CZ301440B6 - Zpusob výroby karbapenemových derivátu - Google Patents
Zpusob výroby karbapenemových derivátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301440B6 CZ301440B6 CZ20031911A CZ20031911A CZ301440B6 CZ 301440 B6 CZ301440 B6 CZ 301440B6 CZ 20031911 A CZ20031911 A CZ 20031911A CZ 20031911 A CZ20031911 A CZ 20031911A CZ 301440 B6 CZ301440 B6 CZ 301440B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- carbapen
- butanol
- alcohol
- group
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 33
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 29
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 55
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 30
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 12
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PFNHSEQQEPMLNI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-pentanol Chemical compound CCCC(C)CO PFNHSEQQEPMLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical group OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 5
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- TZYRSLHNPKPEFV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1-butanol Chemical compound CCC(CC)CO TZYRSLHNPKPEFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NDVWOBYBJYUSMF-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC1CCCCC1O NDVWOBYBJYUSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-pentanol Chemical compound CC(C)CC(C)O WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 3
- BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N hydroxyformaldehyde Chemical compound O[14CH]=O BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 229910000018 strontium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- WBIQQQGBSDOWNP-UHFFFAOYSA-N 2-dodecylbenzenesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O WBIQQQGBSDOWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HXQPUEQDBSPXTE-UHFFFAOYSA-N Diisobutylcarbinol Chemical compound CC(C)CC(O)CC(C)C HXQPUEQDBSPXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RCYIBFNZRWQGNB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylheptan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCC(C)CO RCYIBFNZRWQGNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- HFQQZARZPUDIFP-UHFFFAOYSA-M sodium;2-dodecylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O HFQQZARZPUDIFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- -1 p-nitrobenzyl ester Chemical class 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-pyrrolidinone Chemical compound CCN1CCCC1=O ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKMONJZIUAOVEM-WDSKDSINSA-N 1beta-methylcarbapenem Chemical class C[C@H]1C=CN2C(=O)C[C@@H]12 YKMONJZIUAOVEM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- BWSQKOKULIALEW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(piperidin-3-ylamino)pyrimidin-4-yl]imidazol-4-yl]acetonitrile Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)C=1N(C(=CN=1)CC#N)C1=NC(=NC=C1)NC1CNCCC1)C(F)(F)F BWSQKOKULIALEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)([O-])OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940060296 dodecylbenzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010667 large scale reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012255 powdered metal Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011949 solid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob výroby karbapenemových derivátu obecného vzorce I, nebo farmaceuticky prijatelných solí techto sloucenin, kde jednotlivé symboly mají specifický význam, spocívá v tom, že se zbaví chránicí skupiny sloucenina obecného vzorce II, kde P znamená chránicí skupinu na karboxylové skupine, P.sup.*.n. znamená H, H.sub.2.n..sup.+.n. nebo chránicí skupinu, kterou je možno odstranit hydrogenolýzou, a R.sup.1.n. a R.sup.2.n. mají specifický význam, hydrogenolýzou v prítomnosti predem redukovaného katalyzátoru na bázi kovu za vzniku slouceniny vzorce I s následným cištením a izolací této látky.
Description
Vynález se týká způsobu výroby karbapenemových derivátů.
Dosavadní stav techniky io
Karbapenemové deriváty jsou skupinou sloučenin se širokým antibiotickým účinkem, takže je možno je využit při léčení široké škály bakteriálních infekcí. Vzhledem k tomu, že se stále množí bakteriální kmeny s odolností proti existujícím látkám, je zapotřebí vyvíjet nové deriváty k vyřešení tohoto problému.
Je známo získávat karbapenemová antibiotika hydrogenolýzou p-nitrobenzylesteru při použiti palladia jako katalyzátoru. Tato reakce se provádí při pH 6,5 až 8,5, aby došlo k co nejmenší degradaci produktu. Při odstraňování pevného katalyzátoru filtraci při uvedeném pH se získá roztok, který ještě obsahuje nepřijatelně vysoké koncentrace palladia. Obdobnou reakci popisuje io dokument EP 562 855, i v tomto případě se však jako katalyzátor používá neindukované palladium a postup má stejné nevýhody jako svrchu.
Tento problém byl až dosud řešen úpravou pH na hodnotu nižší než 6 před filtrací. Při této úpravě dochází k degradaci produktu a ke vzniku solí, které je nutno odstranit před vlastni izolací pro25 duktu.
Vynález si klade za úkol navrhnout postup, který by umožnil zajistit podstatně nižší koncentraci rozpuštěného kovu z katalyzátoru po ukončení reakce.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby karbapenemových derivátů obecného vzorce 1
nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, kde R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-CIO alkyl, aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituované t až 3 substituenty, které se volí ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, kyanoskupina, acyl, acylaminoskupina, aralko40 xyskupina, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkyl sulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, alkylaminokarbonyl, alkyl, alkoxyskupina, aryl, ary loxy skupina, aralkoxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylammoskupina, karboxylová skupina, trifluormethy) a sulfonylaminoskupina, kde aryl je fenyl nebo naftyl a heteroaryl je monocyklická aromatická uhlovodíková skupina, obsahující 5 až 6 atomů v kruhu, nebo bicyklická aromatická skupina, obsahující 8 až 10 atomů v kruhu a mimoto obsahující alespoň 1 heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo dusík, uvedené skupiny jsou vázány atomem uhlíku nebo dusíku, přičemž jeden další atom uhlíku je
- 1 CZ 301440 B6 popřípadě nahrazen dalším heteroatomem ze skupiny kyslík nebo sira a 1 až 3 atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomy dusíku, tak, že se zbaví chránící skupiny sloučenina obecného vzorce 11
nr1r2 (II), kde
P znamená chránící skupinu na karboxylové skupině,
IO
P* znamená H, H2 + nebo chránící skupinu, kterou je možno odstranit hydrogenolýzou, hydrogenolýzou v přítomnosti předem redukovaného katalyzátoru na bázi kovu za vzniku sloučeniny vzorce I s následným čištěním a izolaci této látky.
