FI67859B - Foerfarande foer framstaellning av pregnen-21-tioestrar - Google Patents

Description

ΓΒ1 kuulutusjulkaisu 67859

fini J 1) UTLÄGGNINGSSKRIFT OlOOV

C (45) Pul: n t i.!; Heisi" ‘^ ^ (51) Kv.lk.*/lnt.CI.* C 07 J 31/00, 7/00 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 793683 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 23.11 .79 (FI) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 23.11.79 (41) Tullut julkiseksi — Hiivit offentlig 02.06.80

Patentti· ja rekisterihallitus Nähtäväkslpanon ja kuul.julkaisun pvm. — 28.02.85

Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 01,12.78

Ranska-Frankrike(FR) 7833959 (71) S.I.P.S.Y., Route de Beaucouze, 49240 Avrille, Ranska-Frankrike(FR) (72) Didran Robert Torossian, Bourg la Reine,

Gilbert Gustave Aubard, Palaiseau, Ranska-Frankrike(FR) (7*0 Oy Koister Ab (54) Menetelmä pregneeni-21-tioestereiden valmistamiseksi -Förfarande för framstä11 ning av pregnen-21-tioestrar Tämän keksinnön kohteena on tapa valmistaa steroideja ja etenkin farmakologisesti aktiivisten yhdisteiden valmistuksessa välituotteina käyttökelpoisia pregneeni-21-tioestereitä teollisesti.

Keksinnön kohteena on tarkemmin sanottuna menetelmä pregneeni- 21-tioestereiden valmistamiseksi, joiden kaava on a-ch2-s-cor jossa R on enintään 9 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai fenyyli-tai bentsyyliryhmä, joka voi olla halogenoitu ja A on yksiarvoinen steroidiradikaali, jonka kaava on 2 67859 20 C ' R3\ - -R1 R5 f j ' Ή R7 ' /1 jossa on vety tai -hydroksi, R2 on vety tai 0( -metyyli- tai/,? -metyyliradikaali, Rg on hydroksi tai karbonyyli, R^ on vety tai fluori, Rj. ja R^ tarkoittavat vetyä tai muodostavat yhdessä niiden hiiliatomia välille joihin ne ovat liittyneet, ylimääräisen kova-lentin sidoksen ja R^ on vety tai fluori, jolloin alkoholi jonka kaava on a-ch2oh jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, sulfonoidaan sulfonointi-aineella, jonka kaava on

,R8S°2)n'Y

jossa Rg on enintään 11 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja Y on happi, kun n on yhtä kuin 2, ja halogeeni, kun n on yhtä kuin 1, liuoksessa tai suspensiossa stökiometrisen (alempi)alkyyli amiiniyli-määrän läsnäollessa, sulfonaatin saamiseksi, jonka kaava on 0

II

A - CH_ - O - S - R_

^ »I O

o jossa A ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen saatu yhdiste S-tiokarboksyloidaan saattamalla se reagoimaan sellaisen tiokarboksylaatin asetoni- tai dimetyyliformamidiliuoksen kanssa, jonka kaava on

M-S-CO-R

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on alkaalimetalli tai trialkyyliamiiniradikaali.

3 6785 9

Keksinnölle on tunnusomaista, että sulfonointi suoritetaan samassa reaktioväliaineessa, jota käytetään S-tiokarboksylointiin, ja että S-tiokarboksylointi suoritetaan saattamalla välituote-sulfonaatin liuos tai suspensio suoraan kosketuksiin S-tiokarbok-sylaattiliuoksen kanssa erottamatta sulfonaattivälituotettar valmistetaan tunnetusti sulfonoimalla kaavan A-CH^OH mukainen alkoholi sulfonointiaineella, jonka kaava on (RoS0„) -Y, jossa Re o <L n o on enintään 11 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja Y on happi, kun n on yhtä kuin 2, ja halogeeni, kun n on yhtä kuin 1, ja mainittu sulfonointi tapahtuu joko liuoksessa tai suspensiossa stökiometri-sen amiiniylimäärän läsnäollessa, jolloin saadaan sulfonaatti, jonka kaavan on 0

A - CII„ - 0 - S - RQ

li O

O

joka erotetaan ja tiokarboksyloidaan sitten saattamalla se reagoimaan liuottimessa kuten asetonissa S-tiokarboksylaatin kanssa, jonka kaava on M-S-CO-R, jossa M on alkalimetalli tai alempi yksiarvoinen trialkyyliamiiniradikaali.

Saannot ovat usein keskinkertaisia. Synteesin kestoaika, joka käsittää reaktioajan välituotteena saadun sulfonaatin ja lopullisena tuotteena saadun tioesterin erottamiseen käytetyn ajan, on vähintäin 30 tuntia.

US-patenttijukaisusta 3 687 942 tunnetaan menetelmä pregnaani-sarjan 21-merkaptosteroidien valmistamiseksi saattamalla 21-sulfonaatin liuos reagoimaan tioalkaanihapon suolan emäksisen liuoksen kanssa. Reaktiotuote otetaan talteen ja puhdistetaan uutto- tai kramatografiatekniikalla. Tunnetulla menetelmällä ei saada suoraan riittävän puhtaita tuotteita. Esillä olevan keksinnön mukaisesti sitävastoin ei oteta talteen 21-sulfonaatteja, jotka ovat välituotteita. Lisäksi 21-esterit ovat hyvin puhtaita ja ne saadaan suoraan kiteyttämällä, jolloin ei tarvita puhdistusta uuttamalla tai kromatografoimalla.

