DE2710293C2 - Estramustinphosphat-Komplexverbindungen und Verfahren zur Reinigung von Estramustinphosphat oder von dessen wasserlöslichen Salzen - Google Patents
Estramustinphosphat-Komplexverbindungen und Verfahren zur Reinigung von Estramustinphosphat oder von dessen wasserlöslichen SalzenInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung sind Estramustinphosphat-Alkoholkomplexe und Verfahren zur Reinigung von
Estramustinphosphat oder von dessen wasserlöslichen Salzen, gemäß den vorstehenden Patentansprüchen.
Unter dem generischen Namen und der internationalen Bezeichnung Estramustinphosphat ist die Verbindung
Östradiol-S-N-bisOß-chloräthyO-carbamat-lTyß-dihydrogenphosphat als sehr brauchbares Antikrebsmittel bei
klinischen Versuchen bekannt geworden (vgl. z. B. Cancer Chemotherapy Reports, Teil 1, Bd. 59, Nr. 1,1975).
Die Verbindung wird klinisch entweder als N-Methylglucaminsalz oder als dessen Dinatriumsalz verwendet,
je nach der Verabreichungsweise, die intravenös oder oral stattfindet.
Ein Verfahren zur Synthese von Verbindungen mit Antitumorwirkung und einer Struktur, die von Östradiol-17-dihydrogenphosphat
abgeleitet ist, ist in der GB-PS 10 16 959 beschrieben. In Beispiel 15 dieser Patentschrift
wird die Herstellung von Estramustinphosphat beschrieben. Nach diesem Beispiel wurde die Verbindung isoliert,
indem das rohe Pyridiniumsalz der Verbindung in überschüssige Salzsäure gegossen wurde. Der erhaltene
Niederschlag wird gesammelt und mit 0,1 η-Salzsäure und Wasser gewaschen. Die erhaltene Verbindung soll
unter Zersetzung bei etwa 155°C schmelzen und einen Drehungswert [a]2D°c = +30,0° (c = 1,0 in Dioxan) aufweisen
und in wäßriger Alkalilösung löslich sein.
Es wurde nun gefunden, daß die gemäß der Vorveröffentlichung erhaltene Verbindung nicht rein ist und u. a.
Es wurde nun gefunden, daß die gemäß der Vorveröffentlichung erhaltene Verbindung nicht rein ist und u. a.
immer wenigstens 3 bis 4% und häufig mehr als 5% Py ridin als Verunreinigung enthält. Dieser Pyridingehalt wird
nur leicht durch wiederholtes Umfallen des Phosphatesters aus alkalischen Lösungen mit Salzsäure vermindert,
wobei diese Verfahrensschritte sehr schwierig durchzuführen sind, weil die freie Säure unter solchen Bedingungen
in geleeartiger Form ausgefällt wird, was das Sammeln und Waschen praktisch unmöglich macht.
Estramustinphosphat und dessen Salze können auch Abbauprodukte enthalten, wie Östradiol-17-dihydrogenphosphat und deren entsprechende Salze
Estramustinphosphat und dessen Salze können auch Abbauprodukte enthalten, wie Östradiol-17-dihydrogenphosphat und deren entsprechende Salze
Soweit es die Salze von Estramustinphosphat betrifft, wurde gefunden, daß diese Verunreinigungen durch
Umkristallisieren praktisch unmöglich zu entfernen sind. Um eine derart verunreinigte freie Säure zu reinigen,
können wiederholte Umkristallisationen aus Gemischen von Äfhanol-Hexan verwendet werden, ergeben
jedoch eine sehr niedrige Ausbeute der reinen Säure.
Es wurde nun gefunden, daß verunreinigtes Estramustinphosphat durch Überführung in einen Molekülkomplex
gereinigt werden kann, nämlich durch Kristallisation aus einem Medium, das einen Alkanol oder Cycloalkanol
mit drei bis acht Kohlenstoffatomen enthält, wobei dieser Molekülkomplex eine Additionsverbindung
zwischen der reinen Säure und dem verwendeten Alkohol ist.
Obwohl es keine theoretische Obergrenze für die Zahl der Kohlenstoffatome in dem Alkohol gibt, stellt ein
Maximum von 8 Kohlenstoffatomen die Obergrenze dar, die durch bestimmte praktische Beschränkungen, wie
die Schmelzpunkte und Siedepunkte, gegeben ist.
