CZ20031911A3

CZ20031911A3 - Způsob výroby karbapenemu

Info

Publication number: CZ20031911A3
Application number: CZ20031911A
Authority: CZ
Inventors: John M. Williams; Renato Skerlj
Original assignee: Merck & Co., Inc.
Priority date: 2001-01-16
Filing date: 2002-01-11
Publication date: 2003-10-15
Also published as: CA2433874C; KR20040007438A; NZ527191A; HRP20030566B1; BR0206372A; ES2227423T3; ATE278691T1; KR100827562B1; TWI318627B; DE60201498D1; CA2433874A1; RS50494B; CZ301440B6; UA74870C2; US20040063931A1; EP1353923A1; JP2004518672A; AU2002234240B2; SI1353923T1; WO2002057266A1

Description

Způsob výroby karbapenemových derivátů

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby karbapenemových derivátů.

Dosavadní stav techniky

Karbapenemové deriváty jsou skupinou sloučenin se širokým antibiotickým účinkem, takže je možno je využít při léčení široké škály bakteriálních infekcí. Vzhledem k tomu, že se stále množí bakteriální kmeny s odolností proti existujícím látkám, je zapotřebí vyvíjet nové deriváty k vyřešení tohoto problému.

Je známo získávat karbapenemová antibiotika hydrogenolýzou p-nitrobenzylesteru při použití paladia jako katalyzátoru. Tato reakce se provádí při pH 6,5 až 8,5, aby došlo k co nejmenší degradaci produktu. Při odstraňování pevného katalyzátoru filtrací při uvedeném pH se získá roztok, který ještě obsahuje nepřijatelně vysoké koncentrace paladia. Tento problém byl až dosud řešen úpravou pH na hodnotu nižší než 6 před filtrací. Při této úpravě dochází k degradaci produktu a ke vzniku solí, které je nutno odstranit před vlastní izolací produktu.

Vynález si klade za úkol navrhnout postup, který by umožnil zajistit-podstatně nižší koncentraci rozpuštěného kovu z katalyzátoru po ukončení reakce.

• · · · • · « · · · • · · ·

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby karbapenemovych derivátů obecného vzorce I

NR¹R² nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto látek, kde R¹ a R² nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-ClOalkyl, aryl nebo heteroaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný, postup spočívá v tom, že se odstraní ochranné skupiny ze sloučeniny obecného vzorce II

kde

P znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině,

P* znamená H, H₂ ⁺ nebo ochrannou skupinu, kterou lze odstranit hydrogenolýzou, jako karbobenzyloxyskupinu CBZ nebo p-nitrobenzylkarbamoyl PNZ a • · • * · · · a • · • · ♦

R¹ a R² mají svrchu uvedený význam, hydrogenolýzou v přítomnosti předem redukovaného katalyzátoru na bázi kovu s následným čištěním a izolací derivátu obecného vzorce I.

Alkylovým zbytkem se v průběhu přihlášky rozumí jednovazný alkanový zbytek o 1 až 15 atomech uhlíku, pokud není výslovně uvedeno jinak. Tento zbytek může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a v případě vhodného počtu uhlíkových atomů může jít například o C3-C15cykloalkyl. Výhodou alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem je například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl a terč.butyl. Výhodným cykloalkylovým zbytkem je například cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

Alkyl rovněž zahrnuje alkylovou skupinu, substituovanou cykloalkylovou skupinou, jako cyklopropylmethyl.

Mimoto alkyl také zahrnuje skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují cykloalkylenovou část nebo jsou cykloalkylenovou částí přerušeny. Jako příklad je možno uvést skupiny

-(CH₂)

2Jz kde x' a y' znamenají 0 až 10 a w a z znamenají 0 až 9.

V případě, že jde o substituovaný alkyl, může rovněž jít o skupinu s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem • · · · • · · · · · • · · · · · · • · ·· · * ·· ve svrchu uvedeném významu, substituovanou 1 až 3 substituenty, jak bude dále podrobněji uvedeno.

Aryl znamená aromatický kruh, například fenyl, substituovaný fenyl a podobně, může jít také o kondenzované kruhy, jako naftyl a podobně. To znamená, že aryl obsahuje alespoň jeden kruh, obsahující alespoň 6 atomů, přičemž mohou být přítomny až 2 takové kruhy, obsahující až 10 atomů, přičemž dvojné vazby se střídají mezi sousedními atomy uhlíku. Výhodnými arylovými skupinami jsou fenyl a naftyl. Arylové skupiny mohou být substituovány dále uvedeným způsobem. Výhodnými substituovanými arylovými skupinami jsou fenyl a naftyl, substituované 1 až 3 substituenty.

