EA006098B1 - Усовершенствованный способ получения карбапенема - Google Patents

Усовершенствованный способ получения карбапенема Download PDF

Info

Publication number
EA006098B1
EA006098B1 EA200300804A EA200300804A EA006098B1 EA 006098 B1 EA006098 B1 EA 006098B1 EA 200300804 A EA200300804 A EA 200300804A EA 200300804 A EA200300804 A EA 200300804A EA 006098 B1 EA006098 B1 EA 006098B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
group
groups
alcohol
Prior art date
Application number
EA200300804A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300804A1 (ru
Inventor
Джон М. Уилльямс
Ренато Скерлдж
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Энд Ко., Инк.
Publication of EA200300804A1 publication Critical patent/EA200300804A1/ru
Publication of EA006098B1 publication Critical patent/EA006098B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02—Preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Предложен способ синтеза соединения, представленного формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли, где удаление защитных групп осуществляют с применением предварительно восстановленного металлического катализатора.

Description

Данное изобретение относится к способу получения карбапенема и промежуточных соединений.
Карбапенемы являются антибиотиками с наиболее широким спектром действия, за счет чего их можно использовать при лечении широкого ряда бактериальных инфекций. Непрерывное возникновение бактерий, проявляющих резистентность к существующим терапевтическим агентам, делает разработку новых карбапенемов важной частью стратегии в решении указанной проблемы.
Способ производства карбапенемовых антибиотиков известен использованием катализируемого палладием гидрогенолиза сложного пара-нитробензилового эфира. Реакцию ведут при рН от 6,5 до 8,5 для минимизирования разложения продукта. Фильтрование в указанном интервале рН для удаления твердого катализатора после завершения реакции приводит к получению раствора с неприемлемо высоким уровнем палладия. Указанную проблему в прошлом решали доведением рН до уровня ниже 6 перед фильтрованием. Снижение рН, однако, приводит к разложению продукта и появлению солей, которые должны быть удалены до выделения продукта.
Данное изобретение относится к способу, который использует предварительно восстановленные катализаторы, позволяющие значительно снизить уровень растворенного металлического производного, образующегося из катализатора в результате реакции.
Предложен способ получения соединения, представленного формулой I
или его фармакологически приемлемой соли, где Я1 и Я2 независимо означают Н, С^алкил, арил или гетероарил, замещенные или незамещенные, включающий удаление защитных групп соединения формулы II
путем гидрогенолиза в присутствии предварительно восстановленного металлического катализатора, очистку и выделение соединения формулы I, где Р означает защитную группу для карбоксила, Р означает Н, Н2 + или защитную группу, которая может быть удалена гидрогенолизом, такую как карбобензилоксигруппа (ΟΒΖ) или пара-нитробензилкарбамоил (ΡΝΖ), и Я1 и Я2 имеют значения, определенные выше.
Указанные и другие аспекты изобретения могут быть поняты из полного обзора заявки.
Изобретение описано в деталях с применением терминов, определенных ниже, если они специально не оговорены.
Термин алкил относится к одновалентному радикалу, произведенному от алкана (углеводорода), содержащему от 1 до 15 атомов углерода, если не указано иначе. Он может быть линейным или разветвленным и в случае достаточного размера, например С3-15, может быть циклическим. Предпочтительными линейными или разветвленными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет-бутил. Предпочтительными циклоалкильными группами являются циклопропил, циклопентил и циклогексил.
Алкил также включает алкильную группу, замещенную циклоалкилом, такую как циклопропилметил.
Алкил также включает линейную или разветвленную алкильную группу, которая содержит или прерывается циклоалкиленовой частью. Примерами являются следующие:
где х' и у' = 0-10 и \ν и ζ = 0-9.
Если присутствует замещенный алкил, это относится к линейной, разветвленной или циклической алкильной группе, как определено выше, замещенной 1-3 группами, как определено в отношении каждого переменного.
Арил относится к ароматическим кольцам, например фенилу, замещенному фенилу и подобным группам, также как и к конденсированным кольцам, например нафтилу и подобным. Таким образом, арил содержит по меньшей мере одно кольцо, имеющее по меньшей мере 6 атомов, с возможно присутствующими двумя такими кольцами, содержащими до 10 атомов, с чередующимися (резонирующими)
- 1 006098 двойными связями между соседними атомами углерода. Предпочтительными арильными группами являются фенил и нафтил. Арильные группы, кроме того, могут быть замещены, как определено ниже. Предпочтительными замещенными арилами являются фенил и нафтил, замещенные от одной до трех группами.
Термин гетероарил относится к моноциклической ароматической углеводородной группе, имеющей от 5 до б атомов в кольце, или к бициклической ароматической группе, имеющей от 8 до 10 атомов, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν, где атом углерода или азота является местом присоединения и где один дополнительный атом углерода может быть заменен гетероатомом, выбранным из О или 8, и где от 1 до 3 дополнительных атомов углерода могут быть заменены гетероатомами азота. Г етероарильная группа может содержать до трех заместителей.
Гетероарил включает ароматические или частично ароматические группы, которые содержат один или более гетероатомов. Примерами указанного типа являются тиофен, пурин, имидазопиридин, пиридин, оксазол, тиазол, оксазин, пиразол, тетразол, имидазол, пиридин, пиримидин, пиразин и триазин. Примерами частично ароматических групп являются тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридин, фталидил и сахаринил, как определено ниже.
