DE2948142A1

DE2948142A1 - Verfahren zur herstellung von steroiden

Info

Publication number: DE2948142A1
Application number: DE19792948142
Authority: DE
Inventors: Gilbert Gustave Aubard; Dieran Robert Torossian
Original assignee: Sipsy
Current assignee: Jouveinal SA
Priority date: 1978-12-01
Filing date: 1979-11-29
Publication date: 1980-06-04
Also published as: YU290179A; AU526109B2; DK160281C; JPS5858359B2; DK511279A; FR2442856A1; AU5311679A; FI793683A; SE441833B; IT1124356B; IL58778A; ATA760479A; FR2442856B1; IL58778A0; GB2037290B; NL7908634A; ZA796226B; GR63585B; CA1124711A; GB2037290A

Description

Die Erfindung betrifft Steroide und insbesondere ein Verfahren zur technischen Herstellung von Steroid-Zwischen- produkten, die wertvolle Verbindungen für die Herstellung von pharmakologisch aktiven Produkten darstellen.

Steroide der Formel:

worin bedeuten:

A-CH₂-S-CO-R

einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Allylarylrest und

einen monovalentsn Steroidrcst der fol^enden Formel:

lassen sich durch Sulfonierung eines Alkohols der Formel: A-CH₂OH mittels eines Sulfonierungsmittels der Formel (RgSO₂)-Y, worin R für einen gesättigten monovalenten Kohlenwasserstoffresf steht und Y ein Sauerstoffatom ist, wenn η = 2 ist oder worin Y ein Ilalogenatom ist, wenn η = ist, in Lösung oder Suspension in Gegenwart eines ftöchiometrischen Überschusses eines Amines unter Bildung eines Sulfonates der folgenden Formel herstellen:

A-CH₉-U-S-R₀ 0

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Dabei wird das Sulfonat isoliert, worauf man die erhaltene Verbindung durch Reaktion in einem Lösungsmittel, wie Aceton, mittels eines S-Thiocarboxylates der Formel: M-S-CO-R, worin M für ein Alkalimetallatom oder einen kurzkettigen monovalenten Trialkylaminrest steht, thiocarboxyliert.

Die bei diesem Verfahren erzielten Ausbeuten sind oftmals mäßig. Üie Dauer der Synthese, welche die Reaktionsdauer und die Isolierung des Sulfonatzwischenproduktes und des Thioesterproduktes umfaßt, beträgt dabei wenigstens 30 Stunden.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Steroiden des angegebenen Typs anzugeben, welches die Nachteile des bekannten Verfahrens umgeht und welches es ermöglicht, verbesserte Ausbeuten von etwa 80 \ oder gar 90 % zu erzielen, bei einer Gesamtdauer der Synthese in der Größenordnung von etwa 5 Stunden oder gar noch nicht einmal 3 bis 4 Stunden.

üie Anmelderin hat gefunden, daß sich die Verfahrensstufe der Isolierung des Sulfonatzwischenproduktes vermeiden läßt und daß man die beiden Reaktionen der Sulfonierung und der Thiocarboxylierung in dem gleichen Medium oder Lösungsmittel durchführen kann. Bei ihren Versuchen ist die Anmelderin dabei auf Schwierigkeiten gestoßen, die durch die Auswahl des Lösungsmittels hervorgerufen werden, das unter den Reaktionsbedingungen eingesetzt werden soll. Es wurde gefunden, daß sich vorteilhafte Ergebnisse bezüglich Ausbeute und Reinheit des Reaktionsproduktes dann erzielen lassen, wenn man als Lösungsmittel Aceton oder Dimethylformamid verwendet. Strukturell sehr ähnliche Lösungsmittel, wie beispielsweise Methyläthylketon führen demgegenüber zu keinen vorteilhaften Ergebnissen. Im übrigen werden die Lösungsmittel dabei unerwarteten Bedingungen bezüglich des Sulfonierungsmittels und des Säure-

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fixiermittels unterworfen. Das Sulfonierungsmittel soll aliphatisch sein und das Säurefixiermittel soll ein niedriges Trialkylamin sein. Aus noch nicht ganz geklärten Gründen verhindert die Anwendung von heterocyclischen Verbindungen, wie beispielsweise Pyridin, bei denen es sich gleichwohl um klassische Verbindungen der früheren Verfahren handelt oder die Verwendung von aromatischen Verbindungen, wie beispielsweise Tosylaten, bei denen es sich ebenfalls um klassische Verbindungen handelt, in einem Medium unter Verwendung von Aceton oder Dimethylformamid als Lösungsmittel den guten Ablauf der Synthese und behindert oder inhibiert die Sulfonierungsreaktion.