Es wurde ebenfalls gefunden, daß unreine Salze von Estramustinphosphat dadurch gereinigt werden können,
daß die Salze in die reinen Komplexe überführt werden. Diese Komplexe sind stabile Verbindungen, die
anschließend in einem Lösungsmittel gelöst werden können, das von dem zur Herstellung verwendeten
Lösungsmittel verschieden ist, welches die Ausfällung von reinem Estramustinphosphat als solchem ergibt,
oder sie können in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Quelle für Natrium gelöst
werden, um ein reines Natriumsalz von Estramustinphosphat auszufällen. Die Quelle des als Ausgangsmaterial
eingesetzten unreinen Estramustinphosphats kann die freie Säure selbst oder jedes Salz dieser Säure sein, das
leicht in die freie Estramustinphosphat-Säure durch Ansäuern überführt werden kann.
Reines Estramustinphosphat und dessen reine Salze werden in hohen Ausbeuten aus diesen Komplexen
durch Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln oder deren Gemischen erhalten.
Die neuen Estramustinphosphat-Komplexverbindungen haben die allgemeine Formel
OP(OXOH)2 χ ROH
(CICH2Ch2)JNCOO
in der ROH ein Alkanol oder Cycloalkanol mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.
Bevorzugt ist ROH ein Alkanol wie Propan-1-ol, Propan-2-ol, Butan-1-ol, Butan-2-ol, 2-Methylpropan-l-ol,
2-Methylpropari-2-ol, Pentan-1-ol, Pentan-2-ol, Pentan-3-ol, 2-Methylbutan-l-ol, 2-Methylbutan-2-ol, 3-Methylbutan-1-ol,
3-Methylbutan-2-ol, 2,2-Dimethylpropan-l-ol, Hexan-1-ol, Hexan-2-ol, Hexan-3-ol, 3,3-Dimethylbutan-2-ol,
2-Äthylbutan-l-ol, Heptan-1-ol, Heptan-2-ol, Hepiian-3-ol, Heptan-4-ol, 2,4-Dimethylpentan-3-ol,
3-Äthylpentan-3-ol, Octan-1-ol, Octan-2-ol, 4-Methylheptan-3-ol und 2-Äthylhexan-l-ol; oder ein
Cycloalkanol, wie Cyclopentanon Cyclohexanol, 2-Methylcyclohexanol, 3-Methylcyclohexanol, 4-Methylcyclohexanol
und 2-Äthylcyclohexanol, wobei die Alkohole mit maximal 6 Kohlenstoffatomen besonders
bevorzugt sind.
Besonders bevorzugte Alkanole, die Additionsverbindungen mit Estramustinphosphat in Form stabiler Komplexe
im Molverhältnis 1 : 1 bilden, sind verzweigte Alkanole und insbesondere sekundäre und tertiäre Alkanole,
wie Propan-2-ol, Butan-2-ol, 2-Methylpropan-l-ol, 2-Methylpropan-2-ol, Pentan-2-ol, Pentan-3-ol,
2-Methylbutan-l-ol, 2-Melhylbutan-2-ol, 3-Methylbutan-l-ol, 3-Methylbutan-2-ol, 2,2-Dimethylpropan-l-ol,
Hexan-2-ol, Hexan-3-ol, 3,3-Dimethylbutan-2-ol, 2-Äthylbutan-l-ol, Heptan-2-ol, Heptan-3-ol, 2,4-Dimethylpentan-3-ol,
3-Äthylpentan-3-ol, Octan-2-ol, 4-Methylheptan-3-ol und 2-Äthylhexan-l-ol. Besonders bevorzugte
Alkanole sind Propan-2-ol, Butan-2-ol und 2-Methylpropan-2-ol. Das am meisten bevorzugte Cycloalkanol
ist Cyclohexanol.
Zur erfindungsgemäßen Reinigung wird unreines Estramustinphosphat in getrockneter oder nicht getrockneter
Form in die reine Komplexverbindung der allgemeinen Formel (I) durch Kristallisation aus einem Medium
überführt, welches wenigstens diejenige Menge des Alkohols enthält, die erforderlich ist, um den Komplex zu
bilden. Gewöhnlich wird ein Überschuß des Alkohols verwendet.
Das Kristallisationsmedium kann neben einem oder mehreren der genannten Alkohole ebenfalls Wasser und
ein weiteres organisches Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Acetonitril, einen niederen Alkylester einer
niederen Alkancarbonsäure, z. B. Methylacetat, Äthylacetat oder Butylacetat; Äther, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran;
Ketone, z. B. Aceton, Methylisobutylketon oder Methylethylketon enthalten.