Keksintö parantaa näitä epäkohtia sikäli, että sen avulla on mahdollista päästä yli 80%:in saantoihin sekä 90%:issa tapauksista vähentää synteesin kestoaikaa noin 5 tuntiin ja jopa 3-4 tuntiin.

4 67859

Keksinnön tarkoituksena oli poistaa välituotesulfonaatin ero-tusvaihe suorittamalla sulfonointi- ja tiokarboksylointireaktiot samassa reaktiovälivaiheessa tai liuottimessa. Mutta tässä jouduttiin odottamattomiin vaikeuksiin.- joita ilmeni sekä liuottimen että reaktio-olosuhteiden valinnassa. Kävi kuitenkin ilmi, että käytettäessä liuottimena asetonia tai dimetyyliformamidia, päästiin mielenkiintoisiin tuloksiin sikäli, että tuotteelle saatiin tyydyttävä saanto ja puhtaus. Luonteeltaan hyvin paljon edellisten kaltaiset liuottimet, kuten esimerkiksi metyylietyyliketoni, eivät antaneet anna sopivia tuloksia. Ja ne johtivat lisäksi sul-fonointiaineen ja happoa sitovan aineen suhteen ei-toivottuihin olosuhteisiin. Sulfonointiaineen on oltava alifaattinen ja happoa sitovan aineen on oltava alempi trialkyyliamiini. Syistä, joita ei ole pystytty selittämäään, heterosyklisten yhdisteiden kuten aikaisemmassa tekniikassa klassiseksi tullen pyridiinin käyttö tai aromaattisten yhdisteiden kuten myöskin klassisiksi käyneiden tosy-laattien käyttö vaikeuttaa synteesin etenemistä ja jopa estää sul-fonointireaktion tapahtumisen.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä sulfonoidaan ensin kaavan A-CH„OH mukainen alkoholi sulfonointiaineella (RoS0~) -Y. R0:n on o 2. n o välttämättä oltava alifaattinen. Rg on etenkin suoraketjuinen tai haarautunut alempi alkyyli (C^-C^) ja varsinkin metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, pentyyli. Kun Y on halogeeni, se on mieluimmin kloori tai bromi. Tavallisin sulfonointiaine on metaanisulfokloridi.

Sulfonoinnissa käytetään sulfonointiainetta stökiometrinen ylimäärä alkoholiin nähden, 1,1-3 moolia, tai mieluimmin 1,25-1,75 moolia sulfonointiainetta yhtä alkoholimoolia kohden, ja se tapahtuu joko suspensiossa tai liuoksessa. Suspensioväliaineena tai liuottimena käytetään asetonia tai dimetyyliformamidia ylimäärin, esimerkiksi suhteessa 3-15 litraa yhtä käytettyä alkoholimoolia kohden.

Reaktioseokseen lisätään yhtä alkoholimoolia kohden suspensiona 1-5 moolia ja lieluimmin 2,5-3,5 moolia alempaa trialkyyliamiinia, joka toimii happoa sitoavana aineena. Kussakin tämän amiinin alkyyliosassa on 1-9 hiiliatomia ja mieluimmin 2-6 hiiliatomia.Tämä 5 67859 amiini voi olla etenkin trietyyliamiini tai tributyyliemiini, kun taas trimetyyliamiini on vähemmän suositeltava. On todettu, että sykloalkyyliamiinit, normaalit alkyyliamiinit ja heterosykliset amiinit, etenkin pyridiini eivät ole käytännössä soveliaita, sillä lopulliset saannot, mikäli reaktio tapahtuu, ovat alhaisia eivätkä yllä tavoiteltuihin korkeisiin arvoihin.

Sulfonoinnin ensimmäinen vaihe suoritetaan mieluimmin noin -5 -+10°C:ssa 5 min. - 1,5 h:n aikana lisäämällä sulfonointiaine alkoholin, happoa sitovan aineen ja asetonin tai dimetyyliformamidin sisältävään suspensioon ja sekoittaen jatkuvasti koko reaktion sekä sul-fonointiaineen lisäyksen ajan. Liukenemattoman aineen suodattamisen jälkeen saadaan tapauksesta riippuen steroidin alkyylisulfonaatin asetoni- tai dimetyyliformamidiliuos.

S-tiokarboksylointivaihe suoritetaan suoraan edellisestä vaiheessa saadussa liuoksessa muodostunutta sulfonaattia välillä erottamatta. Tätä tarkoitusta varten voidaan muodostaa alkalimetallin tai trialkyyliamiinin S-tiokarboksylaatti joko ketonissa tai dime-tyyliformamidissa sen mukaan, kumpi näistä kahdesta on valittu edellisen sulfonointivaiheen väliaineeksi, Saattamalla S-tiokarbok-syylihappo tai -anhydridi reagoimaan alkalimetalli- tai trialkyyli-amiinialkoholaatin kanssa ja tällöin tämän amiinin kussakin alkyyli-osassa on 1-6 hiiliatomia ja mieluimmin 1-4 hiiliatomia.

Näin muodostetulla S-tiokarboksylaatilla on kaava:

M — S — CO — R

jossa M on alkalimetalli, etenkin natrium ja kalium tai sitten trialkyyliamiinista peräisin oleva radikaali.