Замещенные алкил, арил и гетероарил и замещенные части аралкила, аралкоксигруппы, гетероаралкила, гетероаралкоксигруппы и подобных групп замещены 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, ацила, ациламиногруппы, аралкоксигруппы, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкилсульфониламиногруппы, арилсульфониламиногруппы, алкиламинокарбонила, алкила, алкоксигруппы, арила, арилоксигруппы, аралкоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, карбоксигруппы, трифторметила и сульфониламиногруппы.
Галоген означает С1, Р, Вг и I, выбранные на независимой основе.
Предложен предпочтительный способ синтеза соединения, представленного формулой 1а
или его фармацевтически приемлемой соли, включающий удаление защитных групп соединения формулы 11а
путем гидрогенолиза в присутствии предварительно восстановленного металлического катализатора, очистку и выделение соединения формулы 1а, где Р означает защитную группу для карбоксила, Р означает Н, Н2 или защитную группу, которая может быть удалена гидрогенолизом, такую как карбобензилоксигруппа (ΟΒΖ) или пара-нитробензилкарбамоил и Х+ означает группу, уравновешивающую заряд. При использования предварительно восстановленного катализатора уровень растворенного производного металла из катализатора заметно ниже по сравнению с применением невосстановленного катализатора. Уровень растворимого металла, которым можно пренебречь в смысле, что можно выделить соединение формулы I, содержащее фармацевтически приемлемый уровень металлического производного, образующегося из катализатора, указанные уровни поступления пациенту не должны быть более 50 мкг металла в день, предпочтительно не более 25 мкг в день. Описаны примеры металлических катализаторов.
В другом аспекте изобретения предложен способ получения соединения, представленного формулой I
или его фармацевтически приемлемой соли, содержащей фармацевтически приемлемый уровень металлического производного, образующегося из металлического катализатора, где Я1 и Я2 независимо
- 2 006098 означают Н, С1-10алкил, арил или гетероарил, указанные алкил, арил или гетероарил замещены или незамещены, включающий удаление защитных групп соединения формулы II
путем гидрогенолиза в присутствии предварительно восстановленного металлического катализатора/ очистку и выделение соединения формулы I, где Р означает защитную группу для карбоксила, Р означает Н, Н2 + или защитную группу, которая может быть удалена гидрогенолизом, и К1 и К2 принимают значения, как определено выше. Предпочтительный аспект указанного способа реализуют, если его проводят с соединением формулы 11а с образованием соединения формулы 1а.
Соединения формул I и 1а могут быть получены, как показано ниже на схемах А-1 и А-2 соответственно.
Схема А-1
Предпочтительным способом является способ, представленный ниже на схеме А-2, поскольку он относится к Ιβ-метилкарбапенему.
- 3 006098
Схема А-2
1а 2а
РМРапара*нитробекзил
1а'
Соединения 1, 1а, 2 и 2а могут быть получены в соответствии со способами, такими как предложено в патентах И8 Νοδ. 5034384, выдан 23 июля 1991; 5952323, выдан 14 сентября 1999; 4994568, выдан 19 февраля 1991; 4269772, выдан 26 мая 1981; 4350631, выдан 21 сентября 1982; 4383946, выдан 17 мая 1983; 4414155, выдан 8 ноября 1983; патенте И8 Νο. 6063931, выдан 16 мая 2000; ЕР-А-562855; Те1гайебгои Ьей. 21, 2783 (1980); 1. Ат. Сйет. 8ос. 102, 6161 (1980); 1. Ат. Сйет. 8ос. 108, 4675 (1986) и (патенте И8) 5478820, выдан 26 декабря 1995. Указанные способы приведены здесь в качестве ссылок. Соединения формул I и 1а и их производные и способы их получения предложены в патентах И8 Νοδ. 5872250, выданному 16 февраля 1999 и 6180783, выданному 30 января 2001, оба приведены здесь в качестве ссылок.
Соединения формул II или 11а' или их соли получены реакцией фосфата енола 1 или 1а и тиола 2 или 2а в присутствии основания. Указанную реакцию обычно проводят при пониженной температуре, например, от примерно -30 до примерно -70°С, предпочтительно от примерно -40 до примерно -60°С. Основаниями, подходящими для вышеуказанной реакции, являются как органические, так и неорганические основания.
Предпочтительными применимыми основаниями являются вторичные и третичные амины, такие как диизопропиламин (ΌΙΡΑ), дициклогексиламин (ЭСНА), 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (ТМР), гуанидины, такие как 1,1,3,3-тетраметилгуанидин(ТМО), Ν,Ν,Ν', Ν''-тетраэтилциклогексилгуанидин (ТЕСНО), Ν,Ν',Ν'',Ν''-дициклогексилдиэтилгуанидин (ОСЭЕО) и амидины, такие как 1,8-диазабицикло[4.3.0]ундец7-ен (ЭВИ) и 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ΌΒΝ). Наиболее предпочтительными основаниями являются гуанидиновые основания и более предпочтителен ТМО.
Может быть добавлен антиоксидант. Предпочтительными антиоксидантами являются ΡΡ3. где В3 относится к группе, состоящей из С1-8-алкила, арила или гетероарила, или ароматические фенолы, такие как ВНТ (бутилированный гидрокситолуол) и ВНА (бутилированный гидроксианизол). Наиболее предпочтительным антиоксидантом является РВиз.