Heteroarylová skupina je v průběhu přihlášky monocyklická aromatická uhlovodíková skupina, obsahující 5 až 6 atomů v kruhu nebo bicyklická aromatická skupina, obsahující 8 až 10 atomů v kruhu a mimoto obsahující alespoň 1 heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo dusík, uvedené skupiny jsou vázány atomem uhlíku nebo dusíku, přičemž jeden další atom uhlíku je popřípadě nahrazen dalším heteroatomem ze skupiny kyslík nebo síra a 1 až 3 další atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomy dusíku. Také heteroarylová skupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty.

Heteroarylové skupiny zahrnují částečně aromatické i plně aromatické skupiny, obsahující alespoň jeden heteroatom. Jako příklady těchto skupin je možno uvést zbytky thiofenu, purinu, imidazopyridinu, pyridinu, oxazolu, thiazolu, oxazinu, pyrazolu, tetrazolu, imidazolu, pyridinu, pyrimidinu, pyrazinu a triazinu. Jako příklad • · • · · · částečně aromatických skupin je možno uvést tetrahydroimidazo [4,5-c]pyridin, ftalidyl a sacharinyl.

Substituované alkylové, arylové a heteroarylové skupiny a substituované části aralkylovych skupin, aralkoxyskupin, heteroaralkylových skupin, heteroaralkoxyskupin a podobných skupin jsou substituovány 1 až 3 substituenty, které se volí ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, kyanoskupina, acyl, acylaminoskupina, aralkoxyskupina, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulf onyl aminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, alkylaminokarbonyl, alkyl, alkoxyskupina, aryl, aryloxyskupina, aralkoxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, karboxylové skupina, trifluormethyl a sulfonylaminoskupina.

Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom chloru, fluoru, bromu a jodu.

Při výhodném provedení způsobu podle vynálezu se získá sloučenina vzorce la

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, při tomto postupu se odstraní ochranná skupina ze sloučeniny obecného vzorce

Ha • · ·

hydrogenolýzou v přítomnosti předem redukovaného katalyzátoru na bázi kovu, načež se sloučenina vzorce Ia čistí a izoluje, ve sloučenině obecného vzorce Ha znamená P ochrannou skupinu na karboxylové skupině,

P* znamená H, H₂ ⁺ nebo ochrannou skupinu, kterou lze odstranit hydrogenolýzou, jako karbobenzyloxyskupinu CBZ, nebo p-nitrobenzylkarbamoyl PNZ a

X⁺ znamená ion s opačným nábojem k zachování rovnováhy.

Při použití předem redukovaného katalyzátoru je možno dosáhnout podstatně nižší koncentrace rozpuštěného kovu z katalyzátoru ve srovnání s použitím neredukovaného katalyzátoru. Koncentrace rozpuštěného kovu je zanedbatelná v tom smyslu, že je možno izolovat sloučeninu vzorce I, obsahující farmaceuticky přijatelné koncentrace kovu z katalyzátoru, takže nemocnému nebude podáno více než 50 pg kovu denně, s výhodou nejvýš 25 pg denně. Jako příklady katalyzátorů na bázi kovu je možno uvést katalyzátory, které budou dále popsány.

Podle dalšího provedení vynálezu je možno připravit sloučeninu obecného vzorce I • · • ·

OH r^LJ h₃c

s co₂h

NR¹R²

O nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, obsahující farmaceuticky přijatelnou koncentraci kovu z použitého katalyzátoru na bázi kovu, kde

R¹ a R² nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-CIO alkyl, aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný, postup spočívá v odstranění ochranné skupiny ze sloučeniny obecného vzorce II

OH

hydrogenolýzou v přítomnosti předem redukovaného katalyzátoru na bázi kovu s následným čištěním a izolací sloučeniny obecného vzorce I, kde

P znamená ochranou skupinu na karboxylové skupině,

P* znamená H, H₂ ⁺ nebo ochrannou skupinu, kterou je možno odstranit hydrogenolýzou a • · • · • ·

R¹ a R² mají svrchu uvedený význam. Ve výhodném provedení tohoto postupu se jako výchozí látka použije sloučenina obecného vzorce Ha a získá se sloučenina vzorce Ia.