Gegenstand der Erfindung ist demzufolge ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel:

A-CH₂-S-COR

worin bedeuten:

einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkylarylrest und

einen einwertigen Steroidrest der Formel:

worin bedeuten:

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R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyrest,

R- ein Wasserstoffatom oder einen α-Methyl- oder ß-Methylrest,

R_ einen Hydroxy- oder Carbonylrest, R. ein Wasserstoff- oder Fluoratom,

R- und R, jeweils Wasserstoff oder gemeinsam eine weitere Bindung zwischen den entsprechenden Kohlenstoffatomen, an denen sie sitzen und

R_ ein Wasserstoff- oder Fluoratom,

bei dem man einen Alkohol der Formel A-CIUOIl mit einem Sulfonierungsmittel der Formel:

(R₈SO₂)-Y

in der R„ fiir ρϊπρπ einwertigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest steht und Y ein Sauerstoffatom ist, wenn η ^β 2 ist und Y ein lialogenatom ist, wenn v. - 1 ist, in Lösung oder Suspension in Gegenwart eines stöchiometrischen Oberschusses eines Amins unter Lrzeuqung eines Sulfonates der folgenden Formel sulfoniert:

0
A-CH₉-O-S-R₀

L ti O

und die erhaltene Verbindung durch Reaktion mit einer Lösung eines Thiocarboxylates der Formel:

M-S-CO-R

in der M für ein Alkalimetall oder einen Trialkylaminrest steht, in Aceton oder Dimethylformamid S-thiocarboxyliert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Sulfonierung

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unter Verwendung eines Sulfonierungsrcittels der angegebenen Formel, in der R_n ein aliphatischer Rest ist, in dem glei-

chen Medium, das man für die S-Thiocarboxylierung verwendet, in Gegenwart eines kurzkettigen Trialkylamins als Säurebindemittel durchführt und daß mandje Thiocarboxylierung dadurch durchführt, daß man die Lösung oder Suspension des Sulfonatzwischenproduktes direkt mit der Lösung des S-Thiocarboxylates in Kontakt bringt, ohne das Sulfonat-Zwischenprodukt zu isolieren.

Unter "Alkylresten" sind liier insbesondere Reste mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen zu verstehen, und zwar sowohl geradkettige wie auch verzweigtVettige R?ste, z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Ileptyl-, Octyl- und Nonylreste. Unter "Cycloalkylresten" sind hier insbesondere gesattigte monocyclische Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylreste. Unter "Arylresten" sind aromatische carbocyclische monocyclische Reste zu verstehen, die gegebenenfalls substituiert sein können, und zwar beispielsweise durch Ilalogenatome und kurzkettige Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bei den aromatischen Resten kann es sich beispielsweise um Phenyl-, Äthoxyphenyl-, Chlorphenyl- oder Fluorphenylreste handeln, wobei sich die Substituenten des Phenylkernes in ortho-, meta- oder para-Positionen befinden können. Für die Alkylarylreste und Aralkylreste gelten die gleichen Definitionen, d.h. bei den Alkyl- und Arylteilen dieser Reste handelt es sich um Reste, wie sie für die vorerwähnten Alkyl- und Arylreste angegeben wurden.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sulfoniert man zuerst einen Alkohol der Formel A-CH-OH durch ein Sulfonierungsmittel der Formel (R_gSO₂)—Y. Dabei ist erforderlich, daß Rg aliphatischer Natur ist. Der Rest R„ ist dabei insbesondere ein kurzkettiger oder niedriger linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und ins-

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besondere ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Pentylrest. Hat Y die Bedeutung eines Halogenetomes, so besteht dies vorzugsweise aus einem Chlor- oder Bromatom. Das gebräuchlichste Sulfonierungsmittel ist das Methansulfochlorid.

Die Sulfonierung erfolgt mit einem stöchiometrischen Oberschuß des Sulfonierungsmittels bezüglich des Alkohols, insbesondere mit 1,1 bis 3 Molen und in vorteilhafter Weise mit 1,25 bis 1,75 Molen Sulfonierungsmittel pro Mol Alkohol, wobei man in einem Medium oder Mittel arbeitet, welches eine Suspension oder Lösung bewirkt. Dieses Medium oder Mittel ist dabei Aceton oder Dimethylformamid, welches man im Oberschuß verwendet, beispielsweise in einem Verhältnis von 3 bis 15 Litern pro Mol eingesetztem Alkohol.

Man setzt dem Reaktionsmedium im Zustand einer Suspension 1 bis 5 Mole und in besonders vorteilhafter Weise 2,5 bis 3,5 Mole eines niedrigen oder kurzkettigen Trialkylamins pro Mol Alkohol zu, das als Säurebindemittel oder Säurefixiermittel dient. Die Alkylreste des Amines weisen dabei 1 bis 9 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome auf. Geeignete Trialkylamine sind beispielsweise Triethylamin oder Tributylamin oder auch Trimethylamin, wobei letzteres jedoch nicht zu den bevorzugt verwendeten Trialkylaminen pehört. Fs wurde festgestellt, daQ Cycloalkylamine und heterocyclische Amine, insbesondere Pyridin für die Praxis nicht geeignet sind, weil die bei ihrer Verwendung erhaltenen Ausbeuten beschränkt sind und nicht die hohen Vierte erreicht worden, die erfindungsgemäß angestrebt werden.

Die erste Stufe der Sulfonierung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa -5 bis +10 C während 5 Minuten bis 1 1/2 Stunden durchgeführt, in^/lem man das Sulfonierungsmittel der Suspension aus Alkohol, Säurefixiermittel und Aceton oder Dimethylformamid zusetzt und die Reaktions-

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mischung während der gesamten Dauer der Reaktion, einbegriffen die Einführung des Sulfonierungsmittels in Bewegung hält. Auf diese Weise erhält man nach Abfiltration eines unlöslichen Produktes eine Lösung eines Alkylsulfor.ates des Steroides in Aceton oder in Dimethylformamid.