Wenn das rohe Estramustinphosphat Pyridin als Verunreinigung enthält, wurde als geeignetes Verfahren
gefunden, eine solche Menge Salzsäure oder einer anderen starken Mineralsäure oder organischen Säure
zuzufügen, wie sie dem Pyridingehalt des rohen Estramustinphosphats entspricht, wobei die Zugabe zum Kristallisationsmedium
erfolgt. Diese Zugabe erhöht die Ausbeute des Komplexes oder einer Mischung der erhaltenen
Komplexe durch Bildung des entsprechenden Pyridiniumsalzes, wodurch das Pyridin gebunden wird.
Wenn das Kristallisationsmedium Wasser enthält, ist bevorzugt, daß die Alkoholkonzentration, auf das VoIumen
bezogen, im Medium wenigstens gleich und vorzugsweise das Zweifache der Konzentration des Wassers ist.
Wenn Wasser das einzige Lösungsmittel neben dem Alkohol ist, ist es bevorzugt, einen sekundären oder tertiären
Alkohol zu verwenden.
Es ist bevorzugt, daß das Kristallisationsmedium nur einen einzelnen Alkohol und gegebenenfalls Wasser und
Salzsäure enthält, so daß ein definierter individueller Komplex erhalten wird.
Die während dieses Reinigungsverfahrens angewendete Temperatur kann zwischen etwa 1500C und dem
Gefrierpunkt des Mediums liegen und liegt vorzugsweise zwischen -200C und +10O0C. Raumtemperatur ist
geeignet.
Obwohl die normale Verfahrensweise darin besteht, die rohe Säure bei einer höheren Temperatur zu lösen
und dann zur Kristallisation auf Raumtemperatur oder darunter abzukühlen, wurde es als möglich gefunden,
sowohl das Auflösen wie die Kristallisation bei Raumtemperatur durchzuführen.
Unreine Salze von Estramustinphosphat in ungetrockneter oder getrockneter Form können in ihre reinen
molekularen Komplexe der allgemeinen Formel (I) durch ein Verfahren überführt werden, das darin besteht, (a)
das Salz in die freie Säure zu überführen und (b) die freie Säure in den reinen Komplex zu überführen, wobei
diese beiden Verfahrensschritte in einer oder zwei Stufen durchgeführt werden können und derart durchgeführt
werden können, daß der Komplex aus einem Kristallisationsmedium auskristallisiert, welches wenigstens diejenige
Alkoholmenge enthält, die zur Bildung des Komplexes notwendig ist.
In der zweistufigen Verfahrensweise wird das Salz in Wasser suspendiert oder gelöst, welches wenigstens zwei
Äquivalente einer starken Mineralsäure oder organischen Säure mit einem Anion, das ein wasserlösliches Salz
mit dem Kation von Estramustinphosphatsalz bildet, sowie ein mit Wasser unmischbares organisches Lösungsmittel,
in welchem die freie Säure von Estramustinphosphat löslich ist enthält, wobei eine organische Phase
erhalten wird, die die rohe freie Säure enthält. Diese freie Säure wird dann in den Komplex (I) überführt, wie dies
bei der freien Säure beschrieben ist, entweder durch direkte Anwendung der organischen Phase als solche oder
nach dem Verdampfen des Lösungsmittels.
Bevorzugte Lösungsmittel für diesen Verfahrensschritt sind niedere Alkylester von niederen Alkancarbonsäuren,
z. B. ein Niederalkyl-Niederalkanoat, insbesondere Methylacetat oder Äthylacetat; chlorierte aliphatische
Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform oder aliphatische Ketone, z. B. Methyl-isobutyl-keton
oder Mcthyl-äthyl-keton.
Alle diese Verfahrensschritte können zweckmäßig bei Raumtemperatur durchgeführt werden, obwohl höhere
oder niedrigere Temperaturen verwendet werden können.
In dem einstufigen Verfahren wird das Salz in der gleichen Art Medium, wie dies bei der Herstellung des Estramustinphosphatkomplexes
durch Zugabe starker Mineralsäuren oder organischer Säuren beschrieben ist, suspendiert oder gelöst, wobei das Anion der Säure mit dem Kation des Estramustinphosphatsalzes ein Salz bildet,
welches im verwendeten Medium löslich ist, wodurch das Estramustinphosphat unter Bildung des Komplexes
(I) freigesetzt wird. Vorzugsweise werden wenigstens zwei Äquivalente der starken Säure verwendet, wobei
das unreine Dinatriumsalz als Ausgangsmaterial verwendet wird.
Wenn das unreine Salz ein leicht wasserlösliches Salz von Estramustinphosphat ist, wie das Dinatriumsalz
oder das N-Methylglucaminsalz, ist es ebenfalls möglich, dieses Verfahren in zwei Stufen durchzuführen, wobei
das Salz bis zu einer hohen Konzentration in Wasser gelöst wird und die Lösung dann zum Kristallisationsmedium
zugesetzt wird, mit der Maßgabe, daß die schließlich verwendete Alkoholmenge, auf das Volumen bezogen,
wenigstens die gleiche und vorzugsweise die zweifache Menge wie die Wassermenge beträgt. Hierbei wird
der reine Komplex (I) gebildet. In dieser zweistufigen Verfahrensweise sind sekundäre und tertiäre Alkohole
bevorzugt.
Wenn das unreine Salz von Estramustinphosphat ein Alkalimetallsalz ist, wie das Dinatriumsalz, oder ein
Aminsalz, wie das N-Methylglucaminsalz, sind für die Umwandlung in den reinen Komplex (I) starke Mineralsäuren,
wie Salzsäure und Schwefelsäure, vorzugsweise Salzsäure, geeignet.
Die genannten Verfahrensschritte können zweckmäßig bei Raumtemperatur durchgeführt werden, obwohl
höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet werden können.
Die freie Säure wird in reiner Form aus dem Molekülkomplex leicht durch Kristallisation aus einem geeigneten
organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch erhalten, wobei diejenigen Alkohole, die drei oder
mehr Kohlenstoffatome aufweisen, ausgeschlossen sind. Dies kann z. B. durch Lösen des Komplexes in warmem
Äthanol durchgeführt werden, aus welchem Estramustinphosphat beim Kühlen auskristallisiert. Diese
Verbindung ist nach dem Trocknen rein. Das Lösungsmittel sollte natürlich nicht ein solches sein, das derjenigen
Art Lösungsmittel entspricht, die zur Herstellung des Estramustinphosphat-Alkoholkomplexes verwendet
werden.
Beispiele anderer Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Methanol, Acetonitril, niedere Alkylester
von niederen Alkancarbonsäuren, wie Äthylacetat, Ketone, wie Aceton, Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Diese organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische können Wasser enthalten, wenn dies
bevorzugt ist. Beispiele von Lösungsmitteln, bei denen die Zugabe von wenigstens etwa dem gleichen Volumen
Wasser bevorzugt ist, sind Aceton, Dioxan und Tetrahydrofuran.
Die genannten Molekülkomplexe von Estramustinphosphat mit einem Alkohol können auch in das reine
Dinatriumsalz von Estramustinphosphat durch Lösen des Komplexes in einem geeigneten organischen
Lösungsmittel überführt werden, welches wenigstens zwei Äquivalente Natrium in der Form eines Natriumalkoholats
oder von Natriumhydroxid enthält. Jedes Natriumalkoholat, das geeignet ist, die erforderliche
Natriummenge zur Verfugung zu stellen, kann verwendet werden. Es ist auch möglich, den Komplex in einem
organischen Lösungsmittel zu lösen und diese Lösung in das gleiche oder ein anderes organisches Lösungsmittel
auszugießen, welches die notwendige Menge Natrium enthält. Diese organischen Lösungsmittel können
Wasser enthalten, wenn solche Gemische bevorzugt sind, was häufig dazu führt, daß ein reines Hydrat des Dinatriumsalzes
erhalten wird, wobei in dieser hydratisierten Form das Dinatriumsalz von Estramustinphosphat
anfänglich klinisch verwendet worden ist.
Wenn eine Äthanollösung eines Komplexes (I) in eine Äthanollösung gegossen wird, welche wenigstens zwei
Äquivalente Natrium in der Form einer der zahlreichen Natriumalkoholate, vorzugsweise Natriummethylat
oder Natriumäthylat, oder von Natriumhydroxid enthält, fällt das Dinatriumsalz von Estramustinphosphat als
Hydrat aus und kann leicht isoliert werden, z. B. durch Filtrieren.
Beispiele anderer Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Äther, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran;
niedere Alkylalkanoate, z. B. Äthylacetat; chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform
oder Methylenchlorid.
Um das Mononatriumsalz von Estramustinphosphat zu erhalten, wird der Komplex (I) vorzugsweise in
Lösung mit wenigstens einem Äquivalent des Natriumsalzes einer schwachen organischen Säure, die in dem
verwendeten Lösungsmittel löslich ist, umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische sind
solche, die bereits genannt wurden für die Herstellung des Dinatriumsalzes. Beispiele geeigneter Natriumquel-
len, um das reine Mononatriumsalz von Estramustinphosphat auszufallen, sind die Natriumsalze von Alkancarbonsäuren,
wie das Natriumsalz von 2-Äthylhexansäure.
Andere saure oder neutrale Salze mit unterschiedlichen Metallen können in der gleichen Weise erhalten werden,
wie dies für die Mono- und Dinatriumsalze beschrieben ist.
In diesem Zusammenhang bedeutet »Mieder«, daß die damit bezeichnete Gruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome
einschließlich enthält. Somit umfassen Niederalkylgruppen und niedere Alkancarbonsäuren: Methyl-, Äthyl-,
Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek-Butyl-isobutyl-, tert.-Butylgruppen, Essigsäure, Propionsäure (Propansäure),
Butansäure und 2-Methylpropansäure sowie Ameisensäure.
Die in den folgenden Beispielen beschriebenen Reinigungsverfahren, die innerhalb des Erfindungsbereiches
liegen, sind für die vorgesehenen Zweck·; von besonderem Interesse.
Beispiele der neuen Molekülkomplexe sind im folgenden Beispiel 1 aufgeführt.
Es wurde 1,0 kg rohes Estramustinphosphat, das gemäß Beispiel 15 der britischen Patentschrift 10 16 959
erhalten worden war und 4,5% Pyridin enthielt, unter Rühren zu 10 1 Propan-2-ol bei einer Temperatur von etwa
700C zugefügt. Sobald eine klare Lösung erhalten worden war, wurde 0,07 1 konzentrierter Salzsäure zugefügt,
wonach die Lösung auf etwa 100C unter Rühren gekühlt wurde. Der reine Molekülkomplex zwischen Estramustinphosphat
und Propan-2-ol kristallisiert aus der Lösung aus. Er wurde durch Abfiltrieren gesammelt, mit 2 1
kaltem Propan-2-ol gewaschen und bei 4D0C getrocknet. Die Ausbeute betrug 0,97 kg. Die Verbindung hatte
keinen definierten Schmelzpunkt. Sie begann bei etwa 1050C zu sintern und schmolz unter Zersetzung bei etwa
1700C.
Gemäß der analytischen Ergebnisse unter Verwendung von Dünnschichtchromatographie, Gaschromatographie,
Kernresonanzspektren und Elementaranalyse bestand die Verbindung aus einem stabilen Molekülkomplex
zwischen 1 Mol reinem Estramustinphosphat und 1 Mol Propan-2-ol. Sie enthielt keine Spur Pyridin mehr.
Der Gehalt an Propan-2-ol betrug gemäß gaschromatographischer Analyse 10,5% (theoretisch 10,35%).
Die Werte des Kernresonanzspektrums, die für diesen Molekülkomplex erhalten wurden, sind die folgenden:
0,75-2,6 (m, 22H) mit 0,83 (s, 3H) und 1,13 (d, 6H), 2,82 (m, 2H), 3,5-4,6 (m, 10H) mit 3,75 (breit s, 8H),
6,8-7,05 (m, 2H), 7,3 (d, IH) und 7,9 (s, 3H).
Im wesentlichen in gleicher Weise unter Verwendung der in der folgenden Tabelle aufgeführten Alkohole an
Stelle von ProparFznai wurden folgende stabile Molekülkomplexe aus 1 Mol Estramustinphosphat und 1 Mol
des Alkohols erhalten. Ihre Reinheit wurde unter Verwendung von Dünnschichtchromatographie, Gaschromatographie,
Kernresonanz und Elementaranalyse sichergestellt.
