SK287350B6 - Spôsob syntézy karbapenémových zlúčenín - Google Patents

Spôsob syntézy karbapenémových zlúčenín Download PDF

Info

Publication number
SK287350B6
SK287350B6 SK897-2003A SK8972003A SK287350B6 SK 287350 B6 SK287350 B6 SK 287350B6 SK 8972003 A SK8972003 A SK 8972003A SK 287350 B6 SK287350 B6 SK 287350B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
formula
alcohol
hydrogenolysis
protecting group
Prior art date
Application number
SK897-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK8972003A3 (en
Inventor
John M. Williams
Renato Skerlj
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme Corp.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme Corp. filed Critical Merck Sharp & Dohme Corp.
Publication of SK8972003A3 publication Critical patent/SK8972003A3/sk
Publication of SK287350B6 publication Critical patent/SK287350B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02—Preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Je opísaný spôsob syntézy karbapenémových zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceuticky prijateľných solí, kde R1 a R2 sú nezávisle H, C1-10-alkyl, aryl alebo heteroaryl, pričom alkyl, aryl alebo heteroaryl sú substituované alebo nesubstituované, ktorý zahrnuje odstránenie ochranných skupín zo zlúčeniny všeobecného vzorca (II) hydrogenolýzou v prítomnosti predredukovaného kovového katalyzátora a bázy, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), po ktorej nasleduje čistenie a izolácia zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde P je ochranná skupina karboxylu, P* je H, H2+ alebo ochranná skupina, ktorá môže byť odstránená hydrogenolýzou a R1 a R2 sú uvedené skôr.

