UA74870C2

UA74870C2 - A method for obtaining carbapenem

Info

Publication number: UA74870C2
Application number: UA2003087771A
Authority: UA
Inventors: John M William
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 2001-01-16
Filing date: 2002-11-01
Publication date: 2006-02-15
Also published as: EA200300804A1; DE60201498T2; MXPA03006322A; CN1486318A; SI1353923T1; EA006098B1; CA2433874A1; CZ301440B6; IL156507A0; CZ20031911A3; SK287350B6; EG23993A; AU2002234240B2; HRP20030566A2; HUP0302764A3; BR0206372A; NZ527191A; WO2002057266A1; KR20040007438A; US20040063931A1

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до способу одержання карбапенему і проміжних сполук. 2 Карбапенеми є антибіотиками з найбільш широким спектром дії, за рахунок чого їх можна використовувати при лікуванні широкого ряду бактеріальних інфекцій. Безперервне виникнення бактерій, що проявляють резистентність до існуючих терапевтичних агентів, робить розробку нових карбапенемів важливою частиною стратегії у розв'язанні вказаної проблеми.

Запропонований тут спосіб виробництва карбапенемових антибіотиків відомий використанням гідрогенолізу 70 складного пара-нітробензилового ефіру, що каталізується паладієм. Реакцію ведуть при рН від 6,5 до 8,5 для мінімізування розкладання продукту. Фільтрування у вказаному інтервалі рН для видалення твердого каталізатора після завершення реакції приводить до одержання розчину з неприйнятно високим рівнем паладію.

Вказану проблему у минулому вирішували доведенням рН до рівня нижче 6 перед фільтруванням. Зниження рн, однак, приводить до розкладання продукту і появи солей, які повинні бути видалені до виділення продукту.

Даний винахід відноситься до способу, який використовує заздалегідь відновлені каталізатори, що дозволяють значно знизити рівень розчиненого металевого похідного, яке утворюється з каталізатора внаслідок реакції.

Запропонований спосіб одержання сполуки, представленої формулою І: 7 он с з Не 5 о з Сон ма'ве с 2 те

М со

І В . - 8! у або її фармакологічно прийнятної солі, де Кк 11 2 незалежно означають Н, С.-Сіралкіл, арил або гетероарил, заміщені або незаміщені, що включає видалення захисних груп сполуки формули І: «

О Ї СНна - й Не у 5 -І М т 8, 1-2 со СОР мА я -0.750 т.

РЕ? н о шляхом гідрогенолізу у присутності заздалегідь відновленого металевого каталізатора, очищення і виділення іме) сполуки формули І, де Р означає захисну групу для карбоксилу, Р" означає Н, Но" або захисну групу, яка може бути видалена гідрогенолізом, таку як карбобензилоксигрупа (СВІ) або пара-нітробензилкарбамоїл (РМ), і В! 60 |В? мають значення, визначені вище.

Вказані та інші аспекти винаходу можуть бути зрозумілі з повного огляду заявки.

Винахід описаний у деталях із застосуванням термінів, визначених нижче, якщо вони спеціально не обумовлені.

Термін "алкіл" відноситься до одновалентного радикала, виробленого від алкану (вуглеводню), що містить бо від 1 до 15 атомів вуглецю, якщо не вказано інакше. Він може бути лінійним або розгалуженим і у випадку достатнього розміру, наприклад, Сз15, може бути циклічним. Переважними лінійними або розгалуженими алкільними групами є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил і трет-бутил. Переважними циклоалкільними групами є циклопропіл, циклопентил і циклогексил.

Алкіл також включає алкільну групу, заміщену циклоалкілом, таку як циклопропілметил.

Алкіл також включає лінійну або розгалужену алкільну групу, яка містить або переривається циклоалкіленовою частиною. Прикладами є наступні: ча Яви ) щі м - ( нь )-ИВ3- (Сн І Сну Спо) «Фщ СН); де х і у-0-10 та м і 2-:0-9,

Якщо присутній заміщений алкіл, це відноситься до лінійної, розгалуженої або циклічної алкільної групи, 75 як визначене вище, заміщеної 1-3 групами, як визначено відносно кожного перемінного.

Арил відноситься до ароматичних кілець, наприклад, фенілу, заміщеного фенілу та подібних груп, також як і до конденсованих кілець, наприклад, нафтилу і подібних. Таким чином, арил містить щонайменше одне кільце, яке має щонайменше б атомів, з можливо присутніми двома такими кільцями, що містять до 10 атомів, з подвійними зв'язками, які чергуються (резонують), між сусідніми атомами вуглецю. Переважними арильними групами є феніл та нафтил. Арильні групи крім того можуть бути заміщені, як визначено нижче. Переважними заміщеними арилами є феніл та нафтил, заміщені від однієї до трьох групами.