S-tiokarboksylaattien valmistuksessa käytetyt S-tiohapot voivat olla alifaattisia 2-10 hiiliatomia sisältäviä happoja, joiden ketju voi olla suora tai haaroittunut tai aromaattisia happoja.

Tällaisia happoja ovat etenkin S-tioetikkahappo, S-tiopro-pionihappo, S-tiovoihappo, S-tioisovoihappo, S-tiopivaalihappo, S-3,3-dimetyyli-butaanitiohappo, S-heptaanitiohappo, S-dekaanitio-happo sekä S-pentaanitiohappo, S-2-metyyli-butaanitiohappo, S-3-metyy1i-butaanitiohappo, S-heisaanitiohappo, S-4-metyylipentaani- 67859 tiohappo, S-2-etyyli-butaanitiohappo, S-oktaanitiohappo, S-2-etyyli-heksaanitiohappo ja S-nonaanitiohappo. Aromaattisia happoja ovat etenkin S-tiobentsoehappo ja p-fluori- tai p-kloori-tiobentsoehappo.

Asetonin tai dimetyyliformamiidin määrä on yleensä 1,3-10 litraa ja mieluummin 1,5-5 litraa ja vielä mieluummin 1,5-2 litraa yhtä S-tiohappomoolia kohden.

Yleensä S-tiohappo liuotetaan liuottimeen, minkä jälkeen saatu liuos jäähdytetään alle 5°C:een, mieluimmin noin 0°C:een ennen stökio-metrisen alkoholaattimäärän lisäämistä, mikä tapahtuu esimerkiksi 5-30 minuutin aikana. Liuos pidetään tässä lämpötilassa 0,5-2 tuntia. Tämä S-tiokarboksylaatin erillisenä tapahtuva valmistaminen voidaan suorittaa samanaikaisesti sulfonoinnin kanssa, jolloin synteesin kokonaiskesto ei pätene.

Sen jälkeen yhdistetään sulfonointi- ja S-tiokarboksylaatin valmistusvaiheissa saadut asetoni- tai dimetyyliformamidiliuokset tai -liuos ja -suspensio esimerkiksi kaatamalla S-tiokarboksylaatti-liuos 5-30 minuutin aikana sulfonaattiliuokseen tai -suspensioon.

Yhdistetyt liuokset saatetaan 1-3 tunniksi yli 15°C-een ja mieluummin noin 20-25°C:een, minkä jälkeen suoritetaan saostaminen vettä lisäämällä ja erotetaan näin saatu S-tioesteri klassisella tavalla.

Erotetut tuotteet ovat yleensä puhtaudeltaan hyvin tyydyttäviä; useimmissa tapauksissa vain yksi kiteytys sopivasta liuotti-mesta antaa tulokseksi puhtaudeltaan terapeuttiseen käyttöön soveltuvan tuotteen.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaista menetelmää.

7 67859

Esimerkki 1

Vaihe 1 500 g (1,385 moolia) 11^3,17,21-trihydroksi-4-pregneeni- 3,20-dionia suspentoitiin 3,75 litraan asetonia, minkä jälkeen lisättiin 421 g (4,150 moolia) trietyyliamiinia.

Seos jäähdytettiin 0°C:een ja siihen lisättiin koko ajan sekoittaen Q-5°C:ssa noin tunnin aikana 238 g (2,075 moolia) metaa-nisulfokloridia liuotettuna 1,25 litraan asetonia.

Sekoitusta jatkettiin sitten 45 minuutin ajan, minkä jälkeen reaktiosuspensio suodatettiin. Liukenematon aine huuhdeltiin 0,5 litralla asetonia ja hylättiin; vaalean keltainen 11/J,17-dihydroksi- 4-pregneeni-3,20-dioni-21-yyli-metaanisulfonaatin sisältävä asetoni-liuos käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

Vaihe 2

Toisaalla, samanaikaisesti vaiheen 1 kanssa, lisättiin sopivaan reaktioastiaan 2,5 litraa asetonia ja sitten 196 g (1,66 moolia) S-tiopivaalihappoa.

Liuos jäähdytettin 0°C:een ja lisättiin sitten siihen 15 minuutin aikana noin 89,5 g (1,66 moolia) natriummetylaattia pitäen lämpötila alle 5°C:ssa.

Seosta pidettiin 1 tunnin ajan tässä lämpötilassa, minkä jälkeen siihen lisättiin edellisessä vaiheessa saatu asetoniliuos noin 15 minuutin aikana.

Reaktioseos lämmitettiin sitten vähitellen 20°C:een noin 30 minuutin aikana ja pidettiin sitä tässä lämpötilassa tunnin ajan.

Sitten suspensioon lisättiin 1 litra demineralisoitua vettä, jolloin liukenematon aine liukeni nopeasti, minkä jälkeen lisättiin uudestaan noin 30 minuutin aikana 4,4 litraa demineralisoitua vettä raakatuotteen saostamiseksi.

67859 8

Sekoitusta jatkettiin 30 minuuttia ja suodatettiin 11,4,17-dihydroksi-3,20-diokso-4-pregneeni-21-yyli-S-tiopivalaatin raaka-tuote ja pestiin se vedellä.

Vakuumissa 50°C:ssa kuivaamalla saatiin 525 g (saanto = 82,3 %) tuotetta, joka kiteytettiin kiehuvasta absoluuttisesta etanolista, jolloin saatiin kuivauksen jälkeen 490 g (lopullinen saanto =77 %) terapeuttiseen käyttöön vaadittavat analyyttiset normit täyttävää tuotetta, sp. = 225°C. Synteesi kesti 5-6 tuntia.