Isolierte reine MolekülkompJexe aus 1 Mol Estramustinphosphat und 1 Mol Alkohol
Alkohol
Alkoholgehalt des Komplexes gemäß Gaschromatographie
Gefunden (%) Berechnet (%)
| Propan-1-öl | 10,6 |
| Butan-1-ol | 12,2 |
| Butan-2-ol | 12,6 |
| 2-Methylpropan-1 -öl | 12,5 |
| 2-Methylpropan-2-ol | 12,3 |
| Pentan-l-ol | 14,6 |
| Pentan-2-ol | 14,5 |
| 2-Methylbutan-l-ol | 14,3 |
| 3-Methylbutan-l-ol | 14,7 |
| 2-Methylbutan-2-ol | 14,6 |
| 3-Methylbutan-2-ol | 14,4 |
| Pentan-3-ol | 14,7 |
| 2,2-Dimethylpropan-l-ol | 14,6 |
| Hexan-l-ol | 16,5 |
| Hexan-2-ol | 16,1 |
| Hexan-3-ol | 16,2 |
| 3,3-Dimethylbutan-2-ol | 16,6 |
| 2-ÄthyIbutan-l-ol | 16,0 |
| Heptan-2-ol | 18,0 |
| 2,4-Dimethylpentan-3-ol | 18,1 |
10,35 12,47 12,47 12,47 12,47 14,49 14,49 14,49 14,49 14,49 14,49 14,49
14,49 16,42 16,42 16,42 16,42 16,42 18,25 18,25
Fortsetzung
Alkohol Alkoholgehalt des Komplexes gemäß
Gaschromatographie
Gefunden (%) Berechnet (%)
Octan-1-ol 19,8 20,00
Octan-2-ol 20,0 20,00
Cyclohexanol 15,5 15,40
In im wesentlichen gleicher Weise unter Ersatz von Propan-2-ol in diesem Beispiel durch Äthylacetat zu Propan-2-ol
(15 : 2), Äthanol zu Propan-2-ol (50 : 40), Methanol zu Propan-2-ol (50 : 50), Aceton zu Propan-2-ol
(50 : 50), Methyl-isobutylketon zu Propan-2-ol (50 : 50), Dioxan zu Propan-2-ol (50 : 50) wurde der gleiche Propan-2-ol-Komplex
von Estramustinphosphat erhalten.
In im wesentlichen gleicher Weise unter Ersatz des rohen Estramustinphosphats in dem obigen Beispie! durch
den Butan-1-ol-Komplex von Estramustinphosphat (hergestellt in der genannten Weise) wurde der gleiche Propan-2-ol-Komplex
erhalten.
Weiterhin wurden in im wesentlichen gleicher Weise, jedoch unter Anwendung von Raumtemperatur und
Ersatz von Propan-2-ol in dem genannten Beispiel durch Propan-2-ol zu Wasser (70 : 30), Propan-2-ol zu Wasser
(55 : 45), Butan-2-ol zu Wasser (70 : 30) oder 2-Methylpropan-2-ol zu Wasser (70 : 30) die entsprechenden Komplexe
wie oben erhalten.
Die angegebenen Lösungsmittelverhältnisse beziehen sich auf das Volumen.
Es wurden 22 g rohes Dinatriumsalz von Estramustinphosphat in 100 ml Äthylacetat suspendiert. Danach
wurden 20 ml 5 m-Salzsäure zugefügt, wodurch das Produkt gelöst wurde und zwei klare Phasen erhalten wurden.
Die Äthylacetatphase wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung, die das Estramustinphosphat
enthielt, wurde in 300 ml Propan-2-ol gegossen. Es wurde ein Niederschlag gebildet, der abfiltriert
wurde, mit 40 ml Propan-2-ol gewaschen wurde und bei 400C getrocknet wurde. Die Ausbeute betrug
18,6 g. Die erhaltene Verbindung stellte einen Komplex von 1 Mol Estramustinphosphat und 1 Mol Propan-2-ol
dar (sichergestellt durch Dünnschichtchromatographie, Gaschromatographie und Kernresonanzspektrographie).
In im wesentlichen gleicher Weise unter Ersatz des Äthylacetats durch Butylacetat, Methyl-isobutylketon
oder Methylethylketon wurde der gleiche Propan-2-ol-Komplex erhalten.
In praktisch ebenfalls gleicher Weise, jedoch durch Ersatz von Propan-2-ol in diesem Beispiel durch 2-Methylpropan-2-ol,
Butan-2-ol oder Cyclohexanol wurden die gleichen Komplexe mit den Alkoholen erhalten, wie sie
in Beispiel 1 hergestellt worden sind und in der Tabelle wiedergegeben worden sind.
