KR830002060B1 - 스테로이드의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

스테로이드의 제조방법

[빌명의 상세한 설명]

본 발명은 약학적으로 활성인 화합물을 제조하는데 유용한 스테로이드 중간물질을 제조하는 공업적 방법에 관한 것이다.

식 A-CH₂OH의 알코홀을 아민의 화학양론적과량이 존재하는 용해 또는 현탁매체내에서 식(R₈SO₂)n-Y(R₈은 일가포화 탄화수소이고 Y는 n이 2일때는 산소 n이 1일때는 수소)의 설폰화제로식(A-CH₂-O-S-R₈)의 분리된 설폰산염을 제조한 뒤 아세톤과 같은 용매내에서 M이 알칼리금속이나 일가 저급트리알킬아민기인 식(M-S-(O-R)의 티오카르복실레이트와 반응시키므로 티오카르복실화하는 식(A-CH₂-S-(O-R)(상기식에서 R은 알킬, 시크로알킬, 아릴, 아랄킬, 알킬아릴이고 A는 하기 식의 일가 스테로이드기이다)의 스테로이드를 제조하는 방법이 공지되어 있다.

수율은 보통 좋지 못하다. 중간물질 설포산염의 분리와 반응 및 티오에스테르의 생성시간을 포함하는 합성기간은 최소한 30시간이다.

본 발명은 5시간, 보통의 경우에는 서너시간만에 80% 이상 내지는 90%까지의 수율을 올리므로 전기 방법을 개량한 것이다.

본 방명인은 실상 설폰화반응과 티오카르복실화반응의 두 반응을 동일매체나 용매내에서 실시하므로 중간물질인 설포산염의 분리단계를 제거하고자 하였다. 그러나 용매선택과 반응조건 등의 예기치 못한 난관에 봉착하였다. 실제로 만족할만한 수율과 생성물의 순도는 용매가 아세톤이나 디메틸포름아미드일 경우에만 수득되는 것으로 나타났다. 메틸에틸케톤과 같이 매우 유사한 특성을 갖는 용매에서도 적당한 결과를 얻지 못하였다.

더욱 상기 결과는 설폰화제와 산결합제와 관련된 예기치 못한 조건 등에 좌우되었다. 설폰화제는 지방족이어야 하며 산결합제는 저급트리알킬아민이어야 한다. 당분야에 공지된 피리딘과 같은 헤테로 시클릭 화합물이나 토실레이트와 같은 방향족 화합물에 대한 아세톤이나 디메틸포름 아미드의 용매매체 중에서의 사용이 설명되지 않은 까닭은 합성의 유연한 반응이 저지되고 심지어 설폰화반응이 억제되기 때문이다.

따라서 본 발명의 목적은 식(A-CH₂OH)의 알코홀을, 아민의 화학 양론적과량이 존재하는 용해 또는 현탁매체내에서, 식 [(R₈SO₂)n-Y] (R₈은 1가 포화 탄화수소기, n이 2일때 Y는 산소, n이 1일때 Y는 할로겐)의 설폰화제로 설폰화하여 식(A-CH₂-O-S-R₈)의 설폰산염을 제조한 뒤, 아세톤 또는 디메틸포름 아미드 용액에 용해된 식(M-S-(O-R)(M은 알칼리 금속 또는 트리알킬 아민기)의 티오카르복실레이트와 반응시켜 티오카르복실화하는데 있어서, 티오카르복실화 하는데 사용된 것과 똑같은 매체에서 R₈이 지방족인 설폰화제로서 설폰화에 효과를 주고, 산결합제로서의 저급 트리알킬 아민의 존재하에, 설폰산염 중간물질의 분리 없이 중간물질인 설폰산염의 용액 또는 현탁액을 티오카르복실레이트용액과 직접 접촉시킴으로서 티오카르복실화에 효과를 주는 것을 특징으로 하는 식(A-CH₂-S-(OR)(R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬 또는 알킬아릴이고 A는 하기식인 1가 스테로이드기)인 스테로이드를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