Tür die Verfahrensstufe der S-Thiocarboxylierung verwendet man die erhaltene Lösung direkt ohne Isolierung des erzeugten Sulfonierungszwischenproduktes. Bei dieser Ausführungsform kann man ein S-Thiocarboxylat eines Alkalimetalles oder eines Trialkylamins erzeugen und zwar durch Reaktion in einem ketonischen Medium oder in einem üimethylformamidmedium, je nach dem wie man das Milieu oder Medium ausgewählt hat, in dem man die Sulfonierungsstufe durchgeführt hat, einer S-Thiocarbonsäure oder eines Anhydrides hiervon mit einem Alkalimetallalkoholat oder einem Trialkylaminalkoholat, wobei in letzterem Falle die Alkylreste des Trialkylamins in vorteilhafter Weise 1 bis 6 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatorne aufweisen.

Das dabei erzeugte S-Thiocarboxylat entspricht der folgenden Formel:

M-S-CO-R

worin M für ein Alkalimetallatom steht, insbesondere ein Natrium- oder Kaliumatom oder einen Rest, der sich von dem Trialkylamin ableitet.

Bei den S-Thiosäuren, die zur Herstellung der S-Thiocarboxylate verwendet werden, kann es sich um aliphatische Säuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen handeln, wobei die Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigtkettig sein kann. Auch kann es sich um aromatische Säuren handeln.

In besonders vorteilhafter Weise können die Säuren beispielsweise bestehen aus: S-Thioessigsäure, S-Thiopro-

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ι -

nionsüur^, S-1hiobutt°rsnure und S-Thioi sobuttprsiiiire, S-Thi opi val i nsiiur^ , S-π j methyl -3, ."i-hutanthiosiUire , S-Heptanthios.'iiire, S-Dccan thi osäure, wie auch S-I'entantliiosäurp, S-Mcthyl-2-butanthiosäure , S-Methyl-3-lnitanthi osilure, S-üexanthiosäure, S-^k'ethy1 -4 -pent artIi i os au re, S->'t Ti>"l - 2-butanthiosilure, S-Octanthiosüure, S-Äthyl-2-hexanthios9ure und S-.\'onanthios;iure. Werden aromatische Thiosfluren ver-Kpnclet, so l'örron «'ies? in vortoi ]lia ftrr U'eiso l)Pisincls-KCMSP bistph'in aus S- T'ii obenzoes'iurp oder p-Fluor- oder η-Ch kr-S-thi obpnzoesfiure.

Pip l?!i{;c an verv.ondftcm Aceton oder PiniPthylformanid lie;;t zwPcKm/ißiR bei 1,3 bis 10 Litern, vorzugsweise bei 1 , S bis 5 Litern und ir bppond^rs λ-ortni lhaf tcr l'.'^ise bei 1 , Γ) bis 2 Litern pro Mol S-ThiosMure.

Im al 1",einri nen löst man dip S-Thiosäure in dem Lösungsmittel, worauf man die erhaltene Lösung auf eine Temperatur unterhalb 5°C, insbesondere etwa O⁰C abkühlt, bevor

man iiuiprhalb piiiicpr Minuten, bpisjiiol swei se in 5 bis SC 'Ii nuten das AlKoliolat in stöcliioinetrischer Menge zusetzt, /ian bewalirt dann die l,(".sun;! hei dieser Ternnpratur °tu^Ta 1/2 bis 7 Stunden Ip π β auf. Pie getrennte Herstellung des S-Thi occTl'Oxy 1 ates Kann zur ^leiclien Zeit bewirl.t werden, bei der man die Sulfoniorun» durchffilirt, so daß die (ipsaintdauer d^er Synthese d.idurcli nicht l)elastet wird.

Man vereinigt nuiimrlir ilie Liisun^p.n oder die Lösnnn, und die Suspension in Aceton oder Pi methylformamid von der Sulfoni erunj'.ss t ufe und der llrrs t el lun«¹. <l°s S-I hi ocarboxyla tes , l)oi spielswci se durch Ii ii",i eßen oder linj'.eben des S-'Ihiocarboxyl a t es in Lösung innerlialli von 5 bis 30 Minuten in dir Lösunj; oder fusppnsion des Sulfonates.

Man hält die vereinigten L{5stini;en dann waMirend 1 bis 3

o,.

Stunden auf einer lei:ipⁿratur oberhalb von 15 C, insbesondere etwa 20 bis 25°C, worauf man den hergestellten S-Thio-

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INSPECTED

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ester durch Zusatz von Wasser ausfüllt und diesen in üblicher Weise isoliert.

Die isolierten Reaktionsprodukte weisen im allgemeinen eine sehr zufriedenstellende Reinheit auf. In der Mehrzahl der Fülle wird durch eine einzige Kristallisation aus einem ;\seijjneten Lösun.isni ttel die Hers t«l lunj; eines Produktes einer Reinheit erreiclit, die? für eine terapeutliische Verwendung f,eei<;net ist.

Die folgenden I'fispielc sollen das Verfahren der lirfindung näher veranschaulichen.

Beispiel 1 Stufe 1

500 p, (I,.335 Hole) Trihyd roxy- 1 I & , 1 7 , 2 1-pre»nen-4-dion-:>, 20 wurden durch Vereinigung mit 3,77 Litern Acpton in eine Suspension überführt, worauf 12 1 » (1,150 Molo) Triäthylamin zugesetzt wurden.

