třikrát rozetře s etherem, převede do směsi methanolu, triethylaminu a vody a míchá, Po odstředění, promytí a vysušení se izoluje 60,2 g požadovaného produktu.
3,4 g surového produktu se rekrystalizuje přičemž se získá či;stý produkt v množství gramů.
Teplota tání produktu je 260 °C.
Stupeň B
Ethyl-[ 2- (2-trity lamino-4-thiazolyl) -2-ethoxyimino) acetát, isomer anti
11,5 g produktu, získaného v předcházejícím stupni A, a 8,85 g uhličitanu draselného se přidá k 25 ml bezvodého dimethyl1β formamidu. Takto vzniklá směs se ochladí pa teplotu 15 °G, načež se k ni přidá 16,7 ml ethylsulfátu a směs se nechá v klidu po dobu 4 hodin při teplotě okolí. Potom se k reakční směsi přidá 420 ml vody a 250 ml octanu ethylnatého, načež Se po míchání, odstředění, loužení ethanolem, krystalizaci, promytí, rozetření a vysušení získá 6,6 g požadovaného produktu.
Teplota tání produktu je 165 °C.
Tento produkt může být rekrystallzován následujícím způsobem:
797 mg uvedeného produktu se rozpustí ve směsi methylenchloridu a ethanolu (50 :
: 50), načež se po odstředění, zahuštění k odpaření methylenchloridu, krystalizaci, odstředění, promytí a vysušení izoluje 596 mg čistého produktu.
Stupeň C
Kyselina 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-ethoxyiminooctová, iisomer anti
7,29 g prodpktu, připraveného ve stupni B, se přidá ke 45 ml dioxanu a 9 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného. Takto získaná směs se zahřívá na vodní lázni za míchání na teplotu 50 °C po dobu jedné hodiny a 50 minut, pačež se ochladí a naočkuje ke krystalizaci v ledové vodě; potom se provede odstředění, promytí; přitom se získá 4,2 g sodné soli. Tato sůl se louží 50 ml methylenchloridu, 40 ml vody a 11 ml normální íkyse,limy chlorovodíkové po míchání, dekantaci, reextrakci, promytí, vysušení, odstředění a zahuštění k suchu se zbytek převede do 50 ml etheru a směs se po· promíchání odstředí, načež se oddělené krystaly promyjí etherem k získání 3,27 g požadovaného produktu.
Rezultující produkt taje za rozkladu při teplotě asi 200 °C.
NMR-spektrum (60 MHZ, CDCb) p. p. m.:
7,66 (proton thiazolového kruhu),
7,36 (proton tritylové skupiny).
P ř í k 1 a d 7
Stupeň A
Ethyl- [ 2- (2-trity lamino-4-íhiazolyl) -2- (1-methylethoxyimino) jacetát, isomer anti
Pod atmosférou argonu se smísí 6,86 g ethyl- [ 2- (2-tr ltylamino-4-thiazO'lyl) -2-hydroxyimino]acetátu (isomer anti), připraveného podle stupně A příkladu 6, 3,51 g uhličitanu draselného; 15 ml dimiethylformamidu a 7,7 ml isopropyljodidu. Směs se potom nechá v klidu po· dobu čtyř a půl hodiny, přidá se 250 ml destilované vody a 150 ml octanu ethylnatého, načež se po míchání, dekantaci, promytí, reextrakci octanem ethylnatým, vysušení, odstředění, za207577 huštění k suchu, převedení do ethanolu, naočkování ke krystalizaci, odstředění se získá 3,26 g požadovaného produktu.
Teplota tání rezultujícího produktu je 182 °'c.
Stupeň B
Kyselina 2- (2-tr.itylaimino-4-thiiazolylj -2-(1-methylethoxyimino Joctová, isorner anti
6,8 g produktu, získaného ve stupni A, se smísí se 41 ml dioxanu a 8,15 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného. Takto získaná směs se zahřívá na voní lázni na teplotu 55 °C po dobu dvou hodin, niačež se· ochladí a k takto ochlazené směsi se přidá 9,5 ml 2N kyseliny chlorovodíkové (roztok má potom pH 2 až 3). Po odehnání dioxanu, krystalizaci, zředění vodou, promytí, rozetření s etherem a vysušení se získá '5,87 g požadovaného produktu.