Sloučeniny vzorce I a Ia' je možno získat podle dále uvedených reakčních schémat A-l a A-2.

Schéma A-l

• · • ·

Schéma A-2 popisuje výhodné provedení a týká se přípravy ΐβ-methylkarbapenemových derivátů.

Schéma A-2

Cla') • ·

Sloučeniny vzorce 1, la, 2 a 2a je možno získat podle US 5034384 z 23. července 1991, US 5952323 ze 14. září

1999,	US	4994568	z	19. února 1991, US 4269772 z 26.	května
1981,	US	4350631	z	21. září 1982, US 4383946 ze 17.	května
1983,	US	4414155	z	8. listopadu 1983 a z US 6063931	ze 16.

května 2000 a z publikací Tetrahedron Lett. 21, 2783, 1980, J. Am. Chem. Soc. 102, 6161, 1980, J. Am. Chem. Soc. 108, 4675, 1986 a také podle US 5478820 z 26. prosince 1995. Sloučeniny vzorce I a la a jejich deriváty jsou popsány v US 5872250 ze 16. února 1999 a US 6180783 z 30. ledna 2001.

Sloučeniny vzorce II nebo Ha' nebo jejich soli je možno připravit reakcí enolfosfátu vzorce 1 nebo la a thiolu vzorce 2 nebo 2a v přítomnosti baze. Tato reakce se s výhodou provádí při nízkých teplotách například -30 až -70 °C, s výhodou -40 až -60 °C. Použít je možno organické i anorganické baze. Výhodnými bázemi k tomuto účelu jsou sekundární a terciární aminy, jako diisopropylamin DIPA, dicyklohexylamin DCHA, 2,2,6,6-tetramethylpiperidin TMP, dále guanidiny, jako 1,1,3,3-tetramethylguanidin TMG,

Ν,Ν,Ν' ,N'-tetraethylcyklohexylguanidin TECHG, Ν,Ν',Ν'',Ν''-dicyklohexyldiethylguanidin DCDEG a amidiny, například 1,8-diazabicyklo [4.3.0] undec-7-en DBU a

1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en DBN. Nejvýhodnějšími bázemi jsou guanidinové baze, zvláště TMG.

Popřípadě je k zajištění lepšího průběhu reakce možno přidat antioxidační činidlo. Výhodným činidlem je PR₃, kde R₃ znamená Cl-C8alkyl, aryl nebo heteroaryl nebo aromatické fenoly, jako butylovaný hydroxytoluen BHT nebo butylovaný hydroxyanisol BHA. Nejvýhodnějším antioxidačním činidlem je PBu₃.

• · • · · · • ·

Reakci je možno provádět v polárním organickém rozpouštědle, jako je N-ethylpyrrolidinon NEP, N-methylpyrrolidinon, N,N-dimethylformamid DMF, Ν,Ν-dimethylacetamid DMA, acetonitril, propionitril nebo směs těchto látek a podobně. Výhodným rozpouštědlem je Nethylpyrrolidinon NEP.

Po ukončení reakce je možno karbapenemový derivát stabilizovat tak, že se uvede do styku se zdrojem oxidu uhličitého. Stabilizaci je možno uskutečnit podle US 6180783 z 30. ledna 2001.

Pak se z karbapenemového derivátu odstraní

3-karboxylová ochranná skupina, čímž se získá sloučenina vzorce I nebo la'.

Při provádění způsobu podle vynálezu se hydrogenolýza provádí v přítomnosti předem redukovaného katalyzátoru na bázi kovu. Při výhodném provedení se užije plynný vodík a jako katalyzátor předem redukované paladium na aktivním uhlí. Reakci je možno uskutečnit za širokého rozmezí tlaku vodíku, s výhodou jde o tlak vyšší než 0,28 MPa. V průběhu reakce je možno přidávat bázi, například hydroxid sodný nebo hydrogenuhličitan'sodný k úpravě hodnoty pH.

Dostatečné množství hydrogenuhličitanu sodného může být přítomno již na počátku reakce. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti zdroje oxidu uhličitého, například v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného tak, aby byla získána stabilizovaná sloučenina vzorce 3 nebo 3a, kde X⁺je skupina, vyrovnávající elektrický náboj.

Vhodnými katalyzátory jsou takové látky, které obsahují kov, o němž je známo, že v jeho přítomnosti dobře • « • · probídá katalytická hydrogenace, zejména jde o paladium Pd, platinu, Pt a rhodium Rh, výhodné je zvláště Pd.

