CZ20031911A3 - Způsob výroby karbapenemu - Google Patents
Způsob výroby karbapenemu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031911A3 CZ20031911A3 CZ20031911A CZ20031911A CZ20031911A3 CZ 20031911 A3 CZ20031911 A3 CZ 20031911A3 CZ 20031911 A CZ20031911 A CZ 20031911A CZ 20031911 A CZ20031911 A CZ 20031911A CZ 20031911 A3 CZ20031911 A3 CZ 20031911A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- alcohol
- protecting group
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 34
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 29
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 17
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 13
- -1 2, 6-Dimethyl-4-heptanol 2-methylcyclohexanol Chemical compound 0.000 claims description 12
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 12
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PFNHSEQQEPMLNI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-pentanol Chemical compound CCCC(C)CO PFNHSEQQEPMLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- TZYRSLHNPKPEFV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1-butanol Chemical compound CCC(CC)CO TZYRSLHNPKPEFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-pentanol Chemical compound CC(C)CC(C)O WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 3
- BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N hydroxyformaldehyde Chemical compound O[14CH]=O BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 229910000018 strontium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- NDVWOBYBJYUSMF-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC1CCCCC1O NDVWOBYBJYUSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HXQPUEQDBSPXTE-UHFFFAOYSA-N Diisobutylcarbinol Chemical compound CC(C)CC(O)CC(C)C HXQPUEQDBSPXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012255 powdered metal Substances 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 2
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 claims 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 claims 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims 2
- HFQQZARZPUDIFP-UHFFFAOYSA-M sodium;2-dodecylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O HFQQZARZPUDIFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- XRRONFCBYFZWTM-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XRRONFCBYFZWTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-pyrrolidinone Chemical compound CCN1CCCC1=O ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical class C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTMWJZPJQDYRFI-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1N=CC=C2NCNC21 BTMWJZPJQDYRFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWSQKOKULIALEW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(piperidin-3-ylamino)pyrimidin-4-yl]imidazol-4-yl]acetonitrile Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)C=1N(C(=CN=1)CC#N)C1=NC(=NC=C1)NC1CNCCC1)C(F)(F)F BWSQKOKULIALEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBIQQQGBSDOWNP-UHFFFAOYSA-N 2-dodecylbenzenesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O WBIQQQGBSDOWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032373 Coiled-coil domain-containing protein 85B Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000868814 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 85B Proteins 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)([O-])OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940060296 dodecylbenzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010667 large scale reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011949 solid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical class 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Způsob výroby karbapenemových derivátů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby karbapenemových derivátů.
Dosavadní stav techniky
Karbapenemové deriváty jsou skupinou sloučenin se širokým antibiotickým účinkem, takže je možno je využít při léčení široké škály bakteriálních infekcí. Vzhledem k tomu, že se stále množí bakteriální kmeny s odolností proti existujícím látkám, je zapotřebí vyvíjet nové deriváty k vyřešení tohoto problému.
Je známo získávat karbapenemová antibiotika hydrogenolýzou p-nitrobenzylesteru při použití paladia jako katalyzátoru. Tato reakce se provádí při pH 6,5 až 8,5, aby došlo k co nejmenší degradaci produktu. Při odstraňování pevného katalyzátoru filtrací při uvedeném pH se získá roztok, který ještě obsahuje nepřijatelně vysoké koncentrace paladia. Tento problém byl až dosud řešen úpravou pH na hodnotu nižší než 6 před filtrací. Při této úpravě dochází k degradaci produktu a ke vzniku solí, které je nutno odstranit před vlastní izolací produktu.
Vynález si klade za úkol navrhnout postup, který by umožnil zajistit-podstatně nižší koncentraci rozpuštěného kovu z katalyzátoru po ukončení reakce.
• · · · • · « · · · • · · ·
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby karbapenemovych derivátů obecného vzorce I
NR1R2 nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto látek, kde R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-ClOalkyl, aryl nebo heteroaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný, postup spočívá v tom, že se odstraní ochranné skupiny ze sloučeniny obecného vzorce II
kde
P znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině,
P* znamená H, H2 + nebo ochrannou skupinu, kterou lze odstranit hydrogenolýzou, jako karbobenzyloxyskupinu CBZ nebo p-nitrobenzylkarbamoyl PNZ a • · • * · · · a • · • · ♦
R1 a R2 mají svrchu uvedený význam, hydrogenolýzou v přítomnosti předem redukovaného katalyzátoru na bázi kovu s následným čištěním a izolací derivátu obecného vzorce I.
Alkylovým zbytkem se v průběhu přihlášky rozumí jednovazný alkanový zbytek o 1 až 15 atomech uhlíku, pokud není výslovně uvedeno jinak. Tento zbytek může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a v případě vhodného počtu uhlíkových atomů může jít například o C3-C15cykloalkyl. Výhodou alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem je například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl a terč.butyl. Výhodným cykloalkylovým zbytkem je například cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Alkyl rovněž zahrnuje alkylovou skupinu, substituovanou cykloalkylovou skupinou, jako cyklopropylmethyl.
Mimoto alkyl také zahrnuje skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují cykloalkylenovou část nebo jsou cykloalkylenovou částí přerušeny. Jako příklad je možno uvést skupiny
-(CH2)
2Jz kde x' a y' znamenají 0 až 10 a w a z znamenají 0 až 9.
V případě, že jde o substituovaný alkyl, může rovněž jít o skupinu s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem • · · · • · · · · · • · · · · · · • · ·· · * ·· ve svrchu uvedeném významu, substituovanou 1 až 3 substituenty, jak bude dále podrobněji uvedeno.
Aryl znamená aromatický kruh, například fenyl, substituovaný fenyl a podobně, může jít také o kondenzované kruhy, jako naftyl a podobně. To znamená, že aryl obsahuje alespoň jeden kruh, obsahující alespoň 6 atomů, přičemž mohou být přítomny až 2 takové kruhy, obsahující až 10 atomů, přičemž dvojné vazby se střídají mezi sousedními atomy uhlíku. Výhodnými arylovými skupinami jsou fenyl a naftyl. Arylové skupiny mohou být substituovány dále uvedeným způsobem. Výhodnými substituovanými arylovými skupinami jsou fenyl a naftyl, substituované 1 až 3 substituenty.