Реакция может быть проведена в полярном органическом растворителе, например, Νэтилпирролидиноне (ΝΕΡ), Ν-метилпирролидиноне, Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА), Ν,Νдиметилацетамиде (ЭМА), ацетонитриле, пропионитриле или их смесях и подобных. Предпочтительным растворителем является Ν-этилпирролидинон (ΝΕΡ).
После взаимодействия карбапенем может быть стабилизирован комбинированием карбапенема с источником диоксида углерода. Стабилизация может быть произведена согласно указаниям в патенте И8
Νο. 6180783, выданном 30 января 2001, который приведен здесь в качестве ссылки.
Затем удаляют защитную группу для 3-карбоксила карбапенема с образованием I или 1а'.
В предложенном изобретении гидрогенолиз проводят в присутствии предварительно восстановленного металлического катализатора. Предпочтительная реакция предусматривает (действие) газообразного Н2 с предварительно восстановленным палладиевым катализатором (Рй на угле). Реакцию можно про- 4 006098 водить под водородом в широком интервале давления, предпочтительно выше 275 кПа. Во время реакции для регулирования величины рН может быть добавлено основание, такое как гидроксид натрия или бикарбонат натрия. В начале реакции для контроля рН может присутствовать достаточное количество бикарбоната натрия. Предпочтительно реакцию ведут в присутствии источника диоксида углерода, такого как бикарбонат натрия, получая стабилизированную форму 3 или 3а, где Х' является группой, уравновешивающей заряд.
Подходящими катализаторами являются такие, которые содержат металл, обычно применяемый для каталитического гидрирования, такой как палладий (Рб), платина (Ρΐ) и родий (Ей) , предпочтительно Рб. Металлический катализатор может быть солью или металлическим порошком или нанесенным на широкий ряд твердых носителей, хорошо известных в каталитических реакциях гидрирования, включая оксид алюминия, диоксид кремния, карбонат кальция, карбонат бария, сульфат бария, карбонат стронция, полимеры или уголь, предпочтительно активированный уголь. Катализатор используют в количестве по меньшей мере 5 мол.% относительно карбапенемового субстрата. Предварительно восстановленный катализатор получают химической обработкой восстановителем до прибавления субстрата. Подходящими восстановителями являются такие, которые известны как применимые для восстановления металлических катализаторов, такие как формиат, борогидрид и водород, предпочтительно водород. Восстановление может быть проведено при производстве катализатора или непосредственно перед использованием. Величина рН во время реакции может регулироваться путем добавления основания. Предпочтительными основаниями являются гидроксид натрия и бикарбонат натрия.
Использованный здесь (термин) источник диоксида углерода относится к газообразному диоксиду углерода, также как и к соединениям, которые могут продуцировать диоксид углерода в растворе. Представительными примерами являются карбонаты и бикарбонаты, такие как карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия и бикарбонат калия. Предпочтительно источником диоксида углерода является бикарбонат натрия. Бикарбонат натрия может быть закуплен или получен смешением гидроксида натрия и диоксида углерода при рН выше примерно 6,5. Источник диоксида углерода по выбору может быть включен в реакционную среду заранее или добавлен во время реакции удаления защиты.
Примерами подходящих защитных групп для 3-карбоксила являются такие, которые могут быть удалены гидрогенолизом. Примерами таких защитных групп являются бензгидрил, орто-нитробензил, пара-нитробензил, 2-нафтилметил и бензил. Предпочтительной защитной группой для карбоксила является пара-нитробензил (ΡΝΒ). На современном уровне техники известно много других подходящих защитных групп. См., например, ТЛУ.Сгсспс. Рго1сс6ус Сгоирз ίη Огдаше ЗуЩйсмз. ίοΐιη \УПсу & 8опз. 1пс., 1981 (части 2 и 5).
Многочисленные солеобразующие ионы приведены в Вегде, 8.М., и др. 1Р11агт.8ет 66(1): 1-16 (1977), указания на которые приведены здесь в качестве ссылки. Уравновешивающая заряд группа Х+ поддерживает общую нейтральность заряда. Предпочтительно Х' представляет собой фармацевтически приемлемый солеобразующий катион. Предпочтительные солеобразующие катионы выбраны из группы, состоящей из натрия, калия, кальция и магния. Более предпочтительно солеобразующим катионом является катион, выбранный из группы, состоящей из Να', Са+2 и К+.
Упомянутые выше солеобразующие катионы обеспечивают электронный баланс и общую нейтральность заряда. В зависимости от числа заряженных частей карбапенема может присутствовать от нуля до трех положительно заряженных противоионов. Число отрицательно заряженных групп преимущественно является функцией рН, поскольку указанные группы становятся протонированными при уменьшении рН. Для каждой положительно заряженной функциональной группы молекулы присутствует отрицательно заряженный противоион для обеспечения общей нейтральности заряда. В общую реакционную композицию могут также быть включены различные противоионы. Поэтому, например, кальций и натрий могут быть включены в реакцию вместе, чтобы обеспечить общую нейтральность заряда. Таким образом, противоионы могут варьировать в широких пределах. Обычно противоион или противоионы являются фармацевтически приемлемыми видами катионов.
Соединения, образованные в данном изобретении, имеют асимметрические центры и встречаются в виде рацематов, рацемических смесей и индивидуальных диастереомеров. Способы синтеза всех таких изомеров, включая оптические изомеры, включены в данное изобретение.