Esimerkki 2

Vaihe 1 100 g (0,254 moolia) 11/2,17,21-trihydroksi-9 06-f luori-16c£ -metyyli-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia ja 77,1 g (0,762 moolia) tri-etyyliamiinia suspendoitiin 0,75 litraan asetonia. Suspensio jäähdytettiin 0°C:een ja siihen lisättiin noin 10 minuutin aikana 0-5°C:ssa 66,2 g (0,380 moolia) metaanisulfonianhydridiä liuotettuna 0,25 litraan asetonia.

Saatua liuosta sekoitettiin jatkuvasti 0°C:ssa 45 minuutin ajan.

11 β , 17-dihydroksi-9c>d -f luori-16 o£-metyyli-l, 4-pregnadieeni-3,2Q-dioni-21-yyli-metaanisulfonaatin sisältävä vaaleankeltainen liuos käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

Vaihe 2

Samanaikaisesti edellisen vaiheen kanssa lisättiin sopivaan reaktioastiaan 0,5 litraa asetonia ja 43,75 g (0,280 moolia) S-p-fluoritiobentsoehappoa. Liuos jäähdytettiin 0°C:een, minkä jälkeen siihen lisättiin noin 15 minuutin aikana 15,15 g (0,280 moolia) natriummetylaattia pitäen lämpötila alle 5°C:ssa. Reaktioseosta pidettiin noin 30 minuuttia 5°C:ssa koko ajan sekoittaen, minkä jälkeen siihen lisättiin edellisessä vaiheessa saatu asetoniliuos noin 15 minuutin aikana.

Liuoksen annettiin lämmitä vähitellen 20°C:een noin 30 minuutin aikana ja sitä pidettiin 45 minuuttia tässä lämpötilassa.

Sitten lisättiin nopeasti 0,2 litraa demineralisoitua vettä saostuman liuottamiseksi ja sen jälkeen 30 minuutin aikana vielä 0,9 litraa demineralisoitua vettä raakatuotteen saostamiseksi. Saos-tamisen jälkeen sekoitusta jatkettiin 30 minuuttia ja suodatettiin liukenematon aine ja pestiin se vedellä. Vakuumissa 50°C:ssa kuivaa- 67859 9 maila saatiin 124 g (saanto = 92 %) 11β ,17-dihydroksi-9oi-fluori-16 otf -metyyli-1,4-pregrvadieeni-3,20-dioni-21-yyli~S-p-f luoritio-bentsoaatin raakatuotetta. Synteesi kesti noin 4 tuntia ja 15 minuuttia ,

Kiehuvasta absoluuttisesta etanolista kiteyttämällä saatiin 105,4 g (lopullinen saanto = 78,2 %) terapeuttiseen käyttöön soveltuvaa tuotetta, sp. = 208°C.

Esimerkit 3-42

Menettelemällä kuten esimerkissä 1 tai 2 muita 2-hydroksi-steroideja ja S-tiohappoja käyttäen saatiin seuraavassa taulukossa I esitetyt S-tioesterit.

10 67859 r| CJ u u u u u u oooo o o CO CM CO p« CT\ V£> Pr» ή h σι σ ρ cm n CM CM p p CM P P ,

G

H

cn qj o o o o o Φ q ro ro oo oo oo cu -^r p< p* p< in uo m

CO M

0

-P

c

£ ,#a 00 VO P* P- O CM P

|{j σν oo oo oo σι oo oo cn Ή

I I -Ρ I I II

O Ο -Ρ O I -HO Ο -Ρ O

CM CM CÖ CM Ο -P CM CM P (Μ -H

I, » g » I cm I +j »li » I -p » I -p

CO>H 00 G 00 Ρ -P -rl Ifl CO P -rl CO H ifl CO H P

ICM-i-j I 0 I CM -P 00 CM ft) I CM rH I CM (rt | CM Π) •H I +J -H I -H -P I +J I I P -P I So -Ρ I 0 -Ρ I (8 1¾¾ it&lts «slf Isjf 111 § tls ΊΙ& £.i« 11·8 £IJs £ 1| £ I? 5 έ&ΰ £§·3 f, §“d s S'? s & S'3 111 3 T ?!! ? f"f V P-il S P-.S 7 fvrcl 7 ?£ 7 P‘1 ~\L r~ ρ· I γ» ρ· ·ρ r~ ρ· ι Γ ρ* ι t"- p> ι ·ρ ρ | r~ Ρ1 Γ