(상기에서, R₄는 수소나 불소,

R₁은 수소나히드록시, R₅와 R₆는 각각 수소 또는 함께 탄소

R₂는 수소나

-메틸이나 β-메틸기, 원자사이에 이중결합을 하며

R₃는 히드록시나 옥소, R₇은 수소나불소이다)

"알킬기"란 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸및 노닐기와 같은 직쇄나 측쇄의 C₁-C₉기를 의미하며, "시크로알킬"이란 시크로프로필, 시크로부틸, 시크로헥실, 시크로헵틸기와 같은 C₃-C₇의 일가포화시클릭기를 의미하며, "아릴"이란 할로 겐원자, 저금알킬이나 알콕시기(C₁-C₆)로 치환될 수 있는 일환 탄소환 방향족기를 포함한다. 본 방향족기는 예컨데 폐닐, 에톡시페닐, 크로로페닐, 플로오로페닐오르토, 메타나 파라위치에 치환제가 있는 페닐기일 수 있으며 "알킬아릴" 및 "아랄킬"은 전술한 "알킬"및 "아릴"의 유사의미를 갖는다.

본 발명에 따른 방법에서 식(A-CH₂OH)의 알코홀이 먼저 설폰화제 ((R₈SO₂)n-Y)로 설폰화된다. R은 지방족이어야 한다. R₈은 직쇄나 측쇄의 저급알킬(C₁-C₁₂)일 수 있으며 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸이다. Y가 할로겐일 경우 염소나 브롬인 것이 양호하다. 가장 유용한 설폰화제는 메탄설포닐 클로라이드이다.

설폰화반응은 알코홀에 대한 화학량론적 과량의 설폰화제를 적용하므로 영향을 받는데, 예컨데 탁현 및 용해제내에서 1몰의 알콜당 1.1-3몰, 양호하게는 1.25-1.75몰의 설폰화제를 가하여 실시한다.

본 작용제는 과량으로 사용된 아세톤이나 디메틸 포름아미드로 예컨데 사용된 알콜의 몰당 3-15미리터의 양으로 사용된다.

반응매체에 알콜의 몰당 1-5몰, 우수하게는 2.5-3.5몰의 저급트리알킬아민 현탁액을 산결합제로서 가한다. 본 아민의 각 알킬부는 1-9탄소원자 양호하게는 206탄소원자를 갖는다. 그 예로는 특히 트리에틸아민이나 트리부틸아민인데, 트리메틸아민은 잘 사용되지 않는다.

시클로알킬, 노르말 알킬 및 피리딘과 같은 헤테로시클릭아민은 반응이 일어날 경우 수득된 최종수율이 제한되며 목적하는 바의 높은 값에 도달하지 목하므로 실제에는 적합하지 못하다.

설폰화반응의 제 1 단계는 알콜, 산결합제, 아세톤이나 디메틸 포름아미드 함유하는 현탁액에, -5~+ 10℃에서 5분내지 11/12시간동안 설폰화제를 가하고 설폰화제의 도입을 포함하는 전반응기간 동안 교반하는 것이 양호하다. 필요할 경우 불용성 생성물이 여과된 후에 아세톤이나 디메틸포름 아미드에 용해된 스테로이드 알킬 설포네이트의 용액이 산출된다.

티오카르복실화 반응에 영향을 주기 위하여, 전반응에서 산출된 용액은 산출된 설포네이트의 중간물질 분리없이 직접 사용된다. 본 목적을 위하여 알킬리 금속이나 트리알킬아민의 티오카그복실레이트는 레톤성매체나 디메틸포름아미드 매체에서 하나나 기타 본 매체가 전설폰화 단계에 효과를 주기 위하여 선택되었는가에 따라 티오카르 복실산이나 무수물을 알칼리 금속이나 트리알킬아민의 알콜레이트(본 아민의 각각의 알킬부분은 1-6탄소원자 양호하게는 1-4탄소원자를 갖는다)와 반응시켜 형성될 수 있다.