Очистка и выделение соединений формул I и 1а могут быть произведены комбинацией различных операций: экстрагированием с применением растворителей, таких как дихлорметан, для удаления остатков органических растворителей, хроматографированием с применением хроматографии на гидрофобных смолах (вымывание 0,05М бикарбонатом натрия примерно при 5°С), нанофильтрованием для концентрирования потока с последующей кристаллизацией чистого препарата (см. патент ϋδδΝ 09/093813, зарегестрированный 6/9/1998 и приведенный здесь в качестве ссылки).
В качестве альтернативы хроматография на колонке и нанофильтрование могут быть исключены, если экстрагирование проводят соответствующим спиртом. Предпочтительно экстрагирование ведут соответствующим спиртом в присутствии ионо-спаривающего реагента. Описанный ниже способ допускает прямую кристаллизацию карбапенемовых соединений после экстракции указанного типа.
- 5 006098
Экстракции могут быть произведены по способам, известным на современном уровне техники. Предпочтительный способ экстракции обсужден в патенте υδδΝ 09/487,044, зарегестрированном 1/19/2000, который приведен здесь в качестве ссылки. Пример экстракции включает экстрагирование спиртом раствора, содержащего соединение формулы I, 1а, 3 или 3 а или его фармацевтически приемлемую соль, где Х+ означает группу, уравновешивающую заряд, и присутствует или отсутствует по мере необходимости достижения общей нейтральности заряда, кристаллизацию и отделение соединения формулы I или 1а' от полученной водной фазы. Предпочтительно, чтобы экстракцию проводили в присутствии ионо-парного реагента и чтобы рН водной фазы поддерживали между нейтральным и слабоосновным рН (рн от 7 до 9) согласно указаниям патента \¥О 9745430. Предпочтительно также, чтобы экстракцию осуществляли, когда I или Ы находится в стабилизированной форме, 3 или 3а. После экстрагирования стабилизированную форму 3 или 3 а легко превращают в солевую форму I или Ы в от нейтральных до слабокислых условиях (рН от 7 до 5). Величину рН отлаживают для образования соответствующей солевой формы I или Ы перед выделением кристаллизацией. В качестве альтернативы возможна многократная экстракция, при которой, например, в первой экстракции растворителем является раствор изоамилового спирта ЦАЛуЭРР и во второй экстракции [ДА.
Предпочтительно использование оборудования, пригодного для многократной экстракции, такого как каскад отстойников-смесителей, башня с отбойными перегородками, башня с насадкой, башня с сетчатыми тарелками, механически перемешиваемый экстрактор, пульсирующий экстрактор, экстрактор с возвратно-поступательными тарелками или центробежный экстрактор для оптимальной работы. Более предпочтительно применение многократного центробежного экстрактора. Предпочтительное оборудование зависит от масштаба; центробежный экстрактор жидкость-жидкость СБИС (Со51иет МиЛлех №уаба СотротаБои) предпочтителен для операций в лабораторном масштабе, тогда как центробежный экстрактор РобЫе1шак® предпочтителен для крупномасштабных операций.
Применение указанного многостадийного центробежного экстрактора неожиданно дает преимущества. Например, ионо-парную реакцию ТМО с дифенилфосфатом (ЭРР) используют для понижения уровня ТМО в потоке процесса до выделения соединения формулы I, Б1. 3 или 3 а. Дополнительно к указанной очистке остаточный растворитель реакции, Ν-этилпирролидинон (ΝΕΡ), может быть удален из потока процесса, и поток может быть сконцентрирован в четыре раза для обеспечения успешной кристаллизации соединения формулы I, Бт 3 или 3 а. Все три указанных условия способа заканчиваются одновременно путем быстрой многостадийной противоточной центробежной экстракции, которая минимизирует разложение растворенного продукта во время обработки.
Спирты, применимые для данного изобретения, включают, но не ограничиваются ими, изоамиловый спирт, трет-амиловый спирт, 1-бутанол, 2-бутанол, 1-октанол, 1-гексанол, 1-гептанол, циклогексанол, 1-пентанол, циклопентанол, 2-пентанол, 2-метил-1-пентанол, 2-этил-1-бутанол, 4-метил-2-пентанол, 2,6-диметил-4-гептанол, 2-метилциклогексанол, предпочтительно 1-бутанол или изоамиловый спирт.
Предпочтительными ионо-парными реагентами для использования в данном изобретении являются С6-24-карбоновые кислоты, фосфорные кислоты, фосфиновые кислоты, сульфоновые кислоты и подобные и их соли. Наиболее предпочтительными ионо-спаривающими реагентами являются натриевые соли дифенилфосфористой кислоты, стеариновой кислоты или додецилбензолсульфоновой кислоты.
Пример
В автоклав для гидрирования загружают 63 г катализатора 10%-ный Рб на угле (сухой вес) в 1,8 л воды. Сосуд заполняют водородом, затем эвакуируют и заполняют азотом. Добавляют гидроксид натрия (68 г, 50%), доводя рН до примерно 7,5 диоксидом углерода.