Термін "гетероарил" відноситься до моноциклічної ароматичної вуглеводневої групи, що має від 5 до 6 атомів у кільці, або до біциклічної ароматичної групи, що має від 8 до 10 атомів, яка містить щонайменше один гетероатом, вибраний з О, 5 або М, де атом вуглецю або азоту є місцем приєднання і де один додатковий атом с вуглецю може бути замінений гетероатомом, вибраним з О або 5, і де від 1 до З додаткових атомів вуглецю о можуть бути замінені гетероатомами азоту. Гетероарильна група може містити до трьох замісників.

Гетероарил включає ароматичні або частково ароматичні групи, які містять один або більше гетероатомів.

Прикладами вказаного типу є тіофен, пурин, імідазопіридин, піридин, оксазол, тіазол, оксазин, піразол, тетразол, імідазол, піридин, піримідин, піразин і триазин. Прикладами частково ароматичних груп є (З тетрагідроімідазо|4,5-с|Іпіридин, фталідил і сахариніл, як визначено нижче. їм

Заміщені алкіл, арил і гетероарил та заміщені частини аралкілу, аралкоксигрупи, гетероаралкілу, гетероаралкоксигрупи і подібних груп заміщені 1-3 групами, вибраними з групи, що складається з галогену, с гідроксигрупи, ціаногрупи, ацилу, ациламіногрупи, аралкоксигрупи, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, « алкілсульфоніламіногрупи, арилсульфоніламіногрупи, алкіл-амінокарбонілу, алкілу, алкоксигрупи, арилу, арилоксигрупи, аралкоксигрупи, аміногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, карбоксигрупи, трифторметилуі ї- сульфоніламіногрупи.

Галоген означає СІ, Е, Вг та І, вибрані на незалежній основі.

Запропонований переважний спосіб синтезу сполуки, представленої формулою Іа: « й он сне З . » не " з

М й -і т Сон М Сон (ее) т

В и о (42) 29 або її фармацевтично прийнятної солі, що включає видалення захисних груп сполуки формули Іа: іме) 60 б5

Сна

На й и ої СО ; хх

Ро шляхом гідрогенолізу у присутності заздалегідь відновленого металевого каталізатора, очищення та виділення сполуки формули Іа, де Р означає захисну групу для карбоксилу, Р" означає Н, Но" або захисну групу, яка може бути видалена гідрогенолізом, таку як карбобензилоксигрупа (СВ7) або пара-нітробензилкарбамоїл (РМ) і Х" означає групу, що врівноважує заряд. При використанні заздалегідь відновленого каталізатора рівень розчиненого похідного металу з каталізатора помітно нижче у порівнянні із застосуванням невідновленого каталізатора. Рівень розчинного металу, яким можна знехтувати у тому розумінні, с об що можна виділити сполуку формули І, яка містить фармацевтично прийнятний рівень металевого похідного, Що утворюється з каталізатора, вказані рівні надходження пацієнту не повинні бути більше 50 мікрограмів металу і) на день, переважно не більше 25 мікрограмів на день. Описані приклади металевих каталізаторів.

В іншому аспекті винаходу запропонований спосіб одержання сполуки, представленої формулою І:

ОН З зо сн нн/" й (ее)

Но з

З М Й о і - с " ! но або її фармацевтично прийнятної солі, що містить фармацевтично прийнятний рівень металевого похідного, і яке утворюється з металевого каталізатора, де Б 7 і БК? незалежно означають Н, Сі-Счралкіл, арил або «» гетероарил, вказані алкіл, арил або гетероарил заміщені або незаміщені, що включає видалення захисних груп сполуки формули ІІ: (ее) - Он

СН о НН 5 НС -в й о во СОР МАК

Ре 7 її шляхом гідрогенолізу у присутності заздалегідь відновленого металевого каталізатора, очищення та виділення сполуки формули І, де Р означає захисну групу для карбоксилу, Р" означає Н, Но" або захисну групу, яка може бути видалена гідрогенолізом, і В! і В? приймають значення, як визначено вище. Переважний аспект вказаного способу реалізовують, якщо його проводять зі сполукою формули На з утворенням сполуки формули

Іа.