Alkylovým zbytkem se v průběhu přihlášky rozumí jednovazný alkanový zbytek o 1 až 15 atomech uhlíku, pokud není výslovně uvedeno jinak. Tento zbytek může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a v případě vhodného počtu uhlíkových atomů může jit například o C3-C15 cykloalkyl. Výhodou alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem je například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl a terc-buty 1. Výhodným cykloalkylovým zbytkem je například cyklono propyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Alkyl rovněž zahrnuje alkylovou skupinu, substituovanou cykloalkylovou skupinou, jako cyklopropylmethyl.
Mimoto alkyl také zahrnuje skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují cykloalkylenovou část nebo jsou cykloalky len ovou částí přerušeny. Jako příklad je možno uvést skupiny
TO,
(CH2) (CH2):
kde x' a yr znamenají 0 až 10 a w a z znamenají 0 až 9.
V případě, že jde o substituovaný alkyl, může rovněž jit o skupinu s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem ve svrchu uvedeném významu, substituovanou 1 až 3 substituenty, jak bude dále podrobněji uvedeno.
Aryl znamená aromatický kruh, například fenyl, substituovaný fenyl a podobně, může jit také o kondenzované kruhy, jako naftyl a podobně. To znamená, že aryl obsahuje alespoň jeden kruh, obsahující alespoň 6 atomů, přičemž mohou být přítomny až 2 takové kruhy, obsahující až 10 atomů, přičemž dvojné vazby se střídají mezi sousedními atomy uhlíku. Výhodnými arylovými skupinami jsou fenyl a naftyl. Arylové skupiny mohou být substituovány dále uvedeným způsoCZ 301440 B6 bem. Výhodnými substituovanými arylovými skupinami jsou fenyl a naftyl, substituované 1 až 3 substituenty.
Heteroarylová skupina je v průběhu přihlášky monocyklická aromatická uhlovodíková skupina, obsahující 5 až 6 atomů v kruhu nebo bicyklická aromatická skupina, obsahující 8 až 10 atomů v kruhu a mimoto obsahující alespoň 1 heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo dusík, uvedené skupiny jsou vázány atomem uhlíku nebo dusíku, přičemž jeden další atom uhlíku je popřípadě nahrazen dalším heteroatomem ze skupiny kyslík nebo síra a 1 až 3 další atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomy dusíku. Také heteroarylová skupina je popřípadě substituována ίο 1 až 3 substituenty.
Heteroarylové skupiny zahrnuji částečně aromatické i plně aromatické skupiny, obsahující alespoň jeden heteroatom. Jako příklady těchto skupin je možno uvést zbytky thiofenu, purinu, imídazopyridinu, pyridinu, oxazolu, thiazolu, oxazinu, pyrazolu, tetrazolu, imidazolu, pyridinu, pyri15 midinu, pyrazinu a triazinu, Jako příklad částečně aromatických skupin je možno uvést tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin, ftalidyl a sacharinyl.
Substituované alkylové, arylové a heteroarylové skupiny a substituované části aralkylových skupin, aralkoxyskupin, heteroaralkylových skupin, heteroaralkoxyskupin a podobných skupin jsou substituovány 1 až 3 substituenty, které se volí ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, kyanoskupina, acyl, acylaminoskupina, aralkoxyskupina, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkyl sulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, alkylaminokarbonyl, alkyl, alkoxyskupina, aryl, aryloxyskupina, aralkoxyskupina, aminoskupina, alky lam inoskupina, dialkylaminoskupina, karboxylová skupina, trifluormethyl a sulfonylaminoskupina.
Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom chloru, fluoru, bromu a jodu.
Při výhodném provedeni způsobu podle vynálezu se získá sloučenina vzorce la
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, při tomto postupu se odstraní chránící skupina ze sloučeni ny obecného vzorce Ha
hydrogenolýzou v přítomnosti předem redukovaného katalyzátoru na bázi kovu, načež se sloučenina vzorce la čistí a izoluje, ve sloučenině obecného vzorce Ha znamená
-3CZ 301440 B6
P chránící skupinu na karboxylové skupině,
P* znamená Η, H/ nebo chránící skupinu, kterou lze odstranit hydrogenolýzou, jako karbobenzyloxyskupínu CBZ, nebo p-nitrobenzy loxykarbony I PNZ a
X+ znamená ion s opačným nábojem k zachováni rovnováhy.
Při použití předem redukovaného katalyzátoru je možno dosáhnout podstatně nižší koncentrace rozpuštěného kovu z katalyzátoru ve srovnání s použitím neredukovaného katalyzátoru. Koncentrace rozpuštěného kovu je zanedbatelná v tom smyslu, že je možno izolovat sloučeninu vzorce I, obsahující farmaceuticky přijatelné koncentrace kovu z katalyzátoru, takže nemocnému nebude io podáno více než 50 pg kovu denně, s výhodou nejvýš 25 pg denně. Jako příklady katalyzátorů na bází kovu je možno uvést katalyzátory, které budou dále popsány.
Podle dalšího provedení vynálezu je možno připravit sloučeninu obecného vzorce I
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, obsahující farmaceuticky přijatelnou koncentraci kovu z použitého katalyzátoru na bázi kovu, kde
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, C|-C)0 alkyl, aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný, postup spočívá v odstranění chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce II
NR1R2 (II), hydrogenolýzou v přítomnosti předem redukovaného katalyzátoru na bázi kovu s následným čištěním a izolaci sloučeniny obecného vzorce I, kde P znamená chránící skupinu na karboxylové skupině,
P* znamená Η, H/ nebo chránící skupinu, kterou je možno odstranit hydrogenolýzou a
R1 a R2 mají svrchu uvedený význam. Ve výhodném provedení tohoto postupu se jako výchozí látka použije sloučenina obecného vzorce Ila a získá se sloučenina vzorce Ia.
Ve výhodném provedení způsobu podle vynálezu znamená jeden ze symbolů R1 a R2 atom vodíku a druhý z těchto symbolů znamená aryl, substituovaný skupinou CO2H.
Podle dalšího výhodného provedení je možno produkt čistit s použitím aktivního uhlí.
-4CZ 301440 B6
Produkty vzorce I nebo la a meziprodukty vzorce 3 a 3a je možno čistit extrakci alkoholem o až 10 atomech uhlíku s následnou izolaci produktu z vodné fáze nebo krystalizací karbapenemu vzorce I a jeho izolací z výsledné vodné fáze.