Description

Predkladaný vynález sa týka spôsobu syntézy karbapenémových medziproduktov a zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Karbapenémy patria medzi najúčinnejšie antibiotiká, čo ich robí vhodnými na liečenie širokého rozsahu bakteriálnych infekcií. Neustále objavovanie sa baktérií, ktoré prejavujú rezistenciu proti existujúcim terapeutikám, tvorí výskum nových karbapenémov dôležitú časť našej stratégie v adresovaní tohto problému.
Spôsob vyvinutý na výrobu karbapenémových antibiotík opísaný v tomto dokumente je známy využitím paládiom katalyzovanej hydrogenolýzy p-nitro-benzylesteru. Reakcia sa uskutočňuje pri pH 6,5 až 8,5, čím sa minimalizuje degradácia produktu. Filtráciou v tomto rozsahu pH sa odstráni tuhý katalyzátor, čím sa poskytne reakčný produkt v roztoku obsahujúcom neprijateľne vysoké hladiny paládia. Tento problém bol vyriešený v minulosti úpravou pH na menej ako 6 až do filtrácie. Ale táto úprava pH vedie k degradácii produktu a poskytuje soli, ktoré musia byť odstránené pred izoláciou produktu.
Tento vynález poskytuje spôsob, ktorý používa predredukované katalyzátory na dosiahnutie významne nižšej hladiny rozpustného kovu získaného z katalyzátora po reakcii.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob syntézy zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
NR1R2 (i) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde R1 a R2 sú nezávisle H, Ci_io-alkyl, aryl alebo heteroaryl, substituované alebo nesubstituované, ktorý zahrnuje odstránenie ochranných skupín zo zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
(Π) hydrogenolýzou v prítomnosti predredukovaného kovového katalyzátora, čistenie a izolovanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde P je ochranná skupina karboxylu, P* je H, H2 + alebo ochranná skupina, ktorá môže byť odstránená hydrogenolýzou, ako je napríklad karbobenzyloxy (CBZ) alebo p-mtrobenzylkarbamoyl (PNZ), a R1 a R2 sú určené skôr.
Tieto a ďalšie uskutočnenia vynálezu môžu byť realizované po úplnom preskúmaní prihlášky.
Vynález je tu opísaný detailnejšie použitím termínov definovaných neskôr, pokiaľ nie je špecifikované inak.
Termín „alkyl“ sa týka od jedno väzbového alkánu (uhľovodíka) odvodeného radikálu obsahujúceho, ak nie je inak definované, od 1 do 15 atómov uhlíka. Môže byť rozvetvený alebo nerozvetvený, a ak má dostatočnú veľkosť, napríklad C3.15, môže byť cyklický. Výhodné rozvetvené alebo nerozvetvená alkylové skupi ny zahrnujú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl a Zerc-butyl. Výhodné cykloalkylové skupiny zahrnujú cyklo-propyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Alkyl tiež zahrnuje alkylovú skupinu substituovanú cykloalkylovou skupinou, ako je napríklad cyklopropylmetyl.
Alkyl tiež zahrnuje nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje alebo je prerušená cykloalkylénovou časťou. Príklady zahrnujú nasledujúce:
a kde: x' a y' = od 0 do 10; a w a z = od 0 do 9.
Keď je prítomný substituovaný alkyl, týka sa nerozvetvenej, rozvetvenej alebo cyklickej alkylovej skupiny, ako je určené, substituovanej 1 až 3 skupinami, ako je určené s ohľadom na každú premennú.
Aryl sa týka aromatických kruhov, ako je napríklad fenyl, substitutovaný fenyl a podobné skupiny ako aj kruhy, ktoré sú kondenzované, napríklad naftyl a podobne. Aryl teda obsahuje aspoň jeden kruh, ktorý má aspoň 6 atómov, až dva takéto kruhy, obsahujúce až do 10 atómov, so striedavými (rezonujúcimi) dvojitými väzbami medzi susednými atómami uhlíka. Výhodné arylové skupiny sú fenyl a naftyl. Arylové skupiny môžu tiež byť substituované, ako je určené. Výhodne substituované aryly zahrnujú fenyl a naftyl substituovaný jednou až troma skupinami.
Termín „heteroaryl“ znamená monocyklickú aromatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má 5 až 6 atómov uhlíka, alebo bicyklickú aromatickú skupinu, ktorá má 8 až 10 atómov uhlíka, obsahujúcu aspoň jeden heteroatóm, O, S alebo N, v ktorom atóm uhlíka alebo dusíka je miestom pripojenia a v ktorom jeden ďalší atóm uhlíka je voliteľne nahradený heteroatómom vybraným z O alebo S, a v ktorom 1 až 3 ďalšie atómy uhlíka sú voliteľne nahradené dusíkovými heteroatómami. Heteroarylová skupina je voliteľne substituovaná až tromi skupinami.
Heteroaryl zahrnuje aromatické a čiastočne aromatické skupiny, ktoré obsahujú jeden alebo viac heteroatómov. Príkladmi tohto typu sú tiofén, purín, imidazopyridín, pyridín, oxazol, tiazol, oxazín, pyrazol, tetrazol, imidazol, pyridíne, pyrimidín, pyrazín a triazín. Príkladmi čiastočne aromatických skupín sú tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridín, ftalidyl a sacharinyl, ako je určené.
Substituovaný alkyl, aryl a heteroaryl, a substituované časti aralkylu, aralkoxylu, heteroaralkylu, heteroaralkoxylu a podobných skupín sú substituované 1 až 3 skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, acylu, acylaminoskupiny, aralkoxylu, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, alkylsulfonylaminoskupiny, arylsulfonylaminoskupiny, alkylaminokarbonylu, alkylu, alkoxylu, arylu, aryloxylu, aralkoxylu, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkyl-aminoskupiny, karboxylu, trifluórmetylu a sulfonylaminoskupiny.
Halogén znamená Cl, F, Br a I vybrané na nezávislom základe.