Katalyzátor na bázi kovu může obsahovat sůl tohoto kovu nebo práškový kov na široké škále pevných nosičů, které je možno k tomuto účelu použít, může jít například o oxid hlinitý, oxid křemičitý, uhličitan vápenatý, uhličitan barnatý, síran barnatý, uhličitan strontnatý, různé polymery nebo uhlík, s výhodou aktivní uhlík. Katalyzátor se použije v množství alespoň 5 % molárních, vztaženo na množství karbapenemového substrátu. Předem redukovaný katalyzátor je možno připravit chemickým zpracováním působením redukčního činidla před přidáním substrátu. Vhodným redukčním činidlem může být některé ze známých redukčních činidel pro redukci katalyzátorů na bázi kovů, může jít o mravenčany, hydroboráty nebo vodík, výhodný je zvláště vodík. Redukci je možno uskutečnit přímo při výrobě katalyzátoru nebo těsně před jeho použitím. Hodnotu pH je možno v průběhu redukce řídit přidáváním baze. Výhodnou baží je hydroxid sodný nebo hydrogenuhličitan sodný.

Zdrojem oxidu uhličitého může být plynný oxid uhličitý nebo sloučeniny, které uvolňují oxid uhličitý do roztoku. Jde zejména o uhličitany a hydrogenuhličitany, jako uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan draselný. Výhodným zdrojem oxidu uhličitého je hydrogenuhličitan sodný, který se přímo dodává nebo je možno jej získat reakcí hydroxidu sodného a oxidu uhličitého při pH vyšším než 6,5. Zdroj oxidu uhličitého může ..být přidán k reakční směsi před odstraněním ochranné skupiny nebo v průběhu jejího odstraňování.

Jako příklad vhodných ochranných skupin pro • ·

3-karboxylovou skupinu lze uvést takové skupiny, které je možno odstranit hydrogenolýzou. Příkladem takových skupin mohou být benzhydryl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl,

2-naftylmethyl a benzyl. Výhodou ochrannou skupinou je p-nitrobenzyl PNB. V oboru se uvádí řada vhodných ochranných skupin, například v publikaci T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, lne., 1981, kap. 2 a 5.

Řada iontů pro tvorbu solí je uvedena v publikaci Berge S. M. a další, J. Pharm. Sci. 66(1), 1-16, 1977. Skupina X⁺ udržuje neutralitu. Jde s výhodou o farmaceuticky přijatelný kation, tvořící sůl. Z výhodných kationtů je možno uvést ionty sodné, draselné, vápenaté a hořečnaté, výhodnými kationty jsou Na⁺, Ca²⁺ a K⁺.

Jak již bylo uvedeno svrchu, kationty, vytvářející soli udržují elektronickou rovnováhu a celkovou neutralitu výsledného náboje. Počet přítomných iontů s kladným nábojem může být 0 až 3 v závislosti na počtu skupin, nesoucích náboj v karbapenemovém derivátu. Počet skupin s negativním nábojem je z větší části funkcí pH vzhledem k tomu, že při snížení pH dochází k protonaci těchto skupin. Pro každou pozitivně nabitou funkční'skupinu v molekule musí být přítomna negativně nabitá skupina k zajištění celkové neutrality náboje. Sloučenina může obsahovat například vápník i sodík. Kladně nabité ionty je tedy možno měnit v širokém rozmezí. Obvykle běží o farmaceuticky přijatelné kationty.

Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, mají středy asymetrie a mohou se tedy vyskytovat jako racemáty, • · * · • · • · · • · · · · · · ·· ·· · · ·· racemické směsi i jako jednotlivé diastereomery. Vynález zahrnuje přípravu všech isomerů včetně optických isomerů.

Čištění a izolaci sloučenin vzorce I a la je možno uskutečnit kombinací několika postupů. Může jít o extrakci při použití rozpouštědel, například dichlormethanu k odstranění zbytků organických rozpouštědel, je možno použít chromatografií na hydrofobní pryskyřici při eluci 0,05 M hydrogenuhličitanem sodným při teplotě přibližně 5 °C nebo je možno využít nanofiltraci pro koncentraci výsledné reakční směsi s následnou krystalizaci čistých látek podle US patentové přihlášky číslo 09/093813, podané 6. září 1998 .