Sloučeniny vzorce I a la' je možno získat podle dále uvedených reakčních schémat A-l a A-2 (Ph znamená fenyl, Me znamená methyl).
Schéma A-l !0
Λ T3 HsC jXf°P(o)(OPh)2 + <
° (i) COzP
HS.
P (2)
Schéma A-2 popisuje výhodné provedení a týká se přípravy 1 β-methylkarbapenemových derivátů.
-5CZ 301440 B6
Schéma A-2
(la) (2a)
PNB « p-nitrobenzyt
(Ia’)
Sloučeniny vzorce 1, la, 2 a 2a je možno získat podle US 5 034 384 z 23. července 1991,
US 5 952 323 ze 14. září 1999, US 4 994 568 z 19. února 1991, US 4 269 772 z 26. května 1981,
US 4 350 631 z 21. září 1982, US4383 946 ze 17. května 1983, US4414 155 z 8. listopadu
1983 a z US 6 063 931 ze 16. května 2000 a z publikaci Tetrahedron Lett. 21,2783, 1980, J. Am. io Chem. Soc. 102, 6161, 1980, J. Am. Chem. Soc. 108, 4675, 1986 a také podle US 5 478 820 z
26. prosince 1995. Sloučeniny vzorce I a Ia a jejich deriváty jsou popsány v US 5 872 250 ze 16. února 1999 a US 6 180 783 z 30. ledna 2001.
Sloučeniny vzorce II nebo íla nebo jejich soli je možno připravit reakci enolfosfátu vzorce 1 15 nebo la a thiolu vzorce 2 nebo 2a v přítomnosti báze. Tato reakce se s výhodou provádí při nízkých teplotách, například -30 až -70 PC, s výhodou -40 až-60 °C. Použít je možno organické i anorganické baze. Výhodnými bázemi k tomuto účelu jsou sekundární a terciární aminy, jako diisopropylamin DCHA, dicyklohexy lamin DCHA, 2,2,6,6-tetramethylpiperidin TMP, dále guanidiny, jako 1,1,3,3-tetramethylguanidin TMG, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraethylcyklohexylguanidin
TECHG, Ν,Ν',Ν ,Nř'-dicyklohexyldiethylguanidin DCDEG a amidiny, například l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en DBU a
1,5-diazabicyklo [4.3,0]non-5-en DBN. Nej výhodnějšími bázemi jsou guanidínové báze, zvláště
TMG.
-6CZ 301440 B6
Popřípadě je k zajištění lepšího průběhu reakce možno přidat antioxidační činidlo. Výhodným činidlem je PR3, kde R3 znamená Cl-C8alkyl, aryl nebo heteroaryl nebo aromatické fenoly, jako butylovaný hydroxytoluen BHT nebo butylovaný hydroxyanisol BHA. Nej výhodnějším antioxi5 daěním činidlem je PBU3 (Bu znamená butyl).
Reakci je možno provádět v polárním organickém rozpouštědle, jako je N-ethylpyrrolÍdinon NEP, N-methylpyrrolidinon, Ν,Ν-dimethylformamid DMF, Ν,Ν-dimethylacetamíd DMA, acetonitril, propionitril nebo směs těchto látek a podobně. Výhodným rozpouštědlem je N-ethyl10 pyrrolidinonNEP.
Po ukončení reakce je možno karbapenemový derivát stabilizovat tak, že se uvede do styku se zdrojem oxidu uhličitého. Stabilizaci je možno uskutečnit podle US 6 180 783 z 30. ledna 2001.
Pak se z karbapenemového derivátu odstraní 3-karboxylová chránící skupina, čímž se získá sloučenina vzorce I nebo la'.
Při provádění způsobu podle vynálezu se hydrogenolýza provádí v přítomnosti předem redukovaného katalyzátoru na bázi kovu. Při výhodném provedení se užije plynný vodík a jako kataly20 zátor předem redukované palladium na aktivním uhlí. Reakci je možno uskutečnit za širokého rozmezí tlaku vodíku, s výhodou jde o tlak vyšší než 0,28 MPa. V průběhu reakce je možno přidávat bázi, například hydroxid sodný nebo hydrogenuhliěitan sodný k úpravě hodnoty pH. Dostatečné množství hydrogenuhličitanu sodného může být přítomno již na počátku reakce. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti zdroje oxidu uhličitého, například v přítomnosti hydrogen25 uhličitanu sodného tak, aby byla získána stabilizovaná sloučenina vzorce 3 nebo 3a, kde X+ je skupina, vyrovnávající elektrický náboj.
Vhodnými katalyzátory jsou takové látky, které obsahuji kov, o němž je známo, že v jeho přítomnosti dobře probíhá katalytická hydrogenace, zejména jde o palladium Pd, platinu Pt a rhodi30 um Rh, výhodné je zvláště Pd. Katalyzátor na bázi kovu může obsahovat sůl tohoto kovu nebo práškový kov na široké škále pevných nosičů, které je možno k tomuto účelu použít, může jít například o oxid hlinitý, oxid křemičitý, uhličitan vápenatý, uhličitan bamatý, síran bamatý, uhličitan strontnatý, různé polymery nebo uhlík, s výhodou aktivní uhlí. Katalyzátor se použije v množství alespoň 5 % molámích, vztaženo na množství karbapenemového substrátu. Předem redukovaný katalyzátor je možno připravit chemickým zpracováním působením redukčního činidla před přidáním substrátu. Vhodným redukčním činidlem může být některé ze známých redukčních činidel pro redukci katalyzátorů na bázi kovů, může jit o mravenčany, tetrahydridoboritany nebo vodík, výhodný je zvláště vodík. Redukci je možno uskutečnit přímo při výrobě katalyzátoru nebo těsně před jeho použitím. Hodnotu pH je možno v průběhu redukce řídit přidá40 váním báze. Výhodnou bází je hydroxid sodný nebo hydrogenuhliěitan sodný.