G H I W PIP H I w t-ICO H I [fld Ρ I CO Ρ I W

CO CjT C -H w Ö ^ w Ö P ^ -H ^ Ö -H S ’3 -H » ’0 P

^op ο i \op %op ^-o p -p ο p ο p I .p it CO T3 *" o Ö 5¾ *3 H oo

CO -P I

Φ rP "ä - •H ™ 8 iO r- c *0 I—i m -P ^ Φ

Λ rp I

P Ρ P· 8. & « §* a, λ o 3 1 -d a a IS a j>

u I g· I ! I p g I

w 'o 8*oS 0 oo ?3 0,0 1 O

•-d 3a u n cp'js la I fcQi I 13 I it) I m cn cn jg cn cn cn Λ tn G w g » £

P

cn oo H p· m co oo ¢30 67859 11 £ ου ου ου ου ου ου ου

Ui ο τ3< Η 143 00 Γ~- Ο c/3 ro cm o m οο Γ" cm

(N CM CM r-l .-1 CM ι-H

C

•H

lii φ

(U o O O

5 S n 00 c ω .d Ad x: js λ jd .d >il)

CO O M· m· «a· ^ ^ LD

o 4-1 5 ,*> cm ro m ro r- cg o

Jjj w r~ σι oo <T> oo oo oo

Ui

I I II II II I I I, I

O ·Η ·Η ·Η ·Η *Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η "ά U 5¾ ||| -Η 10 CM ι—I (Ν Η CM ι—I CM ι—I ·Η (Ν ι—I CM γ-Η -Η 05 ·Η Ή «.CM ' CM -H -«rS » CM 4-> »CM » CM 4->

A* d 4-> H I ΗΙ-ΡιΗΙ ΗΙ-ΡΗΙ H I

0 φ *Η ι—I ·Η ι—I ·Η -Ρ ι—I -Η -Η ι—I ·Η Φ Η ·Η ·Η Η ·Η «3 Φ h I y » ci ·Η > Η 5 - d 4-} *· d <ο *· d -Η * S $ ij ό E o ro3+i roSiä roJJ+J ooSh «ίφ*1 m8ö e- O Φ r3 -H -1^ i g -H d o Λ § <8 -H C -t? -H 1 !§ -H I -d § 3 % äv δ j2 &is i2 ra ja & & $ &2 ι sn j2 ri s s slJ JM IH 1^1 i^l m im 5 « ·&Τ·3 £7 5 £7 5 ¢7.3 £7 5 £7 9· w ä ι Λ d ι Λ d ι Λ ä ι r- d "f

l_l H-oSii HOW HOW HOW HOtn HOB HOW

o I

Ai -Η ·Η

Ai -H tn d 2 3 pä ' d 5 ΤΛ

(0 U >lO -H CM

* s 51 JS 4 s iJT ΒΊ

C A'ä f T

s if f § -h ' ' ' 4-> » Φ h 2 d

Λ % <N & Q

:cö ώ - Φ ·Η J Ή I Γ» U S-j M rl«l rH Oj-i-l ! . & , o ι , 5 h ϊ t II a | 0 85 3 & S δ il

4-1 Q Φ Hl 9 -h Hi J

1 »44 « o 000 O OO äo w M ä +J a a ί aa 5 a 03 id C/3 05 j5 03 Ui 03 ϋΐ W 5 e

*H

W0 «HCNrO^invD

W ι—I fH I—I rH rH rH rH

67859 12 ά ου ου ου ο° ου ου ω tn γ* ο γη ο H V0 ·>^ τΤ ιΗ ο rH rH CM (Ν ΓΜ (Ν

G

•Η tn φ ® Ο ο ο ο -Ρ -*-) ο η η C tn >, <υ λλχ: λχ: ^ ^ to !£> ·ςτ m m Ο 4->

G

tööfoo ίΝ «d< LO <Τι<Ν to r- οο οο οο r~ σ\ en

Il I I ·Η I I I i

rl "H -HrjjJ O I O I O I -rf O I

H rH LH4j N-fj-H CMtJ (N -rj -M CM -H

i ? A 7 I S ? 1 i> 7 IS 7 Si . 3ΐ1 :ΐ! Ill ill Sit ill

1 s ill III fH f H |H f K

4-1 3 Η ϋι § Ö & 3 Γ~ rH -Η Γ- -Η -Η I"· rH -Η Γ- Η -H

(0 4-1 'ρΐ'ς p I H H I Η Ή I f—I ·Η H | H H I Η ·γ| = s m ψ<ηί <ίϊ<ίψί ^ C~~ G I Γ G I rH -r4 rH rH *rH rH m r—t -rH rH rH -rH rH (¾ H HOW HOt/1 HtJtM d'OING H ij N HiJtS^

0 I

·* -HI

Μ Ή CO O

D T3 & CN

Ή *H Jm I P **

1 s 2* ÄS

E-· Q) tn > Sc v ,¾ I—I il 3

s I? 'I

H j*1 H cl C

r 1 -H is

T. rj 2d κ a, -H

S ST-S = «U I 5 J t5B.it 51-1¾ ! I h I j if ο '1 '§ I I § ä § V ,Jd p uh « 8 &P § 0 ω I ft ki '-d u ä u 3 . Μχίώϋ cö CO J§ M C/i e

H

1-0 Γ" 00 <?I O rH (N

^ Ή rH ι-H CN CM (N

67859 13

Cb ou ou cP ou ou ou tn <7v O CN <N ro I"

m vo vo m I—I

CM iH .-) ΓΜ CN CN

β

H

in Φ φ o o v -p m

X X X X! XX

LO X ·*!< LD VO rr S' 0 4-1 β (rto'cmoj in cn inr-t Π3 oo oo r~ r·» 00 σ'.