- 6 006098
Фосфат енола (170 г) и тиол (86 г) растворяют в 1,3 л Ν-этилпирролидинона (ΝΕΡ). Смесь охлаждают до ниже -40°С и добавляют 1,1,3,3-тетраметилгуанидин (109 г). Через 3 ч реакционную смесь быстро прибавляют в автоклав для гидрирования при температуре ниже 15°С, доводя рН до примерно 8 диоксидом углерода. Сосуд заполняют водородом. Когда реакция заканчивается, водород эвакуируют и реакционную смесь обрабатывают активированным углем и отфильтровывают. Фильтрат экстрагируют изоамиловым спиртом, содержащим дифенилфосфористую кислоту (240 г) и 50%-ный ΝαΟΗ (44 г) . Полученный водный раствор далее экстрагируют изоамиловым спиртом, получая водный раствор, содержащий по меньшей мере 90 мг/мл продукта. Обе экстракции производят с применением двух центробежных сепараторов СШС. установленных в серию для противоточной экстракции. Величину рН доводят до 5,5 уксусной кислотой. Продукт кристаллизуют путем прибавления равных объемов метанола и 1пропанола при (температуре) ниже -5°С и выделяют фильтрованием. Твердое вещество промывают смесью 2-пропанола и воды (85:15 об./об.), затем сушат и получают соединение формулы .
Тогда как предпочтительные выполнения изобретения описаны в деталях, многочисленные альтернативные выполнения вытекают как входящие в область приложенных пунктов формулы изобретения. Следовательно изобретение не ограничено этим (описанием).

Claims (43)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения, представленного формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где К1 и К2 независимо означают Н, С1.10алкил, С6-10арил или С5-10гетероарил, причем указанные алкил, арил или гетероарил могут быть незамещенными или замещенными 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, ацила, ациламиногруппы, аралкоксигруппы, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкилсульфониламиногруппы, арилсульфониламиногруппы, алкиламинокарбонила, алкила, алкоксигруппы, арила, арилоксигруппы, аралкоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, карбоксигруппы, трифторметила и сульфониламиногрулпы, включающий удаление защитных групп соединения формулы II путем гидрогенолиза в присутствии предварительно восстановленного металлического катализатора и основания с образованием соединения формулы I, где Р означает защитную группу для карбоксила, Р означает Н, Н2 или защитную группу, которая может быть удалена гидрогенолизом, и К1 и К2 имеют значения, как указано выше, с последующими очисткой и выделением соединения формулы I.
  2. 2. Способ по п.1, где защитная группа является карбобензилоксигруппой или паранитробензилкарбамоилом (ΡΝΖ).
  3. 3. Способ по п.1, где один из К1 или К2 означает водород, а другой означает арил, замещенный СО2Н.
  4. 4. Способ по п.1, где предварительно восстановленным металлическим катализатором является палладиевый, платиновый или родиевый катализатор.
  5. 5. Способ по п.4, где металлический катализатор является солью или металлическим порошком или нанесен на твердый носитель, выбранный из группы, состоящей из оксида алюминия, диоксида кремния, карбоната кальция, карбоната бария, сульфата бария, карбоната стронция, полимеров или угля.
  6. 6. Способ по п.5, где металлический катализатор является предварительно восстановленным палладием на угле.
  7. 7. Способ по п.1, где основание является бикарбонатом или гидроксидом и диоксидом углерода, смешанными для образования бикарбоната.
  8. 8. Способ по п.6, дополнительно включающий стадию очистки соединения с использованием хроматографии на гидрофобной смоле.
  9. 9. Способ по п.8, дополнительно включающий концентрирование соединения в растворе с применением мембраны для нанофильтрования.
  10. 10. Способ по п.9, дополнительно включающий кристаллизацию соединения.
    - 7 006098
  11. 11. Способ по п.1, где стадия очистки включает обработку активированным углем.
  12. 12. Способ по п.6, дополнительно включающий экстрагирование раствора, содержащего соединение формулы I или 3 или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый Х' означает группу, уравновешивающую заряд, и К1 и К2 имеют значения, как указано выше, С-Ии-спиртом. очистку и выделение соединения формулы I из полученной водной фазы.
  13. 13. Способ по п.12, где экстрагирование проводят спиртом в присутствии ионопарного реагента, поддерживая рН водной фазы между нейтральным и слабоосновным.
  14. 14. Способ по п.13, где экстракцию осуществляют в многостадийном экстракторе.
  15. 15. Способ по п.14, где экстракцию осуществляют с применением многостадийного противоточного центробежного экстрактора.
  16. 16. Способ по п.13, где спирт является изоамиловым спиртом, трет-амиловым спиртом, 1бутанолом, 2-бутанолом, 1-октанолом, 1-гексанолом, 1-гептанолом, циклогексанолом, 1-пентанолом, циклопентанолом, 2-пентанолом, 2-метил-1-пентанолом, 2-этил-1-бутанолом, 4-метил-2-пентанолом, 2,6диметил-4-гептанолом или 2-метилциклогексанолом.
  17. 17. Способ по п.16, где спирт является изоамиловым спиртом или 1-бутанолом.
  18. 18. Способ по п.13, где ионопарный агент содержит С6-24-карбоновые кислоты, фосфорные кислоты, фосфиновые кислоты, сульфоновые кислоты или их соли.
  19. 19. Способ по п.17, где ионопарный агент является натриевой солью дифенилфосфорной кислоты, стеариновой кислотой или додецилбензолсульфоновой кислотой.
  20. 20. Способ по п.12, где раствор, полученный в результате экстрагирования, содержит соединение формулы I.