Heteroarylová skupina je v průběhu přihlášky monocyklická aromatická uhlovodíková skupina, obsahující 5 až 6 atomů v kruhu nebo bicyklická aromatická skupina, obsahující 8 až 10 atomů v kruhu a mimoto obsahující alespoň 1 heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo dusík, uvedené skupiny jsou vázány atomem uhlíku nebo dusíku, přičemž jeden další atom uhlíku je popřípadě nahrazen dalším heteroatomem ze skupiny kyslík nebo síra a 1 až 3 další atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomy dusíku. Také heteroarylová skupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty.
Heteroarylové skupiny zahrnují částečně aromatické i plně aromatické skupiny, obsahující alespoň jeden heteroatom. Jako příklady těchto skupin je možno uvést zbytky thiofenu, purinu, imidazopyridinu, pyridinu, oxazolu, thiazolu, oxazinu, pyrazolu, tetrazolu, imidazolu, pyridinu, pyrimidinu, pyrazinu a triazinu. Jako příklad • · • · · · částečně aromatických skupin je možno uvést tetrahydroimidazo [4,5-c]pyridin, ftalidyl a sacharinyl.
Substituované alkylové, arylové a heteroarylové skupiny a substituované části aralkylovych skupin, aralkoxyskupin, heteroaralkylových skupin, heteroaralkoxyskupin a podobných skupin jsou substituovány 1 až 3 substituenty, které se volí ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, kyanoskupina, acyl, acylaminoskupina, aralkoxyskupina, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulf onyl aminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, alkylaminokarbonyl, alkyl, alkoxyskupina, aryl, aryloxyskupina, aralkoxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, karboxylové skupina, trifluormethyl a sulfonylaminoskupina.
Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom chloru, fluoru, bromu a jodu.
Při výhodném provedení způsobu podle vynálezu se získá sloučenina vzorce la
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, při tomto postupu se odstraní ochranná skupina ze sloučeniny obecného vzorce
Ha • · ·
hydrogenolýzou v přítomnosti předem redukovaného katalyzátoru na bázi kovu, načež se sloučenina vzorce Ia čistí a izoluje, ve sloučenině obecného vzorce Ha znamená P ochrannou skupinu na karboxylové skupině,
P* znamená H, H2 + nebo ochrannou skupinu, kterou lze odstranit hydrogenolýzou, jako karbobenzyloxyskupinu CBZ, nebo p-nitrobenzylkarbamoyl PNZ a
X+ znamená ion s opačným nábojem k zachování rovnováhy.
Při použití předem redukovaného katalyzátoru je možno dosáhnout podstatně nižší koncentrace rozpuštěného kovu z katalyzátoru ve srovnání s použitím neredukovaného katalyzátoru. Koncentrace rozpuštěného kovu je zanedbatelná v tom smyslu, že je možno izolovat sloučeninu vzorce I, obsahující farmaceuticky přijatelné koncentrace kovu z katalyzátoru, takže nemocnému nebude podáno více než 50 pg kovu denně, s výhodou nejvýš 25 pg denně. Jako příklady katalyzátorů na bázi kovu je možno uvést katalyzátory, které budou dále popsány.
Podle dalšího provedení vynálezu je možno připravit sloučeninu obecného vzorce I • · • ·
OH r^LJ h3c
s co2h
NR1R2
O nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, obsahující farmaceuticky přijatelnou koncentraci kovu z použitého katalyzátoru na bázi kovu, kde
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-CIO alkyl, aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný, postup spočívá v odstranění ochranné skupiny ze sloučeniny obecného vzorce II
OH
hydrogenolýzou v přítomnosti předem redukovaného katalyzátoru na bázi kovu s následným čištěním a izolací sloučeniny obecného vzorce I, kde
P znamená ochranou skupinu na karboxylové skupině,
P* znamená H, H2 + nebo ochrannou skupinu, kterou je možno odstranit hydrogenolýzou a • · • · • ·
R1 a R2 mají svrchu uvedený význam. Ve výhodném provedení tohoto postupu se jako výchozí látka použije sloučenina obecného vzorce Ha a získá se sloučenina vzorce Ia.
Sloučeniny vzorce I a Ia' je možno získat podle dále uvedených reakčních schémat A-l a A-2.
Schéma A-l
• · • ·
Schéma A-2 popisuje výhodné provedení a týká se přípravy ΐβ-methylkarbapenemových derivátů.
Schéma A-2
Cla') • ·
Sloučeniny vzorce 1, la, 2 a 2a je možno získat podle US 5034384 z 23. července 1991, US 5952323 ze 14. září
| 1999, | US | 4994568 | z | 19. února 1991, US 4269772 z 26. | května |
| 1981, | US | 4350631 | z | 21. září 1982, US 4383946 ze 17. | května |
| 1983, | US | 4414155 | z | 8. listopadu 1983 a z US 6063931 | ze 16. |
května 2000 a z publikací Tetrahedron Lett. 21, 2783, 1980, J. Am. Chem. Soc. 102, 6161, 1980, J. Am. Chem. Soc. 108, 4675, 1986 a také podle US 5478820 z 26. prosince 1995. Sloučeniny vzorce I a la a jejich deriváty jsou popsány v US 5872250 ze 16. února 1999 a US 6180783 z 30. ledna 2001.
Sloučeniny vzorce II nebo Ha' nebo jejich soli je možno připravit reakcí enolfosfátu vzorce 1 nebo la a thiolu vzorce 2 nebo 2a v přítomnosti baze. Tato reakce se s výhodou provádí při nízkých teplotách například -30 až -70 °C, s výhodou -40 až -60 °C. Použít je možno organické i anorganické baze. Výhodnými bázemi k tomuto účelu jsou sekundární a terciární aminy, jako diisopropylamin DIPA, dicyklohexylamin DCHA, 2,2,6,6-tetramethylpiperidin TMP, dále guanidiny, jako 1,1,3,3-tetramethylguanidin TMG,
Ν,Ν,Ν' ,N'-tetraethylcyklohexylguanidin TECHG, Ν,Ν',Ν'',Ν''-dicyklohexyldiethylguanidin DCDEG a amidiny, například 1,8-diazabicyklo [4.3.0] undec-7-en DBU a
1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en DBN. Nejvýhodnějšími bázemi jsou guanidinové baze, zvláště TMG.