Zdrojem oxidu uhličitého může být plynný oxid uhličitý nebo sloučeniny, které uvolňují oxid uhličitý do roztoku. Jde zejména o uhličitany a hydrogenuhličitany, jako uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogenuhliěitan draselný. Výhodným zdrojem oxidu uhličitého je hydrogenuhliěitan sodný, který se přímo dodává nebo je možno jej získat reakcí hydroxidu sodného a oxidu uhličitého při pH vyšším než 6,5. Zdroj oxidu uhličitého může být přidán k reakční směsi před odstraněním chránící skupiny nebo v průběhu jejího odstraňování.
Jako příklad vhodných chránících skupin pro 3-karboxy lovou skupinu lze uvést takové skupiny, které je možno odstranit hydrogenolýzou. Příkladem takových skupin mohou být benzhydryl, 0nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, 2-naftyl methyl a benzyl. Výhodnou chránící skupinou je p-nitrobenzyl PNB. V oboru se uvádí řada vhodných chránících skupin, například v publikaci T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 1981, kap. 2 a 5.
-7CZ 301440 B6
Řada iontů pro tvorbu solí je uvedena v publikaci Berge S. M. a další, J. Pharm. Sci. 66(1), 1-16, 1977. Skupina X+ udržuje neutralitu. Jde s výhodou o farmaceuticky přijatelný kation, tvořící sůl. Z výhodných kationtů je možno uvést ionty sodné, draselné, vápenaté a horečnaté, výhodnými kationty jsou Na\ Ca2+ a K+.
Jak již bylo uvedeno svrchu, kationty, vytvářející soli, udržují elektronickou rovnováhu a celkovou neutralitu výsledného náboje. Počet přítomných iontů s kladným nábojem může být 0 až 3 v závislosti na počtu skupin, nesoucích náboj v karbapenemovém derivátu. Počet skupin s negativním nábojem je z větší Části funkci pH vzhledem k tomu, že při snížení pH dochází k protonaci io těchto skupin. Pro každou pozitivně nabitou funkční skupinu v molekule musí být přítomna negativně nabitá skupina k zajištění celkové neutrality náboje. Sloučenina může obsahovat například vápník i sodík. Kladně nabité ionty je tedy možno měnit v širokém rozmezí. Obvykle běží o farmaceuticky přijatelné kationty.
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, mají středy asymetrie a mohou se tedy vyskytovat jako racematy, racemické směsi i jako jednotlivé diastereomery. Vynález zahrnuje přípravu všech izomerů včetně optických izomerů.
Čištění a izolaci sloučenin vzorce I a laje možno uskutečnit kombinací několika postupů. Může jít o extrakci při použití rozpouštědel, například dichlormethanu k odstranění zbytků organických rozpouštědel, je možno použít chromatografií na hydrofobní pryskyřici při eluci 0,05M hydrogenuhličitanem sodným při teplotě přibližně 5 °C nebo je možno využít nanofiltraci pro koncentraci výsledné reakční směsi s následnou krystalizaci čistých látek podle US patentové přihlášky 09/093813, podané 6. září 1998.
V případě, že se extrakce provádí vhodným alkoholem, není zapotřebí použít chromatografií na sloupci ani nanofiltraci. Výhodnou extrakcí může být extrakce alkoholem v přítomnosti reakčního činidla, obsahujícího párový ion. Tento způsob, který bude dále popsán, dovoluje přímou krystalizaci karbapenemového derivátu po tomto typu extrakce.
Extrakci je možno uskutečnit způsobem, který je obecně znám. Výhodná extrakce je popsána v US patentové přihlášce 09/487044, podané 19. ledna 2000. Extrahuje se roztok, obsahující sloučeninu vzorce I, Ia, 3 nebo 3a nebo farmaceuticky přijatelnou sůl těchto látek, přičemž je přítomná nebo není přítomná skupina X+ podle potřeby. Extrakce se provádí alkoholem a pak se nechá krystalizovat a izoluje se sloučenina vzorce 1 nebo la' z výsledné vodné fáze. Extrakce se s výhodou provádí v přítomnosti reakčního činidla s obsahem párového iontu, přičemž pH vodné fáze se udržuje mezi neutrálním a mírně alkalickým pH, obvykle v rozmezí 7 až 9 podle mezinárodní přihlášky WO 97/45430. Extrakce se také s výhodou provádí při použití stabilizovaných sloučenin vzorce I nebo Ia ve formě sloučenin vzorce 3 nebo 3a. Po extrakci se stabilizovaná forma
3 nebo 3a snadno převede na sůl sloučeniny vzorce I nebo Ia za neutrálních nebo mírně kyselých podmínek pri pH v rozmezí 7 až 5. Hodnota pH se upravuje k získání příslušné soli sloučeniny vzorce I nebo la pro izolaci krystalizaci. Je také možno provádět vícečetnou extrakci, například při použití směsi isoamylalkoholu IAA a DPP pri první extrakci a IAA při druhé extrakci.
Je výhodné použít zařízení, v němž je možno uskutečnit vícestupňovou extrakci, může jít například o kaskádu mísícího a usazovacího zařízení, dále může jít o věž pro sušení rozprašováním, o věž s příslušnou náplní, například perforovanými destičkami, dále je možno použít extrakční zařízení s mechanickým míchadlem nebo odstředivé extrakční zařízení a podobně. Nej výhodnější ne použití vícestupňového odstřeďovacího extraktoru. Výhodné zařízení závisí také na měřítku, v němž se reakce provádí. Při provádění v laboratorním měřítku je vhodné využít odstředivkového separačního zařízení CINC (Costner Industries Nevada Corporation), kdežto při provádění reakce ve velkém měřítku je vhodné použít odstředivého extraktoru PodbielniakR.
Použití těchto vícestupňových odstředivých extrakčních zařízení zajišťuje neočekávané výhody.
Je například možno využít párovou reakci iontů, například TMG s d i fenyl fosfátem DPP ke sníže-8CZ 301440 B6 ní koncentrace TMG v proudu reakční směsi před izolaci sloučeniny vzorce I, la, 3 nebo 3a.
Kromě tohoto čištění je nutno odstranit zbytky reakčního rozpouštědla, N-ethylpyrrolidinonu
NEP z proudu reakční směsi a tento proud je nutno 4krát koncentrovat k dosažení úspěšné krystalizace uvedených látek. Všechny 3 uvedené požadavky se uskuteční současně pri rychlé, více5 stupňové protiproudové extrakci v odstředivce, která snižuje na minimum degradaci rozpustného produktu v průběhu jeho zpracování.