Rezultující produkt taje za rozkladu při teplotě 240 °C.
NMR-spektrum (CDCI3, 60 MHZ) p. p. m.:
7,66 (proton thiazolového kruhu),
7,31 (trltylová skupina).
Příklad 8
Stupeň A
Ethyl- [ 2- (2-tritylamiino-4-thiazolyl) -2-(2-pPO|penyloxyimino) ] acetát, isorner .anti
Pod atmosférou argonu se smísí 6,86 g ethyl- (2- (2-tritylamino-4-thiiazolyl) -2-íhydroxyiíminojacetátu (isorner anti), připraveného postupem, popsaným ve stupni A příkladu 6, 3,51 g uhličitanu draselného, 15 ml dimethylformamidu a 7 ml allyljodidu. Takto získaná směs se míchá po dobu pěti hodin při teplotě okolí, načež se k ní přidá 250 ml vody a 150 ml octanu ethylnatého. Po míchání, dekantaci, promytí, reextrakci optaném ethylnatým, vysušení, odstředění, zahuštění k suchu, vyloučení ethanolem, naočkování ke krystalizaci, ochlazení v ledové vodě, půlhodinové krystalizaci za míchání a odstranění a promytí oddělených krystalů se získá 4,72 g požadovaného produktu.
Uvedený produkt se čistí následujícím způsobem:
215 mg výše uvedeného produktu se rozpustí ve 2 ml ethanolu a. 2 ml methylenchlorídu. Filtrát se zahustí a potom zředí ethanolem a nechá krystalizovat v ledové vodě. Po odstředění, promytí a vysušení vyloučených krystalů se získá 70 mg vyčištěného produktu.
Teplota tání je 90 QC (pastovitá konsistence); nad 160 °C (tekutá konsistence). Stupeň B
Kyselina 2- (2-tritylamino-4-thia.zolyl) -2- (2-propenyloxyiminojodová, isorner anti
3,71 g produktu, získaného v předcházejícím stupni A, se smísí s 22 ml dioxanu a
4,5 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Takto získaná směs se zahřívá na vodní lázni na teplotu 55 °C po dobu 50 minut, načež se ochladí a k takto ochlazené směsi se potom přidá 5,25 ml 2N kyseliny chlorovodíkové k dosažení hodnoty pH rovné 2. Po odehnání dioxanu se získá gumovitý produkt, který se zředí vodou, ochladí v ledové vodě, odstředí, opláchne vodou, načež se třikrát rozetře s etherem. Získá se 2,85 g požadovaného produktu.
Teplota tání produktu je 198 °C (produkt taje za rozkladu).
NMR-spektrum (CDCI3 90 MHz) p.p.m. = = 7,64 (proton thiazolového kruhu); 7,27 (tritylový proton).
Příklad 9
Stupeň A
Ethyl-[ 2-(2-chlor acetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimino jacetát
45,8 g ethyl-[2-(2-amino-4-tht3,zolyl)-2-methoxyiminojacetátu (isorner syn), připraveného postupem, popsaným ve' stupni A příkladu i2, se přidá k 200 ml methylenchloridu. Destiluje se ho 20 ml k vysušení a po ochlazení na teplotu 10 °C se přidá 50 ml pyridinu. Přidá se 41 g anhydridu kyseliny octové a směs se mírně zahřívá až k rozpuštění pevného podílu. Směs se potom nechá 6 hodin pod atmosférou dusíku při teplotě 20 °C, načež se přidá 5 ml vody, směs se míchá a potom nalije do 300 ml 2N kyseliny chlorovodíkové (ochlazené lede'm). Po dekantaci, extrakci methylenchloridem, promytí vodou a roztokem hydrogenuihličitanu sodného, vysušení, vyčištění aktivním uhlím, zahuštění se přidá 300 ml isopropyletheru. Produkt vykrystalizuje. Směs se zahustí až k získání hutné palsty a po ochlazeni ledem, odstředění, promytí a vysušení se získá 45,4 g produktu.