Popřípadě je k zajištění lepšího průběhu reakce možno přidat antioxidační činidlo. Výhodným činidlem je PR3, kde R3 znamená Cl-C8alkyl, aryl nebo heteroaryl nebo aromatické fenoly, jako butylovaný hydroxytoluen BHT nebo butylovaný hydroxyanisol BHA. Nejvýhodnějším antioxidačním činidlem je PBu3.
• · • · · · • ·
Reakci je možno provádět v polárním organickém rozpouštědle, jako je N-ethylpyrrolidinon NEP, N-methylpyrrolidinon, N,N-dimethylformamid DMF, Ν,Ν-dimethylacetamid DMA, acetonitril, propionitril nebo směs těchto látek a podobně. Výhodným rozpouštědlem je Nethylpyrrolidinon NEP.
Po ukončení reakce je možno karbapenemový derivát stabilizovat tak, že se uvede do styku se zdrojem oxidu uhličitého. Stabilizaci je možno uskutečnit podle US 6180783 z 30. ledna 2001.
Pak se z karbapenemového derivátu odstraní
3-karboxylová ochranná skupina, čímž se získá sloučenina vzorce I nebo la'.
Při provádění způsobu podle vynálezu se hydrogenolýza provádí v přítomnosti předem redukovaného katalyzátoru na bázi kovu. Při výhodném provedení se užije plynný vodík a jako katalyzátor předem redukované paladium na aktivním uhlí. Reakci je možno uskutečnit za širokého rozmezí tlaku vodíku, s výhodou jde o tlak vyšší než 0,28 MPa. V průběhu reakce je možno přidávat bázi, například hydroxid sodný nebo hydrogenuhličitan'sodný k úpravě hodnoty pH.
Dostatečné množství hydrogenuhličitanu sodného může být přítomno již na počátku reakce. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti zdroje oxidu uhličitého, například v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného tak, aby byla získána stabilizovaná sloučenina vzorce 3 nebo 3a, kde X+ je skupina, vyrovnávající elektrický náboj.
Vhodnými katalyzátory jsou takové látky, které obsahují kov, o němž je známo, že v jeho přítomnosti dobře • « • · probídá katalytická hydrogenace, zejména jde o paladium Pd, platinu, Pt a rhodium Rh, výhodné je zvláště Pd.
Katalyzátor na bázi kovu může obsahovat sůl tohoto kovu nebo práškový kov na široké škále pevných nosičů, které je možno k tomuto účelu použít, může jít například o oxid hlinitý, oxid křemičitý, uhličitan vápenatý, uhličitan barnatý, síran barnatý, uhličitan strontnatý, různé polymery nebo uhlík, s výhodou aktivní uhlík. Katalyzátor se použije v množství alespoň 5 % molárních, vztaženo na množství karbapenemového substrátu. Předem redukovaný katalyzátor je možno připravit chemickým zpracováním působením redukčního činidla před přidáním substrátu. Vhodným redukčním činidlem může být některé ze známých redukčních činidel pro redukci katalyzátorů na bázi kovů, může jít o mravenčany, hydroboráty nebo vodík, výhodný je zvláště vodík. Redukci je možno uskutečnit přímo při výrobě katalyzátoru nebo těsně před jeho použitím. Hodnotu pH je možno v průběhu redukce řídit přidáváním baze. Výhodnou baží je hydroxid sodný nebo hydrogenuhličitan sodný.
Zdrojem oxidu uhličitého může být plynný oxid uhličitý nebo sloučeniny, které uvolňují oxid uhličitý do roztoku. Jde zejména o uhličitany a hydrogenuhličitany, jako uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan draselný. Výhodným zdrojem oxidu uhličitého je hydrogenuhličitan sodný, který se přímo dodává nebo je možno jej získat reakcí hydroxidu sodného a oxidu uhličitého při pH vyšším než 6,5. Zdroj oxidu uhličitého může ..být přidán k reakční směsi před odstraněním ochranné skupiny nebo v průběhu jejího odstraňování.
Jako příklad vhodných ochranných skupin pro • ·
3-karboxylovou skupinu lze uvést takové skupiny, které je možno odstranit hydrogenolýzou. Příkladem takových skupin mohou být benzhydryl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl,
2-naftylmethyl a benzyl. Výhodou ochrannou skupinou je p-nitrobenzyl PNB. V oboru se uvádí řada vhodných ochranných skupin, například v publikaci T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, lne., 1981, kap. 2 a 5.
Řada iontů pro tvorbu solí je uvedena v publikaci Berge S. M. a další, J. Pharm. Sci. 66(1), 1-16, 1977. Skupina X+ udržuje neutralitu. Jde s výhodou o farmaceuticky přijatelný kation, tvořící sůl. Z výhodných kationtů je možno uvést ionty sodné, draselné, vápenaté a hořečnaté, výhodnými kationty jsou Na+, Ca2+ a K+.
Jak již bylo uvedeno svrchu, kationty, vytvářející soli udržují elektronickou rovnováhu a celkovou neutralitu výsledného náboje. Počet přítomných iontů s kladným nábojem může být 0 až 3 v závislosti na počtu skupin, nesoucích náboj v karbapenemovém derivátu. Počet skupin s negativním nábojem je z větší části funkcí pH vzhledem k tomu, že při snížení pH dochází k protonaci těchto skupin. Pro každou pozitivně nabitou funkční'skupinu v molekule musí být přítomna negativně nabitá skupina k zajištění celkové neutrality náboje. Sloučenina může obsahovat například vápník i sodík. Kladně nabité ionty je tedy možno měnit v širokém rozmezí. Obvykle běží o farmaceuticky přijatelné kationty.