V případě, že se extrakce provádí vhodným alkoholem, není zapotřebí použít chromatografií na sloupci ani nanofiltraci. Výhodnou extrakcí může být extrakce alkoholem v přítomnosti reakčního činidla, obsahujícího párový ion. Tento způsob, který bude dále popsán, dovoluje přímou krystalizaci karbapenemového derivátu po tomto typu extrakce.

Extrakci je možno uskutečnit způsobem, který je obecně znám. Výhodná extrakce je popsána v US patentové přihlášce č. 09/487044, podané 19. ledna 2000. Extrahuje se roztok, obsahující sloučeninu vzorce I, la, 3 nebo 3a nebo farmaceuticky přijatelnou sůl těchto látek, přičemž je přítomná nebo není přítomná skupina X⁺ podle potřeby. Extrakce se provádí alkoholem a pak se nechá krystalizovat a izoluje se sloučenina vzorce I nebo la' z výsledné vodné fáze. Extrakce se s výhodou provádí v přítomnosti reakčního činidla s obsahem párového iontu, přičemž pH vodné fáze se udržuje mezi neutrálním a mírně alkalickým pH, obvykle v

rozmezí 7 až 9 podle mezinárodní přihlášky WO 97/45430. Extrakce se také s výhodou provádí při použití stabilizovaných sloučenin vzorce I nebo Ia ve formě sloučenin vzorce 3 nebo 3a. Po extrakci se stabilizovaná forma 3 nebo 3a snadno převede na sůl sloučeniny vzorce I nebo Ia za neutrálních nebo mírně kyselých podmínek při pH v rozmezí 7 až 5. Hodnota pH se upravuje k získání příslušné soli sloučeniny vzorce I nebo Ia pro izolaci krystalizací. Je také možno provádět vícečetnou extrakci, například při použití směsi isoamylalkoholu IAA a DPP při první extrakci a IAA při druhé extrakci.

Je výhodné použít zařízení, v němž je možno uskutečnit vícestupňovou extrakci, může jít například o kaskádu mísícího a usazovacího zařízení, dále může jít o věž pro sušení rozprašováním, o věž s příslušnou náplní, například perforovanými destičkami, dále je možno použít extrakční zařízení s mechanickým míchadlem nebo odstředivé extrakční zařízení a podobně. Nejvýhodnější je použití vícestupňového odstřeďovacího extraktoru. Výhodný zařízení závisí také na měřítku, v němž se reakce provádí. Při provádění v laboratorním měřítku je vhodné využít odstředivkového separačního zařízení CINC (Costner Industries Nevada Corporation), kdežto při provádění reakce ve velkém měřítku je vhodné použít odstředivého extraktoru Podbielniak^R.

Použití těchto vícestupňových odstředivých extrakčních zařízení zajišťuje neočekávané výhody. Je například možno využít párovou reakci iontů, například TMG s difenylfosfátem DPP ke snížení koncentrace TMG v proudu reakční směsi před izolací sloučeniny vzorce I, Ia, 3 nebo

3a. Kromě tohoto čištění je nutno odstranit zbytky reakčního rozpouštědla, N-ethylpyrrolidinonu NEP z proudu • » * ♦ • · · a

• · » · · ♦ · · · • · a reakční směsi a tento proud je nutno 4krát koncentrovat k dosažení úspěšné krystalizace uvedených látek. Všechny 3 uvedené požadavky se uskuteční současně při rychlé, vícestupňové protiproudové extrakci v odstředivce, která snižuje na minimum degradaci rozpustného produktu v průběhu j eho zpracování.

Z alkoholů, použitelných pro účely vynálezu je možno uvést isoamylalkohol, terč.amylalkohol, 1-butanol,

2-butanol, 1-oktanol, 1-hexanol, 1-heptanol, cyklohexanol,

1- pentanol, cyklopentanol, 2-pentanol, 2-methyl-1-pentanol,

2- ethyl-1-butanol, 4-methyl-2-pentanol, 2,6-dimethyl-4-heptanol, 2-methylcyklohexanol, zvláště výhodný je 1-butanol nebo isoamylalkohol.