Die Mischung wurde dann auf O⁰C abj.',eküii 11, worauf unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 0 und 5°C innerhalb etwa 1 Stunde 238 g (2,075 ^o Ie) Mcthansu1foch1orid in I'oriii einer Lösung in 1,25 I.i torn Aceton zu^es°tzt wurden.

Das Ueaktions^emisch wurde daraufhin noch 45 ''inuteii lan··, !»? rührt, worauf die Real t i onssuspcns ion filtriert wurde. i)er unlösliche Anteil wurde mit 0,5 M tern Aceton ausgewaschen und eliminiert. Die stroh^elbp acetonisilie I.ösiinjj ciitiiiolt das Mothansu 1 fon;i t des Dihyd roxy- I I β , Ι 7-ρπιρη:·ιι- - I -d i on- 3 , 20-yl- 2 1 , die unveriirulert in de>r zweiten V>rfah reiiss tu fc verarbeitet i;urdfi.

<^: I " i "b .·" i I i ι- uiiJ M'r'lli I ;iir '.'" r fall r°n;;/. tu Γ'.· I ,,iuJi, in -ii'-'ii "-v:il. tni im ■(< f ^:i|i r ..',.· l.it"i 'victim und lanr Γ>ύ ··

0JUU23/IIU71

Cop_y: 7 ORIGINAL INSPECTED

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- 11 -

(1,66 Ιοίr?) S-1'hiopival ins/iur«? eingeführt.

Hip Lösung wurde auf 0⁰C abqekiihl t, worauf innerhalb von etwa 15 riinuten 8!>,5 ", ΓΙ,Λί» Ί0Ι3) I.'atriummethylat eingeführt wurden, wobei die Tmiperatur unterhalb S⁰C gehalten wurde.

Das Reaktionsgemisch wurde dann noch I Stunde Ianρ bei dieser Temperatur aufbewahrt, worauf die in der ersten Verfahrensstufe erhaltene acßtonischc Lüsun<j in unpefilhr 1:1 .¹Iinuten eingeführt v.urtlu.

Das 'icaktionsiiicJium wurd? dann innerhalb eines Zeitraumes voii etwa 7a) Minuten auf eine Temperatur von 20 C gebracht und I Stund⁰ 1 «in·» hei dieser leniperatur nufbpvahrt.

l.iaraufhin wunlen der Suspension I Liter cntminsralisiertes Wasser ziif.esetst, wobei sicli unlösliche !Jos tandt«? i 1 e sclin«ll lösten. Dann wunlen in etwa 30 'finuton nochmals 4,1 liter cntniineral is iertes V.'assrr zugesetzt, urr das rohe l'.sakt innsprodiik t auszufällen.

Is wurde noch 30 'Ii nuten lanjj yeriihrt, worauf das rolle S- lliiopiva laf des Dihydroxy- 110,1 7-dioxo-3, 2f)-pr.^jnen- I- -yl-21 alifiltriert und mit IVasser pewaschen wurde.

Nach dem Trocknen in. Vakuiiiii bei 5U⁰I! wurden 5 25 ι·, lleaktionsprodiikt (Ausbeute = 82,.3 %) rrhalten, welches aus siedendem absoluten Alkohol iinik r is ta 11 isiert wurde. Auf diese Weise wurden nach der Trocknung 490 g (f'ndausbeut'j = 77 'i), P= 225°C erhalten. Die Reinheit des l'roduktes entspracli den bezüglich einer tcrane.iithischen Verwendung zu stellenden Anfonleriiniicn. Die Dauer der Synthese betrur, 5 bis 6 Stunden.

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■ⁿ COPY ORIGINAL INSPECTED

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Beispiel 2 Stufe 1

100 g (0,254 Mole) Trihydroxy- 11 β , 1 7 , 2 1 -f luor-9a-methyl -16e-pregnen-1,4-dion-3,20 sowie 77,1 3 (0,762 Mole) Triäthylamin wurden unter Verwendung von 0,75 Litern Aceton in eine Suspension überführt. Die Suspension wurde dann auf 0⁰C abgekühlt, worauf innerhalb von etwa 10 Minuten bei einer Temperatur von 0 bis +5⁰C 66,2 g (0,380 Mole) MethansulfonsÄureanhydrid in Form einer Lösung in 0,25 Litern Aceton zugesetzt wurden.

Us wurdi eine Lösung erhalten, welche unter Führen 4 5 Minuten lang auf einer Temperatur von etwa O⁰C gehalten wurde,

Die strohgelbe Lösung enthielt das Methansulfonat des Dihydroxy- 11B, 17-fluor-9α-methyl-16a-prepnadien-1, 4-dion-3,2O-yl-21. Die Lösung wurde unverändert in der folgenden Verfahrensstufe verwendet.

Stufe 2

Parallel zur vorstehenden Verfahrensstufe wurden in einen Reaktor ungefähr 0,5 Liter Aceton und 43,75 g (0,280 Mole) S-p-Fluorthiobenzoesäure eingeführt. Nach Abkühlen auf O⁰C wurden innerhalb von etwa 15 Minuten in die Lösung 15,15 g (0,280 Mole) Natriummethylat eingeführt, wobei die Temperatur bei unter 5⁰C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann unter Rühren etwa 30 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 5°(" gehalten, worauf die in der ersten Verfahrensstufe erhaltene acetonische Lösung innerhalb von etwa 15 Minuten zugesehen wurde.