cn

I I I I I I I I

O I -Η ΟΙ ΟΙ οι -Η Η ·Η H

N -rl 4J (N H OM -h Nrj I β 0n| b CN -rl

vdjj^d » d »CO P l P ι P

m 3 ccl m cp m Φ m φ Ή 1-H I -H 4-> ι Φ rt ι φ ι ι φ ιφ-μ od-rHodd H -H r-i -M -H -H -H -H I -H -H -W CN 3 p fN φ rt i2 i> j2 li rt "3 'd η·η1α Η·Η o φ i] §> '& 5 s' § m fr ίο c fr λ H‘a& 4-j tl φ o >0 ö α ό (D X td φ »w m c φ m c p _ o ϊ* & rl ^ Vi 9J >1 b φ &2 « 3 ä P4· ä P"P ä ä^r^g2|-g2&

o 4-> 'n^W'd'il’W T? CO Ή ·<* cn 4-> 32 CU-Π X CVH

^ Γ » I Ι»Ι··-ΐΓ»Ι·ΗΓ»|(0ρΐΡρΐΡ

.p T 1 ΗΉ I» rl rC il |» rl fl JJ S rl Ή ffl H I H N* I

irt Jj rtlH HIH+J HIH4J HMQ ti >W ti 'W

= s lii cn rHvjH rH-Hr-l-H HH-H-H -H Η H Φ Γ- d J* Γ» d H HtlN HtNJJ HOCNP HtNi r(0>iHO>i

O I

X -r-t I

X h cn o

3 X

1-1 pm a S li 4,2

^ S SS

s ?I III

C H rt = s = >i g M = •h «n rt £ cy •/~\ r- Q »9 Φ o *9 *H U Γ S 04 * Cbi *H H Cb ** ς$ i d n 1 ri

ifrt ^ O ^ H

j ι-H *» *r-J Γ-* * *·> i—4 r~l rXj r—I r-4 Γ0

O

Ϊ , 4 L i „ 4,

s i 3 I 3| 1 I

s 1 1 1 §1 3 f 4-1 Qj 4p <3 j—I Q Q) Qu « H M || il -j| ä| cn xl cn 5 cn 5 cn jij cn xl cn 5 e •r4 m γί ·φ un vo r- oo W CN CN CN (N CN es 67859 14

a cP cP ou cP cP 0U

10 !£> r-· CO H 00 Xo r*· o m m o oo

Ή <N CM H H rH

c

•H

U) <u <L> O 0 +J °

£ CO

>lQ) *£ ^ η1 lti in 0

-P

c

(ΰ oV CTi 00 ID CM Γ" CM

Φ CO CO 00 00 00 <n

I, I, II II l( it II

•H rH Η Η ·Η *H Η *H Ή ·Η Ή rH *H rH

ΰ? 5Ρ^ΰΡ ΰ?δ iJPi ΰρ i-afl Λ-g s i-äi i-äa λ a.

33S Hj&njnp iff :-p φ ^ 3 & ^ 1g .3 ^ Ώ 'd <-· ό +* η ό ή

^ Τ&ί T&8 n§il CO S Q

ro 0 d (,·9 d Pd Ί P & ^ ·ίι M -h © h -h I : !P IfB Im m |m m3 113 P p ,‘W p « en p v u) ρ *. en p -w o ^ 3 £7-¼ £7-¼ £7-^ £7·* £7 Λ £^3 VI ri-'d^ Λ 3¾ rC‘d>, ^¾¾ Λ'3 >, Λ t >, © h hoSho^hoShÖ^hoS h § KÄ o >; -h d T3

rH -H

d o , ,

« H -H -H

E-1 © tfl C

P TS Φ *H

« 8.2 g

e P P -H

•h ||£ :0 P go rH pL| *.

C (N | H

:rd •"S* H

lJ Γ~~ ·. ·.

h h m a 0 §4

Cll & &< 2 ö §" ij <b I 6 ϊ i Ί 1 I | Il 1 f I f f| If l\ e

**H

ω S) o i—i (nj m w fN Γθ ΓΟ ΓΟ ΓΟ ΓΟ 67859 15 ~ ου ου ου ου ου it1 Η 00 <Ν Γ0 ιη ro οο οο Η

CM ιΗ H (N CN

C

Η rt Φ 0) ο 4J 4-> 5 “ Λ Λ rC Δ Δ >ι Φ ΟΟ X TJ1 Ν' *J· ν· ιη Ο -Ρ C VO CO CN <Ν Ο Π3 <#> 00 Γ'· 00 00 οο «3

W II II II II II

ti ^4 ti η 4 ti ”.4 ti'Ci ti *.4 laa saa iva saa saa

H *H I H H I H H I H *H I H H I

4-1 d en 4-i d en 4-i e en d en 4^ d en <Jv h h -h h £ -h <^> h ·* £ h ·ίπ

1 Ό r—l I Ό H I Ό H I'D H I Ό H

g 6 £ -g 6 ö 'g 2 a -g S £ "g Ϊ a

,2 <N I Ä! CN Γ Ä CN I Aä CN Γ ,2 CN I

Q ·· H o »H Q - H ö « H Q * H

φ ft ro cn p ro cn p ro cn p ro cn p ro cn I I lii |!|i f& fl|| fl|s « s . "t?!! "iPis ίρ!§ Η-Ρΐι w S frti S' ft* S* & ff-g [Λ H CO H m H^Opp rlco S 3 H CO S M H CO ^ ·η I | H rI (Q Hr-1 Qi Cb rl rl p,M H H Oj*H H H Cu ft