In im wesentlichen gleicher Weise, aber unter Ersatz des rohen Dinatriumsalzes von Estramustinphosphat
durch das rohe Mononatriumsalz von Estramustinphosphat wurde der gleiche Propan-2-ol-Komplex von Estramustinphosphat
erhalten.
Es wurden 5,6 g rohes Dinatriumsalz von Estramustinphosphat in 25 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde
unter Rühren in eine Lösung von 2,5 ml konzentrierter Salzsäure in 125 ml 2-Methylpropan-2-ol gegossen. Ein
Niederschlag wurde gebildet, der abfiltriert, mit 20 ml 80%igem 2-Methylpropan-2-ol gewaschen und bei 400C
getrocknet wurde. Die erhaltene Verbindung war ein Molekülkomplex von 1 Mol reinem Estramustinphosphat
und 1 Mol 2-Methylpropan-2-ol (sichergestellt durch Dünnschichtchromatographie, Gaschromatographie und
Kernresonanzspektrographie).
In im wesentlichen gleicher Weise unter Ersatz des 2-Methylpropan-2-ols durch Propan-2-ol, Butan-2-ol oder
Butan-1-ol wurden die in Beispiel 1 genannten entsprechenden Komplexe erhalten.
In im wesentlichen gleicher Weise unter Ersatz des rohen Dinatriumsalzes von Estramustinphosphat durch
ein rohes N-Methylglucaminsalz von Estramustinphosphat wurde der gleiche 2-Methyl-propan-2-ol-Komplex
wie oben erhalten.
Es wurden 5,6 g rohes Dinatriumsalz von Estramustinphosphat in 100 ml Chloroform suspendiert. Es wurden
5 ml 5 m-Salzsäure unter Rühren zugefügt, wobei das Produkt gelöst wurde und zwei klare Phasen erhalten wurden.
Die Chloroformphase wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und der größte Teil des Chloroforms im
Vakuum abgestreift. Der Rückstand wurde in 50 m! 3-Methylbutan-l-ol bei etwa 500C gelöst und abkühlen
gelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit 10 ml kaltem 3-Methylbutan-l-ol gewaschen und im
Vakuum bei 400C getrocknet. Die Ausbeute betrug 4,3 g. Die erhaltene Verbindung stellte einen Komplex zwischen
1 Mol reinem Estramustinphosphat und i Mol 3-Methylbutan-l-ol dar (sichergestellt durch Dünnschichtchromatographie,
Gaschromatographie und Kernresonanzspektrographie).
In praktisch gleicher Weise, aber unter Ersatz des Chloroforms durch Methylenchlorid wurde der gleiche
In praktisch gleicher Weise, aber unter Ersatz des Chloroforms durch Methylenchlorid wurde der gleiche
3-Methylbutan-l-ol-Komplex erhalten.
Es wurden 300 g des Propan-2-ol-Komplexes von Estramustinphosphat (hergestellt gemäß Beispiel 1) in 1,2 1
Äthanol bei etwa 400C unter Rühren gelöst. Beim Abkühlen auf 00C kristallisierte das Estramustinphosphat
aus. Es wurde durch Filtrieren gesammelt, mit 50 ml kaltem Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 400C
getrocknet. Die Ausbeute betrug 240 g. Das erhaltene Produkt stellte reines Estramustinphosphat dar gemäß
Dünnschichtchromatographie, Gaschromatographie und Kernresonanzspektrographie.
In praktisch gleicher Weise wie in dem genannten Beispiel wurden die anderen in Beispiel 1 genannten Korn- ίο
plexe in reines Estramustinphosphat überführt und die Reinheit durch Dünnschichtchromatographie, Gaschromatographie
und Kernresonanzspektrographie sichergestellt.
In im wesentlichen gleicher Weise unter Ersatz von Äthanol durch Äthylacetat, Acetonitril, Aceton zu Äthylacetat
(1 : 3), Methanol zu Wasser (3 : 2), Aceton zu Wasser (1 : 1), Dioxan zu Wasser (1 : 1) oder Tetrahydrofuran
zu Wasser (1:1) wurde reines Estramustinphosphat erhalten.
Die angegebenen Lösungsmittelverhältnisse beziehen sich auf das Volumen.
Es wurden 110 g des Propan-2-ol-Komplexes von Estramustinphosphat (hergestellt gemäß Beispiel 1) in 1 1
Äthanol gelöst. Die Lösung wurde langsam zu einer Lösung von 27 g Natriummethylat in 0,8 1 Äthanol unter
Rühren bei einer Temperatur von etwa 2O0C zugefügt. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit 200 ml
Äthanol gewaschen und bei 35°C getrocknet. Die erhaltene Verbindung war reines Dinatriumsalz von Estramustinphosphat
als Hydrat (sichergestellt durch Dünnschichtchromatographie, Kernresonanzspektrographie,
Titration nach Karl Fischer und Elementaranalyse).