Сполуки формул І та Іа можуть бути одержані, як показано нижче на схемах А-1 і А-2 відповідно. он СНУ не не

Кі т-Е б М ні

СОР 3.9

І он сп сч о

Оснева/розчинник не ння піп п пи п нин сп нина пвляивавня ванни пишні 5

Мі о На о зо СО мчв'я м и 5, со о « он і - сне нас їх

Видалення захисних груп З 5 - "Алі НН ПОРТ Біо Ин іі нут й с т М . Ккестрягування о

ГІ » й « 1 д2

Со Мч

М ть обох (ее) зо он

В. Сн, (42)

Кристалізація м о о. іще ю СОН ма'я

І М бо н о

Переважним способом є спосіб, представлений нижче на схемі А-2, оскільки він відноситься до

Ід-метилкарбапенему. б5

-

СХЕМА, А-2 но Ме не ни

Ме 7 М ю П.ОИТОРОЮР» о Со б Нє й пня

ОРМВ ст й 12 2а

РМР-пара-нітробензил но нн Ме

Б

Ма 5

Я нн шини як о м - сч

ФО . о

СОРНВ ї тме-н о (ав) , но Це нон Ме ш т

І 4 е (ее)

Й 5 «

М Н пп Чо пн інн ль іонна, ч-

Со; СО;

М . « х х » ооо 7 с г . д 2» но За

Ма

НН

- м : » 5

М. 7 о й т ж -і со, М со, Ма й і ума! 55 . о і: ка Сполуки 1, Та, 2 і 2а можуть бути одержані відповідно до способів, таких як запропоновані у патентах 05

Мов. 5034384, виданий 23 липня 1991; 5952323, виданий 14 вересня 1999; 4994568, виданий 19 лютого 1991; 60 4269772, виданий 26 травня 1981; 4350631, виданий 21 вересня 1982; 4383946, виданий 17 травня 1983; 4414155, виданий 8 листопада 1983; патенті 5 Мо. 6063931, виданий 16 травня 2000; ЕР-А-562855; Теігапедгоп

Гей. 21, 2783 (1980); 9У. Ат. Спет. Зос. 102, 6161 (1980); У. Ат. Спет. ос. 108, 4675 (1986) і (патенті 05) 5478820, виданий 26 грудня 1995. Вказані способи приведені тут як посилання. Сполуки формул | і Іа та їх похідні і способи їх одержання запропоновані у патентах ОЗ Мов. 5872250, виданому 16 лютого 1999 і 6180783, в5 виданому ЗО січня 2001, обидва приведені тут як посилання.

Сполуки формул І або На або їх солі одержані реакцією фосфату енолу 1 або Та і тіолу 2 або 2а у присутності основи. Вказану реакцію звичайно проводять при зниженій температурі, наприклад, від приблизно -302С7 до приблизно -702С, переважно від приблизно -409С7 до приблизно -602С. Основами, придатними для згаданої вище реакції, є як органічні, так і неорганічні основи. Переважними застосовними основами є вторинні 1 третинні аміни, такі як діїзопропіламін (СІРА), дициклогексиламін (ОСНА), 2,2,6,6-тетраметилпіперидин (ТМР), гуанідини, такі як 1,1,3,3-тетраметилгуанідин(Т МО), М,М,М',М'-тетраетилцикло-гексилгуанідин (ТЕСНО),

М,М',М',М'-дициклогексилдіетилгуанідин (ОСОЕС) та амідини, такі як 1,8-діазабіцикло(4.3.Фундец-7-ен (ОВУ) і 1,5-діазабіцикло|4.3.О|нон-5-ен (ОВМ). Найбільш переважними основами є гуанідинові основи і більш переважний тмМо. 70 Може бути доданий антиоксидант. Переважними антиоксидантами є РЕз, де Кз відноситься до групи, що складається з С 4.8-алкілу, арилу або гетероарилу, або ароматичні феноли, такі як ВНТ (бутильований гідрокситолуол) і ВНА (бутильований гідроксіанізол). Найбільш переважним атиоксидантом є РВиз.

Реакція може бути проведена у полярному органічному розчиннику, наприклад, М-етилпіролідиноні (МЕР),

М-метилпіролідиноні, М,М-диметил-формаміді (ДМФА), М,М-диметилацетаміді (ОМА), ацетонітрилі, пропіонітрилі 7/5 або їх сумішах і подібних. Переважним розчинником є М-етилпіролідинон (МЕР).

Після взаємодії карбапенем може бути стабілізований комбінуванням карбапенему з джерелом діоксиду вуглецю. Стабілізація може бути здійснена відповідно до вказівок у патенті 5 Мо. 6180783, виданому 30 січня 2001, який приведений тут як посилання.