Teplota tání uvedeného produktu je 113° Celsia.
Čistý vzorek produktu se získá rekrystalizací ve směsi methylenchlorid/isaprópylether.
Teplota tání vyčištěného produktu je 118° Celsia.
NMR-spektrum (CDCh, 60 MHz)
O
H~N-C~CHzCl (f) I (c, (&) O-CHzCfy tel ^0CH3 (b)
(a) triplet se středem na 1,38 ppm, J=7 Hz;
(b) singlet 4,05 p. p. m.;
(c) kvadruplet se středem na 4,44 p. p. m., 1=7 Hz;
(d) singlet 4,33 p. p. m.;
(ej singlet 7,27 p. p. m.;
(f) singlet 9,95 p. p. m.
Stupeň B
Kyselina 2- (2-cih.loracetamido-4-thíazolyl) -2-methoxyiminooctová, isomer syn g produktu, získaného v předcházejícím stupni A, se přidá k 230 ml absolutního ethanolu. K takto získané směsi se při teplotě 20 °C a pod atmosférou dusíku přidá 30 ml čistého hydroxidu sodného. Produkt se rozpustí a sodná sůl začne krystalovat za zhoustnutí reakčního prostředí. Po 16 hodinách se krystaly odstředí a promyjí. Získaná sůl se rozpustí ve vodě, zmrazí, přidá se k ní 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, nasytí se chloridem'sodným a extrahuje octanem ethylnatým obsahujícím 10 % ethanolu, Po vysušení, převedení přes aktivní uhlí, destilaci za vakua, odstranění vody benzenem, převedením: do methylenchloridu, zmrazení, odstředění, promytí a vysušení se získá 34,5 g požadovaného produktu.
Teplota tání produktu je asi 200 °C.
Tento produkt se vyčistí rekryistalizací ve Směsi aceton/isopropylether.
Analýza:
Pro CeHňOiNsClS (277,68)' vypočteno:
34,60 % C, 2,90 % H, 12,77 o/0 Cl, 15,13 % N,
11,55 % S;
nalezeno:
34,81 % C, 2,8 0/0 H, 12,'6 % Cl, 14,8 % N,
11,5 % S.
NMR-spektrum (DMSO 60 MHz) (a) singlet 3,92 p. p. m.;
(b) singlet 4,38 p. p. m.;
(c) singlet okolo 5 p. p. m.;
(d) singlet 7,58 p. p. m.;
(e) singlet 12,6 p. p. m.
Příklad 10
Stupeň A
Ethyl- (2-acetyl-2-methoxyimino )acet át
4,69 kg ettoyl-(2-aeetyl-'2-hydroxyiiminoacetyl)acetátu (což odpovídá 4,21 'kg čistého produktu) se přidá k 21 litrům bezvodébo čistého acetonu. Při teplotě 20 až 25 °C se přidá 6,1 kg uhličitanu draselného. Vzniklá suspenze se míchá po dobu 10 minut, načež se při teplotě 25 °C přidá 3,72 kg dimethylsulfátu. Reakční směs se míchá po dobu tří hodin při teplotě 20 až 25 °C. Získaná směs se nalije do 126 litrů demineralizované vody a extrahuje 4krát 5 litry a. potom 2 litry methylenchloridu. Potom' se provede promytí 10 litry demineralizované vody, vysušení, odstředění, promytí 12 litry methylenchloridu a destilace za vakua, získá se 4,88 kg požadovaného produktů.
Rf = 0,7 (při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu; eluční činidlo: methylenchlorid/ethylacetát 9:1).