Die erhaltene Lösung wurde innerhalb eines Zeitraumes von etwa 30 Minuten auf eine Temperttur von 20°C gebracht und etwa 45 Minuten lang bei dieser Temperatur aufbewahrt.

Daraufhin wurden schnell 0,2 Liter entmineralisiertes Wasser zur Auflösung des Niederschlages zugegeben und dann

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., , COPY ORIGINAL INSPECTED

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innerhalb von etwa 30 Minuten nochmals 0,9 Liter entmineralisiertes Wasser zur Ausfällung des rohen Reaktionsproduktes. Nach der Ausfällung wurde noch 30 Minuten lang gerührt, worauf der unlösliche Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Nach Trocknung im Vakuum bei 50°C wurden 124 g S-p-Fluorthiobenzoat von Dihydroxy-11ß, n-fluor-Qo-methyl-ICa-pregnadien-i,4-dion-3,20-yl-21 (Ausbeute ■ 92 t) erhalten. Die Synthesedauer betrug etwa 4 1/4 Stunden.

Das Reaktionsprodukt wurde dann aus siedendem absoluten Äthanol umkristallisiert. Dabei wurden 105,4 g Reaktionsprodukt, F - 2O8°C (Endausbeute - 78,2 \) erhalten. Die Reinheit des Produktes entsprach den an eine terapeuthische Verwendung zu stellenden Anforderungen.

Beispiele 3 bis 42

Das in Beispielen 1 und 2 beschriebene Verfahren wurde mit anderen 21-!Iydroxysteroiden und S-Thiosäuren wiederholt. Dabei wurden die in der folgenden Tabelle I angegebenen S-Thioester erhalten.

-17-

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ORIGINAL INSPECTED Tabelle I

Bei- S-Thiosäure spiel

Ausgangs-Steroid

Reaktionsprodukt

u>

O OO

S-Thioessigsäure

S-Thiopropionsäure

S-Thiobutter.säure

S-Thioisobuttersäure

S-Dime thy1-3,3-butanthiosäure

S-Heptanthiosäure

S-Decanthiosäure

Trihydroxy-11ß,17,21 pregnen-4-dion-3,2C

S-Thioacetat von Dihydroxy- 11P,17-dion-3,20-pregnen-4-yl-21

S-Thiopropionat vor. Dihydroxy- 11ß,17-dion-3, 2O-nregnen-4-yl-21

S-Thiobutyrat von Dihydroxy-1 1 β , 17-dion-3, 2O-pregnen-4-yl-21

S-lhioisobutyrat von Dihydroxy-11 (5,1 7-dior-3 , 2ü-pregnen-4-yl-21

S-Dimethyl-3,3-butanthioat von Dihydroxy-1 16,17-dion-3,20-pregnen-4-yl-21

S-Hrptanthioat von Dihydroxy- 1 13.17-dion-5, 2O-?re£nen-4-yl-2T

S-Decanthioat in Dihydroxy- 1 Iß,17-dion-3,20-pregnen-4-yl-21

Ausbeut· ι	Dauer der *Synthese* in Stunden	F
93	4,5	212⁰C
86	4,5	213⁰C
84	4	194°·:
84	4,5	199⁰C
90	5	216⁰C
82	5,5	121⁰C
81	5,5	137⁰C
		2948

Fortsetzung Tabelle I

■Γ" ·
Tl

10 S-p-Fluorthiobenzoesäure

11 S-Thioessigsäure

12 S-Thiopropions au re

13 S-Thiobuttersäure

14 S-Thioisobuttersäure

15 S-Thiopivalinsäure

16 S-Heptanthiosäure

17 S*-Decanthiosäure

18 S-p-Fluorthiobenzoesäure

Trihydroxy-11ß,17-21 pregnen-4-dion-3,20

Dihydroxy-17,21 prej?· nen-4-trion-3,11,20 S-p-Fluorthiobenzoat 72 von üihydroxy-11ß,17-dion-3,20-pregnen-4 yl-21

S-Thioacetat von Hydroxy- 93 17-trion-3,11,20-pregnen-4-yl-21

S-Thiopropionat von Hyd- 85 roxy-17-trion-3,11,20-pregnen-4-yl-21

S-Thiobutyrat von Hyd- 93 roxy-17-trion-3,11,20-pregnen-4-yl-21

S-Thioisobutyrat von 87 Hydroxy-17-trion-3,11, 2O-pregnen-4-yl-21

S-Thiopivalat von Hyd- 82 roxy-17-trion-3,11,20-pregnen-4-yl-21

S-Heptanthioat von Hyd- 80 roxy-17-trion-3,11,20-pregn*n-4-yl-21

S-Decanthioat von Hydro- 78 xy-17-trion-3,11,20-pregnen-4-y1-21

S-p-Fluorthiobenzoat von 82 Hydroxy-17-trio*-3,11,20-prtgmtii-4-yl-21

6,5

4,5

23O^UC

224⁰C

201⁰C

155⁰C

188⁰C

277⁰C

126⁰C

5,5 115°C 6,5

167-cS

Fortsetzung Tabelle I

19 S-Thi##ssigslur»

20 S-Thiopropions au re

21 S-Thiobuttersiure

22 S-Thioisobuttersäure

23 S-Thiopiralinsiure

24 S-Heptanthiosäure

25 S-Decanthiosäure

Trihydroxy-11$,17,21■ pregnadien-1,4-dion-3,20 S'Thioacetat τ·η Dihydroxy-11I,17-dion-3,20-pregnadien-1,4-yl-21