Потім видаляють захисну групу для З-карбоксилу карбапенему з утворенням І або Іа".

У запропонованому винаході гідрогеноліз проводять у присутності заздалегідь відновленого металевого каталізатора. Переважна реакція передбачає (дію) газоподібного 95 із заздалегідь відновленим паладієвим каталізатором (Ра на вугіллі). Реакцію можна проводити під воднем у широкому інтервалі тиску, переважно вище 40 фунтів на кв. дюйм. Під час реакції для регулювання величини рН може бути додана основа, така як гідроксид натрію або бікарбонат натрію. На початку реакції для контролю рН може бути присутньою достатня кількість с бікарбонату натрію. Переважно реакцію ведуть у присутності джерела діоксиду вуглецю, такого як бікарбонат натрію, одержуючи стабілізовану форму З або За, де Х" є групою, що врівноважує заряд. о

Придатними каталізаторами є такі, які містять метал, що звичайно застосовується для каталітичного гідрування, такий як паладій (Ра), платина (РО) і родій (КІ), переважно Ра. Металевий каталізатор може бути сіллю або металевим порошком або нанесеним на широкий ряд твердих носіїв, добре відомих у каталітичних «з реакціях гідрування, включаючи оксид алюмінію, д і оксид кремнію, карбонат кальцію, карбонат барію, сульфат барію, карбонат стронцію, полімери або вугілля, переважно активоване вугілля. Каталізатор використовують у - кількості щонайменше Ббмол. 95 відносно карбапенемового субстрату. Заздалегідь відновлений каталізатор 00 одержують хімічним обробленням відновником до додавання субстрату. Придатними відновниками є такі, які відомі як застосовні для відновлення металевих каталізаторів, такі як форміат, борогідрид і водень, переважно З водень. Відновлення може бути проведене при виробництві каталізатора або безпосередньо перед - використанням. Величина рН під час реакції може регулюватися шляхом додавання основи. Переважними основами є гідроксид натрію та бікарбонат натрію.

Використаний тут (термін) джерело діоксиду вуглецю відноситься до газоподібного діоксиду вуглецю, також « як ії до сполук, які можуть продукувати діоксид вуглецю у розчині. Типовими прикладами є карбонати і бікарбонати, такі як карбонат натрію, бікарбонат натрію, карбонат калію і бікарбонат калію. Переважно - с джерелом діоксиду вуглецю є бікарбонат натрію. Бікарбонат натрію може бути закуплений або одержаний ц змішуванням гідроксиду натрію та діоксиду вуглецю при рН вище приблизно 6,5. Джерело діоксиду вуглецю за "» вибором може бути включене у реакційне середовище заздалегідь або додане під час реакції видалення захисту.

Прикладами придатних захисних груп для З-карбоксилу є такі, які можуть бути видалені гідрогенолізом. - І Прикладами таких захисних груп є: бензгідрил, орто-нітробензил, пара-нітробензил, 2-нафтилметил і бензил.

Переважною захисною групою для карбоксилу є пара-нітробензил (РМВ). На сучасному рівні техніки відомо те багато інших придатних захисних груп. Дивись, наприклад, Т.М/.Сгеепе, Ргоїесіїме Сгоимрз іп Огдапіс Зупіпезів, (ее) Уопп УМПеу 5 5опв, Іпс., 1981 (частини 2 і 5). -І 50 Численні солетворні іони приведені у Вегде, 5.М., та ін. 9У.Ріпагт.5сі. 66(1): 1-16 (1977), вказівки на які приведені тут як посилання. Група Х ", що врівноважує заряд, підтримує загальну нейтральність заряду. с Переважно Х" являє собою фармацевтично прийнятний солетворний катіон. Переважні солетворні катіони вибрані з групи, що складається з: натрію, калію, кальцію і магнію. Більш переважно солетворним катіоном є катіон, вибраний з групи, що складається з Ма" Са"? ік. 29 Згадані вище солетворні катіони забезпечують електронний баланс і загальну нейтральність заряду. В

Ф! залежності від числа заряджених частин карбапенему можуть бути присутніми від нуля до трьох позитивно заряджених протиіїонів. Число негативно заряджених груп переважно є функцією рН, оскільки вказані групи о стають протонованими при зменшенні рН. Для кожної позитивно зарядженої функціональної групи молекули присутній негативно заряджений протиіон для забезпечення загальної нейтральності заряду. У загальну бо реакційну композицію можуть також бути включені різні протиіони. Тому, наприклад, кальцій і натрій можуть бути включені у реакцію разом, щоб забезпечити загальну нейтральність заряду. Таким чином, протиїіони можуть варіювати у широких межах. Звичайно протиіїон або протиіони є фармацевтично прийнятними видами катіонів.