Získaný produkt je identický s produktem, získaným ve 'stupni a) příkladu 3. Stupeň B
Ethyl-(4-brom-2-methoxyiminoacetyl jacetát
3,53 kg produktu, získaného ve stupni A, se přidá k 18,6 litru methylenchloridu a 3,5 gramu kyseliny paratoluensulfonové. K rezultujícímu roztoku se během 30 minut a při udržování teploty v rozmezí 22 °C ± 1 QC přidá roztok 2,96 kg bromu v 3,5 litru methylenchloridu. Po 15 minutách přidávání uvedeného roztoku lze pozorovat uvolňová207577 ní kyseliny bromovodíkové. Reakčni směs se míchá 45 minut při teplotě 22 °C, směs se přelije z nádoby do nádoby a potom se promyje dvakrát 14 litry ledové demineralizované vody.
Promývací vody se dvakrát reextrahují
3,5 litru methylenchloridu. Po vysušení, zfiltrování, promytí a destilaci za vakua se získá 4,73 kg požadovaného produktu.
Tento produkt je identický s produktem, získaným ve stupni b příkladu 3.
Stupeň C
Ethyl- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-meitboxyimino] acetát, ísomer syn
1,43 kg thiomočoviny se smísí s 3,55 litru ethanolu a 7,1 litru demineralizované vody. Takto získaná směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě 20 °C, načež se k ní přidá při teplotě 20 až 25 °C 4,730 kg produktu, připraveného ve stupni B, v 3,55 litru ethanolu. Směs ise míchá po dobu tří hodin při teplotě 20 až 25 °C, načež se ochladí na tepletu 15 až 20 °C a neutralizuje se na hodnotu pH = 7 1,6 1 amoniaku (184,6 g/1).
Směs se míchá ještě 15 minut při teplotě 20 až 25 °C, načež se odstředí a promyje 5krát 1,8 1 demineralizované vody. Získá se 2,947 kg požadovaného produktu.
Teplota tání uvedeného produktu je 162° Celsia.
Získaný produkt je identický s produktem, získaným ve stupních A a C příkladu 2, Sítu,peň D
Ethyl- (2- (2-tr,itylami,no-4-thiazolyl) -2-methoxyimino] acetát
3,41 kg produktu, získaného v předcházejícím stupni C, se smísí se 17 litry methylenchloridu a ,2,275 1 triethylaminu. Takto získaná směs se míchá po dobu 15 minut, načež se k ní přidá během jedné hodiny za míchání a pod atmosférou dusíku ,při teplotě 20 až 25 °C 4,55 kg tritylehloridu. Směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě 20 až 25 °C pod atmosférou dusíku, přičemž dojde ke krystalizaci hydrochloridu triethylaminu.
Směs se promyje 10,2 litru 0,5N kyseliny chlorovodíkové (ledové) a dvakrát 10,2 litru demineralizované vody (rovněž ledové). Piromývaeí vody se reextrahují v celkem 1,7 litru methylenchloridu. Po vysušení, zfiltrování, opláchnutí 1,7 litru methylenchloridu a destilaci k suchu za vakua při teplotě nižší ,než 50 °C se získá 8,425 kg surového produktu.
Tento produkt se rozpustí při teplotě 20 až 25 °C v 8,4 litru methanolu, načež se přidá během jedné hodiny a za míchání k podpoření krystalizace 2,8 litru demineralizované vody. Směs se potom míchá ještě jednu hodinu, načež se provede odstředění, rozetření is dvakrát 1,7 litru methanolu s obsahem 25 % vody, vysušení při teplotě 40 °C a izolace 7,165 kg požadovaného produktu.
Získaný produkt je identický s produktem, získaným ve stupni B příkladu 2. Stupeň E
Sodná sůl kyseliny 2-(2-tritylamino-4-thiaZolyl)-2-metoxyiiminooctové, isomer syn
4,175 kg produktu, získaného· ve stupni D, se smísí s 20,9 litru ethanolu. Tato směs se potom zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pod atmosférou dusíku a za míchání. Již při teplotě 55 °C se dosáhne úplného rozpuštění.