  21. 21. Способ по п.12, где раствор, полученный в результате экстрагирования, содержит соединение формулы 3.
  22. 22. Способ синтеза соединения, представленного формулой 1а или его фармацевтически приемлемой соли, включающий удаление защитных групп соединения 11а путем гидрогенолиза в присутствии предварительно восстановленного металлического катализатора и основания с образованием соединения формулы 1а, где Р означает защитную группу для карбоксила, Р означает Н, Н2 + или защитную группу, которая может быть удалена при гидрогенолизе, и Х' означает группу, уравновешивающую заряд, с последующими очисткой и выделением соединения формулы 1а.
  23. 23. Способ по п.22, где защитная группа Р является карбобензилоксигруппой или паранитробензилкарбамоилом (ΡΝΖ).
  24. 24. Способ по п.22, где предварительно восстановленный металлический катализатор является палладиевым, платиновым или родиевым катализатором.
  25. 25. Способ по п.24, где металлический катализатор является солью, или металлическим порошком, или нанесенным на твердый носитель, выбранный из группы, состоящей из оксида алюминия, диоксида кремния, карбоната кальция, карбоната бария, сульфата бария, карбоната стронция, полимеров или угля.
  26. 26. Способ по п.25, где металлический катализатор является предварительно восстановленным палладием на угле.
  27. 27. Способ по п.22, где основание является бикарбонатом или гидроксидом и диоксидом углерода, смешанными для образования бикарбоната.
    - 8 006098
  28. 28. Способ по п.22, где стадия очистки включает обработку активированным углем.
  29. 29. Способ по п.25, дополнительно включающий очистку соединения с применением хроматографирования на гидрофобной смоле.
  30. 30. Способ по п.28, дополнительно включающий концентрирование раствора соединения с применением нанофильтрующей мембраны.
  31. 31. Способ по п.29, дополнительно включающий кристаллизацию соединения.
  32. 32. Способ по п.26, дополнительно включающий очистку соединения экстрагированием раствора, содержащего соединение формулы 1а или 3 а или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый Х' означает группу, уравновешивающую заряд, С4-10спиртом, кристаллизацию и отделение соединения формулы 1а' из полученной водной фазы.
  33. 33. Способ по п.32, где экстрагирование проводят спиртом в присутствии ионпарного реагента, поддерживая рН водной фазы между нейтральным и слабоосновным.
  34. 34. Способ по п.33, где экстрагирование проводят с применением многостадийного экстрактора.
  35. 35. Способ по п.34, где экстрагирование осуществляют с применением многостадийного противоточного центробежного экстрактора.
  36. 36. Способ по п.33, где спиртом является изоамиловый спирт, трет-амиловый спирт, 1-бутанол, 2бутанол, 1-октанол, 1-гексанол, 1-гептанол, циклогексанол, 1-пентанол, циклопентанол, 2-пентанол, 2метил-1-пентанол, 2-этил-1-бутанол, 4-метил-2-пентанол, 2,6-диметил-4-гептанол или 2- метилциклогексанол.
  37. 37. Способ по п.36, где спирт является изоамиловым спиртом или 1-бутанолом.
  38. 38. Способ по п.33, где ионпарный реагент содержит С6-24-карбоновые кислоты, фосфорные кислоты, фосфиновые кислоты, сульфоновые кислоты или их соли.
  39. 39. Способ по п.38, где ионпарный реагент является натриевой солью дифенилфосфорной кислоты, стеариновой кислотой или додецилбензолсульфоновой кислотой.
  40. 40. Способ по п.32, где раствор, полученный в результате экстрагирования, содержит соединение формулы 3 а
  41. 41. Способ по п.32, где раствор, полученный в результате экстранирования, содержит соединение формулы 1а
    1а
  42. 42. Способ получения соединения, представленного формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, содержащих фармацевтически приемлемый уровень металлического производного, образующегося из металлического катализатора, где Я1 и Я2 независимо означают Н, С1-10алкил, С6-10арил или С540гетероарил, причем указанные алкил, арил или гетероарил могут быть незамещенными или замещенными 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, ацила, ациламиногруппы, аралкоксигруппы, алкилсульфонила, арил- 9 006098 сульфонила, алкилсульфониламиногруппы, арилсульфониламиногруппы, алкиламинокарбонила, алкила, алкоксигруппы, арила, арилоксигруппы, аралкоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, карбоксигруппы, трифторметила и сульфониламиногруппы, включающий удаление защитных групп соединения формулы II путем гидрогенолиза в присутствии предварительно восстановленного металлического катализатора и основания с образованием соединения формулы I, где Р означает защитную группу для карбоксила, Р означает Н, Н2 + или защитную группу, которая может быть удалена гидрогенолизом, и К1 и К2 имеют значения, как указано выше, с последующими очисткой и выделением соединения формулы I.
  43. 43. Способ по п.42, отличающийся тем, что получают соединение формулы !а или его фармацевтически приемлемую соль, содержащие фармацевтически приемлемый уровень производного металла из металлического катализатора, путем удаления защитных групп соединения формулы Па путем гидрогенолиза в присутствии предварительно восстановленного металлического катализатора и основания с образованием соединения формулы Ы, где Р означает защитную группу для карбоксила, Р означает Н, Н2 + или защитную группу, которая может быть удалена гидрогенолизом, с последующими очисткой и выделением соединения формулы !а.