Vynález poskytuje výhodný spôsob syntézy zlúčeniny vzorca (la)
(la) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktorý zahrnuje odstránenie ochranných skupín zo zlúčeniny všeobecného vzorca (Ha)
hydrogenolýzou v prítomnosti predredukovaného kovového katalyzátora, čistenie a izoláciu zlúčeniny vzorca (la), v ktorom P je ochranná skupina karboxylu, P* je H, H2 +, alebo ochranná skupina, ktorá môže byť odstránená hydrogenolýzou, ako je napríklad karbobenzyloxy (CBZ) alebo p-nitrobenzylkarbamoyl (PNZ) a X* je skupina vyrovnávajúca elektrický náboj. Použitím predredukovaného katalyzátora, hladiny rozpustného kovu, získaného z katalyzátora, sú významne nižšie v porovnaní s použitím neredukovaného katalyzátora. Hladina rozpustného kovu je zanedbateľná v tom zmysle, že je možné izolovať zlúčeninu vzorca (I) obsahujúcu farmaceutický prijateľné hladiny kovov získaných z katalyzátora, pričom uvedené hladiny by vystavili pacienta na nie viac ako približne 50 mikrogramom na deň kovu, výhodne nie viac než 25 mikrogramom na deň. Príklady kovových katalyzátorov sú opísané v tomto vynáleze.
V ďalšom uskutočnení je opísaný spôsob syntézy zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, obsahujúcej farmaceutický prijateľné hladiny kovov získaných z kovového katalyzátora, kde R1 a R2 sú nezávisle H, Cbl0-alkyl, aryl alebo heteroaryl, pričom uvedený alkyl, aryl alebo heteroaryl sú substituované alebo nesubstituované, ktorý zahrnuje odstránenie ochranných skupín zo zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
(Π) hydrogenolýzou v prítomnosti predredukovaného kovového katalyzátora, čistenie a izolácia zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde P je ochranná skupina karboxylu, P* je H, H2 + alebo ochranná skupina, ktorá môže byť odstránená hydrogenolýzou a R1 a R2 sú určené. Výhodné uskutočnenie tohto spôsobu sa realizuje, ak je uskutočňované zlúčeninou vzorca všeobecného (Ha), čim sa získa zlúčenina vzorca (la).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (la') sa môžu získať spôsobom znázorneným v reakčných schémach A-l alebo A-2.
Reakčná schéma A-1
OH CH3 HaC JZXy^0p(0)í°Ph)2 cr \ d) co*p
kryštalizácia odstránenie ochranných skupín extrakcia
Uvedená schéma némov.
výrobného postupu A-2 poskytuje výhodný spôsob ako týka sa 1/3-metylkarbape10
Reakčná schéma A-2
Zlúčeniny 1, la, 2 a 2a môžu byť získané postupmi, ktoré sú opísané v US patente č. 5,034,384 udelenom 23. júla 1991; č. 5,952,323 udelenom 14. septembra 1999; č. 4,994,568 udelenom 19. februára 1991; č. 4,269,772 udelenom 26. mája 1981; č. 4,350,631 udelenom 21. septembra 1982; č. 4,383,946 udelenom 17. mája 1983; č. 4,414,155 udelenom 8. novembra 1983; US patente č. 6,063,931 udelenom 16. mája 2000; EP-A-562855; Tetrahedron Lett. 21, 2783 (1980); J. Am. Chem. Soc. 102, 6161 (1980); J. Am. Chem. Soc. 108, 4675 (1986) a patente č. 5,478,820 udelenom 26. decembra 1995. Obsahy týchto odkazov sú tu zahrnuté citáciou. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a vzorca (la) a ich deriváty a spôsoby ich výroby sú opísané v US patentoch č. 5,872,250 udelenom 16. februára 1999 a č. 6,180,783 udelenom 30. januára 2001, obidva zahrnuté tu citáciou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) alebo (Ha') alebo ich soli sú vyrobené reakciou enolfosfátu 1 alebo la a tiolu 2 alebo 2a v prítomnosti bázy. Táto reakcia sa bežne uskutočňuje pri zníženej teplote, napríklad okolo -30 °C až do okolo -70 °C, výhodne okolo -40 °C do okolo -60 °C. Bázy, ktoré sú vhodné pre uvedenú reakciu, zahŕňajú tak organické ako aj anorganické bázy. Výhodné bázy na použitie v tomto vynáleze sú sekundárne a terciáme amíny, ako napríklad diizopropylamín (DIPA), dicyklohexylamín (DCHA), 2,2,6,6-tetrametylpiperidín (TMP), guanidíny, ako napríklad 1,1,3,3-tetrametylguanidín (TMG), N,N,Ν',Ν',N-tetraetylcyklohexylguanidín (TECHG), A,V,V,V-dicyklohexyldietylguanidín (DCDEG) a amidíny ako napríklad l,8-diazabicyklo[4.3.0]undek-7-én (DBU) a l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-én (DBN). Najvýhodnejšie bázy sú guanidínové bázy a ešte výhodnejší je TMG.
Môže byť pridaný antioxidant. Výhodné antioxidanty sú PR3, kde R patrí do skupiny pozostávajúcej z Ci.8-alkylu, arylu alebo heteroarylu, alebo aromatických fenolov, ako je napríklad BHT (butylovaný hydroxytoluén) a BHA (butylovaný hydroxyanizol). Najvýhodnejší antioxidant je PBu3.
Reakcia sa môže uskutočniť v polárnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad A-etylpyrolidinón (NEP), jV-metylpyrolidinón, ΛζΑ-dimetylformamid (DMF), ΛζΜ-dimetylacetamid (DMA), acetónitril, propionitril alebo ich zmesi a podobne. Výhodne rozpúšťadlo je V-etylpyrolidinón (NEP).
Po spojovacej reakcii môže byť karbapeném stabilizovaný zmiešaním karbapenému so zdrojom oxidu uhličitého. Stabilizácia sa môže uskutočniť spôsobom podľa US patentu č. 6,180,783 udelenom 30. januára 2001 a začlenenom tu citáciou.
Karbapeném sa podrobí odstráneniu ochranných skupín, teda odstráneniu ochrannej skupiny 3-karboxylu, vytvorením zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo vzorca (la').