Ke směsi udržované za varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku se přidá 5,235 litru asi 2N roztoku hydroxidu sodného·. Dojde k rychlé krystalizaci. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny k varu pod zpětným chladičem, a pod atmosférou dusíku. Potom se teplota sníží na 20 až 25 °C, načež se tato teplota udržuje dvě hodiny. Po odstředění, čtyřnásobném promytí 2,1 litru ethanolu a vysušení se získá 4,02 kg požadovaného produktu.
Stupeň F
Kyselina 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl )-2-methoxyiminooctová, isomer syn
500 g produktu, získaného v předcházejícím stupni E (odpovídá 440 g suchého produktu), se smísí s 2,5 litru methylenchloridu. Potom se během dvou minut přidá při teplotě 20 až 25 °C a za míchání pod atmosférou dusíku 2 litry asi jedinonormální kyseliny chlorovodíkové.
Směis se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 20 až 25-°C pod atmosférou dusíku.
Chlormethylenová frakce se oddělí defcantací, načež se třikrát promyje 2 litry demineralizované vody. Po reextrakci v sérii jedním litrem methylenchloridu, vysušení, přidání 25 g aktivního uhlí, odstředění, opláchnutí, destilaci k suchu se izoluje 481 g produktu.
Tento produkt se převede do 2,1 litru iso- . propyletheru. Po odstředění, promytí 420 ml isopropyletheru (dvakrát) a vysušení za vakua do konstantní hmotnosti se získá 424,6 kg požadovaného produktu.
Získaný produkt je identický s produktem, získaným ve stupni C příkladu 2.
Claims (9)
1. Způsob přípravy derivátů kyseliny 2-(2-amino-4-thia;zolyl)octové obecného vzorce I (I) ve kterém
Rd znamená tritylovou skupinu nebo chloracetylovou skupinu a
R‘d znamená tritylovou skupinu, chloracetylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou a,1,kýlovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž platí, že když
R‘d znamená chloracetylovou skupinu, potom i Rd znamená chloracetylovou skupinu, vyznačený tím, že se působí thiomočovinou a potom bází na sloučeninu obecného vzorce II
O N
L
OR b (II) ve kterém
X znamená atom chloru nebo atom bromu,
R‘b znamená atom vodíku, tritylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, když X znamená atom chloru, nebo
R‘b znamená atom vodíku nebo nasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, když X znamená atom bromu a al!k znamená alkylovou skupinu s 1 ,až 4 uhlíkovými atomy, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III ynAlezu ve kterém
R* znamená atom vodíku, tritylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylotvou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, niačež se na sloučeninu obecného vzorce III buď působí tritýilchloridem, nebo v případě, že R‘ znamená atom vodíku nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, na sloučeninu obecného vzorce III působí anhydridem kyseliny monochloroctové za vzniku sloučeniny obecného· vzorce IV
()V) ve kterém
Rd znamená tritylovou skupinu nebo chloracetylovou skupinu,
R‘d znamená tritylovou skupinu, chloracetylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž platí, že když R‘d znamená chloracetylovou skupinu, potom 1 Rd znamená chloracetylovou skupinu, a álk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, načež se na sloučeninu obecného· vzorce IV působí bází a potom kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom chloru, R‘b znamená atom vodíku, tritylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alk znamená alkylovou skupinu is 1 až 4 uhlíkovými atomy.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom, chloru, R‘b znamená atom vodíku, tritylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylolovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alik znamená alkylovou sikuipinu (IHJ ls 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž (se na získaný produkt obecného vzorce III působí tritylchloridem za vzniku sloučeniny obecného· vzorce IV, ve kterém Rd znaimená tritylovou skupinu a R‘d znamená ‘tritylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu ls 1 až 4 uhlíkovými atomy a alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, načež