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, mají středy asymetrie a mohou se tedy vyskytovat jako racemáty, • · * · • · • · · • · · · · · · ·· ·· · · ·· racemické směsi i jako jednotlivé diastereomery. Vynález zahrnuje přípravu všech isomerů včetně optických isomerů.
Čištění a izolaci sloučenin vzorce I a la je možno uskutečnit kombinací několika postupů. Může jít o extrakci při použití rozpouštědel, například dichlormethanu k odstranění zbytků organických rozpouštědel, je možno použít chromatografií na hydrofobní pryskyřici při eluci 0,05 M hydrogenuhličitanem sodným při teplotě přibližně 5 °C nebo je možno využít nanofiltraci pro koncentraci výsledné reakční směsi s následnou krystalizaci čistých látek podle US patentové přihlášky číslo 09/093813, podané 6. září 1998 .
V případě, že se extrakce provádí vhodným alkoholem, není zapotřebí použít chromatografií na sloupci ani nanofiltraci. Výhodnou extrakcí může být extrakce alkoholem v přítomnosti reakčního činidla, obsahujícího párový ion. Tento způsob, který bude dále popsán, dovoluje přímou krystalizaci karbapenemového derivátu po tomto typu extrakce.
Extrakci je možno uskutečnit způsobem, který je obecně znám. Výhodná extrakce je popsána v US patentové přihlášce č. 09/487044, podané 19. ledna 2000. Extrahuje se roztok, obsahující sloučeninu vzorce I, la, 3 nebo 3a nebo farmaceuticky přijatelnou sůl těchto látek, přičemž je přítomná nebo není přítomná skupina X+ podle potřeby. Extrakce se provádí alkoholem a pak se nechá krystalizovat a izoluje se sloučenina vzorce I nebo la' z výsledné vodné fáze. Extrakce se s výhodou provádí v přítomnosti reakčního činidla s obsahem párového iontu, přičemž pH vodné fáze se udržuje mezi neutrálním a mírně alkalickým pH, obvykle v
rozmezí 7 až 9 podle mezinárodní přihlášky WO 97/45430. Extrakce se také s výhodou provádí při použití stabilizovaných sloučenin vzorce I nebo Ia ve formě sloučenin vzorce 3 nebo 3a. Po extrakci se stabilizovaná forma 3 nebo 3a snadno převede na sůl sloučeniny vzorce I nebo Ia za neutrálních nebo mírně kyselých podmínek při pH v rozmezí 7 až 5. Hodnota pH se upravuje k získání příslušné soli sloučeniny vzorce I nebo Ia pro izolaci krystalizací. Je také možno provádět vícečetnou extrakci, například při použití směsi isoamylalkoholu IAA a DPP při první extrakci a IAA při druhé extrakci.
Je výhodné použít zařízení, v němž je možno uskutečnit vícestupňovou extrakci, může jít například o kaskádu mísícího a usazovacího zařízení, dále může jít o věž pro sušení rozprašováním, o věž s příslušnou náplní, například perforovanými destičkami, dále je možno použít extrakční zařízení s mechanickým míchadlem nebo odstředivé extrakční zařízení a podobně. Nejvýhodnější je použití vícestupňového odstřeďovacího extraktoru. Výhodný zařízení závisí také na měřítku, v němž se reakce provádí. Při provádění v laboratorním měřítku je vhodné využít odstředivkového separačního zařízení CINC (Costner Industries Nevada Corporation), kdežto při provádění reakce ve velkém měřítku je vhodné použít odstředivého extraktoru PodbielniakR.
Použití těchto vícestupňových odstředivých extrakčních zařízení zajišťuje neočekávané výhody. Je například možno využít párovou reakci iontů, například TMG s difenylfosfátem DPP ke snížení koncentrace TMG v proudu reakční směsi před izolací sloučeniny vzorce I, Ia, 3 nebo
3a. Kromě tohoto čištění je nutno odstranit zbytky reakčního rozpouštědla, N-ethylpyrrolidinonu NEP z proudu • » * ♦ • · · a
• · » · · ♦ · · · • · a reakční směsi a tento proud je nutno 4krát koncentrovat k dosažení úspěšné krystalizace uvedených látek. Všechny 3 uvedené požadavky se uskuteční současně při rychlé, vícestupňové protiproudové extrakci v odstředivce, která snižuje na minimum degradaci rozpustného produktu v průběhu j eho zpracování.
Z alkoholů, použitelných pro účely vynálezu je možno uvést isoamylalkohol, terč.amylalkohol, 1-butanol,
2-butanol, 1-oktanol, 1-hexanol, 1-heptanol, cyklohexanol,
1- pentanol, cyklopentanol, 2-pentanol, 2-methyl-1-pentanol,
2- ethyl-1-butanol, 4-methyl-2-pentanol, 2,6-dimethyl-4-heptanol, 2-methylcyklohexanol, zvláště výhodný je 1-butanol nebo isoamylalkohol.
Výhodnými reakčními činidly s obsahem párových iontu jsou C6-C24karboxylové kyseliny, fosforečné kyseliny, fosfinové kyseliny, sulfonové kyseliny a podobně a jejich soli. Nejvýhodnější jsou sodné soli kyseliny difenylfosforečné, kyseliny stearové nebo kyseliny dodecylbenzensulfonové.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícím příkladem,- který však nemá sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklad provedení vynálezu '
PNB = p-niírobenzyl
cr • * » · • · · · • · * · • · · · • · « · • · · · • · · · • · · · • · · ·
Ia’
Do hydrogenačního zařízení se vloží 63 g 10% Pd na aktivním uhlí jako katalyzátoru (suchá hmotnost) v 1,8 litru vody. Do nádoby se přivádí vodík, pak se vodík vypustí a reakční směs se uloží pod dusík. Přidá se 68 g, 50 % hydroxidu sodného, přičemž pH se upraví na hodnotu přibližně 7,5 oxidem uhličitým.