V nárokovanom vynáleze sa hydrogenolýza uskutoční v prítomnosti predredukovaných kovových katalyzátorov. Výhodná reakcia zahrnuje použitie H2 plynu s predredukovaným paládiovým (Pd na uhlíku) katalyzátorom. Reakcia sa môže uskutočniť pod vodíkom pri širokom tlakovom intervale, výhodne nad 275 kPa (40 psi). Báza, napríklad hydroxid sodný alebo hydrogenuhličitan sodný sa môže pridať počas reakcie na kontrolu pH. Postačujúci je hydrogenuhličitan sodný, ktorý môže byť prítomný na začiatku reakcie až do kontroly pH. Výhodne sa reakcia uskutoční v prítomnosti zdroja oxidu uhličitého, ako je napríklad hydrogenuhličitan sodný, za získania stabilizovanej formy všeobecného vzorca (3) alebo (3a), v ktorom X+ je skupina vyrovnávajúca elektrický náboj.
Vhodné katalyzátory sú tie, ktoré obsahujú kov známy na použitie na katalytickú hydrogenáciu, ako napríklad paládium (Pd), platina(Pt) a ródium (Rh), výhodne Pd. Kovovým katalyzátorom môže byť soľ alebo kov vo forme prášku alebo nesený na tuhom nosiči, vybranom zo širokej skupiny tuhých nosičov, ktoré sú známe, že sú vhodné v katalytických hydrogenačných reakciách a zahŕňajú oxid hlinitý, oxid kremičitý, uhličitan vápenatý, uhličitan bámatý, síran bámatý, uhličitan strontnatý, polyméry alebo uhlík, výhodne aktívny uhlík. Katalyzátor je použitý v množstve aspoň 5 % molových vzhľadom na karbapenémový substrát. Predredukovaný katalyzátor sa vytvorí chemickým spracovaním s redukčným činidlom pred pridaním substrátu. Vhodné redukčné činidlá zahrnujú tie, ktoré sú známe, že sú vhodné na redukciu kovových katalyzátorov, ako je napríklad formiát, borhydrid a vodík, výhodne vodík. Redukcia sa môže uskutočniť pri výrobe katalyzátora alebo tesne pred jeho použitím. pH sa môže kontrolovať počas redukcie pridaním bázy. Výhodne bázy sú hydroxid sodný alebo hydrogenuhličitan sodný.
Zdroje oxidu uhličitého, ako sú v tomto vynáleze použité, sa týkajú plynného oxidu uhličitého ako aj zlúčenín, ktoré môžu produkovať oxid uhličitý v roztoku. Reprezentačné príklady zahrnujú uhličitany a hydrogenuhličitany, ako je napríklad uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan draselný. Výhodne je zdrojom oxidu uhličitého hydrogenuhličitan sodný. Hydrogenuhličitan sodný môže byť zachytený alebo získaný zmiešaním hydroxidu sodného a oxidu uhličitého pri pH nad okolo 6,5. Zdroj oxidu uhličitého môže byť alternatívne obsiahnutý v reakčnom médiu pred reakciou alebo môže byť pridaný počas reakcie odstraňovania ochranných skupín.
Príklady vhodných ochranných skupín 3-karboxylu sú tie, ktoré môžu byť odstránené hydrogenolýzou. Príkladmi takých ochranných skupín sú: benzhydryl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, 2-naftylmetyl a benzyl. Výhodnou ochrannou skupinou karboxylu je p-nitrobenzyl (PNB). V danej oblasti techniky je známych veľa ďalších vhodných ochranných skupín. Pozri napríklad T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 1981 (kapitoly 2 a 5).
Veľa iónov tvoriacich soli je uvedených v Berge, S. M. a ostatní, J. Pharm. Sci. 66 (1): 1-16 (1977), obsah ktorej je tu zahrnutý citáciou. Skupina vyrovnávajúca elektrický náboj X* udržiava celkovú nábojovú neutralitu. Výhodne X* znamená katión tvoriaci farmaceutický prijateľnú soľ. Výhodnejšie sú katióny tvoriaci soľ vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo sodíka, draslíka, vápnika a horčíka. Výhodnejší katión tvoriaci soľ je členom skupiny pozostávajúcej z Na+, Ca+2 a K+.
Katióny tvoriace soľ uvedené skôr poskytujú elektrickú rovnováhu a celkovú nábojovú neutralitu. V závislosti od množstva nabitých skupín na karbapenéme môžu byť prítomné nula až tri kladne nabité protiióny. Počet záporne nabitých skupín je prevažne funkciou pH, pretože tieto skupiny sa protónovali, keď sa pH znižovalo. Pre každú kladne nabitú funkčnú skupinu na molekule je prítomný záporne nabitý protiión na poskytnutie celkovej nábojovej neutrality. V celkovej reakčnej zmesi môžu byť obsiahnuté rôzne protiióny. Z toho dôvodu, napríklad v reakčnej zmesi môže byť obsiahnutý vápnik aj sodík, aby sa poskytla celková nábojová neutralita. Protiióny môžu byť teda rôzne v širokom rozsahu. Všeobecne, protiión alebo protiióny sú farmaceutický prijateľné katiónové skupiny.
Zlúčeniny získané spôsobom podľa vynálezu majú asymetrické centrá a vyskytujú sa ako racemáty, racemické zmesi a ako jednotlivé diastereoméry. Spôsoby syntézy všetkých takýchto izomérov, obsahujúcich optické izoméry, sú zahrnuté v predkladanom vynáleze.
Čistenie a izolácia zlúčenín všeobecného vzorca (I) a vzorca (la) sa môže dosiahnuť kombináciou niekoľkých operácií: extrakcie použitím rozpúšťadiel, ako je napríklad dichlórmetán, aby sa odstránili zvyšné organické rozpúšťadlá, chromatografie použitím hydrofóbnej živicovej chromatografie (eluovanie s 0,05M hydrogenuhličitanom sodným pri okolo 5 °C), nanofiltrácie na koncentráciu reakčného toku, po ktorom nasleduje kryštalizácia čistého lieku (pozri U.S.S.N. 09/093813, podaný 9. júna 1998, zahrnutý týmto odkazom).
Alternatívne, operácie stĺpcovej chromatografie a nanofiltrácie môžu byť vyradené, ak sa extrakcia uskutoční vo vhodnom alkohole. Výhodná extrakcia sa uskutoční s vhodným alkoholom v prítomnosti reakčného činidla vytvárajúceho iónové páry. Spôsob opísaný neskôr poskytuje priamu kryštalizáciu karbapenémových zlúčenín po tomto type extrakcie.
Extrakcie môžu byť uskutočnené spôsobmi známymi odborníkom v danej oblasti techniky. Výhodný extrakčný spôsob je opísaný v U.S.S.N 09/487,044 podaný 19. januára 2000, ktorý je zahrnutý týmto odkazom. Príklad extrakcie zahŕňa extrakciu roztoku obsahujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca (I), (la), (3) alebo (3a), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde každé X+ je skupina vyrovnávajúca elektrický náboj a je prítomná alebo neprítomná ako potrebná poskytnúť celkovú nábojovú neutralitu, s alkoholom, kryštalizáciu a zozbieranie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo vzorca (la1) z výslednej vodnej fázy. Je výhodné, ak sa extrakcia uskutoční v prítomnosti reakčného činidla tvoriaceho iónové páry a ak pH vodnej fázy sa udržiava medzi neutrálnym a mierne zásaditým pH (pH 7 až 9) podľa opisu vo WO 97/45430. Je tiež výhodné, ak sa extrakcia uskutoční počas stabilizácie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo vzorca (la) do formy všeobecného vzorca (3) alebo (3a). Po extrakcii sa stabilizovaná forma všeobecného vzorca (3) alebo (3a) ľahko konvertuje do formy soli všeobecného vzorca (I) alebo vzorca (la) za neutrálnych až mierne kyslých podmienok (pH 7 až 5). pH sa upraví, aby sa získala vhodná forma soli všeobecného vzorca (I) alebo vzorca (la) na izoláciu kryštalizáciou. Alternatívne môžu byť použité násobné extrakcie s, napríklad príkladom rozpúšťadla je izoamylalkohol (IAA)/DPP roztok v prvej extrakcii a IAA v druhej extrakcii.
Na optimálne uskutočnenie extrakcie je výhodné použiť zariadenie, ktoré je schopné viacstupňovej extrakcie, ako je napríklad mixérový kaskádový zahusťovač, sprejová veža, usmerňovacia veža, veža s náplňou, veža s dierovanou doskou, mechanicky premiešavací extraktor, pulzný extraktor, piestový platňový extraktor alebo odstredivý extraktor. Najvýhodnejšie je použitie viac stupňového odstredivého extraktora. Výhodne zariadenie je závislé od veľkosti; CINC (Costner Industries Nevada Corporation) odstredivé separátory kvapalina-kvapalina sú výhodné na operáciu v laboratórnom meradle; zatiaľ čo, Podbielniak® odstredivý extraktor je výhodný na operáciu vo veľkom meradle.
Použitie viacstupňového odstredivého extraktora poskytuje nečakané výhody. Napríklad reakcia na tvorbu iónových párov TMG s difenylfosfátom (DPP) sa použije na zníženie TMG hladiny v reakčnom toku pred izoláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (la), (3) alebo (3a). Okrem tohto čistenia, musí byť z reakčného toku odstránené zvyšné reakčné rozpúšťadlo, V-etylpyrolidinón (NEP) a reakčný tok sa musí koncentrovať štyrikrát, aby sa poskytla úspešná kryštalizácia zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (la), (3) alebo (3a). Všetky tri tieto požiadavky spôsobu sa dosiahnu súčasne pomocou rýchlej, viacstupňovej, protiprúdovej odstredivej exktrakcie, ktorá minimalizuje degradáciu rozpustného produktu počas spracovania.
Alkohol použitý v tomto vynáleze zahrnuje, ale nie je nimi limitovaný, izoamyl-alkohol, terc-amylalkohol, 1-butanol, 2-butanol, 1-oktanol, 1-hexanol, 1-heptanol, cyklohexanol, 1-pentanol, cyklopentanol, 2-pentanol, 2-metyl- 1-pentanol, 2-etyl-1-butanol, 4-metyl-2-pentanol, 2,6-dimetyl-4-heptanol, 2-metylcyklohexanol, výhodne 1-butanol alebo izoamylalkohol.
Výhodné reakčné činidlá na tvorbu iónových párov na použitie v tomto vynáleze sú kyseliny C6.24 karboxylové, fosforečné, alkyl- alebo aryl-fosfónové, sulfónové a podobne a ich soli. Najvýhodnejšie reakčné či nidlá vytvárajúce iónové páry sú sodné soli kyseliny difenylfosforečnej, kyseliny stearovej alebo kyseliny dodecylbenzénsulfónovej.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad
PNB = p-r.itrobenzyl
Hydrogenátor sa naplnil 63 g 10 %-ného Pd na uhlíku ako katalyzátora (suchá váha) v 1,8 1 vody. Nádoba sa umiestnila pod atmosféru vodíka, ktorá sa potom odstránila a nádoba sa umiestnila pod atmosféru dusíka. Potom sa pridal hydroxid sodný (68 g, 50 %) s oxidom uhličitým na úpravu pH na približne 7,5.
Enolfosfát (170 g) a tiol (86 g) sa rozpustili v 1,3 1 jV-etylpyrolidinónu (NEP). Zmes sa ochladila pod -40 °C a pridal sa 1,1,3,3-tetrametylguanidín (109 g). Po 3 hodinách sa reakcia uhasila pridaním reakčnej zmesi do hydrogenátora pri teplote pod 15 °C a pH sa upravilo na okolo 8 oxidom uhličitým. Nádoba sa umiestnila pod atmosféru vodíka. Keď sa reakcia ukončila, vodík sa vypustil a na reakčnú zmes sa pôsobilo aktívnym uhlíkom a potom sa prefiltrovala. Filtrát sa extrahoval s izoamyl-alkoholom obsahujúcim kyselinu difenylfosforečnú (240 g) a 50 % NaOH (44 g). Výsledný vodný roztok sa ďalej extrahoval s izoamylalkoholom, čím sa získal vodný roztok obsahujúci aspoň 90 mg/ml produktu. Obidve extrakcie sa uskutočnili použitím dvoch CINC odstredivých separačných súprav v sérii pre protiprúdovú extrakciu. pH sa upravilo na 5,5 kyselinou octovou. Produkt sa kryštalizoval pridaním rovnakých objemov metanolu a 1-propanolu pri teplote pod -5 °C a izoloval sa filtráciou. Tuhá látka sa premyla zmesou 2-propanolu a vody (85 : 15, objemový pomer), potom sa vysušila za získania zlúčeniny vzorca (la').
Zatiaľ čo tu boli opísané výhodné uskutočnenia vynálezu detailnejšie, predpokladá sa, že mnohé alternatívne uskutočnenia budú tiež spadať do rozsahu pripojených nárokov. Vynález teda nie je týmto limitovaný.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (43)