수득된 티오카복실레이트는 다음 식을 갖는다. M-S(O-R 상기에서 M은 알칼리금속, 특히 나트륨과 칼슘 또는 트리알킬아민에서 유도된 기아다.

티오카르복실레이트를 제조하기 위하여 사용된 티오-산은 직쇄 또는 측쇄인 2-10탄소원자 함유하는 지방족산 또는 방향족산이다.

특히 상기 산은 티오초산, 티오프로피온산, 티오부티르산, 티오이소부티르산, 티오피발산, 디메틸 -3,3-부틴티오산, 헵탄티온산, 데칸티온산, 펜탄티온산, 메틸 -2-부탄티온산, 메틸 -3-부탄티온산 헥산티온산, 메틸 -4-펜탄티온산, 에틸 -2-부탄티온산, 옥탄티온산, 에틸-2-헥산티온산, 노난티온산 등이다.

방향족산은 특히 티오벤조산, P-플루오로나 P-클로로티오벤조산이다.

아세톤이나 디메틸포름아미드의 양은 보통 1.3-10리터 양호하게는 1.5-5리터, 이상적으로는 티오산의 몰당 1.5-2리터이다.

일반적으로 티오-산은 화학양론적양으로 용매에 용해되며 산출된 용액은 알콜레이트가 부가되기 전에 수분이상 즉 5-30분동안 5℃이하 예컨대 0℃정도로 냉각된다.

용액을 본 온도에서 30분 내지 2시간동안 유지한다. 본 티오카르복실레이트의 각 제조방법을 설폰화반응이 실시되는 것과 동시에 실시할 수 있으며 따라서 전체합성기간은 증가되지 않는다.

계속하여, 티오카르복실레이트를 제조하는 설폰화반응단계로부터 각각 산출된 용액 또는 아세톤에 용해된 용액이나 현탄액이나 디메틸 포름아미드를 결합한다. 예를들자면 용액에 용해된 티오카르복실레이트를 용액이나 현탁액내의 설포네이트에 5-30분간 붓는 것이다.

결합된 용액을 15℃이상, 특히 약 20-25℃에서 1-3시간동안 접촉시키고 물을 부가하여 침전시켜서 제조된 티오에스테르를 공지된 방법으로 분리시킨다.

분리된 생성물은 일반적으로 순도가 좋고 대부분의 경우에 적당한 용매내에서의 일회 결정화 반응으로 치료용으로 적합한 순도의 생성물이 산출된다.

하기 실시예는 본 발명에 따른 방법을 예증하기 위한 것이다.

[실시예 1]

단계 1

500g의(1.385몰) 11β,17,21-트리히드록시-프레그-4-엔-3,20-디온을 3.75리터의 아세톤에 현탁하고 421g(4.150몰)의 트리에틸아민을 가하였다.

혼합물을 0℃로 냉각하고 약 1시간 이상동안 0-5℃의 온도에서 1.25리터의 아세톤에 용해된 238g(2.075몰)의 메탄설포닐클로라이드 용액을 교반하며 가하였다.

45분간 계속 교반하고 반응현탁액을 여과하였다. 0.5리터의 아세톤으로 세척한 불용성 생성물을 제거하고 11β, 17-디히드록시-프레그-4-엔 3,20-디온의 21-메탄 설폰산염을 함유하는 황색 아세톤 용액을 다음 단계에서 사용하였다.

단계 2

단계 1과는 별도로 2.5리터의 아세톤, 그리고 그후에 196g (1.66몰)의 티오피발산을 적당한 반응기에 도입하였다.

용액을 0℃로 냉각하고 89.5g(1.66몰)의 나트륨메틸레이트를 15분 동안에 도입하고 5℃이하로 유지하였다.

상기 온도를 1시간 동안 유지하고 전단계에서 산출된 아세톤 용액을 15분 동안에 도입하였다.

반응매체를 30분간 점차로 20℃이상으로 올리고 본 온도를 1시간 동안 유지하였다.

1리터의 탈광물수를 현탁액에 가하고 불용성 생성물을 급히 용해한 후 4.4리터의 탈광물수를 30분간 다시 가하여 조생성물을 침전하였다.

30분간 교반하고 11β, 17-디하아드록시-프레그-4-엔-3.20-디온의 21-티오피발레이트를 여과수세 하였다.

50℃에서 진공건조한 후 525g(수율 82.3%)의 생성물을 산출하고, 끓는 무수 에탄올에서 결정화하여 분석치가 치료용으로 적합한 융점 225℃인 생성물 490g(최종수율 77%)산출하였다. 합성시간은 5-6시간 계속되었다.

[실시예 2]

단계 1

100g(0.254몰)의 9α-플르오로-16α-메틸-11β, 17,21-트리히드록시-프레그나 -1,4-디엔-3.20-디온과 77.1g (0.762몰)의 트리에틸아민을 0.75리터의 아세톤에 현탁하였다. 현탁액을 0℃로 냉각하고 0-5℃의 온도에서 10분 이상 0.25리터의 아세톤에 용해된 66.2g (0.380몰)의 무수메탄설폰산 용액에 가하였다.

용액을 0℃에서 45분간 교반하였다. 11β, 17-디히드록시-9α-플루오로-16α-메틸프레그나-1,4-디온 3.20-디온의 21-메탄 설포네이트를 함유하는 연황색용액을 다음 단계에서 사용하였다.

단계 2

전단계와 병행해서, 0.5리터의 아세톤과 43.75g(0.280몰)의 P-플르오로티오벤조산을 적당한 반응 기내에 도입하였다. 0℃로 냉각한 후 본 용액에 15분간 15.15g (0.280몰)의 나트륨메틸레이트를 도입하고 5℃이하의 온도로 유지하였다.

반응혼합물을 30분간 5℃의 온도에서 교반하였고 전단계에서 산출된 아세톤용액을 15분간 도입하였다.

용액을 점이로 30분 이상동안 20℃로 올리고 본 온도를 45분간 유지하였다.

0.2리터의 탈광물수를 계속하여 급히 가하여 침전을 용해시키고 새로운 0.9리터의 탈광물수를 30분간 가하여 조생성물을 침전시켰다. 침전화한 후, 30분간 교반하고 불용성 생성물을 여과하고 수세하였다. 0℃의 진공에서 건조한 후 11β, 17-디히드록시-9α-플르오로-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-3.20-디온의 조21-P-플루오로티오벤조에이트 124g(수율 91%)를 산출하였다. 합성은 약

시간동안 계속되었다.

비등무수에탄올에서 결정화되어 치료용으로 적합한 105.4g(최종수율 78.2%) 융점 208℃의 생성물이 산출되었다.

[실시예 4- 4]

실시예 1 또는 2의 방법에 의하여 여러 종류의 21-히드록시스테로이드와 티오-산으로부터 하기표 1에 기록된 티오에스테르가 산출되었다.

[표 1]

[실시예 44-86]

아세트대신에 동부피의 디메틸포름아미드를 사용하여 실시예 1-43을 반복하였다. 실시예 1-43에서 산출된 것과 유사한 결과가 얻어진다.

[비교실시예 1]

산 결합제로 작용하는 트리에틸아민을 등몰량의 하기표 II에 기록된 기타아민으로 치환하여 반복하였는데 유사한 수율이 얻어졌다. 합성은 피리딘매체내의 영향을 받지 않았다. 시크로헥실아민매체내에서의 수율은 매우 낮다. n-부틸아민은 본 발명의 트리알킬아민보다 4배나 열등한 수율이 얻어진다.

[표 II]

본 실시예는 산결합제의 선택이 본 발명의 반응에 결정적임을 말해주는데 선공정에서는 아세톤이나 디메틸포름 아미드 매체내에서 작용하지 않는다는 것에 중점을 두지 않았다.

[비교실시예 2]

아세톤을 표 III에 기록된 등부피의 매체로 대체하여 실시예 1을 반복하였는데 유사한 수율과 불순도가 얻어진다.

아세톤과 유사하시는 하지만 메틸이소부틸아세톤을 사용한 수율은 단지 39%이다.

메틸에틸케톤으로는 수율이 70%인데 이러한 7%(상대치로는 10%)의 수율차이에 부가하여, 수득된 티오에스테르는 더욱 불순하며 계속되는 정화단계에서 분명히 수율이 낮아지고 공업적 합성시간이 증가된다

[표 III]

불순물의 극성은 7/3벤젠-아세톤 용출용매에서 JO1016에 대한 박층 크로마토그라피에서 R_f치로 표시된다. 그들의 대략적 크기는 +의 수에 비례한다.

[비교실시예 3]

메탄설포닐클로라이드를 등몰량의 P-톨루엔설폰닐클로라이드로 대체하여 실시예 1을 반복하였다.

설폰화반응이 일어나지 않는다.

[실시예 87]

단계 1

100g(0.277몰)의 11β,17α, 21-트리히드록시-프레그-4-엔-3,20-디온을 0.75리터의 디메틸포름 아미드(DMF)에 용해시켰다. 84.2g의 트리에틸아민(0.830몰)을 연속적으로 가하였다.

0℃의 온도에서 47.6g(0.415몰)의 메탄설폰닐클로라이드를 0.25리터의 DMF에 30분 이상동안 가하였다. 도입한 후 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다.

불용성생성물을 여과하고 소량의 DMF로 세척하였다. 산출된 오렌지색의 용액은 다음 단계에서 사용하였다.

단계 2

반응용매로 DMF를 사용하여 실시예 1에서처럼 나륨티오피발레이트를 0.5리터의 DMF내에서 39.2g의 티오피발산과 17.92g의 나트륨 메틸레이트로부터 제조하였다.

전단계에서 산출된 오렌지색 용액을 나트륨염의 용액에 도입하였다.

혼합물을 45분간 20℃에서 교반하고 1.4리터의 탈광물수를 30분 이상 동안 도입하여 생성물을 침전하였다. 30분간 교반하고 생성물을 여과하고 물로 세척하였다.

50℃의 진공에서 건조한 후 11β,17α-디히드록시-프레그-4-엔-3,20-디온의 21-티오피발레이트 115g을 량출하였다(수율 90.1%). 생성물을 실시예 1에서처럼 에탄올내에서 결정화하였다.

Claims (1)

1. 식 (A-CH₂OH)의 알코홀을, 아민의 화학양론적 과량의 존재하는 용해 또는 현탁매체내에서 식[R₈SO₂)n-Y] (R₈은 1가 포화 탄화수소기, n이 2일때 Y는 산소, n이 1일때 Y는 할로겐)의 설폰화제로 설폰화하여 식(A-CH₂-O-S-R₈)의 설폰산염을 제조한 뒤, 아세톤 또는 디메틸포름아미드 용액에 용해된 식(M-S-CO-R) (M은 알킬리금속 또는 트리알킬아민기)의 티오카르복실레이트와 반응시켜 티오카르복실화 하는데 있어서, 티오카르복실화 하는데 사용된 것과 똑같은 매체에서 R₈이 지방족인 설폰화제로서 설폰화에 효과를 주고, 산결합제로서의 저급 트리알킬아민의 존재하에, 설폰산염 중간물질의 분리없이 중간 물질인 설폰산염의 용액 또는 현탁액을 티오카르복실레이트 용액과 직접접촉시킴으로서 티오카르복실화에 효과를 주는 것을 특징으로 하는 식(A-CH₂-S-COR) (A은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 또는 알킬아릴이고 A는 하기식인 1가 스테로이드기)인 스테로이드의 제조방법.