170 g enolfosfátu a 86 g thiolu se rozpustí v 1,3 litrech N-ethylpyrrolidinonu NEP. Směs se zchladí na teplotu nižší než -40 °C a přidá se 109 g
1,1,3,3-tetramethylguanidinu. Po 3 hodinách se reakční směs přidá do hydrogenačního zařízení při teplotě nižší než 15 °C, přičemž pH se upraví- na hodnotu 8 oxidem uhličitým. Do nádoby se přivádí vodík. Po ukončení reakce se vodík vypustí, k reakční směsi se přidá aktivní uhlí a směs se zfiltruje. Filtrát se extrahuje isoamylalkoholem, obsahujícím 240 g kyseliny difenylfosforečné a 44 g 50% hydroxidu sodného. Výsledný vodný roztok se dále extrahuje isoamylalkoholem, čímž se získá vodný roztok, který obsahuje alespoň 90 mg/ml výsledného produktu. Obě extrakce se uskuteční při použití dvou odstředivých separátorú pro protiproudovou extrakci CINC, zařazených za sebou. Hodnota
• <
• * · * · ·
• · » • · · • * * 9 • « · · pH se upraví na 5,5 pomocí kyseliny octové. Produkt se nechá krystalizovat po přidání stejných objemů methanolu a
1- propanolu při teplotě nižší než -5 °C a po krystalizaci se oddělí filtrací. Pevný podíl se promyje směsí
2- propanolu a vody v objemovém poměru 85:15, načež se vysuší, čímž se získá sloučenina vzorce Ia'.
Vynález byl popsán v souvislosti s některými svými výhodnými provedeními, je však zřejmé, že by bylo možno uskutečnit řadu změn a modifikací rovněž spadajících do rozsahu vynálezu. Vynález proto nemůže být na popsaná výhodná provedení omezen.
Zastupuj e:
• · * * i
Claims (43)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby karbapenemových derivátů obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, kde R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku Cl-CIO alkyl, aryl nebo heteroaryl, přičemž alkyl, aryl nebo heteroaryl jsou popřípadě substituovány, vyznačující se tím, že se zbaví ochranné skupiny sloučenina obecného vzorce II kdeP znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, • A AAAA • t A* • · A AA · AA • · · · A · • A · · ·· AA »· ··«· » A A 4 •A A AP* znamená H, H2 + nebo ochrannou skupinu, kterou je možno odstranit hydrogenolýzou aR1 a R2 maj í svrchu uvedený význam, hydrogenolýzou v přítomnosti předem redukovaného katalyzátoru na bázi kovu za vzniku sloučeniny vzorce I s následným čištěním a izolací této látky.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se jako ochranná skupina použije karbobenzyl oxy skupina nebo p-nitrobenzylkarbamoyl PNZ.
- 3. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že jeden ze symbolů R1 a R2 znamená atom vodíku a druhý z těchto symbolů znamená aryl, substituovaný skupinou CO2H.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že předem redukovaným katalyzátorem na bázi kovu je katalyzátor na bázi paladia, platiny nebo rhodia.
- 5. Způsob podle nároku 4,vyznačující se tím, že katalyzátorem na bázi kovu je sůl kovu nebo práškový kov, popřípadě uložený na pevném nosiči ze skupiny oxid hlinitý, oxid křemičitý, uhličitan vápenatý, uhličitan barnatý, síran barnatý, uhličitan strontnatý, polymery nebo aktivní uhlí.
- 6. Způsob podle nároku 5,vyznačuj ící se tím, že se jako katalyzátor na bázi kovu použije předem redukované paladium na aktivním uhlí.
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící tím, že se jako baze užije hydrogenuhličitan nebo • · · ·21 ....... ’ hydroxid ve směsi s oxidem uhličitým za vzniku hydrogenuhličitanu.
- 8. Způsob podle nároku 6,vyznačuj ící se tím, že se výsledný produkt čistí při použití chromatografie na hydrofobní pryskyřici.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačuj ící se tím, že se výsledná látka koncentruje v roztoku při použití nanofiltrační membrány.
- 10. Způsob podle nároku 9,vyznačuj ící se tím, že se výsledný produkt nechá krystalizovat.
- 11. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se produkt čistí působením aktivovaného uhlíku.
- 12. Způsob podle nároku 6,vyznačuj ící se tím, že se extrahuje roztok, obsahující sloučeninu vzorce I nebo 3 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl těchto látek, kde X+ je skupina, vyrovnávající náboj a R1 a R2 mají svrchu uvedený význam,C4-ClOalkoholem, načež se z výsledné vodné fáze čistí a izoluje sloučenina vzorce I.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačuj ící se tím, že se k extrakci použije alkohol v přítomnosti reakčního činidla s párovým iontem, přičemž pH vodné fáze se udržuje na neutrální nebo mírně alkalické hodnotě.
- 14. Způsob podle nároku 13,vyznačující se tím, že se k extrakci použije vícestupňové extrakční zářízení1.
- 15. Způsob podle nároku 14,vyznačující se tím, že se k extrakci užije vícestupňové protiproudové odstředivé extrakční zařízení.
- 16. Způsob podle nároku 13,vyznačuj ící se tím, že se jako alkohol použije isoamylalkohol, terč.amylalkohol, 1-butanol, 2-butanol, 1-oktanol,1- hexanol, 1-heptanol, cyklohexanol, 1-pentanol, cyklopentanol, 2-pentanol, 2-methyl-1-pentanol, 2-ethyl-l-butanol, 4-methyl-2-pentanol, 2,6-dimethyl-4-heptanol,2- methylcyklohexanol.
- 17. Způsob podle nároku 16,vyznačující se tím, že se jako alkohol použije isoamylalkohol nebo1-butanol.
- 18. Způsob podle nároku 13,vyznačuj ící se tím, že se jako reakční činidlo s obsahem párových iontů použijí C6-C24karboxylové kyseliny, fosforečné kyseliny, fosfinové kyseliny, sulfonové kyseliny nebo jejich soli.• · • · • · · ·
- 19. Způsob podle nároku 17,vyznačuj ící se tím, že se jako reakční činidlo s obsahem párových iontů použije sodná sůl kyseliny difenylfosforečné nebo kyseliny dodecylbenzensulfonové.