O I

x Η | I

s 3 1 a o IB1? * 5 lii S A 3$ = = s ;0 H 8 ft +j «· d CVrt ™ 35*1 e-' r^ H Ό O o

1¾ K

Cu p} |

Π3 fö H Q I

5 I i ä -¾ h o | g· S § | V 8 8* o § o o I4 o £ * s a a aa a a ά cij5 ά ώ .9 e

•H

en tn vo r- oo o\ b] ro ro ro ro ro 67859 16

Qj cP 0° 0° 0U

Cfl O £ CO o 00 ro rj<

H rH CN <N

C

•H

m o a) °

<U G

-p -p λ χ: Λ x; ^ ^

ίΛ X

O

-P

C ^ oo rr m fd o\° co r- σ\ oo

fO

^ I II I I

8,1 Spi -3 1d 3 3 3 3 3 7 V-33 *3,3 3 Y§£ V87 . TSA3J Yl?3£ σ Η 1 σ Η -Η -η ώ cm +j -h Of cn g •aX^a aXl $fV8j |ρπ3 I a.i, δ aar e-sis j-ss x 8· s |fi§ lv?a stll .§?!§· « § 1¾¾¾ ^¾¾¾ 1¾¾^ 1¾¾^

S " ?ff|| Tili v.gi'P

* 3 3 f HiÄ 3 f 33 &3 33 &3 ~ s ^4.1 ^*§ä

10 H VO --1 H VO M (o H ö ».H p-H *S % rH

W Ή ^ Ή CO »H r—I CUr^ Ή ON r—I CN| ι-H C> rH (N

0 . , *H I ·Η | M *H CO *rl U tT> 3 T5 ^T* I Q Ϊ 3 0 11, 1-3 8,2 1 § tfi 53Λ.2 H δ 5 f § afnf S ayl λ-s δ a 5ΰ I vo ό (N σν H v

C H H ra H ·*. v CO

!o 'rl ST0 s

5 8.T ^-h f I

S ^33® ^ J2 *3 ^ ^Hn 3 2 3 g a i f δ a | | ? Il li li ϊι J CO Jä cox: co x: coJd

E

H

r°J O rH CN CO

W | -ςτ ^ tT

67859 17

Esimerkit 44-86

Toistettiin esimerkit 1-43 paitsi että asetoni korvattiin samalla määrällä dimetyyliformamidia. Näin saatiin esimerkeissä 1-43 saatujen kanssa samanlaiset tulokset.

Vertailuesimerkki I

Toistettiin esimerkki 1, mutta korvattiin happoa sitovana aineena toimiva trietyyliamiini ekvivalenttisilla moolimäärillä muita amiineja, joita on lueteltu alla olevassa taulukossa II, josta käyvät myös ilmi kussakin tapauksessa saadut saannot. Pyri-diinin läsnä ollessa synteesiä ei voitu suorittaa. Sykloheksyyli-amiinia käytettäessä saanto oli erittäin alhainen, n-butyyliamii-nilla päästiin saantoihin, jotka jäivät vain neljännekseen keksinnön suosittelemilla trialkyyliamiineilla saaduista.

Taulukko II

Amiini Saanto

Pyridiini 0 %

Sykloheksyyliamiini 15 % n-butyyliamiini 20 %

Tributyyliamiini 75 %

Trietyyliamiini 78 % Tämä esimerkki osoittaa, että happoa sitovan aineen valinnalla on ratkaiseva merkitys keksinnön menetelmässä, kun taas aikaisemmissa menetelmissä, joissa ei käytetä asetonia tai dimetyyliformamidia reaktioväliaineena, ei tätä valintaa ole koskaan pidetty tärkeänä.

Vertailuesimerkki 2

Toistettiin esimerkki 1, mutta korvattiin asetoni ekvivalenttisilla tilavuuksilla muita reaktioväliaineita, joita on lueteltu taulukossa III, josta käyvät ilmi myös saannot ja epäpuhtaudet.

Hyvin suuresti asetonin kaltaisella metyyli-isobutyyliase-tonilla saatu saanto oli vain 39 %. Metyylietyyliketonilla saanto oli 70 %; sen lisäksi, että saannon ero on jo huomattava, 7 % (eli 10 % suhteellisesta arvosta), saatu S-tioesteri on myös huomattavasti epäpuhtaampi ja välttämättömät lopulliset puhdistusvai-heet alentavat saantoa huomattavasti ja pidentävät teollisen synteesin kestoa.

67859 18

Taulukko III

Liuotin Saanto + polaariset - polaariset epäpuhtaudet epäpuhtaudet

Asetonitriili 54 % 3 - +,++,+ 2-+,++

H M P T

{heksametyyli- + fosfori)triamidi 60 % 5 - +,+,+,+,+ 1 -

D M S O

(dimetyylisulf- oksidi) 55 % 4 - +,+,+,+ 1 - ++

M E C

(metyylietyyli- ketoni) 70 % 3 - +,+,+, 1 - ++

M I C B

(metyyli-isobutyyli- ketoni) 39 % 4 - +,+,+,++ 1 - ++ D M F tai asetoni (dimetyyliformamidi) keksinnön mukai- 77% 1 - + 1 - + sesti)

Epäpuhtauksien polaarisuus on ilmaistu niiden Rf:nä ohut-levykromatografiässä verrattuna bentseenin ja asetonin 7/3-seok-sella (v/v ) saatuun JO 1016-arvoon.

Epäpuhtauden suhteellinen merkitys on suoraan verrannollinen +- merkkien lukumäärään.