Z alkoholů, použitelných pro účely vynálezu, je možno uvést isoamylalkohol, terc-amylalkohol, l-butanol, 2-butanol, 1-oktanol, 1-hexanoí, 1-heptanol, cyklohexanol, 1-pentanol, cyklopenta10 nol, 2-pentanol, 2-methy 1-1-pentanol, 2-ethyl-l-butanol, 4-methyl-2-pentanol, 2,6-dimethyl4-heptanol, 2-methy Icyklohexanol, zvláště výhodný je l-butanol nebo isoamylalkohol.
Výhodnými reakčními činidly s obsahem párových iontů jsou C6-C24karboxylové kyseliny, fosforečné kyseliny, fosfinové kyseliny, sulfonové kyseliny a podobně a jejich soli. Nejvýhod15 nější jsou sodné soli kyseliny difenylfosforečné, kyseliny stearové nebo kyseliny dodecylbenzensulfonové.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícím příkladem, který však nemá sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Přiklad provedení vynálezu
Do hydrogenačního zařízení se vloží 63 g 10% Pd na aktivním uhlí jako katalyzátoru (suchá hmotnost) v 1,8 litru vody. Do nádoby se přivádí vodík, pak se vodík vypustí a reakční směs se uloží pod dusík. Přidá se 68 g 50 % hydroxidu sodného, přičemž pH se upraví na hodnotu přibližně 7,5 oxidem uhličitým.
-9CZ 301440 B6
170 g enolfosfátu a 86 g thiolu se rozpustí v 1,3 litrech N-ethylpyrrolidinonu NEP. Směs se zchladí na teplotu nižší než -40 °C a přidá se 109 g 1 ,1,3,3-tetramethylguanidinu, Po 3 hodinách se reakční směs přidá do hydrogenačního zařízení při teplotě nižší než 15 °C, přičemž pH se upraví na hodnotu 8 oxidem uhličitým. Do nádoby se přivádí vodík. Po ukončení reakce se vodík vypustí, k reakční směsi se přidá aktivní uhlí a směs se zfiltruje. Filtrát se extrahuje isoamylalkoholem, obsahujícím 240 g kyseliny di feny 1 fosforečné a 44 g 50% hydroxidu sodného. Výsledný vodný roztok se dále extrahuje isoamylalkoholem, čímž se získá vodný roztok, který obsahuje alespoň 90 mg/ml výsledného produktu. Obě extrakce se uskuteční při použití dvou odstředivých separátorů pro protiproudovou extrakci CINC, zařazených za sebou. Hodnota pH se io upraví na 5,5 pomocí kyseliny octové. Produkt se nechá krystalizovat po přidání stejných objemů methanolu a 1-propanolu při teplotě nižší než -5 °C a po krystalizaci se oddělí filtrací. Pevný podíl se promyje směsí 2-propanolu a vody v objemovém poměru 85:15, načež se vysuší, čímž se získá sloučenina vzorce la'.
Vynález byl popsán v souvislosti $ některými svými výhodnými provedeními, je však zřejmé, že by bylo možno uskutečnit řadu změn a modifikací rovněž spadajících do rozsahu vynálezu. Vynález proto nemůže být na popsaná výhodná provedení omezen.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY25 1. Způsob výroby karbapenemových derivátů obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, kdeRl a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, C1-C10 alkyl, aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituované 1 až 3 substituenty, které se volí ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, kyanoskupina, acyl, acylaminoskupina, aralkoxyskupina, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfony 1aminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, alkylaminokarbonyl, alkyl, alkoxyskupina, aryl, aryl35 oxyskupina, aralkoxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, karboxylová skupina, trifluormethyl a sulfonylaminoskupina, kde aryl je fenyl nebo naftyl a heteroaryl je monocyklická aromatická uhlovodíková skupina, obsahující 5 až 6 atomů v kruhu, nebo bicyklická aromatická skupina, obsahující 8 až 10 atomů v kruhu a mimoto obsahující alespoň 1 heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo dusík, uvedené skupiny jsou vázány atomem uhlíku nebo40 dusíku, přičemž jeden další atom uhlíku je popřípadě nahrazen dalším heteroatomem ze skupiny kyslík nebo síra a 1 až 3 další atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomy dusíku, vyznačující se tím, že se zbaví chránící skupiny sloučenina obecného vzorce II-10CZ 301440 B6 nr’r2 (II), kdeP znamená chránící skupinu na karboxylové skupině,P* znamená H, H2 + nebo chránící skupinu, kterou je možno odstranit hydrogenolýzou, hydrogenolýzou v přítomnosti předem redukovaného katalyzátoru na bázi kovu za vzniku io sloučeniny vzorce I s následným čištěním a izolací této látky.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako chránící skupina použije karbobenzyloxyskupina nebo p-nitrobenzyloxykarbonyl PNZ.t5
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jeden ze symbolů Rl a R2 znamená atom vodíku a druhý z těchto symbolů znamená aryl, substituovaný skupinou CO2H.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že předem redukovaným katalyzátorem na bázi kovu je katalyzátor na bázi palladia, platiny nebo rhodia.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že katalyzátorem na bázi kovu je sůl kovu nebo kovový prášek, popřípadě uložený na pevném nosiči ze skupiny oxid hlinitý, oxid křemičitý, uhličitan vápenatý, uhličitan bamatý, síran bamatý, uhličitan strontnatý, polymery nebo aktivní uhlí.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor na bázi kovu použije předem redukované palladium na aktivním uhlí.
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako báze užije hydrogen30 uhličitan nebo hydroxid ve směsi s oxidem uhličitým za vzniku hydrogenuhličitanu.
- 8. Způsob podle nároku 6, vyznačující se t í m, že se výsledný produkt čistí při použití chromatografie na hydrofobní pryskyřici.35
- 9, Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se výsledná látka koncentruje v roztoku při použití nanofiltrační membrány.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se výsledný produkt nechá krystalizovat.
- 11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se produkt čistí působením aktivního uhlí.