S-Thiopropionat ron Dihydroxy-11f,17-dion-3,20-pregnadien-1,4-yl-21

S-Thiobutyrat von Dihydroxy-11I,17-dion-3,20-pregnadi en-1,4-yl-21

S-Thioisobutyrat ron 9 Dihydroxy-11ß,17-dion-3,20-pregnadien-1,4-yl-21

S-Thiopivalat von Dihydroxy-11 %,17-dion-3, 20-pregnadien-1,4-yl-21

S-Heptanthioat von Di- 8 hydroxy-110,17-dion-3,20-pregnadien-1,4-yl-21

S-Uecanthioat von Dihydroxy-11ί,17-dion-3,20-pregnadien-1,4-yl-21

4,5

244⁰C

24O°C

211⁰C

200°(.

239^UC

160⁰C

162⁰C

Fortsetzung Tabelle I

	26	S-p-Fluorthio- benzoesäure	Tnhydroxy-ui, pregnadien-1,4- 3,20
	27	S-Thioessigsäure	Dihydroxy-17,21 pregnadien-1,4- trion-3,11,20
	28	S-Thiopropion säure	Il
O t*	29	S-Thiobuttersäure	»1
1023/0871	30 31	S-Thioisobutter- säure S-Thiopivalin- säure	If tr
	32	S-Heptanthio- säure	It

S-Decanthiosäure

S-p-Fluorthiobenzoat von Dihydroxy-110,17-dion-3,20-pregnadien-

S-Thioacetat von Dihydroxy-17-trion-3,11, 20-Pregnadien-1,4-yl-21

S-Thiopropionat von Hydroxy-17-trion-3,11,20-pregnadien-1,4-yl-21

S-Thiobutyrat von Hydroxy-17-triop-3,11,20-pregnadien-1,4-yl-21

S-Thioisobutyrat von Hydroxy-17-trion-3,11, 20-pr?gnadien-1,4-yl-21

S-Thiopivalat von Hydroxy-17-trion-3,11,20-pregnadien-1,4-yl-21

S-Heptarthioat vor. Hyd- 8 roxy-17-trion-3,11,20-pregnadi»n-1,4-yl-21

S-Decanthioat von Hydroxy-17-trion-3,11,20-pregnadien-1,4-yl-21

242⁰C

233°C

217⁰C

1/5 C

207°·:

253⁰C

151°C

108⁰C

Fortsetzung Tabelle I

S-p-Fluorthiobenzoesäure

Dihydroxy-17,21-pregnadien-1,4-trion-3,11,20 S-p-Fluorthiobenzoat von Hydroxy-17-trion-3,11,20-pre^nadien-

32

5,5

1«6°C

O CD IO <*>

CD CO

S-Thioessigsäure

S-Thiopropions au r

S-Thiobuttersüure

S-Thioisobutter-

säure

S-Thiopivalinsäure

S-Heptanthiosäure

Trihydroxy-11ß,17, 21-fluor-9-«iethyl-1 oo-presnadien- 1,4· dion-3, S-Thioacetat von Dihydroxy-11ß,17-fluor-9-me thy 1-16 ο- J ion- 3, 20-presnadien-1,4-yl-21

S-Thiopropionat von Dihydroxy-11β,17-fluor-9-methyl-16a-Jion-3,20-presnadien-1,4-yl-21

S-Thiobutyrat vor« ^ihydroxy-11g,17-fluor-9-nethyl-16o-dion-3,20-prepnadien-i,4-yl-21

S-Thioisobutyrat vol Dihydroxy-11β,17-fluor-9-m'ethyl-16a-dion-3, 20- -i,4-yl-21

S-Thiopivalat von Dihyd roxy-11β,17-fluor-9-methyl-16a-dion-3,20-pre^nadien-1,4-yl-21

S-Heptanthioat von Dihydroxy-11ß,17-fluor-

pregradien-1,4-yl-21

86

"⁷S

231⁰C

8

90

84

182⁰C

213⁰C

245°c

Fortsetzung Tabelle I

41

42

S-Decanthiosäure S-Thioessigsäure

43

S-Thiopropionsäure

Trihydroxy-11ß,17, 21-fluor-9-methyI-16o-pregnadien-l,4 dion-3,20

Trihydroxy-11ß,17 21-difluor-6«,9«- methyl-16o-pregnadien-1,4-dion-3,20 S-Decanthioat von Dihydroxy-110,17-fluor-9-methyl-16e-dion-3,20-pregnadien-1,4-yl-21

S-Thioacetat von Dihydroxy-11f,17 -difluor-6a, 9e-eethyl-16et-pregnadien-1,4-dion-3,20-yl-21

S-Thiopropionat von Dihydroxy-11 β,17a-difluor-

ypg nadien-1,4-dion-3,20-yl-21

5,5

147⁰C

238⁰C

24O°C

-23-

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Beispielen 44 his 86

Die Beispiele 1 bis 43 wurden wiederholt, wobei jedoch diesmal das Aceton durch ein gleiches Volumen Dimethylformamid ersetzt wurde. Es wurden entsprechende Ergebnisse wie im Falle dtr Beispiele 1 bis 43 erhalten.