se na sloučeninu obecného vzorce IV působí bází a potom kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém. Rd znamená tritylovou skupinu a R‘d znamená tritylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce II, ive kterém X znamená atom bromu, R‘b znamená nasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými laitomy, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R‘ znamená nasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, načež se na sloučeninu obecného vzorce III působí tritylchloridem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém Rd znamená tritylovou skupinu, R‘d znamená nasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alk znamená alkylovou iskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a na sloučeninu obecného vzorce IV se působí bází a potom kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém· Rd znamená tritylovou skupinu a R‘d znamená nasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
5. Způsob podle bodu 1 výroby sloučenin obecného vzorce I konfigurace syn, vyznačený tím, že se působí thiomočovinou a potom bází na sloučeninu obecného vzořce II, :ve kterém X znamená atom chloru nebo atom bromu, R‘b znamená atom vodíku, tritylovou skupinu nebo nasycenou nebo· nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, když X znamená atom. chloru, nebo R‘b znamená atom vodíku nebo nasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, když X znamená atom bromu, a alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, buď v prostředí vodného rozpouštědla, nebo při teplotě okolí v přítomnosti stechiometrického množství ihiomočoviny při reakční době 1 až 3 hodin, anebo za použití všech uvedených podmínek dohromady za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R‘ znamená atom vodíku, tritylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, konfigurace syn, načež se tento produkt obecného vzorce III dále zpracuje za podmínek UVBÚenVeíl V bodě 1 2a IWikU Sloučeniny obecného vzorce I konfigurace syn, •
6. Způsob podle bodu 2 výroby sloučenin obecného· vzorce I konfigurace syn, vyznačený tím, že se působí thiomočovinou a potom bází na sloučeninu obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom chloru, R‘b znamená atom vodíku, tritylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, bud v prostředí vodného rozpouštědla, nebo při teplotě okolí v přítomnosti stechiometrického množství thiomočoviny při reakční době 1 až 3 hodin, anebo za použití všech uvedených podmínek dohromady za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R‘ znamená atom vodíku, tritylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, načež se tento produkt obecného vzoirce III dále zpracuje za podmínek uvedených v bodě 1 za vzniku .sloučeniny obecného· vzorce I konfigurace syn.
7. Způsob podle bodu 3 výroby sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rd znamená tritylovou skupinu a R‘d znaimená tritylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou •alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, vyznačený tím, že se působí thiomočovinou a potom, bází na sloučeninu obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom: chloru, R‘b znamená atom vodíku, tritylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, buď v prostředí vodného rozpouštědla, nebo při teplotě okolí v přítomnosti stechiometrického množství thiomočoviny při reakční době 1 až 3 hodin, anebo za použití všech uvedených podmínek dohromady.
8. Způsob podle bodu 4 výroby sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Rd znamená tritylovou skupinu a R‘d znamená nasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, vyznačený tím, že se působí thiomočovinou a potom, bází na sloučeninu obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom bromu, R‘b znamená nasycenou, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, buď v prostředí vodného rozpouštědla, nebo při teplotě okolí v přítomnosti stechiometrického množství thiomočoviny pří reakční době 1 až 3 hodin, anebo za použití všech uvedených podmínek dohromady.