1. Spôsob syntézy karbapenémových zlúčenín všeobecného vzorca (I)
O (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí, kde R1 a R2 sú nezávisle H, Ci_i0-alkyl, aryl alebo heteroaryl, pričom alkyl, aryl alebo heteroaryl sú substituované alebo nesubstituované, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje odstránenie ochranných skupín zo zlúčeniny všeobecného vzorca (II) (Π) hydrogenolýzou v prítomnosti predredukovaného kovového katalyzátora a bázy, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), po ktorej nasleduje čistenie a izolácia zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde P je ochranná skupina karboxylu, P* je H, H2 + alebo ochranná skupina, ktorá môže byť odstránená hydrogenolýzou a R1 a R2 sú uvedené skôr.
2. Spôsob podľa nároku 1, v y z n alebo p-nitrobenzylkarbamoyl (PNZ).
3. Spôsob podľa nároku 1, v y z n aryl substituovaný s CO2H.
4. Spôsob podľa nároku 1, v y z n čujúci tý tý že ochrannou skupinou je karbobenzyloxy že jeden z R1 alebo R2 je vodík a druhý je s
rom je paládiový, platinový alebo ródiový katalyzátor.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa vo forme prášku alebo je nesený na tuhom nosiči, vybranom zo skupiny zahŕňajúcej oxid hlinitý, oxid kremičitý, uhličitan vápenatý, uhličitan bámatý, síran bámatý, uhličitan strontnatý, polyméry alebo uhlík.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačuj úci paládium na uhlíku.
7. Spôsob podľa nároku 1,vyznačuj úci hydroxidu a oxidu uhličitého na tvorbu hydrogenuhličitanu.
8. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa čistenie zlúčeniny použitím hydrofóbnej živicovej chromatografie.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci v roztoku použitím nanofiltračnej membrány.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci s
11. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci s aktívnym uhlíkom.
12. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo (3) čujúci tý že predredukovaným kovovým katalyzátot ý m , že kovovým katalyzátorom je soľ alebo kov t ý m , že kovovým katalyzátor je predredukované t ý m , že bázou je hydrogenuhličitan alebo zmes sa t ý m , že zahŕňa koncentrovanie zlúčeniny t ý m , že zahŕňa kryštalizáciu zlúčeniny.
a t ý m , že krok čistenia zahrnuje spracovanie t ý m , že zahŕňa extrakciu roztoku obsahujúceho alebo ich farmaceutický prijateľnej soli, kde X+je skupina vyrovnávajúca elektrický náboj R1 a R2, ako sú určené, s C4.io-alkoholom, čistenie a izoláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) z výslednej vodnej fázy.
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že extrakcia sa uskutočňuje s alkoholom v prítomnosti reakčného činidla na tvorbu iónového páru, pričom sa pH vodnej fázy udržiava medzi neutrálnym a mierne zásaditým.
14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci viacstupňového extraktora.
15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci viacstupňového protiprúdového odstredivého extraktora.
16. Spôsob podľa nároku 13, vyznačuj úci -amylalkohol, 1-butanol, 2-butanol, 1-oktanol, 1-hexanol, 1-heptanol, cyklohexanol, 1-pentanol, cyklopentanol, 2-pentanol, 2-metyl- 1-pentanol, 2-etyl-1-butanol, 4-metyl-2-pentanol, 2,6-dimetyl-4-heptanol alebo 2-metylcyklo-hexanol.
17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že alkoholom je izoamylalkohol alebo 1-butanol.
18. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že reakčné činidlo na tvorbu iónových párov je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa kyseliny C6.24 karboxylové, fosforečné, alkyl- alebo arylfosfónové, sulfónové alebo ich soli.
19. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že reakčným činidlom na tvorbu iónových párov je sodná soľ kyseliny difenylfosforečnej, kyseliny stearovej alebo kyseliny dodecylbenzénsulfónovej.
20. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci nu všeobecného vzorca (I).
21. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci nu vzorca (3).
22. Spôsob syntézy zlúčeniny všeobecného vzorca (la) t ý m , že extrakcia sa uskutočňuje použitím t ý m , že extrakcia sa uskutočňuje použitím t ý m , že alkoholom je izoamylalkohol, terct ý m , že extrahovaný roztok obsahuje zlúčenit ý m , že extrahovaný roztok obsahuje zlúčení - alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, že zahrnuje odstránenie ochranných skupín zo zlúčeniny všeobecného vyznačujúci sa tým vzorca (Ha)
4·· (Ha) hydrogenolýzou v prítomnosti predredukovaného kovového katalyzátora a bázy, čím sa získa zlúčenina vzorca (la), po ktorej nasleduje čistenie a izolácia zlúčeniny vzorca (la), kde P je ochranná skupina karboxylu, P* je H, H2 + alebo ochranná skupina, ktorá môže byť odstránená hydrogenolýzou a X* je skupina vyrovnávajúca elektrický náboj.
23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa oxy alebo p-nitrobenzylkarbamoyl - PNZ.
24. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa torom je paládiový, platinový alebo ródiový katalyzátor.
25. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa kov vo forme prášku alebo je nesený na tuhom nosiči, ktorý je vybraný zo skupiny zahrnujúcej oxid hlinitý, t ý m , že P* ochranná skupina je karbobenzylt ý m , že predredukovaným kovovým katalyzát ý m , že kovovým katalyzátorom je soľ alebo oxid kremičitý, uhličitan vápenatý, uhličitanu bámatý, síran bámatý, uhličitan strontantý, polyméry alebo uhlík.
26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že kovovým katalyzátorom je predredukované paládium na uhlíku.
27. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že bázou je hydrogenuhličitan alebo zmes hydroxidu a oxidu uhličitého na tvorbu hydrogenuhličitanu.
28. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúc s aktívnym uhlíkom.
29. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci hydrofóbnej živicovej chromatografie.
30. Spôsob podľa nároku 28, vyznačujúci niny použitím nanofíltračnej membrány.
31. Spôsob podľa nároku 29, vyznačuj úci
32. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci roztoku obsahujúceho zlúčeninu vzorca (la) alebo (3a) i sa t ý m , že čistiaci krok zahrnuje spracovanie sa t ý m , že zahrnuje čistenie zlúčeniny použitím sa t ý m , že zahŕňa koncentrovanie roztoku zlúčes a t ý m , že zahrnuje kryštalizáciu zlúčeniny.
sa t ý m , že zahrnuje čistenie zlúčeniny extrakciou (3a) X alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde každé X+je skupina vyrovnávajúca elektrický náboj, s C440 alkoholom, kryštalizáciu a zozbieranie zlúčeniny vzorca (la1) z výslednej vodnej fázy.
33. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že extrakcia sa uskutočňuje s alkoholom v prítomnosti reakčného činidla na tvorbu iónových párov, pričom pH vodnej fázy sa udržuje medzi neutrálnym a mierne zásaditým.
34. Spôsob podľa nároku 33, vyznačujúci sa tým, že extrakcia sa uskutočňuje použitím viacstupňového extraktora.
35. Spôsob podľa nároku 34, vyznačujúci sa tým, že extrakcia sa uskutočňuje použitím viacstupňového protiprúdového odstredivého extraktora.
36. Spôsob podľa nároku 33,vyznačujúci sa tým, že alkoholom je izoamylalkohol, terc-amylalkohol, 1-butanol, 2-butanol, 1-oktanol, 1-hexanol, 1-heptanol, cyklohexanol, 1-pentanol, cyklopentanol, 2-pentanol, 2-metyl-1-pentanol, 2-etyl- 1-butanol, 4-metyl-2-pentanol, 2,6-dimetyl-4-heptanol alebo 2-metylcyklo-hexanol.
37. Spôsob podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že alkoholom je izoamylalkohol alebo 1-butanol.
38. Spôsob podľa nároku 33,vyznačujúci sa tým, že reakčné činidlo na tvorbu iónových párov je vybrané zo skupiny, ktorá zahrnuje kyseliny C6.24 karboxylové, fosforečné, alkyl- alebo arylfosfónové, sulfónové a ich soli.
39. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že reakčným činidlom na tvorbu iónových párov je sodná soľ kyseliny difenylfosforečnej, stearovej alebo dodecylbenzénsulfónovej.
40. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že extrahovaný roztok obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (3a) (3a).
X'
41. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že extrahovaný roztok obsahuje zlúčeninu vzorca (la) (la).
42. Spôsob syntézy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, obsahujúcej farmaceutický prijateľné hladiny kovov získaných z kovových katalyzátorov, kde R1 a R2 sú nezávisle H, C1.l0-alkyl, aryl alebo heteroaryl, pričom uvedený alkyl, aryl alebo heteroaryl sú substituované alebo nesubstituované, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje odstránenie ochranných skupín zo zlúčeniny všeobecného vzorca (II) (Π) hydrogenolýzou v prítomnosti predredukovaného kovového katalyzátora a bázy, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), po ktorej nasleduje čistenie a izolácia zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde P je ochranná skupina karboxylu, P* je H, H2 + alebo ochranná skupina, ktorá môže byť odstránená hydrogenolýzou, a R1 a R2 sú určené skôr.
43. Spôsob podľa nároku 42 na syntézu zlúčeniny vzorca (la) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, obsahujúcej farmaceutický prijateľné hladiny kovov získaných z kovového katalyzátora, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa odstránenie ochranných skupín zo zlúčeniny všeobecného vzorca (Ha) hydrogenolýzou v prítomnosti predredukovaného kovového katalyzátora a bázy, čím sa získa zlúčenina vzorca (la), po ktorej nasleduje čistenie a izolácia zlúčeniny vzorca (la), kde P je ochranná skupina karboxylu, P* 10 je H, H2 + alebo ochranná skupina, ktorá môže byť odstránená hydrogenolýzou.
SK897-2003A 2001-01-16 2002-01-11 Spôsob syntézy karbapenémových zlúčenín SK287350B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26193301P 2001-01-16 2001-01-16
US29344001P 2001-05-24 2001-05-24
PCT/US2002/000821 WO2002057266A1 (en) 2001-01-16 2002-01-11 Improved process for carbapenem synthesis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK8972003A3 SK8972003A3 (en) 2003-10-07
SK287350B6 true SK287350B6 (sk) 2010-08-09