Verflelchsbeispiel I

Es wurde das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wiederholt» wobei jedoch das als Säurebindemittel oder Säurefixiermittel dienende Triethylamin durch eine Hquimolare Menge eines anderen Amines ersetzt wurde. Ls wurden mehrere Versuche alt mehreren Aminen, die in der folgenden Tabelle II aufgeführt sind, durchgeführt. In der folgenden Tabelle sind auch die dabei erzielten Ausbeuten an Reaktionsprodukt angegeben. Es zeigte sich, daß bei Verwendung von Pyridin die Synthese nicht durchgeführt werden konnte. Im Falle der Verwendung von Cyclohexylamin war die Ausbeute sehr schlecht. Ia Fall· der Verwendung von n-Butylamin wurde eine Ausbeute ertielt. die 4 mal geringer war als die Ausbeute, die dann erzielt wird, wenn erfindungsgemäß ein Trialkylamin eingesetrt wird.

Tabelle II Amine Ausbeute

Pyridin 0 \

Cyclohexylamin 15 %

n-Butylamin 20 %

Trlbutylamln 75 \ Triethylamin 78 %

Dies Beispiel zeigt, daß die Auswahl des Säurebindemittels für das erfindungsgemäße Verfahren von großer Bedeutung ist, während im Falle der bekannten Verfahren, bei denen nicht in einem Aceton- oder Dimethylformamidmedium gearbeitet wird, niemals die Bedeutung die Auswahl des Säurebindemittels erkannt wurde.

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29A8U2

Vergleichsbeispiel 2

Das in_&eispfel T beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch diesmal das Aceton durch ein äquivalentes Volumen eines anderen Mediums ersetzt wurde, wie es in der folgenden Tabelle III aufgeführt ist. In dieser Tabelle sind auch die dabei erzielten Ausbeuten und Reinheiten angegeben.

Die Ausbeute, die im Falle der Verwendung von Methylisobutylketon erzielt wurde, d.h. bei Verwendung eines Ketons, das mit Aceton doch sehr verwandt ist, lag nicht über 39 I. Bei Verwendung von Methyläthylketon lag die Ausbeute bei 70 %. In diesem Falle betrug die Differenz zur Ausbeute, die im Falle der Verwendung von Aceton erhalten wurde, 7 \ (relativer Wert 10 %), wobei jedoch zu bemerken ist, daß der erhaltene S-Thioester sehr unrein war, so daß eine nachfolgende Reinigungsstufe durchgeführt werden mußte, wodurch die Ausbeute beträchtlich vermindert und die Dauer der Synthese beträchtlich erhöht wurde.

Tabelle III Lösungsmittel

Ausbeute

Verunreinigungen ♦ Polarität

Verunreinigungen -Polarität

Acetonitril Hexamethyl-

phosphor triamid

Dimethylsulfoxyd

Methyläthylketon

Methylisobutylketon

DMF oder Aceton gemäß Erfindung

54 I

60 %

55

70 %

39 %

77 %

- ♦,!,♦,

2 - +, ♦♦

- ♦,♦»♦,♦,♦

1 - ♦«·

1 -

,+,+,♦♦ 1 - ♦♦

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29A8H2

Die Polarität der Verunreinigungen ist dabei durch ihre Uf-üünnschicht-chromatographischen Werte ausgedrückt, z.P. unter Verwendung von JO 1016 in einem .Mijrutions-I.ösungsmittel-Gemisch aus Benzol und Aceton im Volumen-\>rhültnis von 7:3.

Ihre ungefähre Bedeutung ist proportional der Anzahl von +

Vergleichsheispiel 3

Das in Beispiel 1 beschriehene Verfahren wurde wiederholt, jedoch wurde das verwendete Methansulfochlorid durch eine gleiche molare Menge an p-Toluolsulfochlorid ersetzt.

Es erfolgte keine SuIfonierungsrenktion.

Beispiel 87 Stufe 1

100 g (0,277 Mole) Trihydroxy-1 1 β , 1 7ct, 2 1-pregnen-4-dion-3,20 wurden in 0,75 Litern Dimethylformamid gelöst. Darauf wurde 84,2 g (0,830 Mole) Triä thylanün zugegeben.

Bei einer Temperatur von ungefähr Ci⁰C wurden 47,6 g (0,415 Mole) von Methansulfochlorid in einer Lesung in 0,25 Litern Dimethylformamid innerhalb von 30 Minuten zugesetzt. Nach der Linführung wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei O⁰C gerührt.

Nach Abfiltrieren unlöslicher Bestandteile und Ausspülen mit einem Minimum an Dimethyl formamid wurde die erhaltene orange-farbene Lösung unverändert in der folgenden Verfahrensstufe verarbeitet.

Stufe 2

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von Dimethylformamid als Reaktionslösungsmittel wurde das N'atrium-S-Thiopivalat ausgehend von

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39,2 2 S-ThiopivalinsHure und 17,9 g Natriummethylat in 0,5 Litern Dimethylformamid hergestellt.

Die erhaltene orange-farbene Lösung aus der ersten Verfahrensstufe wurde in die Lösung des Natriumsalzes eingeführt.