Сполуки, утворені у даному винаході, мають асиметричні центри і зустрічаються у вигляді рацематів, рацемічних сумішей та індивідуальних діастереомерів. Способи синтезу всіх таких ізомерів, включаючи оптичні бо ізомери, включені у даний винахід.

Очищення і виділення сполук формул ! і Іа можуть бути здійснені комбінацією різних операцій: екстрагуванням із застосуванням розчинників, таких як дихлорметан, для видалення залишків органічних розчинників, хроматографуванням із застосуванням хроматографії на гідрофобних смолах (вимивання 0,05 М бікарбонатом натрію приблизно при 522), нанофільтруванням для концентрування потоку з подальшою кристалізацією чистого препарату (дивись патент ЗМ 09/093813, зареєстрований 6/9/1998 і приведений тут як посилання).

Як альтернатива хроматографія на колонці та нанофільтрування можуть бути виключені, якщо екстрагування проводять відповідним спиртом. Переважно екстрагування ведуть відповідним спиртом у присутності 70 іоно-спарювального реагенту. Описаний нижче спосіб допускає пряму кристалізацію карбапенемових сполук після екстракції вказаного типу.

Екстракції можуть бути здійснені за способами, відомими на сучасному рівні техніки. Переважний спосіб екстракції обговорений у патенті БОМ 09/487,044, зареєстрованому 1/19/2000, який приведений тут як посилання. Приклад екстракції включає екстрагування спиртом розчину, що містить сполуку формули 1, Та, З 75 або За або її фармацевтично прийнятну сіль, де Х" означає групу, що врівноважує заряд, і присутній або відсутній по мірі необхідності досягнення загальної нейтральності заряду, кристалізацію та відділення сполуки формули І або Іа' від одержаної водної фази. Переважно, щоб екстракцію проводили у присутності іоно-парного реагенту і щоб рН водної фази підтримували між нейтральним і слабоосновним рН (рН від 7 до 9) відповідно до вказівок патенту УМО 9745430. Переважно також, щоб екстракцію здійснювали, коли | або Іа знаходиться у стабілізованій формі, З або За. Після екстрагування стабілізовану форму З або За легко перетворюють у сольову форму 1 або Іа у від нейтральних до слабокислих умовах (рН від 7 до 5). Величину рН регулюють для утворення відповідної сольової форми І або Іа перед виділенням кристалізацією. Як альтернатива можлива багаторазова екстракція, при якій, наприклад, у першій екстракції розчинником є розчин ізоамілового спирту ААУОРР і у другій екстракції ІАА. Ге

Переважним є використання обладнання, придатного для багаторазової екстракції, такого як каскад о відстійників-змішувачів, башта з відбійними перегородками, башта з насадкою, башта з сітчастими тарілками, екстрактор, що механічно перемішується, пульсуючий екстрактор, екстрактор з поворотно-поступальними тарілками або відцентровий екстрактор для оптимальної роботи. Більш переважним є застосування багаторазового відцентрового екстрактора. Переважне обладнання залежить від масштабу; відцентровий ав) екстрактор рідина-рідина СІМС (Созіпег Іпайвігіез Мемада Согрогайоп) переважний для операцій у лабораторному масштабі, тоді як віддентровий екстрактор Родрівіпіак? переважний для великомасштабних - операцій. Ге в

Застосування вказаного багатостадійного відцентрового екстрактора несподівано дає переваги. Наприклад, іоно-парну реакцію ТМО з дифенілфосфатом (ОРР) використовують для зниження рівня ТМО у потоці процесу т до виділення сполуки формули 1, та, З або За. Додатково до вказаного очищення залишковий розчинник реакції, їч-

М-етилпіролідинон (МЕР), може бути видалений з потоку процесу, і потік може бути сконцентрований у чотири рази для забезпечення успішної кристалізації сполуки формули 1, Та, З або За. Всі три вказані умови способу закінчуються одночасно шляхом швидкої багатостадійної протитечійної відцентрової екстракції, яка мінімізує « розкладання розчиненого продукту під час обробляння.

Спирти, застосовні для даного винаходу, включають, але не обмежуються ними, ізоаміловий спирт, - с трет-аміловий спирт, 1-бутанол, 2-бутанол, 1-октанол, 1-гексанол, 1-гептанол, циклогексанол, 1-пентанол, ц циклопентанол, 2-пентанол, 2-метил-1-пентанол, 2-етил-1-бутанол, 4-метил-2-пентанол, 2,6-диметил-4-гептанол, ,» 2-метилциклогексанол, переважно 1-бутанол або ізоаміловий спирт.

Переважними іоно-парними реагентами для використання у даному винаході є С б524-карбонові кислоти, фосфорні кислоти, фосфінові кислоти, сульфонові кислоти і подібні та їх солі. Найбільш переважними - І іоно-спарювальними реагентами є натрієві солі дифенілфосфористої кислоти, стеаринової кислоти або їз додецилбензолсульфонової кислоти. (ее) - 50 (42)

Ф) іме) 60 б5 й он нн СН но нео ОРО(ОРИ " СОгН и ї-й (ОР жо

Пйпьллйічтьліьечіфнн

СОР СГ

РМУР-:пара-нітробензил нон ен 20 т не в

М Й інн пінні о н | сч щі усу тма- о » ОН, сн ші ни З м

НьС і 5 со р « 35 о Н ї-

І М со ша: т о Мах ч 40 , ші с І :з» В автоклав для гідрування завантажують 6бЗг каталізатора 1095-ний Ра на вугіллі (суха вага) в 1,8л води.

Посудину заповнюють воднем, потім евакуюють і заповнюють азотом. Додають гідроксид натрію (б8г, 50905), доводячи рН до приблизно 7,5 діоксидом вуглецю. - Фосфат енолу (170Ог) і тіол (86бг) розчиняють у 1,3л М-етилпіролідинону (МЕР). Суміш охолоджують до нижче -40202 і додають 1,1,3,3-тетраметилгуанідин (109г). Через З години реакційну суміш швидко додають в автоклав т. для гідрування при температурі нижче 15 «С, доводячи рН до приблизно 8 діоксидом вуглецю. Посудину о заповнюють воднем. Коли реакція закінчується, водень евакуюють і реакційну суміш обробляють активованим вугіллям та відфільтровують. Фільтрат екстрагують ізозаміловим спиртом, що містить дифенілфосфористу - кислоту (240г) і 5буо-ний Маон (44г). Одержаний водний розчин далі екстрагують ізоаміловим спиртом, оз одержуючи водний розчин, який містить щонайменше ООмг/мл продукту. Обидві екстракції проводять із застосуванням двох відцентрових сепараторів СІМС, встановлених у серію для протитечійної екстракції.

Величину рН доводять до 5,5 оцтовою кислотою. Продукт кристалізують шляхом додавання рівних об'ємів вв метанолу і 1-пропанолу при (температурі) нижче -59С і виділяють фільтруванням. Тверду речовину промивають сумішшю 2-пропанолу та води (85:15 об./об.), потім сушать і одержують сполуку формули Іа". (Ф. Тоді як переважні виконання винаходу описані у деталях, численні альтернативні виконання витікають як ка такі, що входять в область доданих пунктів формули винаходу. Отже винахід не обмежений даним (описом). бо

Claims

Формула винаходу

1. Спосіб одержання сполуки, представленої формулою І: б5

ОН, Н сн , «До м. и (8) сон мен ве На то або її фармацевтично прийнятної солі, де В! і Б? незалежно означають Н, С..40-алкіл, арил або гетероарил, причому вказані алкіл, арил або гетероарил можуть бути заміщеними або незаміщеними, при якому здійснюють видалення захисних груп сполуки формули І: НН но НУ 9» не й м- о СОР ж ІЧ ! Ї ро шляхом гідрогенолізу у присутності заздалегідь відновленого металевого каталізатора і основи з утворенням сполуки формули І, з подальшими очищенням і виділенням сполуки формули І, де Р означає захисну групу для карбоксилу, Р" означає Н, Но" або захисну групу, яка може бути видалена гідрогенолізом, і В! і Б? мають с 29 значення як вказано вище. Ге)

2. Спосіб за пунктом 1, де захисна група є карбобензилоксигрупою або пара-нітробензилкарбамоїлом (РМ2).

З. Спосіб за пунктом 1, де один з В! або В2 означає водень, а інший означає арил, заміщений СОН.

4. Спосіб за пунктом 1, де заздалегідь відновленим металевим каталізатором є паладієвий, платиновий або родієвий каталізатор. о й У й й -

5. Спосіб за пунктом 4, де металевий каталізатор є сіллю або металевим порошком або нанесений на /їч- твердий носій, вибраний з групи, що складається з оксиду алюмінію, діоксиду кремнію, карбонату кальцію, карбонату барію, сульфату барію, карбонату стронцію, полімерів або вугілля. со

6. Спосіб за пунктом 5, де металевий каталізатор є заздалегідь відновленим паладієм на вугіллі. чІ

7. Спосіб за пунктом 71, де основа є бікарбонатом або гідроксидом і діоксидом вуглецю, змішаним для утворення бікарбонату. -

8. Спосіб за пунктом 6, що додатково включає стадію очищення сполуки з використанням хроматографії на гідрофобній смолі.