- 12. Způsob podle nároku6, vyznačující se tím, že se dále extrahuje roztok, obsa45 hující karbapenem vzorce 1 nebo stabilizovaný karbapenem vzorce 3-11 CZ 301440 B6 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl těchto látek, kde X+je skupina, vyrovnávající náboj, CXCIOalkoholem. načež se z výsledné vodné fáze čistí a izoluje sloučenina vzorce 1.5 13, Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se k extrakci použije alkohol v přítomnosti reakčního činidla s párovým iontem, přičemž pH vodné fáze se udržuje na neutrální nebo mírně alkalické hodnotě.14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se k extrakci použije víceio stupňové extrakční zařízení.15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se kextrakci užije vícestupňové protiproudové odstředivé extrakční zařízení,15 16. Způsob podle nároku 13, vyznačuj ící se t í m , že se jako alkohol použije i soamylalkohol, terc-amylalkohol, 1-butanol, 2-butanol, 1-oktanol, 1-hexanol, 1-heptanol, cyklohexanol, 1-pentanol, cyklopentanol, 2-pentanol, 2-methyl-l-pentanol, 2-ethyl- 1-butanol, 4methyl-2-pentanol, 2,6-dimethyM-heptanol, 2-methy Icyklohexanol.20 17. Způsobpodlenároku 16, vyznačující se t í m, že se jako alkohol použije isoamylalkohol nebo 1-butanol.18. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se jako reakční činidlo s obsahem párových iontů použijí C6-C24karboxylové kyseliny, fosforečné kyseliny, fosfinové kyse25 liny, sulfonové kyseliny nebo jejich soli.19. Způsob podle nároku 17 nebo 18, vyznačující se tím, že se jako reakční činidlo s obsahem párových iontů použije sodná sůl kyseliny difenylfosforečné nebo kyseliny dodecylbenzensulfonové.20. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že extrahovaný roztok obsahuje karbapenem vzorce I.21. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že extrahovaný roztok obsahuje 35 stabilizovaný karbapenem vzorce 3.22. Způsob podle nároku 1, kde karbapenem obecného vzorce I je karbapenem vzorce la-12CZ 301440 B6 nebo farmaceuticky přijatelné soli této látky, a chráněným karbapenemem vzorce 11 je karbapenem vzorce Ila kde X+znamená skupinu, vyrovnávající náboj,5 vyznačující se tím, že se čistí a izoluje sloučenina vzorce la.23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že se jako chránící skupina P* užije karbobenzyloxyskupina nebo p-nitrobenzy loxykarbony 1 PNZ.io 24. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor na bázi předem redukovaného kovu použije katalyzátor na bázi palladia, platiny nebo rhodia.25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor na bázi kovu použije sůl nebo kovový prášek nebo katalyzátor, uložený na pevném nosiči ze skupiny oxid15 hlinitý, oxid křemičitý, uhličitan vápenatý, uhličitan bamatý, síran bamatý, uhličitan strontnatý, polymery nebo aktivní uhlí.26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor na bázi kovu užije předem redukované palladium na aktivním uhlí.27. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že se jako báze použije hydrogenuhličitan nebo hydroxid a oxid uhličitý ve smčsi, z níž vznikne hydrogenuhličitan.28. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že se výsledný produkt čistí půso25 bením aktivovaného uhlí.29. Způsob podle nároku25, vyznačující se tím, že se produkt čistí chromatografií na hydrofobní pryskyřici.30 30. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že se roztok produktu koncentruje při použití nanofiltrační membrány.31. Způsob podle nároku 29, v y z n a č u j í c í se t í m, že se produkt nechá krystalizovat.35 32. Způsob podle nároku26, vyznačující se tím, že se po ukončení hydrogenolýzy produkt čistí extrakcí roztoku, obsahujícího karbapenem vzorce ía nebo stabilizovaný karbapenem 3a kde Me znamená methyl,
- 13CZ 301440 B6 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této látky, kde X' znamená skupinu pro vyrovnání náboje,5 C4-C lOalkoholem s následnou krystalizaci a izolací karbapenemu vzorce la' kde Me je methyl, z výsledné vodné fáze.10 33. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že se extrakce provádí alkoholem v přítomnosti činidla s obsahem párových iontů, přičemž se udržuje pH vodného roztoku v neutrálním rozmezí nebo mírně alkalickém rozmezí.34. Způsob podle nároku33, vyznačující se tím, že se extrakce uskuteční ve více15 stupňovém extrakčním zařízení.35, Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že se užije vícestupňové protiproudové odstředivé extrakční zařízení.20 36. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že se jako alkohol užije alkohol ze skupiny isoamylalkohol, terc-amylalkohol, 1-butanol, 2-butanol, l-oktanol, 1-hexanol, 1-heptanol, cyklohexanol, 1-pentanol, cyklopentanol, 2-pentanol, 2-methyl-l-pentanol, 2—ethyl—1— butanol, 4-methyl-2-pentanol, 2,6-dimethyl-4-heptanol, 2-methyIcyklohexanol.25 37. Způsob podle nároku 36, vy z n a č uj í c í se t í m , že se jako alkohol použije isoamylalkohol nebo 1-butanol.38. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že se jako reakční činidlo s párovými ionty použijí C6-24karboxylové kyseliny, fosforečné kyseliny, fosfinové kyseliny, sulfo30 nové kyseliny nebo jejich soli.39. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že se jako reakční činidlo s párovými ionty použije sodná sůl kyseliny difenylfosforečné, kyseliny stearové nebo kyseliny dodecylbenzensulfonové.40. Způsob podle nároku32, vyznačující se tím, že extrahovaný roztok obsahuje stabilizovaný karbapenem vzorce 3a-
- 14CZ 301440 B6 kde Me znamená methyl.41. Způsob podle nároku32, vyznačující se tím, že extrahovaný roztok obsahuje karbapenem vzorce la42. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se dále čistí a izoluje karbapenem obecného vzorce I, obsahující farmaceuticky přijatelné množství kovu, odvozeného od kovového katalyzátoru.io 43. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že karbapenem obecného vzorce I je karbapenem vzorce la a chráněný karbapenem obecného vzorce II je sloučenina vzorce Ha,