Výhodnými reakčními činidly s obsahem párových iontu jsou C6-C24karboxylové kyseliny, fosforečné kyseliny, fosfinové kyseliny, sulfonové kyseliny a podobně a jejich soli. Nejvýhodnější jsou sodné soli kyseliny difenylfosforečné, kyseliny stearové nebo kyseliny dodecylbenzensulfonové.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícím příkladem,- který však nemá sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklad provedení vynálezu '

PNB = p-niírobenzyl

cr • * » · • · · · • · * · • · · · • · « · • · · · • · · · • · · · • · · ·

Ia’

Do hydrogenačního zařízení se vloží 63 g 10% Pd na aktivním uhlí jako katalyzátoru (suchá hmotnost) v 1,8 litru vody. Do nádoby se přivádí vodík, pak se vodík vypustí a reakční směs se uloží pod dusík. Přidá se 68 g, 50 % hydroxidu sodného, přičemž pH se upraví na hodnotu přibližně 7,5 oxidem uhličitým.

170 g enolfosfátu a 86 g thiolu se rozpustí v 1,3 litrech N-ethylpyrrolidinonu NEP. Směs se zchladí na teplotu nižší než -40 °C a přidá se 109 g

1,1,3,3-tetramethylguanidinu. Po 3 hodinách se reakční směs přidá do hydrogenačního zařízení při teplotě nižší než 15 °C, přičemž pH se upraví- na hodnotu 8 oxidem uhličitým. Do nádoby se přivádí vodík. Po ukončení reakce se vodík vypustí, k reakční směsi se přidá aktivní uhlí a směs se zfiltruje. Filtrát se extrahuje isoamylalkoholem, obsahujícím 240 g kyseliny difenylfosforečné a 44 g 50% hydroxidu sodného. Výsledný vodný roztok se dále extrahuje isoamylalkoholem, čímž se získá vodný roztok, který obsahuje alespoň 90 mg/ml výsledného produktu. Obě extrakce se uskuteční při použití dvou odstředivých separátorú pro protiproudovou extrakci CINC, zařazených za sebou. Hodnota

• <

• * · * · ·

• · » • · · • * * 9 • « · · pH se upraví na 5,5 pomocí kyseliny octové. Produkt se nechá krystalizovat po přidání stejných objemů methanolu a

1- propanolu při teplotě nižší než -5 °C a po krystalizaci se oddělí filtrací. Pevný podíl se promyje směsí

2- propanolu a vody v objemovém poměru 85:15, načež se vysuší, čímž se získá sloučenina vzorce Ia'.

Vynález byl popsán v souvislosti s některými svými výhodnými provedeními, je však zřejmé, že by bylo možno uskutečnit řadu změn a modifikací rovněž spadajících do rozsahu vynálezu. Vynález proto nemůže být na popsaná výhodná provedení omezen.

Zastupuj e:

• · * * i

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby karbapenemových derivátů obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, kde R¹ a R² nezávisle znamenají atom vodíku Cl-CIO alkyl, aryl nebo heteroaryl, přičemž alkyl, aryl nebo heteroaryl jsou popřípadě substituovány, vyznačující se tím, že se zbaví ochranné skupiny sloučenina obecného vzorce II kde

P znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, • A AAAA • t A* • · A A

A · AA • · · · A · • A · · ·· AA »· ··«· » A A 4 •A A A

P* znamená H, H₂ ⁺ nebo ochrannou skupinu, kterou je možno odstranit hydrogenolýzou a

R¹ a R² maj í svrchu uvedený význam, hydrogenolýzou v přítomnosti předem redukovaného katalyzátoru na bázi kovu za vzniku sloučeniny vzorce I s následným čištěním a izolací této látky.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se jako ochranná skupina použije karbobenzyl oxy skupina nebo p-nitrobenzylkarbamoyl PNZ.
3. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že jeden ze symbolů R¹ a R² znamená atom vodíku a druhý z těchto symbolů znamená aryl, substituovaný skupinou CO₂H.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že předem redukovaným katalyzátorem na bázi kovu je katalyzátor na bázi paladia, platiny nebo rhodia.
5. Způsob podle nároku 4,vyznačující se tím, že katalyzátorem na bázi kovu je sůl kovu nebo práškový kov, popřípadě uložený na pevném nosiči ze skupiny oxid hlinitý, oxid křemičitý, uhličitan vápenatý, uhličitan barnatý, síran barnatý, uhličitan strontnatý, polymery nebo aktivní uhlí.
6. Způsob podle nároku 5,vyznačuj ící se tím, že se jako katalyzátor na bázi kovu použije předem redukované paladium na aktivním uhlí.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící tím, že se jako baze užije hydrogenuhličitan nebo • · · ·