Die Mischung wurde 45 Minuten lang unter Rühren auf 20 C gehalten, worauf innerhalb von etwa 30 Minuten 1,4 Liter entmineralisiertes Wasser zur Ausfällung des Reaktionsproduktes eingeführt wurden. Es wurde noch 30 Minuten lang gerührt, worauf das Reaktionsprodukt abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde.

Nach der Trocknung im Vakuum bei 50⁰C wurden 115 g des S-Thiopivalates von Dihydroxy-110, 17a-dioxo-3,20-pregnen-4-yl-21 (Ausbeute - 90,1 \) erhalten. Das Reaktionsprodukt wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, aus Äthanol umkristallisiert.

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Claims

PATENTANWÄLTE

ir. 12Γ, 933

Socittf; -lit-: S. I. P. S. Y. , '¹OtIt-! ti·* η-,-Hicouzo, ·\??.·\''ι

Verfahren mr IIrrs tol Ium¹, ^von ^c:tr-roi<1 en H.Bartels

Dipl.-Chem. Dr. Brandes Dr.-lng.Held Dipl.-Phys.WolH

8 München 22. ThierschstraBe 8

Tel.(089)293297
Telex 0523325 (patwo d) Telegrammadresse: wolffpatent, münchen Postscheckkonto Stuttgart 7211 (BLZ 60010070)

Deutsche Bank AG. 14/28630 (BLZ 600 700 7C)

Bürozeit: 8-12 Uhr, 13-16.30 Uhr außer samstags

7. Novei'bsr 1¹J 7 ü 25/24

Tat 3 η t a :i s \t r__[i c Ii ;;

1. l'?rfnlir?n zur Uirstollu:r: von ''t^ro i dⁿi! ilcr

i/orin

ninoii Alkyl-, V.yc Loal\y 1 - , Aryl-, Arn 11 \-1 oder Λ 1 !;y larylros t und

oinfiii oinvit; rti /¹H St^roidrest d"r r-jrnol:

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COPY ORrGlNAL INSPECTED

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ι or in bedeuten:

". ein Wassers to ffa torn oder einen Hydroxyrest,

II, ein IVa sse rs to Cf a torn oder einen o-ilnthyl-

oder 0-Methy]rest,

R.. einen Hydroxy- od'ir Carbonylrest,

!*. ein 'Vassⁿrs tof f- oder Fluoratom,

k_r und Iw jeweils Hasserstoffatoms oder gemeinsam

eine weitere !!hulling zwischen den Kohlenstoffatomen, an denen sie sitzen und

K₇ ein Wasserstoff- oder Fluoratom,

bei den nan einen Alkohol der Formel: Λ-(ΊΙ_-ΟΙΙ mit einem SuI fonierungsini ttol der Fonml:

(R_MS»₂)-Y

in der U₀ für einen einwertigen ges.'ltti.pten Kolilenvasserstoffrest steht und Y ein Sauerstoffatom ist, wenn η = 2 ist und Y ein Haiojenatom ist, wenn η = I ist, in Lösung oder Suspension in Gegenwart eines stöcliirietrischen Überschusses eines Amins unter Erzeugung eines Sulfonats der folgenden Formel sulfoniert:

0 A-CII₇-O-S-R₀

L ti O

und die erhaltene Verbindung durch Reaktion i.iit einer Lösung eines Thiocarboxylates der Formel:

M-S-CO-R in der M für ein Alkalimetall oder einen Trialkylamin-

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Γ" ORKiINAL INSPECTED

rest steht, in Aceton oder Dimethylformamid S-thiocarboxyliert, dadurch gekennzeichnet, daß man die Sulfonierung unter Verwendung eines Sulfonierungsmittels der angegebenen Formel, in der R_g ein aliphatischer Rest ist, in dem gleichen Medium, das man für die S-Thiocarboxylierung verwendet, in Gegenwart eines kurzkettigen Trialkylamins als Säurebindemittel durchführt und daß man die S-Thiocarboxylierung dadurch durchführt, daß man die Lösung oder Suspension des Sulfonatzwischenproduktes direkt mit der Lösung des S-Thiocarboxylates in Kontakt bringt, ohne das Sulfonatzwischenprodukt zu isolieren.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Sulfonierungsstufe 3 bis 15 Liter Suspension oder Lösung pro Mol Alkohol verwendet.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Sulfonierungsmittel der angegebenen Formel verwendet, in der Y für ein Sauerstoff-, Chlor- oder Bromatom steht.

Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man pro Mol Alkohol 1,1 bis 3 Mole, vorzugsweise 1,25 bis 1,75 Mole Sulfonierungsmittel verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Süurebindemittel ein Trialkylamin mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten verwendet.

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COPY

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6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Sulfonierung in Gegenwart von 1 bis 5 Molen Säurebindemittel pro Mol Alkohol durchführt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Sulfonierung unter konstantem Rühren des Reaktionsmediums bei einer Temperatur von etwa -5 bis etwa 10⁰C innerhalb eines Zeitraumes von 5 Minuten bis etwa 1 1/2 Stunden durchführt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der S-Thiocarboxylatlösung 1,3 bis 10 Liter, vorzugsweise 1,5 bis 5 Liter und in besonders vorteilhafter Weise 1,5 bis 2 Liter Lösungsmittel pro Mol S-Thiosäure verwendet.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsmedium bei der S-Thiocarboxylierung etwa 1 bis 3 Stunden lang auf einer Temperatur von 20 bis 25°C hält.

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