- 15 kde X+ znamená skupinu, vyrovnávaj ící náboj.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26193301P | 2001-01-16 | 2001-01-16 | |
| US29344001P | 2001-05-24 | 2001-05-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031911A3 CZ20031911A3 (cs) | 2003-10-15 |
| CZ301440B6 true CZ301440B6 (cs) | 2010-03-03 |
Family
ID=26948925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031911A CZ301440B6 (cs) | 2001-01-16 | 2002-01-11 | Zpusob výroby karbapenemových derivátu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7071330B2 (cs) |
| EP (1) | EP1353923B1 (cs) |
| JP (1) | JP4098626B2 (cs) |
| KR (1) | KR100827562B1 (cs) |
| CN (1) | CN1249065C (cs) |
| AR (1) | AR035728A1 (cs) |
| AT (1) | ATE278691T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002234240B2 (cs) |
| BR (1) | BR0206372A (cs) |
| CA (1) | CA2433874C (cs) |
| CZ (1) | CZ301440B6 (cs) |
| DE (1) | DE60201498T2 (cs) |
| DK (1) | DK1353923T3 (cs) |
| EA (1) | EA006098B1 (cs) |
| EG (1) | EG23993A (cs) |
| ES (1) | ES2227423T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20030566B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0302764A3 (cs) |
| IL (2) | IL156507A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03006322A (cs) |
| NZ (1) | NZ527191A (cs) |
| PL (1) | PL362912A1 (cs) |
| PT (1) | PT1353923E (cs) |
| RS (1) | RS50494B (cs) |
| SI (1) | SI1353923T1 (cs) |
| SK (1) | SK287350B6 (cs) |
| TW (1) | TWI318627B (cs) |
| UA (1) | UA74870C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002057266A1 (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003016312A1 (fr) * | 2001-08-13 | 2003-02-27 | Eisai Co., Ltd. | Procede de preparation d'antibiotiques a base de carbapenem |
| DK1474426T3 (da) * | 2001-09-26 | 2011-11-21 | Merck Sharp & Dohme | Fremgangsmåde til fremstilling af carbapenemforbindelser |
| EP1442038A4 (en) | 2001-09-26 | 2005-01-05 | Merck & Co Inc | CRYSTALLINE FORMS OF CARBAPENEM ANTIBIOTICS AND MANUFACTURING METHOD |
| US7332600B2 (en) * | 2001-11-16 | 2008-02-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline imipenem |
| AU2003284545A1 (en) * | 2002-11-13 | 2004-06-03 | Kaneka Corporation | Novel intermediate for carbapenem compound for oral administration and process for producing the same |
| DE102005025899A1 (de) * | 2005-06-06 | 2006-12-07 | Basf Ag | Verfahren zur Aufbereitung eines Alkoxycarbonylaminotriazin enthaltenden Reaktionsgemisches |
| EP1934221A4 (en) * | 2005-09-15 | 2011-10-26 | Orchid Chemicals & Pharm Ltd | IMPROVED METHOD FOR THE PRODUCTION OF BETA LACTAM ANTIBIOTICS |
| TW200801004A (en) * | 2006-03-28 | 2008-01-01 | Kaneka Corp | Improved process for producing carbapenem compound |
| US8293894B2 (en) | 2006-11-20 | 2012-10-23 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of carbapenem antibiotic |
| CN101357920B (zh) * | 2007-06-22 | 2011-01-12 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有巯基吡咯烷甲酰胺基三嗪的培南化合物 |
| CN101367807B (zh) * | 2007-06-28 | 2011-01-12 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 被巯基吡咯烷甲酰胺基吡啶取代的培南衍生物 |
| WO2010124531A1 (zh) | 2009-04-30 | 2010-11-04 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种厄他培南中间体、含其的组合物及其制备方法 |
| US20130079322A1 (en) * | 2010-05-21 | 2013-03-28 | Xuanzhu Pharama Co., Ltd. | Crystalline of carbapenem derivative or its hydrate, preparation methods and uses thereof |
| WO2011150679A1 (zh) * | 2010-06-03 | 2011-12-08 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 碳青霉烯类衍生物或其水合物的晶型及其制备方法与用途 |
| WO2012038979A2 (en) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Sequent Anti Biotics Private Limited | A process for preparation of ertapenem |
| CN102558182B (zh) | 2010-12-31 | 2015-02-11 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种厄他培南钠晶型及其制备方法 |
| WO2013121279A2 (en) * | 2012-02-14 | 2013-08-22 | Aurobindo Pharma Limited | Process to prepare ertapenem |
| WO2014097221A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the purification of biapenem |
| ES2731242T3 (es) * | 2014-03-27 | 2019-11-14 | Johnson Matthey Plc | Procedimiento de preparación de un antibiótico carbapenem |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993015078A1 (en) * | 1992-02-04 | 1993-08-05 | Zeneca Limited | Carbapenems containing a carboxy substituted phenyl group, processes for their preparation, intermediates and use as antibiotics |
| EP0562855A1 (en) * | 1992-03-26 | 1993-09-29 | Zeneca Limited | Carbapenem compounds as antibiotics |
| WO1999045010A1 (en) * | 1998-03-02 | 1999-09-10 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing carbapenem antibiotics |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE794554A (fr) * | 1972-01-31 | 1973-07-26 | Lilly Co Eli | Nouveaux derives de penicilline et de cephalusporine |
| US3925372A (en) * | 1973-02-23 | 1975-12-09 | Lilly Co Eli | Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins |
| US3897424A (en) * | 1973-07-23 | 1975-07-29 | Lilly Co Eli | Process for 7-{62 -amino-7-{60 -methoxy-cephalosporanic acid esters and related compounds |
| AR207327A1 (es) * | 1974-02-06 | 1976-09-30 | Lilly Co Eli | Un procedimiento para preparar acidos 3-cefem 3-sulfonatos y sus esteres |
| US4001226A (en) * | 1974-12-04 | 1977-01-04 | Eli Lilly And Company | 3-(substituted)carbonylamino cephem derivatives |
| US3992377A (en) * | 1974-12-13 | 1976-11-16 | Eli Lilly And Company | 3-Thio-substituted cephalosporin antibiotics |
| US3985746A (en) * | 1975-03-25 | 1976-10-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-(α-Cyanomethylthio)acetamido-3-cephem carboxylates |
| US4217453A (en) * | 1978-07-24 | 1980-08-12 | Merck & Co., Inc. | 6-Amido-3-substituted-amino-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid |
| US4656263A (en) * | 1979-03-05 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | 6-β-substituted penicillanic acid compound free of the 6-α-epimer |
| US4299954A (en) * | 1979-11-05 | 1981-11-10 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin vinyl halides |