21 ....... ’ hydroxid ve směsi s oxidem uhličitým za vzniku hydrogenuhličitanu.
8. Způsob podle nároku 6,vyznačuj ící se tím, že se výsledný produkt čistí při použití chromatografie na hydrofobní pryskyřici.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačuj ící se tím, že se výsledná látka koncentruje v roztoku při použití nanofiltrační membrány.
10. Způsob podle nároku 9,vyznačuj ící se tím, že se výsledný produkt nechá krystalizovat.
11. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se produkt čistí působením aktivovaného uhlíku.
12. Způsob podle nároku 6,vyznačuj ící se tím, že se extrahuje roztok, obsahující sloučeninu vzorce I nebo 3 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl těchto látek, kde X⁺ je skupina, vyrovnávající náboj a R¹ a R² mají svrchu uvedený význam,

C4-ClOalkoholem, načež se z výsledné vodné fáze čistí a izoluje sloučenina vzorce I.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačuj ící se tím, že se k extrakci použije alkohol v přítomnosti reakčního činidla s párovým iontem, přičemž pH vodné fáze se udržuje na neutrální nebo mírně alkalické hodnotě.
14. Způsob podle nároku 13,vyznačující se tím, že se k extrakci použije vícestupňové extrakční zářízení1.
15. Způsob podle nároku 14,vyznačující se tím, že se k extrakci užije vícestupňové protiproudové odstředivé extrakční zařízení.
16. Způsob podle nároku 13,vyznačuj ící se tím, že se jako alkohol použije isoamylalkohol, terč.amylalkohol, 1-butanol, 2-butanol, 1-oktanol,

1- hexanol, 1-heptanol, cyklohexanol, 1-pentanol, cyklopentanol, 2-pentanol, 2-methyl-1-pentanol, 2-ethyl-l-butanol, 4-methyl-2-pentanol, 2,6-dimethyl-4-heptanol,

2- methylcyklohexanol.
17. Způsob podle nároku 16,vyznačující se tím, že se jako alkohol použije isoamylalkohol nebo

1-butanol.
18. Způsob podle nároku 13,vyznačuj ící se tím, že se jako reakční činidlo s obsahem párových iontů použijí C6-C24karboxylové kyseliny, fosforečné kyseliny, fosfinové kyseliny, sulfonové kyseliny nebo jejich soli.

• · • · • · · ·
19. Způsob podle nároku 17,vyznačuj ící se tím, že se jako reakční činidlo s obsahem párových iontů použije sodná sůl kyseliny difenylfosforečné nebo kyseliny dodecylbenzensulfonové.
20. Způsob podle nároku 12,vyznačující se tím, že extrahovaný roztok obsahuje sloučeninu vzorce I.
21. Způsob podle nároku 12,vyznačuj ící se tím, že extrahovaný roztok obsahuje sloučeninu vzorce 3.
22. Způsob výroby sloučeniny vzorce la nebo farmaceuticky přijatelné soli této látky, vyznačující se tím, že se odstraní ochranná skupina ze sloučeniny obecného vzorce Ha • · • · · · • · · · kde P znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině,

P* znamená H, H₂ ⁺, kterou je možno odstranit hydrogenolýzou,

X⁺ znamená skupinu, vyrovnávající náboj, hydrogenolýzou v přítomnosti předem redukovaného katalyzátoru na bázi kovu a v přítomností baze za vzniku sloučeniny vzorce Ia, která se čistí a izoluje.
23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že se jako ochranná skupina P* užije karbobenzyloxyskupina nebo p-nitrobenzylkarbamoyl PNZ.
24. Způsob podle nároku 22,vyznačuj ící se tím, že se jako katalyzátor na bázi předem redukovaného kovu použije katalyzátor na bázi paladia, platiny nebo rhodia.
25. Způsob podle nároku 24,vyznačující se tím, že se jako katalyzátor na bázi kovu použije sůl nebo kovový prášek nebo katalyzátor, uložený na pevném nosiči ze skupiny oxid hlinitý, oxid křemičitý, uhličitan vápenatý, uhličitan barnatý, síran barnatý, uhličitan strontnatý, polymery nebo aktivní uhlí.
26. Způsob podle nároku 25,vyznačuj ící se tím, že se jako katalyzátor na bázi kovu užije předem redukované paladium na aktivním uhlí.
27. Způsob podle nároku 22,vyznačuj ící se tím, že se jako baze použije hydrogenuhličitan nebo hydroxid a oxid uhličitý ve směsi, z níž vznikne hydrogenuhli č i t an.