9. Způsob podle bodu 3 výroby kyseliny 2- (tritylami.no-4-thiazolyl ] -2-methoxyiminooctové, odpovídající obecnému vzorci I, ve kterém, Rd znamená tritylovou skupinu a R‘d •znamená methylovou skupinu, vyznačený tím, že°se v prostředí ethanolu při teplotě okolí působí po dobu dvou hodin y-chlor-a-metůo xyiminoa cetylo ct a nem ethyInatým,
207S77
II odpovídajícím sloučenině obecného vzorce
II, ve kterém X znamená atom chloru, R‘b znamená methylovou skupinu a alik znamená ethylovou skupinu, na stechiomeitrické množství thiomočoviny, načež se na získaný reakční produkt působí octanem draselným a na získaný produkt obecného vzorce
III, ve kterém R* znamená methylovou skupinu a alk znamená ethylovou skupinu, se působí tritylchloridem při teplotě —10 až —3i5 °C v přítomnosti triethylaminu, načež se na získaný produkt obecného vzorce IV, ve kterém, Rd znamená tritylovou skupinu, R‘d znamená methylovou skupinu a talk znamená ethylovou skupinu, působí hydroxidem sodným zředěným dioxanem při zahřívání reakční směsi k varu pod zpětným chladičem a potom zředěnou kyselinou chlorovodíkovou.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7601834A FR2346014A1 (fr) | 1976-01-23 | 1976-01-23 | Nouvelles oximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR7625051A FR2361894A2 (fr) | 1976-01-23 | 1976-08-18 | Nouvelles oximes derivees de l'acide 7-aminothiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| CS45277A CS207575B2 (en) | 1976-01-23 | 1977-01-24 | Method of preparation of new oxime derivates of the 7-aminothiazolylacetamidocephalsporan acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207577B2 true CS207577B2 (cs) | 1981-08-31 |
Family
ID=27179292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS786884A CS207577B2 (cs) | 1976-01-23 | 1978-10-23 | Způsob výroby derivátů kyseliny 2-(2-amino-4-thiazolyl)octové |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS207577B2 (cs) |
-
1978
- 1978-10-23 CS CS786884A patent/CS207577B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS264295B2 (en) | Process for preparing derivatives of 2-brom-alpha-ergo-cryptine | |
| US10112970B2 (en) | Process for the preparation of 17-desoxy-corticosteroids | |
| JPS60105670A (ja) | アミノチアゾリル酢酸の新規なオキシム誘導体 | |
| JP3734090B2 (ja) | 新規シリル化合物およびその使用 | |
| EP0056000B1 (fr) | Dérivés 17/(alkoxycarbonyle) (formamido) méthylène/stéroides et leur préparation | |
| HU196801B (en) | Process for producing orto-condensed pirrol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4003896A (en) | Method of preparing a sparingly soluble complex of cephalexin | |
| EP0432297A1 (en) | A method for the preparation of the sodium salt of O-formyl cefamandole | |
| JP4773336B2 (ja) | Ｌｐｓアンタゴニストｂ１２８７およびその立体異性体の調製のための試薬および方法 | |
| FR2505847A1 (fr) | Sulfoxyde de 21-halogeno-allene et son procede de synthese | |
| CS207577B2 (cs) | Způsob výroby derivátů kyseliny 2-(2-amino-4-thiazolyl)octové | |
| KR970000685B1 (ko) | 5-클로로-3-클로로설포닐-2-티오펜카복실산 에스테르의 제조방법 | |
| EP0043756B1 (fr) | 1,2,4-Triazinylthiométhyl-3-céphèmes sulfoxydes, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| CS253742B2 (en) | Process for preparing beta-carbolines | |
| US3780070A (en) | 4-azido-17alpha-alkinyl-4-gonen-17beta-ol-3-ones and method for their preparation | |
| SE438504B (sv) | 15-halogen-e-homoeburnanderivat och forfarande for deras framstellning | |
| US4565657A (en) | Process for the production of 17α-acyloxy-6-chloro-1α,2α-m | |
| PL187648B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnej deoksyurydyny | |
| EP0044495B1 (de) | 16-Beta-Ethylsteroide, diese enthaltende Präparate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CS252474B2 (en) | Method of 17-halogenethinylsteroides production | |
| US4656264A (en) | Bicyclic azetidinone intermediates | |
| JPS6039278B2 (ja) | ステロイド誘導体 | |
| EP0087656B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyessigsäure | |
| US3014076A (en) | 2, 2, 3-tri-(lower)alkyl-3-(6-hydroxy-2-naphthyl)-1-propanethiols and derivatives thereof | |
| HU182568B (en) | Process for preparing 2-/2-amino-thiazol-4-yl/-2-oximino-acetic acid derivatives |