| US4414155A (en) | 1980-01-14 | 1983-11-08 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of thienamycin via esters of (3SR, 4RS)-3-[(SR)-1-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid |
| US4269772A (en) | 1980-01-14 | 1981-05-26 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of thienamycin via trans-3-carboxymethylene-4-carboxy-5-methyl-Δ2 -isoxazoline |
| US4369187A (en) * | 1980-02-06 | 1983-01-18 | Merck & Co., Inc. | 3-Substituted-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid |
| US4383946A (en) | 1980-03-27 | 1983-05-17 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals |
| US4501741A (en) * | 1983-04-12 | 1985-02-26 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin antibiotics |
| US4783453A (en) * | 1985-06-10 | 1988-11-08 | Merck & Co., Inc. | 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| JPS6475488A (en) * | 1987-09-17 | 1989-03-22 | Sumitomo Pharma | Production of beta-lactam compound |
| US5034384A (en) | 1990-08-01 | 1991-07-23 | Merck & Co., Inc. | 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem antibacterial agents |
| HRP970281B1 (en) | 1996-05-28 | 2002-04-30 | Merck & Co Inc | Carbapenem antibiotic, composition and method of preparation |
| UA62920C2 (en) | 1996-05-28 | 2004-01-15 | Merck & Co Inc | Carbapeneme antibiotic, a composition and a method for the preparation |
| US6180783B1 (en) | 1997-06-16 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Stabilized carbapenem intermediates and improved process for carbapenem synthesis |
| US6063931A (en) | 1997-07-09 | 2000-05-16 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing carbapenem side chain intermediates |
| US5872250A (en) | 1997-07-30 | 1999-02-16 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing carbapenem antibiotics |
-
2002
- 2002-01-09 AR ARP020100062A patent/AR035728A1/es active IP Right Grant
- 2002-01-11 KR KR1020037009510A patent/KR100827562B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-11 WO PCT/US2002/000821 patent/WO2002057266A1/en active IP Right Grant
- 2002-01-11 RS YUP-550/03A patent/RS50494B/sr unknown
- 2002-01-11 IL IL15650702A patent/IL156507A0/xx unknown
- 2002-01-11 PL PL02362912A patent/PL362912A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-01-11 AU AU2002234240A patent/AU2002234240B2/en not_active Ceased
- 2002-01-11 NZ NZ527191A patent/NZ527191A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-11 MX MXPA03006322A patent/MXPA03006322A/es active IP Right Grant
- 2002-01-11 HU HU0302764A patent/HUP0302764A3/hu unknown
- 2002-01-11 CA CA002433874A patent/CA2433874C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-11 EA EA200300804A patent/EA006098B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-11 BR BR0206372-7A patent/BR0206372A/pt active Search and Examination
- 2002-01-11 JP JP2002557943A patent/JP4098626B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-11 ES ES02701042T patent/ES2227423T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-11 CN CNB028037421A patent/CN1249065C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-11 CZ CZ20031911A patent/CZ301440B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-11 AT AT02701042T patent/ATE278691T1/de active
- 2002-01-11 DE DE60201498T patent/DE60201498T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-11 PT PT02701042T patent/PT1353923E/pt unknown
- 2002-01-11 SI SI200230039T patent/SI1353923T1/xx unknown
- 2002-01-11 DK DK02701042T patent/DK1353923T3/da active
- 2002-01-11 SK SK897-2003A patent/SK287350B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-11 EP EP02701042A patent/EP1353923B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-11 HR HR20030566A patent/HRP20030566B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-11 US US10/466,876 patent/US7071330B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-12 EG EG20020034A patent/EG23993A/xx active
- 2002-01-15 TW TW091100466A patent/TWI318627B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-11-01 UA UA2003087771A patent/UA74870C2/uk unknown
-
2003
- 2003-06-18 IL IL156507A patent/IL156507A/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993015078A1 (en) * | 1992-02-04 | 1993-08-05 | Zeneca Limited | Carbapenems containing a carboxy substituted phenyl group, processes for their preparation, intermediates and use as antibiotics |
| EP0562855A1 (en) * | 1992-03-26 | 1993-09-29 | Zeneca Limited | Carbapenem compounds as antibiotics |
| WO1999045010A1 (en) * | 1998-03-02 | 1999-09-10 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing carbapenem antibiotics |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301440B6 (cs) | Zpusob výroby karbapenemových derivátu | |
| AU2002234240A1 (en) | Improved process for carbapenem synthesis | |
| CA2740508C (en) | Improved process for the preparation of carbapenem using carbapenem intermediates and recovery of carbapenem | |
| KR20090007375A (ko) | 카르바페넴 화합물의 개량된 제조 방법 | |
| AU749234B2 (en) | Process for synthesizing carbapenem antibiotics | |
| US6642377B1 (en) | Process for the preparation of basic antibiotic-inorganic acid addition salts and intermediate oxalates | |
| EA006442B1 (ru) | Способ получения кристаллического моногидрата n-формимидоил-тиенамицина (моногидрата имипенема) | |
| SI21236A (sl) | Postopek kristalizacije losartan kalija | |
| US6504027B1 (en) | Decarboxylation process for synthesizing carbapenem antibiotics | |
| EP2269986A1 (en) | Manufacturing method for a piperidine-3-ylcarbamate compound and optical resolution method therefor | |
| KR102518994B1 (ko) | Azd5363의 제조 방법 및 그에 사용되는 신규 중간체 | |
| CN100383142C (zh) | 一种制备亚胺培南的方法 | |
| KR100271907B1 (ko) | 술파미드의 제조방법 | |
| CA3124783A1 (en) | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine macrocyclic compound | |
| EP0356193A2 (en) | Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters | |
| JP2006519237A (ja) | Ｋ−２５２ａの調製 | |
| CZ458499A3 (cs) | Stabilizované karbapenemové meziprodukty | |
| WO2010090341A1 (ja) | 光学活性なトランス－４－アミノピペリジン－３－オール化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140111 |