9. Спосіб за пунктом 8, що додатково включає концентрування сполуки у розчині із застосуванням мембрани « дю для нанофільтрування. з

10. Спосіб за пунктом 9, що додатково включає кристалізацію сполуки. с

11. Спосіб за пунктом 1, де стадія очищення включає оброблення активованим вугіллям. :з»

12. Спосіб за пунктом 6, що додатково включає екстрагування розчину, який містить сполуку формули І або 3: он сну ' м- е о со созн Сн - Н ї (42) ен сн.

мі. о о г) СОод Ме я бо З я (в о а- х або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний Х" означає групу, що врівноважує заряд, і Б і 2 мають значення як вказано вище, Су 10-спиртом, очищення та виділення сполуки формули І з одержаної водної фази. бо

13. Спосіб за пунктом 12, де екстрагування проводять спиртом у присутності іонопарного реагенту,

підтримуючи рН водної фази між нейтральним і слабо основним.

14. Спосіб за пунктом 13, де екстракцію здійснюють у багатостадійному екстракторі.

15. Спосіб за пунктом 14, де екстракцію здійснюють із застосуванням багатостадійного протитечійного Віддентрового екстрактора.

16. Спосіб за пунктом 13, де спирт є ізоаміловим спиртом, трет-аміловим спиртом, 1-бутанолом, 2-бутанолом, 1-октанолом, 1-гексанолом, 1-гептанолом, циклогексанолом, 1-пентанолом, циклопентанолом, 2-пентанолом, 2-метил-1-пентанолом, 2-етил-1-бутанолом, 4-метил-2-пентанолом, 2,6-диметил-4-гептанолом або 2-метилциклогексанолом. 70

17. Спосіб за пунктом 16, де спирт є ізоаміловим спиртом або 1-бутанолом.

18. Спосіб за пунктом 13, де іонопарний реагент містить Св.о4-карбонові кислоти, фосфорні кислоти, фосфінові кислоти, сульфонові кислоти або їх солі.

19. Спосіб за пунктом 17, де іонопарний реагент є натрієвою сіллю дифенілфосфорної кислоти, стеариновою кислотою або додецилбензолсульфоновою кислотою.

20. Спосіб за пунктом 12, де розчин, одержаний внаслідок екстрагування, містить сполуку формули І.

21. Спосіб за пунктом 12, де розчин, одержаний внаслідок екстрагування, містить сполуку формули 3.

22. Спосіб одержання сполуки, представленої формулою Іа: ан сн ,

20. Ні в чи 8) Н с!в7н М сон 55 й Їа й (8) Го) або її фармацевтично прийнятної солі, при якому здійснюють видалення захисних груп сполуки Іа: он СНУ «в) зо Нас І й со М Сох Фо м У й ТЕ ре о що - шляхом гідрогенолізу у присутності заздалегідь відновленого металевого каталізатора і основи з утворенням сполуки формули Іа, з подальшими очищенням та виділенням сполуки формули Іа, де Р означає захисну групу для карбоксилу, Р" означає Н, Но" або захисну групу, яка може бути видалена при гідрогенолізі, та Х" означає « групу, що врівноважує заряд. в с 23. Спосіб за пунктом 22, де захисна група Р" є карбобензилоксигрупою або пара-нітробензилкарбамоїлом

(РМ. з 24. Спосіб за пунктом 22, де заздалегідь відновлений металевий каталізатор є паладієвим, платиновим або родієвим каталізатором.

25. Спосіб за пунктом 24, де металевий каталізатор є сіллю або металевим порошком або нанесеним на -І твердий носій, вибраний з групи, що складається з оксиду алюмінію, діоксиду кремнію, карбонату кальцію, карбонату барію, сульфату барію, карбонату стронцію, полімерів або вугілля. пи

26. Спосіб за пунктом 25, де металевий каталізатор є заздалегідь відновленим паладієм на вугіллі. Го!

27. Спосіб за пунктом 22, де основа є бікарбонатом або гідроксидом і діоксидом вуглецю, змішаними для утворення бікарбонату. Ш-

28. Спосіб за пунктом 22, де стадія очищення включає оброблення активованим вугіллям. о

29. Спосіб за пунктом 25, що додатково включає очищення сполуки із застосуванням хроматографування на гідрофобній смолі.

30. Спосіб за пунктом 28, що додатково включає концентрування розчину сполуки із застосуванням в нанофільтрувальної мембрани.

31. Спосіб за пунктом 29, що додатково включає кристалізацію сполуки. Ф)

32. Спосіб за пунктом 26, що додатково включає очищення сполуки екстрагуванням розчину, який містить ка сполуку формули Іа або За: 60 б5 он сна ' «ордо- ЧИ о Н со М сон в в НМ о но нон Ме Ме : ГО н Со І соду дк ІЧ мк ри о 8) 0- ож за або її фармацевтично прийнятної солі, де кожний Х" означає групу, що врівноважує заряд, С у 40-спиртом, кристалізацію та відділення сполуки формули Іа з одержаної водної фази.

33. Спосіб за пунктом 32, де екстрагування проводять спиртом у присутності іонопарного реагенту, сч ов Підтримуючи рН водної фази між нейтральним і слабоосновним.

34. Спосіб за пунктом 33, де екстрагування проводять із застосуванням багатостадійного екстрактора. і)

35. Спосіб за пунктом 34, де екстрагування здійснюють із застосуванням багатостадійного протитечійного відцентрового екстрактора.

36. Спосіб за пунктом 33, де спиртом є ізоаміловий спирт, трет-аміловий спирт, 1-бутанол, 2-бутанол, («3 зо 1-октанол, 1-гексанол, 1-гептанол, циклогексанол, 1-пентанол, циклопентанол, 2-пентанол, 2-метил-1-пентанол, 2-етил-1-бутанол, 4-метил-2-пентанол, 2,6-диметил-4-гептанол або 2-метилциклогексанол. -

37. Спосіб за пунктом З6, де спирт є ізоаміловим спиртом або 1-бутанолом. со

38. Спосіб за пунктом 33, де іонопарний реагент містить Св.од-карбонові кислоти, фосфорні кислоти, фосфінові кислоти, сульфонові кислоти або їх солі. «

39. Спосіб за пунктом 38, де іонопарний реагент є натрієвою сіллю дифенілфосфорної кислоти, стеариновою ї- кислотою або додецилбензолсульфоновою кислотою.

40. Спосіб за пунктом 32, де розчин, одержаний внаслідок екстрагування, містить сполуку формули За: но НН ме . « 0 Ме То- в - с мі :» й со, М со м І ні М ри 0 - і (8) 0-х ї» за о

41. Спосіб за пунктом 32, де розчин, одержаний у результаті екстрагування, містить сполуку формули Іа: -1 50 он сн. ' ІЧ 8) Н с!в7н М сон І о а НМ о іме)

42. Спосіб одержання сполуки, представленої формулою І: 60 б5 он , Ноно УНз не е м. (8) сон мен ІЧ На або її фармацевтично прийнятної солі, що містить фармацевтично прийнятний рівень металевого похідного, яке утворюється з металевого каталізатора, де Кк 1 ї 2 незалежно означають Н, Сі 1о-алкіл, арил або гетероарил, причому вказані алкіл, арил або гетероарил можуть бути заміщеними або незаміщеними, при якому здійснюють видалення захисних груп сполуки формули ІІ: ан Ноно ен» не З 5 Сро- о со Мет Й Ї ро шляхом гідрогенолізу у присутності заздалегідь відновленого металевого каталізатора та основи з утворенням сполуки формули | з подальшими очищенням та виділенням сполуки формули І, де Р означає с захисну групу для карбоксилу, Р" означає Н, Но" або захисну групу, яка може бути видалена гідрогенолізом, і в! Ге) та 2? мають значення, як вказано вище.

43. Спосіб за пунктом 42, який відрізняється тим, що одержують сполуку формули Іа: ан СНУ | «в) не й м ІЧ їх со 8) Н с!в7н М сон «Її І

Н м. Їа (8) або її фармацевтично прийнятну сіль, що містить фармацевтично прийнятний рівень похідного металу з металевого каталізатора, шляхом видалення захисних груп сполуки формули Іа: « он сн, ші с нас в . І» Ще Ге) Що й сов М о; М -і ! м Па ото о щ» шляхом гідрогенолізу у присутності заздалегідь відновленого металевого каталізатора і основи з утворенням со сполуки формули Іа з подальшими очищенням та виділенням сполуки формули Іа, де Р означає захисну групу -І 20 для карбоксилу, Р" означає Н, Но" або захисну групу, яка може бути видалена гідрогенолізом. (42) Ф) іме) 60 б5