- 20. Způsob podle nároku 12,vyznačující se tím, že extrahovaný roztok obsahuje sloučeninu vzorce I.
- 21. Způsob podle nároku 12,vyznačuj ící se tím, že extrahovaný roztok obsahuje sloučeninu vzorce 3.
- 22. Způsob výroby sloučeniny vzorce la nebo farmaceuticky přijatelné soli této látky, vyznačující se tím, že se odstraní ochranná skupina ze sloučeniny obecného vzorce Ha • · • · · · • · · · kde P znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině,P* znamená H, H2 +, kterou je možno odstranit hydrogenolýzou,X+ znamená skupinu, vyrovnávající náboj, hydrogenolýzou v přítomnosti předem redukovaného katalyzátoru na bázi kovu a v přítomností baze za vzniku sloučeniny vzorce Ia, která se čistí a izoluje.
- 23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že se jako ochranná skupina P* užije karbobenzyloxyskupina nebo p-nitrobenzylkarbamoyl PNZ.
- 24. Způsob podle nároku 22,vyznačuj ící se tím, že se jako katalyzátor na bázi předem redukovaného kovu použije katalyzátor na bázi paladia, platiny nebo rhodia.
- 25. Způsob podle nároku 24,vyznačující se tím, že se jako katalyzátor na bázi kovu použije sůl nebo kovový prášek nebo katalyzátor, uložený na pevném nosiči ze skupiny oxid hlinitý, oxid křemičitý, uhličitan vápenatý, uhličitan barnatý, síran barnatý, uhličitan strontnatý, polymery nebo aktivní uhlí.
- 26. Způsob podle nároku 25,vyznačuj ící se tím, že se jako katalyzátor na bázi kovu užije předem redukované paladium na aktivním uhlí.
- 27. Způsob podle nároku 22,vyznačuj ící se tím, že se jako baze použije hydrogenuhličitan nebo hydroxid a oxid uhličitý ve směsi, z níž vznikne hydrogenuhli č i t an.• ·
- 28. Způsob podle nároku 22,vyznačuj ící se tím, že se výsledný produkt čistí působením aktivovaného uhlí.
- 29. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že se produkt čistí chromatografií na hydrofobní pryskyřici.
- 30. Způsob podle nároku 28, vyznačuj ící se tím, že se roztok produktu koncentruje při použití nanofiltrační membrány.
- 31. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že se produkt nechá krystalizovat.
- 32. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že se produkt čistí extrakcí roztoku, obsahujícího sloučeninu vzorce la nebo 3a fla) x* nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této látky, kde X+ znamená skupinu pro vyrovnání náboje, C4-C10alkoholem s následnou krystalizací a izolací sloučeniny vzorce la' z výsledné vodné fáze.• ·
- 33. Způsob podle nároku 32,vyznačuj ící se tím, že extrakce provádí alkoholem reakčního činidla s obsahem párových iontů, které udržuje pH vodného roztoku v neutrálním rozmezí nebo mírně alkalickém rozmezí.
- 34. Způsob podle nároku 33,vyznačuj ící se tím, že se extrakce uskuteční ve vícestupňovém extrakčním zařízení.
- 35. Způsob podle nároku 34,vyznačuj ící se tím, že se užije vícestupňové protiproudové odstředivé extrakční zařízení.
- 36. Způsob podle nároku 33, vyznačuj ící se tím, že se jako alkohol užije alkohol ze skupiny isoamylalkohol, terč.amylalkohol, 1-butanol, 2-butanol,1- oktanol, 1-hexanol, 1-heptanol, cyklohexanol, 1-pentanol, cyklopentanol, 2-pentanol, 2-methyl-1-pentanol, 2-ethyl-l-butanol, 4-methyl-2-pentanol, 2,6-dimethyl-4-heptanol,2- methylcyklohexanol.
- 37. Způsob podle nároku 36, vyznačuj ící se tím, že se jako alkohol použije isoamylalkohol nebo1-butanol.
- 38. Způsob podle nároku 33, vyznačuj ící se tím, že se jako reakční činidlo s párovými ionty použijí C6-24karboxylové kyseliny, fosforečné kyseliny, fosfinové kyseliny, sulfonové kyseliny nebo jejich soli.
- 39. Způsob podle nároku 38, vyznačuj ící se tím, že se jako reakční činidlo s párovými ionty použije • * · · sodná sůl kyseliny difenylfosforečné, kyseliny stearové nebo kyseliny dodecylbenzensulfonové.
- 40. Způsob podle nároku 32,vyznačuj ící se tím, že extrahovaný roztok obsahuje sloučeninu vzorce 3a
- 41. Způsob podle nároku 32,vyznačuj ící se tím, že extrahovaný roztok obsahuje sloučeninu vzorce Ia
- 42 .Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce IÚ) ^,NR1R2 O · • · nebo farmaceuticky přijatelné soli této látky, obsahující farmaceuticky přijatelné koncentrace kovu, odvozeného od katalyzátoru na bázi kovu, kde R1 a R2 znamenají nezávisle atom vodíku, Cl-ClOalkyl, aryl nebo heteroaryl, přičemž alkyl, aryl nebo heteroaryl jsou popřípadě substituovány, vyznačující se tím, že se odstraní ochranná skupina ze sloučeniny obecného vzorce II kde P znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, P* znamená H, H2 + nebo ochrannou skupinu, kterou je možno odstranit hydrogenolýzou aR1 a R2 mají svrchu uvedený význam, hydrogenolýzou v přítomnosti předem redukovaného katalyzátoru na bázi kovu a v přítomnosti baze za vzniku sloučeniny vzorce I, která se čistí a izoluje.