In praktisch gleicher Weise wie in diesem Beispiel wurden die in Beispiel 1 genannten Komplexe in das gleiche
Dinatriumsalz von Estramustinphosphat überführt.
In im wesentlichen gleicher Weise unter Ersatz von Natriummethylat durch Natriumäthylat oder Natriumhydroxid
wurde das gleiche Dinatriumsalz von Estramustinphosphat erhalten.
In im wesentlichen gleicher Weise unter Ersatz des Äthanols, der zum Lösen des Komplexes in dem Beispiel
verwendet worden war, durch Methylacetat oder Chloroform, wurde das gleiche Dinatriumsalz von Estramustinphosphat
erhalten. Auch wenn der gesamte Äthanol durch Dioxan ersetzt wurde, wurde das gleiche Salz
erhalten.
Alle verwendeten Lösungsmittel waren nicht wasserfrei.
35 Beispiel 7
Es wurden 29 g des Propan-2-ol-Komplexes von Estramustinphosphat (hergestellt gemäß Beispiel 1) in 300 ml
Äthanol gelöst. Die Lösung wurde auf 6O0C erhitzt und zu einem Gemisch von 62 ml 1,2 m-Natrium-2-äthylhexanoat
in wäßriger Lösung und 240 ml Äthanol zugegeben. Die Zugabe geschah bei 6O0C unter heftigem Ruhren.
Nach vollständiger Zugabe wurde die Lösung 15 Minuten auf 500C gehalten und dann auf 300C gekühlt.
Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit 100 ml Äthanol gewaschen. Nach dem Trocknen im
Vakuum bei 400C wurde eine Ausbeute von 23,3 g erhalten. Das erhaltene Produkt war das Mononatriumsalz
von Estramustinphosphat (sichergestellt durch Dünnschichtchromatographie, Kernresonanzspektrographie
und Elementaranalyse).
fc
Claims (6)
1. Estramustinphosphat-Komplexverbindungen der allgemeinen Formel
OP(OXOH)2 χ ROH
(ClC H2C H2J2NC OO (I)
in der ROH einen Alkanol oder Cycloalkanol mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.
2. Estramustinphosphatkomplexe nach Anspruch 1 in denen ROH für Propan-2-ol, Buian-2-ol, 2-Methylpropan-2-ol
oder Cyclohexanol steht.
3. Verfahren zur Reinigung von Estramustinphosphat, das als Verunreinigung ein Pyridinsalz dieser Verbindung
enthalten kann, oder von dessen wasserlöslichen Salzen, wobei man ausgehend von Salzen diese
zuerst mit einer starken Säure in Estramustinphosphat überführt, dadurch gekennzeichnet, daß man Estramustinphosphat
in Gegenwart eines Alkohols der Formel ROH gemäß den Ansprüchen 1 oder 2 in flüssiger
Phase löst und gegebenenfalls eine starke Säure zugibt und den gebildeten Estramustinphosphat-Alkoholkomplex
aus der Lösung kristallisiert und den erhaltenen Estramustinphosphat-Alkoholkomplex in einem
organischen Lösungsmittel, das von einem Alkohol mit wenigstens 3 Kohlenstoffatomen aus der Gruppe der
Alkanole und Cycloalkanole verschieden ist, löst und Estramustinphosphat aus dem Lösungsmittel ausfällt,
oder zur Gewinnung des Natriumsalzes die erhaltene Lösung mit Natriumhydroxid, Natriumalkoholat oder
einem Natriumsalz einer schwachen Säure umsetzt und das gebildete Estramustinphosphat-Natriumsalz
ausfälit.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komplexbildung bei Raumtemperatur
in Gegenwart von Wasser durchfuhrt.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserlösliches Salz ein Dinatriumsalz
oder N-Methylglucaminsalz von Estramustinphosphat einsetzt und das Salz in Gegenwart von Wasser in
Estramustinphosphat überfuhrt und das Estramustinphosphat anschließend ohne Isolierung in den Alkoholkomplex
überführt.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als starke Säure Salzsäure und als organi-
sches Lösungsmittel Äthanol einsetzt.
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