• ·
28. Způsob podle nároku 22,vyznačuj ící se tím, že se výsledný produkt čistí působením aktivovaného uhlí.
29. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že se produkt čistí chromatografií na hydrofobní pryskyřici.
30. Způsob podle nároku 28, vyznačuj ící se tím, že se roztok produktu koncentruje při použití nanofiltrační membrány.
31. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že se produkt nechá krystalizovat.
32. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že se produkt čistí extrakcí roztoku, obsahujícího sloučeninu vzorce la nebo 3a fla) x* nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této látky, kde X⁺ znamená skupinu pro vyrovnání náboje, C4-C10alkoholem s následnou krystalizací a izolací sloučeniny vzorce la' z výsledné vodné fáze.

• ·
33. Způsob podle nároku 32,vyznačuj ící se tím, že extrakce provádí alkoholem reakčního činidla s obsahem párových iontů, které udržuje pH vodného roztoku v neutrálním rozmezí nebo mírně alkalickém rozmezí.
34. Způsob podle nároku 33,vyznačuj ící se tím, že se extrakce uskuteční ve vícestupňovém extrakčním zařízení.
35. Způsob podle nároku 34,vyznačuj ící se tím, že se užije vícestupňové protiproudové odstředivé extrakční zařízení.
36. Způsob podle nároku 33, vyznačuj ící se tím, že se jako alkohol užije alkohol ze skupiny isoamylalkohol, terč.amylalkohol, 1-butanol, 2-butanol,

1- oktanol, 1-hexanol, 1-heptanol, cyklohexanol, 1-pentanol, cyklopentanol, 2-pentanol, 2-methyl-1-pentanol, 2-ethyl-l-butanol, 4-methyl-2-pentanol, 2,6-dimethyl-4-heptanol,

2- methylcyklohexanol.
37. Způsob podle nároku 36, vyznačuj ící se tím, že se jako alkohol použije isoamylalkohol nebo

1-butanol.
38. Způsob podle nároku 33, vyznačuj ící se tím, že se jako reakční činidlo s párovými ionty použijí C6-24karboxylové kyseliny, fosforečné kyseliny, fosfinové kyseliny, sulfonové kyseliny nebo jejich soli.
39. Způsob podle nároku 38, vyznačuj ící se tím, že se jako reakční činidlo s párovými ionty použije • * · · sodná sůl kyseliny difenylfosforečné, kyseliny stearové nebo kyseliny dodecylbenzensulfonové.
40. Způsob podle nároku 32,vyznačuj ící se tím, že extrahovaný roztok obsahuje sloučeninu vzorce 3a
41. Způsob podle nároku 32,vyznačuj ící se tím, že extrahovaný roztok obsahuje sloučeninu vzorce Ia
42 .

Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I

Ú) ^,NR¹R²O · • · nebo farmaceuticky přijatelné soli této látky, obsahující farmaceuticky přijatelné koncentrace kovu, odvozeného od katalyzátoru na bázi kovu, kde R¹ a R² znamenají nezávisle atom vodíku, Cl-ClOalkyl, aryl nebo heteroaryl, přičemž alkyl, aryl nebo heteroaryl jsou popřípadě substituovány, vyznačující se tím, že se odstraní ochranná skupina ze sloučeniny obecného vzorce II kde P znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, P* znamená H, H₂ ⁺ nebo ochrannou skupinu, kterou je možno odstranit hydrogenolýzou a

R¹ a R² mají svrchu uvedený význam, hydrogenolýzou v přítomnosti předem redukovaného katalyzátoru na bázi kovu a v přítomnosti baze za vzniku sloučeniny vzorce I, která se čistí a izoluje.
43. Způsob podle nároku 42, pro přípravu sloučeniny vzorce Ia ,co₂h • · * · • · · nebo její farmaceuticky přijatelné soli, obsahující farmaceuticky přijatelnou koncentraci kovu z katalyzátoru na bázi kovu, vyznačující se tím, že se odstraní ochranná skupina ze sloučeniny vzorce Ila nu kde P znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, P* znamená H, H₂ ⁺ nebo ochrannou skupinu, kterou je možno odstranit hydrogenolýzou, hydrogenolýzou v přítomnosti předem redukovaného katalyzátoru na bázi kovu a baze za získání sloučeniny vzorce la, která se pak čistí a izoluj e.