- 43. Způsob podle nároku 42, pro přípravu sloučeniny vzorce Ia ,co2h • · * · • · · nebo její farmaceuticky přijatelné soli, obsahující farmaceuticky přijatelnou koncentraci kovu z katalyzátoru na bázi kovu, vyznačující se tím, že se odstraní ochranná skupina ze sloučeniny vzorce Ila nu kde P znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, P* znamená H, H2 + nebo ochrannou skupinu, kterou je možno odstranit hydrogenolýzou, hydrogenolýzou v přítomnosti předem redukovaného katalyzátoru na bázi kovu a baze za získání sloučeniny vzorce la, která se pak čistí a izoluj e.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26193301P | 2001-01-16 | 2001-01-16 | |
| US29344001P | 2001-05-24 | 2001-05-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031911A3 true CZ20031911A3 (cs) | 2003-10-15 |
| CZ301440B6 CZ301440B6 (cs) | 2010-03-03 |
Family
ID=26948925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031911A CZ301440B6 (cs) | 2001-01-16 | 2002-01-11 | Zpusob výroby karbapenemových derivátu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7071330B2 (cs) |
| EP (1) | EP1353923B1 (cs) |
| JP (1) | JP4098626B2 (cs) |
| KR (1) | KR100827562B1 (cs) |
| CN (1) | CN1249065C (cs) |
| AR (1) | AR035728A1 (cs) |
| AT (1) | ATE278691T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002234240B2 (cs) |
| BR (1) | BR0206372A (cs) |
| CA (1) | CA2433874C (cs) |
| CZ (1) | CZ301440B6 (cs) |
| DE (1) | DE60201498T2 (cs) |
| DK (1) | DK1353923T3 (cs) |
| EA (1) | EA006098B1 (cs) |
| EG (1) | EG23993A (cs) |
| ES (1) | ES2227423T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20030566B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0302764A3 (cs) |
| IL (2) | IL156507A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03006322A (cs) |
| NZ (1) | NZ527191A (cs) |
| PL (1) | PL362912A1 (cs) |
| PT (1) | PT1353923E (cs) |
| RS (1) | RS50494B (cs) |
| SI (1) | SI1353923T1 (cs) |
| SK (1) | SK287350B6 (cs) |
| TW (1) | TWI318627B (cs) |
| UA (1) | UA74870C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002057266A1 (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003016312A1 (fr) * | 2001-08-13 | 2003-02-27 | Eisai Co., Ltd. | Procede de preparation d'antibiotiques a base de carbapenem |
| DK1474426T3 (da) * | 2001-09-26 | 2011-11-21 | Merck Sharp & Dohme | Fremgangsmåde til fremstilling af carbapenemforbindelser |
| EP1442038A4 (en) | 2001-09-26 | 2005-01-05 | Merck & Co Inc | CRYSTALLINE FORMS OF CARBAPENEM ANTIBIOTICS AND MANUFACTURING METHOD |
| US7332600B2 (en) * | 2001-11-16 | 2008-02-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline imipenem |
| AU2003284545A1 (en) * | 2002-11-13 | 2004-06-03 | Kaneka Corporation | Novel intermediate for carbapenem compound for oral administration and process for producing the same |
| DE102005025899A1 (de) * | 2005-06-06 | 2006-12-07 | Basf Ag | Verfahren zur Aufbereitung eines Alkoxycarbonylaminotriazin enthaltenden Reaktionsgemisches |
| EP1934221A4 (en) * | 2005-09-15 | 2011-10-26 | Orchid Chemicals & Pharm Ltd | IMPROVED METHOD FOR THE PRODUCTION OF BETA LACTAM ANTIBIOTICS |
| TW200801004A (en) * | 2006-03-28 | 2008-01-01 | Kaneka Corp | Improved process for producing carbapenem compound |
| US8293894B2 (en) | 2006-11-20 | 2012-10-23 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of carbapenem antibiotic |
| CN101357920B (zh) * | 2007-06-22 | 2011-01-12 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有巯基吡咯烷甲酰胺基三嗪的培南化合物 |
| CN101367807B (zh) * | 2007-06-28 | 2011-01-12 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 被巯基吡咯烷甲酰胺基吡啶取代的培南衍生物 |
| WO2010124531A1 (zh) | 2009-04-30 | 2010-11-04 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种厄他培南中间体、含其的组合物及其制备方法 |
| US20130079322A1 (en) * | 2010-05-21 | 2013-03-28 | Xuanzhu Pharama Co., Ltd. | Crystalline of carbapenem derivative or its hydrate, preparation methods and uses thereof |
| WO2011150679A1 (zh) * | 2010-06-03 | 2011-12-08 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 碳青霉烯类衍生物或其水合物的晶型及其制备方法与用途 |
| WO2012038979A2 (en) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Sequent Anti Biotics Private Limited | A process for preparation of ertapenem |
| CN102558182B (zh) | 2010-12-31 | 2015-02-11 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种厄他培南钠晶型及其制备方法 |
| WO2013121279A2 (en) * | 2012-02-14 | 2013-08-22 | Aurobindo Pharma Limited | Process to prepare ertapenem |
| WO2014097221A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the purification of biapenem |
| ES2731242T3 (es) * | 2014-03-27 | 2019-11-14 | Johnson Matthey Plc | Procedimiento de preparación de un antibiótico carbapenem |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE794554A (fr) * | 1972-01-31 | 1973-07-26 | Lilly Co Eli | Nouveaux derives de penicilline et de cephalusporine |
| US3925372A (en) * | 1973-02-23 | 1975-12-09 | Lilly Co Eli | Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins |
| US3897424A (en) * | 1973-07-23 | 1975-07-29 | Lilly Co Eli | Process for 7-{62 -amino-7-{60 -methoxy-cephalosporanic acid esters and related compounds |
| AR207327A1 (es) * | 1974-02-06 | 1976-09-30 | Lilly Co Eli | Un procedimiento para preparar acidos 3-cefem 3-sulfonatos y sus esteres |
| US4001226A (en) * | 1974-12-04 | 1977-01-04 | Eli Lilly And Company | 3-(substituted)carbonylamino cephem derivatives |
| US3992377A (en) * | 1974-12-13 | 1976-11-16 | Eli Lilly And Company | 3-Thio-substituted cephalosporin antibiotics |
| US3985746A (en) * | 1975-03-25 | 1976-10-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-(α-Cyanomethylthio)acetamido-3-cephem carboxylates |
| US4217453A (en) * | 1978-07-24 | 1980-08-12 | Merck & Co., Inc. | 6-Amido-3-substituted-amino-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid |
| US4656263A (en) * | 1979-03-05 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | 6-β-substituted penicillanic acid compound free of the 6-α-epimer |