Vertailuesimerkki 3

Toistettiin esimerkki 1, mutta korvattiin metaanisulfoklori-di yhtä suurella moolimäärällä p-tolueenisulfokloridia. Sulfonointireaktiota ei tapahtunut lainkaan.

Esimerkki 87 Vaihe 1 100 g (0,277 moolia) 11 (l, 17, 21-trihydroksi-4-pregneeni- 3,20-dionia liuotettiin 0,75 litraan dimetyyliformamidia (D.M.F.). Sen jälkeen lisättiin 84,2 g trietyyliamiinia (0,830 moolia).

19 6785 9

Noin 0°C:een lämpötilassa lisättiin 30 minuutin aikana 47,6 g (0,415 moolia) metaanisulfokloridia liuotettuna 0,25 litraan dimetyyliformamidia. Lisäyksen jälkeen seosta pidettiin 0°C:ssa koko ajan sekoittaen 1 tunnin ajan.

Liukenematon aine suodatettiin pois ja huuhdottiin mahdollisimman pienellä määrällä D.M.F. Saatu oranssin värinen liuos käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

Vaihe 2

Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, mutta käyttäen dimetyyliformamidia reaktioväliaineena valmistettiin natrium-S-tiopivalaatti 39,2 g:sta S-tiopivaalihappoa ja 17,9 g:sta natriummetylaattia 0,5 litrassa dimetyyliformamidia.

Edellisessä vaiheessa saatu oranssin värinen liuos lisättiin natriumsuolan liuokseen.

Seosta pidettiin 45 minuuttia 20°C:ssa koko ajan sekoittaen, minkä jälkeen siihen lisättiin 30 minuutin aikana 1,4 litraa demine-ralisoitua vettä tuotteen saostamiseksi. Sekoitusta jatkettiin 30 minuuttia, sitten tuote suodatettiin ja pestiin vedellä.

Vakuumissa 50°C:ssa kuivaamalla saatiin 115 g 11^3,17o^-dihydroksi-3,20-diokso-4-pregneeni-21-yyli-S-tiopivalaattia (saanto = 90,1 %). Tuote kiteytettiin etanolista kuten esimerkissä 1.

Claims (3)

1. 20 67859 Patenttivaatimus Menetelmä pregneeni-21-tioestereiden valmistamiseksi, joiden kaava on a-ch2-s-cor, jossa R on enintään 9 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai fenyyli-tai bentsyyliryhmä, joka voi olla halogenoitu ja A on yksiarvoinen steroidiradikaali, jonka kaava on
2. 20 C =0 R3V Jk; R1 R 1 Ra l R7 jossa R^ on vety tai hydroksi, R^ on vety tai ~t\ -metyyli- tai/5 -metyyliradikaali, R^ on hydroksi tai karbonyyli, R^ on vety tai fluori, R^ ja Rg tarkoittavat vetyä tai muodostavat yhdessä niiden hiiliatomia välille joihin ne ovat liittyneet, ylimääräisen kovalen-tin sidoksen ja R^ on vety tai fluori, jolloin alkoholi jonka kaava on a-CH2OH, jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, sulfonoidaan sulfonointiai-neella, jonka kaava on (V°2>n-y jossa Rg on enintään 11 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja Y on happi, kun n on yhtä kuin 2, ja halogeeni, kun n on yhtä kuin 1, liuoksessa tai suspensiossa stökiometrisen (alempi)alkyyli amiiniylimäärän läsnäollessa, sulfonaatin saamiseksi, jonka kaava on O M A - CU. - O - S - R0 2. li o o jossa A ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen saatu 21 67859 yhdiste S-tiokarboksyloidaan saattamalla se reagoimaan sellaisen tiokarboksylaatin asetoni- tai dimetyyliformamidiliuoksen kanssa, jonka kaava on M - S - CO - R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on alkalimetalli tai trialkyyliamiiniradikaali, tunnettu siitä, että sulfonointi suoritetaan samassa reaktioväliaineessa, jota käytetään S-tiokar-boksylointiin, ja että S-tiokarboksylointi suoritetaan saattamalla välituotesulfonaatin liuos tai suspensio suoraan kosketuksiin S-tiokarboksylaattiliuoksen kanssa erottamatta sulfonaattivälituo-tetta. 22 67859 Förfarande för framställning av pregnen-21-tioestrar med formeln a-ch2-s-cor, väri R är alkyl med högst 9 kolatomer eller en fenyl- eller bensyl-grupp, vilken kan vara halogenerad och A är en monovalent steroid-radikal med formeln
3. 20 C K ,3y^V R1 i! X J i i *7 väri R1 är väte eller hydroxi, R2 är väte eller en i^-metyl- eller /3-metylradikal, är hydroxi eller karbonyl, är väte eller fluor, R och R, betecknar vardera väte eller bildar tillsammans 5 o en ytterligare valensbindning mellan de kolatomer som de är bundna vid, R^ är väte eller fluor, varvid en alkohol med formeln a-ch2oh väri A har ovan angiven betydelse, sulfoneras med ett sulfonerings-medel med formeln (V02»n-Y väri Rg är alkyl med högst 11 kolatomer och Y är syre da n är lika med 2, och halogen da n är lika med 1, i en lösning eller en suspension i närvaro av ett stökiometriskt överskott av en (lägre)-alkylamin för erhällande av ett sulfonat med formeln O A - CH_ - O - S - RQ £. tl O 0 väri A och R har ovan angiven betydelse, varefter den erhällna före-