EA200300804A 2001-01-16 2002-01-11 Усовершенствованный способ получения карбапенема EA006098B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26193301P 2001-01-16 2001-01-16
US29344001P 2001-05-24 2001-05-24
PCT/US2002/000821 WO2002057266A1 (en) 2001-01-16 2002-01-11 Improved process for carbapenem synthesis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300804A1 EA200300804A1 (ru) 2003-12-25
EA006098B1 true EA006098B1 (ru) 2005-08-25

Family

ID=26948925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300804A EA006098B1 (ru) 2001-01-16 2002-01-11 Усовершенствованный способ получения карбапенема

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7071330B2 (ru)
EP (1) EP1353923B1 (ru)
JP (1) JP4098626B2 (ru)
KR (1) KR100827562B1 (ru)
CN (1) CN1249065C (ru)
AR (1) AR035728A1 (ru)
AT (1) ATE278691T1 (ru)
AU (1) AU2002234240B2 (ru)
BR (1) BR0206372A (ru)
CA (1) CA2433874C (ru)
CZ (1) CZ301440B6 (ru)
DE (1) DE60201498T2 (ru)
DK (1) DK1353923T3 (ru)
EA (1) EA006098B1 (ru)
EG (1) EG23993A (ru)
ES (1) ES2227423T3 (ru)
HR (1) HRP20030566B1 (ru)
HU (1) HUP0302764A3 (ru)
IL (2) IL156507A0 (ru)
MX (1) MXPA03006322A (ru)
NZ (1) NZ527191A (ru)
PL (1) PL362912A1 (ru)
PT (1) PT1353923E (ru)
RS (1) RS50494B (ru)
SI (1) SI1353923T1 (ru)
SK (1) SK287350B6 (ru)
TW (1) TWI318627B (ru)
UA (1) UA74870C2 (ru)
WO (1) WO2002057266A1 (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003016312A1 (fr) * 2001-08-13 2003-02-27 Eisai Co., Ltd. Procede de preparation d'antibiotiques a base de carbapenem
PL218808B1 (pl) * 2001-09-26 2015-01-30 Merck & Co Inc Sposób zmniejszania poziomów rozpuszczalników organicznych w stałym karbapenemie
WO2003026572A2 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Merck & Co., Inc. Crystalline forms of ertapenem sodium
PL368984A1 (en) * 2001-11-16 2005-04-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline imipenem
KR101031143B1 (ko) * 2002-11-13 2011-04-27 가부시키가이샤 가네카 경구 투여용 카르바페넴 화합물의 신규 합성 중간체 및그의 제조 방법
DE102005025899A1 (de) * 2005-06-06 2006-12-07 Basf Ag Verfahren zur Aufbereitung eines Alkoxycarbonylaminotriazin enthaltenden Reaktionsgemisches
WO2007031858A2 (en) * 2005-09-15 2007-03-22 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of beta-lactam antibiotic
JP5373390B2 (ja) * 2006-03-28 2013-12-18 株式会社カネカ カルバペネム化合物の改良された製造方法
US8293894B2 (en) 2006-11-20 2012-10-23 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of carbapenem antibiotic
CN101357920B (zh) * 2007-06-22 2011-01-12 山东轩竹医药科技有限公司 含有巯基吡咯烷甲酰胺基三嗪的培南化合物
CN101367807B (zh) * 2007-06-28 2011-01-12 山东轩竹医药科技有限公司 被巯基吡咯烷甲酰胺基吡啶取代的培南衍生物
WO2010124531A1 (zh) 2009-04-30 2010-11-04 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种厄他培南中间体、含其的组合物及其制备方法
CN102918041A (zh) * 2010-05-21 2013-02-06 山东轩竹医药科技有限公司 碳青霉烯衍生物或其水合物的晶型及其制备方法与用途
CN103025733B (zh) * 2010-06-03 2015-11-25 山东轩竹医药科技有限公司 碳青霉烯类衍生物或其水合物的晶型及其制备方法与用途
WO2012038979A2 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 Sequent Anti Biotics Private Limited A process for preparation of ertapenem
CN102558182B (zh) 2010-12-31 2015-02-11 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种厄他培南钠晶型及其制备方法
WO2013121279A2 (en) * 2012-02-14 2013-08-22 Aurobindo Pharma Limited Process to prepare ertapenem
WO2014097221A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the purification of biapenem
WO2015145161A1 (en) * 2014-03-27 2015-10-01 Johnson Matthey Public Limited Company Process for preparing a carbapenem antibiotic

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE794554A (fr) * 1972-01-31 1973-07-26 Lilly Co Eli Nouveaux derives de penicilline et de cephalusporine
US3925372A (en) * 1973-02-23 1975-12-09 Lilly Co Eli Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins
US3897424A (en) * 1973-07-23 1975-07-29 Lilly Co Eli Process for 7-{62 -amino-7-{60 -methoxy-cephalosporanic acid esters and related compounds
AR207327A1 (es) * 1974-02-06 1976-09-30 Lilly Co Eli Un procedimiento para preparar acidos 3-cefem 3-sulfonatos y sus esteres
US4001226A (en) * 1974-12-04 1977-01-04 Eli Lilly And Company 3-(substituted)carbonylamino cephem derivatives
US3992377A (en) * 1974-12-13 1976-11-16 Eli Lilly And Company 3-Thio-substituted cephalosporin antibiotics
US3985746A (en) * 1975-03-25 1976-10-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-(α-Cyanomethylthio)acetamido-3-cephem carboxylates