| US4299954A (en) * | 1979-11-05 | 1981-11-10 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin vinyl halides |
| US4414155A (en) | 1980-01-14 | 1983-11-08 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of thienamycin via esters of (3SR, 4RS)-3-[(SR)-1-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid |
| US4269772A (en) | 1980-01-14 | 1981-05-26 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of thienamycin via trans-3-carboxymethylene-4-carboxy-5-methyl-Δ2 -isoxazoline |
| US4369187A (en) * | 1980-02-06 | 1983-01-18 | Merck & Co., Inc. | 3-Substituted-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid |
| US4383946A (en) | 1980-03-27 | 1983-05-17 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals |
| US4501741A (en) * | 1983-04-12 | 1985-02-26 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin antibiotics |
| US4783453A (en) * | 1985-06-10 | 1988-11-08 | Merck & Co., Inc. | 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| JPS6475488A (en) * | 1987-09-17 | 1989-03-22 | Sumitomo Pharma | Production of beta-lactam compound |
| US5034384A (en) | 1990-08-01 | 1991-07-23 | Merck & Co., Inc. | 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem antibacterial agents |
| GB9202298D0 (en) * | 1992-02-04 | 1992-03-18 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| CA2091309A1 (en) * | 1992-03-26 | 1993-09-27 | Frederic H. Jung | Antibiotic compounds |
| HRP970281B1 (en) | 1996-05-28 | 2002-04-30 | Merck & Co Inc | Carbapenem antibiotic, composition and method of preparation |
| UA62920C2 (en) | 1996-05-28 | 2004-01-15 | Merck & Co Inc | Carbapeneme antibiotic, a composition and a method for the preparation |
| US6180783B1 (en) | 1997-06-16 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Stabilized carbapenem intermediates and improved process for carbapenem synthesis |
| US6063931A (en) | 1997-07-09 | 2000-05-16 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing carbapenem side chain intermediates |
| US5872250A (en) | 1997-07-30 | 1999-02-16 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing carbapenem antibiotics |
| AU749234B2 (en) * | 1998-03-02 | 2002-06-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for synthesizing carbapenem antibiotics |
-
2002
- 2002-01-09 AR ARP020100062A patent/AR035728A1/es active IP Right Grant
- 2002-01-11 KR KR1020037009510A patent/KR100827562B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-11 WO PCT/US2002/000821 patent/WO2002057266A1/en active IP Right Grant
- 2002-01-11 RS YUP-550/03A patent/RS50494B/sr unknown
- 2002-01-11 IL IL15650702A patent/IL156507A0/xx unknown
- 2002-01-11 PL PL02362912A patent/PL362912A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-01-11 AU AU2002234240A patent/AU2002234240B2/en not_active Ceased
- 2002-01-11 NZ NZ527191A patent/NZ527191A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-11 MX MXPA03006322A patent/MXPA03006322A/es active IP Right Grant
- 2002-01-11 HU HU0302764A patent/HUP0302764A3/hu unknown
- 2002-01-11 CA CA002433874A patent/CA2433874C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-11 EA EA200300804A patent/EA006098B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-11 BR BR0206372-7A patent/BR0206372A/pt active Search and Examination
- 2002-01-11 JP JP2002557943A patent/JP4098626B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-11 ES ES02701042T patent/ES2227423T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-11 CN CNB028037421A patent/CN1249065C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-11 CZ CZ20031911A patent/CZ301440B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-11 AT AT02701042T patent/ATE278691T1/de active
- 2002-01-11 DE DE60201498T patent/DE60201498T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-11 PT PT02701042T patent/PT1353923E/pt unknown
- 2002-01-11 SI SI200230039T patent/SI1353923T1/xx unknown
- 2002-01-11 DK DK02701042T patent/DK1353923T3/da active
- 2002-01-11 SK SK897-2003A patent/SK287350B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-11 EP EP02701042A patent/EP1353923B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-11 HR HR20030566A patent/HRP20030566B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-11 US US10/466,876 patent/US7071330B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-12 EG EG20020034A patent/EG23993A/xx active
- 2002-01-15 TW TW091100466A patent/TWI318627B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-11-01 UA UA2003087771A patent/UA74870C2/uk unknown
-
2003
- 2003-06-18 IL IL156507A patent/IL156507A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20031911A3 (cs) | Způsob výroby karbapenemu | |
| AU2002234240A1 (en) | Improved process for carbapenem synthesis | |
| CA2740508C (en) | Improved process for the preparation of carbapenem using carbapenem intermediates and recovery of carbapenem | |
| KR20180008637A (ko) | ｛1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일｝아세토니트릴의 제조를 위한 방법 및 중간체 | |
| JP3953274B2 (ja) | カルバペネム抗生物質の合成方法 | |
| EA006442B1 (ru) | Способ получения кристаллического моногидрата n-формимидоил-тиенамицина (моногидрата имипенема) | |
| WO2015110885A1 (en) | A process for preparation of (2s,5r)-6-sulphooxy-7-oxo-2-[((3r)-piperidine-3-carbonyl)-hydrazinocarbonyl]-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1] octane | |
| JP5019389B2 (ja) | カルバペネム誘導体の製法およびその中間体結晶 | |
| US6504027B1 (en) | Decarboxylation process for synthesizing carbapenem antibiotics | |
| CN100383142C (zh) | 一种制备亚胺培南的方法 | |
| US20080312439A1 (en) | Work-Up in the Preparation of High-Purity Triethylenediamine | |
| KR101909570B1 (ko) | 고순도 테노포비어 디소프록실 제조방법 | |
| CZ458499A3 (cs) | Stabilizované karbapenemové meziprodukty | |
| KR20250085560A (ko) | 1-((3S,4R)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의제조 방법, 및 이의 중간체 화합물 | |
| JP2006519237A (ja) | Ｋ−２５２ａの調製 | |
| WO2010090341A1 (ja) | 光学活性なトランス－４－アミノピペリジン－３－オール化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140111 |