Family

ID=26948925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK897-2003A SK287350B6 (sk) 2001-01-16 2002-01-11 Spôsob syntézy karbapenémových zlúčenín

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7071330B2 (sk)
EP (1) EP1353923B1 (sk)
JP (1) JP4098626B2 (sk)
KR (1) KR100827562B1 (sk)
CN (1) CN1249065C (sk)
AR (1) AR035728A1 (sk)
AT (1) ATE278691T1 (sk)
AU (1) AU2002234240B2 (sk)
BR (1) BR0206372A (sk)
CA (1) CA2433874C (sk)
CZ (1) CZ301440B6 (sk)
DE (1) DE60201498T2 (sk)
DK (1) DK1353923T3 (sk)
EA (1) EA006098B1 (sk)
EG (1) EG23993A (sk)
ES (1) ES2227423T3 (sk)
HR (1) HRP20030566B1 (sk)
HU (1) HUP0302764A3 (sk)
IL (2) IL156507A0 (sk)
MX (1) MXPA03006322A (sk)
NZ (1) NZ527191A (sk)
PL (1) PL362912A1 (sk)
PT (1) PT1353923E (sk)
RS (1) RS50494B (sk)
SI (1) SI1353923T1 (sk)
SK (1) SK287350B6 (sk)
TW (1) TWI318627B (sk)
UA (1) UA74870C2 (sk)
WO (1) WO2002057266A1 (sk)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003016312A1 (fr) * 2001-08-13 2003-02-27 Eisai Co., Ltd. Procede de preparation d'antibiotiques a base de carbapenem
PL218808B1 (pl) * 2001-09-26 2015-01-30 Merck & Co Inc Sposób zmniejszania poziomów rozpuszczalników organicznych w stałym karbapenemie
WO2003026572A2 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Merck & Co., Inc. Crystalline forms of ertapenem sodium
PL368984A1 (en) * 2001-11-16 2005-04-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline imipenem
KR101031143B1 (ko) * 2002-11-13 2011-04-27 가부시키가이샤 가네카 경구 투여용 카르바페넴 화합물의 신규 합성 중간체 및그의 제조 방법
DE102005025899A1 (de) * 2005-06-06 2006-12-07 Basf Ag Verfahren zur Aufbereitung eines Alkoxycarbonylaminotriazin enthaltenden Reaktionsgemisches
WO2007031858A2 (en) * 2005-09-15 2007-03-22 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of beta-lactam antibiotic
JP5373390B2 (ja) * 2006-03-28 2013-12-18 株式会社カネカ カルバペネム化合物の改良された製造方法
US8293894B2 (en) 2006-11-20 2012-10-23 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of carbapenem antibiotic
CN101357920B (zh) * 2007-06-22 2011-01-12 山东轩竹医药科技有限公司 含有巯基吡咯烷甲酰胺基三嗪的培南化合物
CN101367807B (zh) * 2007-06-28 2011-01-12 山东轩竹医药科技有限公司 被巯基吡咯烷甲酰胺基吡啶取代的培南衍生物
WO2010124531A1 (zh) 2009-04-30 2010-11-04 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种厄他培南中间体、含其的组合物及其制备方法
CN102918041A (zh) * 2010-05-21 2013-02-06 山东轩竹医药科技有限公司 碳青霉烯衍生物或其水合物的晶型及其制备方法与用途
CN103025733B (zh) * 2010-06-03 2015-11-25 山东轩竹医药科技有限公司 碳青霉烯类衍生物或其水合物的晶型及其制备方法与用途
WO2012038979A2 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 Sequent Anti Biotics Private Limited A process for preparation of ertapenem
CN102558182B (zh) 2010-12-31 2015-02-11 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种厄他培南钠晶型及其制备方法
WO2013121279A2 (en) * 2012-02-14 2013-08-22 Aurobindo Pharma Limited Process to prepare ertapenem
WO2014097221A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the purification of biapenem
WO2015145161A1 (en) * 2014-03-27 2015-10-01 Johnson Matthey Public Limited Company Process for preparing a carbapenem antibiotic

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE794554A (fr) * 1972-01-31 1973-07-26 Lilly Co Eli Nouveaux derives de penicilline et de cephalusporine
US3925372A (en) * 1973-02-23 1975-12-09 Lilly Co Eli Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins
US3897424A (en) * 1973-07-23 1975-07-29 Lilly Co Eli Process for 7-{62 -amino-7-{60 -methoxy-cephalosporanic acid esters and related compounds
AR207327A1 (es) * 1974-02-06 1976-09-30 Lilly Co Eli Un procedimiento para preparar acidos 3-cefem 3-sulfonatos y sus esteres
US4001226A (en) * 1974-12-04 1977-01-04 Eli Lilly And Company 3-(substituted)carbonylamino cephem derivatives
US3992377A (en) * 1974-12-13 1976-11-16 Eli Lilly And Company 3-Thio-substituted cephalosporin antibiotics
US3985746A (en) * 1975-03-25 1976-10-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-(α-Cyanomethylthio)acetamido-3-cephem carboxylates
US4217453A (en) * 1978-07-24 1980-08-12 Merck & Co., Inc. 6-Amido-3-substituted-amino-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid
US4656263A (en) * 1979-03-05 1987-04-07 Pfizer Inc. 6-β-substituted penicillanic acid compound free of the 6-α-epimer
US4299954A (en) * 1979-11-05 1981-11-10 Eli Lilly And Company Cephalosporin vinyl halides
US4414155A (en) 1980-01-14 1983-11-08 Merck & Co., Inc. Synthesis of thienamycin via esters of (3SR, 4RS)-3-[(SR)-1-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid
US4269772A (en) 1980-01-14 1981-05-26 Merck & Co., Inc. Synthesis of thienamycin via trans-3-carboxymethylene-4-carboxy-5-methyl-Δ2 -isoxazoline
US4369187A (en) * 1980-02-06 1983-01-18 Merck & Co., Inc. 3-Substituted-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid
US4383946A (en) 1980-03-27 1983-05-17 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals
US4501741A (en) * 1983-04-12 1985-02-26 Eli Lilly And Company Cephalosporin antibiotics
US4783453A (en) * 1985-06-10 1988-11-08 Merck & Co., Inc. 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
JPS6475488A (en) * 1987-09-17 1989-03-22 Sumitomo Pharma Production of beta-lactam compound
US5034384A (en) 1990-08-01 1991-07-23 Merck & Co., Inc. 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem antibacterial agents
GB9202298D0 (en) 1992-02-04 1992-03-18 Ici Plc Antibiotic compounds
CA2091309A1 (en) * 1992-03-26 1993-09-27 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
HRP970281B1 (en) 1996-05-28 2002-04-30 Merck & Co Inc Carbapenem antibiotic, composition and method of preparation
UA62920C2 (en) 1996-05-28 2004-01-15 Merck & Co Inc Carbapeneme antibiotic, a composition and a method for the preparation
US6180783B1 (en) 1997-06-16 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Stabilized carbapenem intermediates and improved process for carbapenem synthesis
US6063931A (en) 1997-07-09 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing carbapenem side chain intermediates
US5872250A (en) 1997-07-30 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing carbapenem antibiotics
JP3953274B2 (ja) * 1998-03-02 2007-08-08 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド カルバペネム抗生物質の合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
EA200300804A1 (ru) 2003-12-25
DE60201498T2 (de) 2005-11-17
MXPA03006322A (es) 2003-10-06
CN1486318A (zh) 2004-03-31
SI1353923T1 (en) 2005-02-28
EA006098B1 (ru) 2005-08-25
CA2433874A1 (en) 2002-07-25
CZ301440B6 (cs) 2010-03-03
IL156507A0 (en) 2004-01-04
CZ20031911A3 (cs) 2003-10-15
EG23993A (en) 2008-03-10
AU2002234240B2 (en) 2006-04-27
HRP20030566A2 (en) 2005-06-30
HUP0302764A3 (en) 2005-11-28
BR0206372A (pt) 2003-12-23
NZ527191A (en) 2004-04-30
WO2002057266A1 (en) 2002-07-25
KR20040007438A (ko) 2004-01-24
US20040063931A1 (en) 2004-04-01
PT1353923E (pt) 2005-01-31
CA2433874C (en) 2009-08-11
ATE278691T1 (de) 2004-10-15
HUP0302764A2 (hu) 2003-11-28
RS50494B (sr) 2010-03-02
YU55003A (sh) 2006-05-25
US7071330B2 (en) 2006-07-04
UA74870C2 (en) 2006-02-15
DE60201498D1 (de) 2004-11-11
ES2227423T3 (es) 2005-04-01
CN1249065C (zh) 2006-04-05
HRP20030566B1 (en) 2011-08-31
KR100827562B1 (ko) 2008-05-07
TWI318627B (en) 2009-12-21
EP1353923B1 (en) 2004-10-06
EP1353923A1 (en) 2003-10-22
PL362912A1 (en) 2004-11-02
DK1353923T3 (da) 2005-01-31
SK8972003A3 (en) 2003-10-07
IL156507A (en) 2010-06-30
JP4098626B2 (ja) 2008-06-11
JP2004518672A (ja) 2004-06-24
AR035728A1 (es) 2004-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287350B6 (sk) Spôsob syntézy karbapenémových zlúčenín
AU2002234240A1 (en) Improved process for carbapenem synthesis
CA2740508C (en) Improved process for the preparation of carbapenem using carbapenem intermediates and recovery of carbapenem
US9233963B2 (en) Method for preparing meropenem using zinc powder
JP3953274B2 (ja) カルバペネム抗生物質の合成方法
CA2461565C (en) Process for making carbapenem compounds
KR20010013774A (ko) 안정화된 카바페넴 중간체 및 합성적 용도
US20110172444A1 (en) Method for purifying aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative and salt thereof
US6504027B1 (en) Decarboxylation process for synthesizing carbapenem antibiotics
JP4500814B2 (ja) イミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）の新規な製造方法
CZ458499A3 (cs) Stabilizované karbapenemové meziprodukty
AU6289600A (en) Method for preparing substituted (1,4)diazepino(6,7,1-hi)indol-4-ones

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change of owner's name

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US

Effective date: 20100203

PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: SCHERING CORPORATION, KENILWORTH, NEW JERSEY, US

Free format text: FORMER OWNER: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US

Effective date: 20121122

TC4A Change of owner's name

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US

Effective date: 20121122

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20140111