US4217453A (en) * 1978-07-24 1980-08-12 Merck & Co., Inc. 6-Amido-3-substituted-amino-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid
US4656263A (en) * 1979-03-05 1987-04-07 Pfizer Inc. 6-β-substituted penicillanic acid compound free of the 6-α-epimer
US4299954A (en) * 1979-11-05 1981-11-10 Eli Lilly And Company Cephalosporin vinyl halides
US4414155A (en) 1980-01-14 1983-11-08 Merck & Co., Inc. Synthesis of thienamycin via esters of (3SR, 4RS)-3-[(SR)-1-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid
US4269772A (en) 1980-01-14 1981-05-26 Merck & Co., Inc. Synthesis of thienamycin via trans-3-carboxymethylene-4-carboxy-5-methyl-Δ2 -isoxazoline
US4369187A (en) * 1980-02-06 1983-01-18 Merck & Co., Inc. 3-Substituted-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid
US4383946A (en) 1980-03-27 1983-05-17 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals
US4501741A (en) * 1983-04-12 1985-02-26 Eli Lilly And Company Cephalosporin antibiotics
US4783453A (en) * 1985-06-10 1988-11-08 Merck & Co., Inc. 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
JPS6475488A (en) * 1987-09-17 1989-03-22 Sumitomo Pharma Production of beta-lactam compound
US5034384A (en) 1990-08-01 1991-07-23 Merck & Co., Inc. 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem antibacterial agents
GB9202298D0 (en) 1992-02-04 1992-03-18 Ici Plc Antibiotic compounds
CA2091309A1 (en) * 1992-03-26 1993-09-27 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
HRP970281B1 (en) 1996-05-28 2002-04-30 Merck & Co Inc Carbapenem antibiotic, composition and method of preparation
UA62920C2 (en) 1996-05-28 2004-01-15 Merck & Co Inc Carbapeneme antibiotic, a composition and a method for the preparation
US6180783B1 (en) 1997-06-16 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Stabilized carbapenem intermediates and improved process for carbapenem synthesis
US6063931A (en) 1997-07-09 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing carbapenem side chain intermediates
US5872250A (en) 1997-07-30 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing carbapenem antibiotics
JP3953274B2 (ja) * 1998-03-02 2007-08-08 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド カルバペネム抗生物質の合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
EA200300804A1 (ru) 2003-12-25
DE60201498T2 (de) 2005-11-17
MXPA03006322A (es) 2003-10-06
CN1486318A (zh) 2004-03-31
SI1353923T1 (en) 2005-02-28
CA2433874A1 (en) 2002-07-25
CZ301440B6 (cs) 2010-03-03
IL156507A0 (en) 2004-01-04
CZ20031911A3 (cs) 2003-10-15
SK287350B6 (sk) 2010-08-09
EG23993A (en) 2008-03-10
AU2002234240B2 (en) 2006-04-27
HRP20030566A2 (en) 2005-06-30
HUP0302764A3 (en) 2005-11-28
BR0206372A (pt) 2003-12-23
NZ527191A (en) 2004-04-30
WO2002057266A1 (en) 2002-07-25
KR20040007438A (ko) 2004-01-24
US20040063931A1 (en) 2004-04-01
PT1353923E (pt) 2005-01-31
CA2433874C (en) 2009-08-11
ATE278691T1 (de) 2004-10-15
HUP0302764A2 (hu) 2003-11-28
RS50494B (sr) 2010-03-02
YU55003A (sh) 2006-05-25
US7071330B2 (en) 2006-07-04
UA74870C2 (en) 2006-02-15
DE60201498D1 (de) 2004-11-11
ES2227423T3 (es) 2005-04-01
CN1249065C (zh) 2006-04-05
HRP20030566B1 (en) 2011-08-31
KR100827562B1 (ko) 2008-05-07
TWI318627B (en) 2009-12-21
EP1353923B1 (en) 2004-10-06
EP1353923A1 (en) 2003-10-22
PL362912A1 (en) 2004-11-02
DK1353923T3 (da) 2005-01-31
SK8972003A3 (en) 2003-10-07
IL156507A (en) 2010-06-30
JP4098626B2 (ja) 2008-06-11
JP2004518672A (ja) 2004-06-24
AR035728A1 (es) 2004-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006098B1 (ru) Усовершенствованный способ получения карбапенема
AU2002234240A1 (en) Improved process for carbapenem synthesis
EP3555099B1 (en) Process for preparing btk inhibitors
US9233963B2 (en) Method for preparing meropenem using zinc powder
AU749234B2 (en) Process for synthesizing carbapenem antibiotics
US6642377B1 (en) Process for the preparation of basic antibiotic-inorganic acid addition salts and intermediate oxalates
KR20010013774A (ko) 안정화된 카바페넴 중간체 및 합성적 용도
US6504027B1 (en) Decarboxylation process for synthesizing carbapenem antibiotics
KR20050056161A (ko) 이미페넴의 신규 제조방법
WO2002006283A1 (en) Improved preparation of (4r, 5s, 6s)-3-(((2r,3r)-2-((((s)-2-amino-3-methyl-1-oxobutyl)methyl)tetrahydro-3-furanyl)thio)-6-((r)-1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid
CZ458499A3 (cs) Stabilizované karbapenemové meziprodukty

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU