DE2948142C2

DE2948142C2 - Verfahren zur Herstellung von 21-Acylthio-Steroiden

Info

Publication number: DE2948142C2
Application number: DE2948142A
Authority: DE
Inventors: Gilbert Gustave Palaiseau Aubard; Dieran Robert Bourg-la-Reine Torossian
Original assignee: S.I.P.S.Y., Avrille
Current assignee: Jouveinal SA
Priority date: 1978-12-01
Filing date: 1979-11-29
Publication date: 1982-06-24
Also published as: YU290179A; AU526109B2; DK160281C; JPS5858359B2; DK511279A; FR2442856A1; AU5311679A; FI793683A; SE441833B; IT1124356B; IL58778A; ATA760479A; FR2442856B1; IL58778A0; GB2037290B; DE2948142A1; NL7908634A; ZA796226B; GR63585B; CA1124711A

Description

20 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 21-Acylthio-Steroiden der Formel:

A-CH₂-S-CO-R
worin bedeuten:

R einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkylarylrest und
einen einwertigen Steroidrest der folgenden

worin bedeuten:

Ri ein Wasserstoffatom oder einen Hydro-

xyrest.

R₂ ein Wasserstoffatom oder einen α-Me

thyl- oder/3-MethyIrest,

R₃ einen Hydroxy- oder Carbonylsauer-

stoffrest,

R< ein Wasserstoff- oder Fluoratom,

R5 und Re jeweils Wasserstoffatome oder gemeinsam eine weitere Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an denen sie sitzen und

R₇ ein Wasserstoff- oder Fluoratom,

bei dem man einen Alkohol der Formel: A-CH₂-OH mit einem Sulfonierungsmittel der Formel:

(R₈SO₂J_n-Y

in der Rg für einen Alkylrest mit 1 -12 Kohlenstoffatomen steht und Y ein Sauerstoffatom ist, wenn π = 2 ist und Y ein Halogenatom ist, wenn η = 1 ist, in Lösung oder Suspension in Gegenwart eines stöchiometrischen Überschusses eines Amins unter Erzeugung eines Sulfonats der folgenden Formel sulfoniert: ·

s und

ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyrest,

ein Wasserstoffatom oder einen oc-MethyloderJ?-Methylrest,
einen Hydroxy- oder Carbonylsauerstoffrest,

ein Wasserstoff- oder Fluoratom, jeweils Wasserstoff oder gemeinsam eine weitere Bindung zwischen den entsprechenden Kohlenstoffatomen, an denen sie sitzen und
ein Wasserstoff- oder Fluoratom.

50

A-CH₂-O

Il

-S —R,

Il

und die erhaltene Verbindung durch Reaktion mit einer Lösung einesThiocarboxylätes der Formel:

M-S-CO-R

in der M für ein Alkatimetall oder einen Trialkylaminrest steht, in Aceton öder Dimethylformamid als Reaktionsmedium S4hiocarboxyiiert, dadurch gekennzeichnet, daß man den Alkohol A-"GH2—OH mit einem Sulfonierungsmittel der Es ist bekannt, derartige Steroide dadurch herzustellen, daß man einen Alkohol der Formel A-CH₂OH mittels eines Sulfonierungsmiltels der Formel (R₈SOi)_n-Y, worin R₈ für einen gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest steht und Y ein Sauerstoffatom ist, wenn η — 2 ist oder worin Y ein Halogenatom ist, wenn η = 1 ist, in Lösung oder Suspension in Gegenwart eines stöchiometrischen Überschusses eines Amines unter Bildung eines Sulfonates der folgenden Formel:

!I

A — CH₃- 0— S — R₈

Il 0

sulfoniert, das gebildete Sulfonal isoliert und durch Reaktion in einem Lösungsmittel, z, B. Aceton, mittels

eines S-Thiocarboxylates der Forme] M—S—CO—R, worin M für ein Alkalimetallatom oder einen kurzkettigen einwertigen Trialkylaminrest steht, thiocarboxyliert

Die bei diesem Verfahren erzielten Ausbeuten sind jedoch oftmals nur mäßig. Die Dauer der Synthese, weiche die Reaktionsdauer und die Isolierung des Sulfonatzwischenproduktes und des Thioesterproduktes umfaßt, beträgt dabei wenigstens 30 Stunden.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Steroiden des angegebenen Typs anzugeben, welches die Nachteile des bekannten Verfahrens vermeidet und welches es ermöglicht, verbesserte Ausbeuten von etwa 80% oder gar 90% zu erzielen bei einer Gesamtdauer in der Größenordnung von etwa 5 Stunden oder gar noch nicht einmal 3 bis 4 Stunden.

Es wurde gefunden, daß sich die Isolierung des Sulfonatzwischenproduktes vermeiden läßt und daß sich Sulfonierung und Thiocarboxylierung in dem gleichen Medium oder Lösungsmittel durchführen lassen und daß sich "orteilhafte Ergebnisse bezüglich Ausbeute und Reinheit des Reaktionsproduktes dann erzielen lassen, wenn man als Lösungsmittel Aceton oder Dimethylformamid verwendet. Strukturell sehr ähnliche Lösungsmittel, wie beispielsweise Methyläthylketon führen demgegenüber zu keinen vorteilhaften Ergebnissen. Auch muß das Säurebindemittel ein niedriges Trialkylamin sein. Aus noch nicht ganz geklärten Gründen verhindert die Anwendung von heterocyclischen Verbindungen, wie beispielsweise Pyridin, bei de^en es sich gleichwohl um klassische Säurebindemittel handel' oder ^Jie Verwendung von •romatischen Verbindungen, wie beispielsweise Tosylaten, bei denen es sich um klassisch? Sulfonierungsmittel handelt, in Aceton oder Dimethylformamid als Lösungsmittel einen glatten Ablauf der Synthese und behindert oder inhibiert die Sulfonierungsreaktion.

Gegenstand der Erfindung ist demzufolge ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden der angegebenen Formel, wie es im Anspruch gekennzeichnet ist.

Steht in der angegebenen Formel R für einen Alkylrest, so weist dieser insbesondere 1 bis 9 Kohlenstoffatome auf, wobei der Rest sowohl geradkettig wie auch verzweigtkettig sein und z. B. aus einem Methyl-, Äthyl-, Propyl-, t-Butyl-, Pentyl-. Hexyl-. Heptyl-, Octyl- oder Nonylrest bestehen kann. Unter »Cycloalkylresten« sind insbesondere gesättigte monocyclische Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Cyclopropyl-. Cyclobutyl-. Cyclohexyl- und Cycloheptylreste. Steht R für einen Alkylrest, so kann dieser gegebenenfalls substituiert sein, beispielsweise durch Halogenatome und kurzkettige Alkyl- oder Aikoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise kann der Arylrest aus einem Phenyl . Äthoxyphenyl-, Chlorphenyl- oder Fluorphenylrest bestehen, wobei sich die Substituenten des Phenylkernes in ortho-, meta- oder para-Positionen befinden können. Für die Alkylarylreste und Arylkylreste gelten die gleichen Definitionen, d. h„ bei den Alkyl- und Arylteilen dieser Reste handelt es sich um Reste, wie sie für die vorerwähnten Alkyl· und Arylreste angegeben wurden.

Der durch Re dargestellte Alkylrest kann ein linearer oder verzweigtkettiger Alkylrest sein und ist insbesondere ein Methyl-, Äthyl·, Propyl·, Isopropyl·, Butyl- oder Pentylresf. Hat Y die Bedeutung eines Halogenatomes, so besteht dies vorzugsweise aus einem Chlor* oder Bromatom. Das gebräuchlichste Sulfonierungsmittel ist das Methansulfochlorid.

Die Sulfonierung erfolgt mit einem stöchiometrischen Oberschuß des Sulfonterungsmittels bezüglich des Alkohols, insbesondere mit 1,1 bis 3 Molen und in vorteilhafter Weise mit 1,25 bis 1,75 Molen Sulfonierungsmittel pro Mol Alkohol. Das aus Aceton oder Dimethylformamid bestehende Reaktionsmedium wird im Überschuß verwendet, beispielsweise in einem ίο Verhältnis von 3 bis 15 Litern pro MoI eingesetztem Alkohol.

Dem Reaktonsgemisch, das als Suspension vorliegt,

setzt man 1 bis 5 Mole, in besonders vorteilhafter Weise 2,5 bis 3,5 Mole des Trialkylamins pro Mol Alkohol zu.

Geeignete Trialkylamine sind beipsielsweise Triäthylamin undTributylamin.

Die erste Stufe der Sulfonierung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa —5 bis +10⁰C innerhalb von 5 Minuten bis 1 '/2 Stunden durchgeführt, wobei man das Sulfonierungsmittel der Suspension aus Alkohol, Säurebindemittel und Aceton oder Dimethylformamid zusetzt und die Reaktionsmischung während der gesamten Dauer der Reaktion, einschließlich der Einführung des Sulfonierungsmittels in Bewegung hält. Auf diese Weise erhält man nach Abfiltrieren eines unlöslichen Rückstandes eine Lösung eines Alkylsulfonates des Steroides in Aceton oder in Dimethylformamid.

Für die Verfahrensstufe des S-Thiocarboxylierung jo verwendet man die erhaltene Lösung direkt ohne Isolierung des erzeugten Sulfonierungszwischenproduktes. Verwendbar sind S-Thiocarboxylate von Alkalimetallen oder eines Trialkylamins, erhältlich durch Reaktion einer S-Thiocarbonsäure oder eines Anhydrij5 des hiervon mit einem Alkalimetallalkoholat oder einem Trialkylaminalkoholat, wobei in letzterem Falle die Alkylreste des Trialkylamins in vorteilhafter Weise 1 bis 6 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, ir. Aceton oder Dimethylformamid, je nach dem Medium dei Sulfonierungsstufe. Das dabei erzeugte S-Thiocarboxylat entspricht der Formel M —S-CO-R, worin M für ein Alkalimetallatom steht, insbesondere ein Natrium- oder Kaliumatom oder einen Trialkylaminrest.

4-, Bei den S-Thiosäuren, die zur Herstellung der S-Thiocarboxylate verwendet werden, kann es sich um aliphatische Säuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, deren Koblenstoffkette geradkettig oder verzweigtkettig sein kann, oder um aromatische Säuren handeln.
v) In besonders vorteilhafter Weise können die S-Thiosäuren beipsielsweise bestehen aus:
S-Thioessigsäure,
S-Thiopropionsäure,

S-Thiobuttersäure und S-Thioisobuttersäure.
S-Thiopivalinsäure.

S-Dimethyl-33-butanthiosäure.
S-Heptanthiosäure,
S-Decanthiosäure. wie auch

S-Pentanthiosäure,
S-Methyl-2-butanthiosäure,
S-Methyl-3-butanthiQSäure,
S'Hexanthiosäure,
S'Methyl^-pentänthiosäure,
S-Äthyl^-butanthiosäure,
S-Octanthiosäure,

S-Äthyl^-hexanthiosäure und

S-Nonanthiosäure.
Werden aromatische Thiosäufen Verwendet, so

können diese in vorteilhafter Weise beispielsweise bestehen aus S-Thiobenzoesäure oder p-Fluor- oder p-Chlor-S-thiobenzoesäure.

Die Menge an verwendetem Aceton oder Dimethylformamid liegt zweckmäßig bei 1,3 bis 10 Litern, -, vorzugsweise bei 1,5 bis 5 Litern und in besonders vorteilhafter Weise bei 1,5 bis 2 Litern pro Mol S-Thiosäure.

Im allgemeinen löst man die S-Thiosäure in dem Lösungsmittel, worauf man die erhaltene Lösung auf eine Temperatur unterhalb 5° C, insbesondere etwa 0° C abkühlt, bevor man innerhalb einiger Minuten, beispielsweise in 5 bis 30 Minuten das Alkoholat in stöchiometrischer Menge zusetzt Man bewahrt dann die Lösung bei dieser Temperatur etwa Wi bis 2 Stunden lang auf. Die getrennte Herstellung des S-Thiocarboxylates kann zur gleichen Zeit bewirkt werden, bei der man die Sulfonierung durchführt, so daß die Gesamtdauer der Synthese dadurch nicht belastet wird.

Man vereinigt nunmehr die Lösungen oder die in Lösung und die Suspension in Aceton oder Dimethylformamid von der Sulfonierungsstufe und der Herstellung des S-Thiocarboxylates, beispielsweise durch Eingießen oder Eingeben des S-Th'ocarboxylates in Lösung innerhalb von 5 bis 30 Minuten in die Lösung >5 oder Suspension des Sulfonates.

Man hält die vereinigten Lösungen dann während 1 bis 3 Stunden auf einer Temperatur oberhalb von 15° C, insbesondere etwa 20 bis 25° C, worauf man den hergestellten S-Thioester durch Zusatz von Wasser ausfällt und diesen in üblicher Weise isoliert

Die isolierten Reaktionsprodukte weisen im allgemeinen eine sehr zufriedenstellende Reinheit auf. In der Mehrzahl der Fälle wird durch eine einzige Kristal¹ isation aus einem geeigneten Lösungsmittel die Herstel- j5 lung eines Produktes einer Reinheit erreicht, die für eine therapeutische Verwendung geeignet ist.

Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren der Erfindung näher veranschaulichen.

40

Beispiel 1
Stufe 1

500 g (1,385 Mole) Trihydroxy-l 1-/3.17,21 pregnen-4-dion-3,20 wurden durch Vereinigung mit 3,77 Litern Aceton in eine Suspension überführt, worauf 421 g (4,150 Mole) Triäthylamin zugesetzt wurden.

Die Mischung wurde dann au.' 0°C abgekühlt, worauf unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 0 und 5° C innerhalb etwa 1 Stunde 238 g (2.075 Mole) Methansulfochlorid in Form einer Lösung in 1,25 Litern Aceton zugesetzt wurden.

Das Reaktionsgemisch wurde daraufhin noch 45 Minut-.n lang gerührt, worauf die Reaktionssuspension filtriert wurde. Der unlösliche Anteil wurde mit 0,5 Litern Aceton ausgewaschen und eliminiert. Die strohgelbe act'tonische Lösung enthielt das Methansulfonat des Dihydroxy-1 l/?,17-pregnen-4-4dion-3,20-yl-21, die unverändert in der zweiten Verfahrensstufe verarbeitet wurde.

Stufe 2

60

Gleichzeitig und parallel zur Verfahrensstufe 1 wurden in einen Reaktor ungefähr 2,5 Liter Aceton und dann 196 g (1,66 Mole) S-Thiopivalinsäure eingeführt.

Die Lösung wurde auf O⁰C abgekühlt, worauf innerhalb von etwa 15 Minuten 89,5 g (1,66 Mole) Natriurnmethyldt eingeführt wurden, wobei die Temperatur unterhalb 5°C gehalten wurde.

Das Reaktionsgemisch wurde dann noch 1 Stunde lang bei dieser Temperatur aufbewahrt, worauf die in der ersten Verfahrensstufe erh-iltene acetonische Lösung in ungefähr 15 Minuten eingeführt wurde.

Das Reaktionsmedium wurde dann innerhalb eines Zeitraumes von etwa 30 Minuten auf eine Temperatur von 20⁰C gebracht und 1 Stunde lang bei dieser Temperatur aufbewahrt

Daraufhin wurden der Suspension 1 Liter entmineralisiertes Wasser zugesetzt, wobei sich unlösliche Bestandteile schnell lösten. Dann wurden in etwa 30 Minuten nochmals 4,4 Liter entmineralisiertec Wasser zugesetzt um das rohe Reaktionsprodukt auszufällen.

Es wurde noch 30 Minuten lang gerührt, worauf das rohe S-Thiopivalat des Dihydroxy-1 l/?,17-dioxo-3,20-pregnen-4-yl-21 abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde.

Nach dem Trocknen im Vakuum bei 50° C wurden 525 g Reaktionsprodukt (Ausbeute =· 823%) erhalten, welches aus siedendem absoluten Alkohol umkristaJIisiert wurde. Auf diese Wei*.° wurden nach der Torcknung 490 g (Endausbeu« = 77%), F = 225°C erhalten. Die Reinheit des ProduKtes entsprach den bezüglich einer therapeutischen Verwendung zu stellenden Anforderungen. Die Dauer der Synthese betrug 5 bis 6 Stunden.

Beispiel 2
Stufe 1

100 g (0,254 Mole) Trihydroxy-110,17,21-fluor-9«,methyl-16a-pregnen-l,4-dion-3,20sowie 77,1 g(0,762 Mole) Triäthylamin wurden unter Verwendung von 0,75 Litern Aceton in eine Suspension überführt Die Suspension wurde dann auf 0°C abgekühlt, worauf innerhalb von etwa 10 Minuten bei einer Temperatur von 0 bis f 5°C 66.2 g (0,380 Mole) Methansulfonsäureanhydrid in Form einer Lösung in 0,25 Litern Aceton zugesetzt wurden.

Es wurde eine Lösung erhalten, welche unter Rühren 45 Minuten lang auf einer Temperatur von etwa 0°C gehalten wurde.

Die strohgelbe Lösung enthielt das Methansulfonat des Dihydroxy-1 \ß,\ 7-fluor-9«-methyl-16a-pregnadienl,4-dion-3,20-yl-21. Die Lösung wurde unverändert in der folgenden Verfahrensstufe verwindet

Stufe 2

Parallel zur vorstehenden Verfahrensstufe wurden in einen Reaktor ungefähr 0,5 Liier Aceton und 43,75 g (0,280 Mole) S-p-Fluorthiobenzoesäure eingeführt. Nach Abkühlen auf 0°C wurden innerhalb von etwa 15 Minuten in die Lösung 15,15 g (0,280 Mole) Natriummethylat eingeführt, wobei die Temperatur bei unter 5⁰C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann unter Rühren etwa 30 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 5° C gehalten, worauf die in der ersten Verfahrensstufe erhaltene acetonische Lösung innerhalb von etwa 15 Minuten zugegeben wurde.

Die erhaltene Lösung wurde innerhalb eines Zeitraumes von etwa 30 Minuten auf eine Temperatur von 20⁹C gebracht und etwa 45 Minuten lang bei dieser Temperatur aufbewahrt.

Daraufhin wurden schnell 0,2 Liter entmineralisiertes Wasser zur Auflösung des Niederschlages zugegeben und dann innerhalb von etwa 30 Minuten nochmals 0,9 Liter entmineralisierles Wasser zur Ausfällung des

rohen Reaklionsproduktes. Nach der Ausfällung wurde noch 30 Minuten lang gerührt, worauf der unlösliche Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Nach Trocknung im Vakuum bei 50°C wurden 124g S-p-FIuorthiobenzoat von Dihydroxy-110,17-

fluor-9a-mcthy!-16ix-prcgnadicn-l,4-dioiv3,20· 1-21 (Ausbeute = 92%) erhalten. Die Synthesedauer betrug etwa 4'/4 Stunden.

Das Reaktionsprodukt wurde dann aus siedendem absoluten Äthanol umkristallisiert. Dabei wurden

Tabelle I

105,4 g Reaktionsprodukt, F = 208°C (Endausbeute = 78,2%) erhalten. Die Reinheit des Produktes entsprach den an eine therapeutische Verwendung zu stellenden Anforderungen.

B e i s ρ i e I e 3 bis 42

Das in Beispielen 1 und 2 beschriebene Verfahren wurde mit anderen 21-Hydroxysteroiden und S-Thiosäuren wiederholt. Dabei wurden die in der folgenden ίο Tabelle 1 angegebenen S-Thioesler erhalten.

Beispiel

S-Thlosäure

Ausgangs-Sterold

Reaktionsprodukt

Aus* Dauer d. F beule Synthese % In St

S-Thloesslgsäure

S-Thloproplonsäure

S-Thlobuttersäure

S-Thlolsobuttersäure

S-Dlmethyl-3,3-butanthlosäure

S-Heptanthlosäure

S-Decanthiosäure

S-p-Fluorthlobenzoesäure

S-Thioessigsäure

S-Thioproplonsäure

S-Thlobuttersäure

S-Thloisobuttersäure

S-Thiopivalinsäure

S-Heptanthiosäure

S-Decanthiosäure

S-p-Fluorthiobenzoe-

Säure

Trlhydroxy-l lß,17,21-pregnen-4-dlon-3,20

Trlhydroxy-Ilß,17,2I-pregnen-4-dlon-3,20

Trlhydroxy-l I ß,l7,21-preg ien-4-dlon-3,20

Trlhydroxy-l lß,l 7,21-pregnen-4-dlon-3,20

Trlhydroxy-l lß,17,2lpregnen-4-dlon-3,20

Trihydroxy-llß,17,21-pregnen-4-dton-3,20

Trlhydroxy-l lß,17,21-pregnen-4-dion-3,20

Trlhydroxy-llß,17-2I-pregnen-4-dion-3,20

Dihydroxy-17,21 -pregnen-4-trIon-3,11,20

Dihydroxy-17,21-pregnen-4-trlon-3,11,20

Dlhydroxy-17,21 -pregnen-4-trion-3,11,20

Dlhydrox'y-17,21-pregnen-4-trIon-3,11,20

Dihydroxy-I7,21-pregnen-4-trion-3.11,20

S-Thloacetat von Dlhydroxy-1 Iß.l7-dlon-3,20-pregnen-4-yl-21
S-Thlopropionat von DI-hydroxy-llß,17-dlon-3,20-pregnen-4-yl-2l
S-Thlobutyrat von Dihydroxy-1 1 ß.l7-dlon-3,20-pregnen4-yl-21
S-Thlolsobutyrat von Dihydroxy-1 lß,17-dlon-3,20-pregnen-Ί yl-21
S-Dlmethyl-3,3-butanthloat
von Dlhydroxy-1 Iß, 17-dion-3.2O-pregnen-4-yl-2'
S-Heptanthloat von Dihydroxy-1 lß,17-dlon-3,20-pregnen4-yl-2l
S-Decanthloat In Dlhydroxy-11 ß.l 7-dlon-3,20-pregnen4-yl-21

S-p-Fluorthlobenzoat von
Dlhydroxy-1 lß,17-dlon-3,20-pregnen4-yl-21
S-Thloacetat von Hydroxy-17-trlon-3,ll,20-pregnen4-yl-21

S-Thlopropionat von
Hydroxy-n-trionO.lUO-pregnen4-yl-21
S-Thlobutyrat von Hydroxy-17-trion-3,ll,20-pregnen4-yl-21

S-Thiolsobutyrat von
Hydroxy-17-trion-3,l 1,20-pregnen-4-yl-21
S-Thiopivalat von Hydroxy-

Sb

4,5

5,5 5,5 6,5

4,5

	yl-21	80	5
Dihydroxy-I7.21 -pregnen4-	S-Heptanthioat von Hydroxy-
trion-3,11,20	17-trion-3,l 1,20-pregnen-4-
	yi-2i	78	5,5
Dihydroxy-17,21 -pregnen4-	S-Decanthioat von Hydroxy-
trion-3,lU0	17-trion-3,l 1,20-pregnen-4-
	yl-21	82	6,5
Dihydroxy-17,21 -pregnen4-	S-p-FIuorthiobenzoat von
lrion-3,!l,2Q	Hydraxy-17-trion-3.1120-
	pregnen-4-yl-21

212⁰C

194⁰C

199° C

216° C

121⁰C

137° C

230°C

224° C

20PC

155° C

188° C

277'C

126° C

115" C

167* C

Tabelle 1

S-Thlosäure

29 48

Ausgangs-Slerold

142

10

Reakllonsprodukl

Aus

Dauer d.

I

211-C

242⁰C

Bei

beute

Synthese

I

spiel

%

In St

I

9

S-Thloess!gsaure

Trlhydroxy-1 Iß,17,21-

S-Thloacelat von Dlhydroxy-

84

4,5

F I

200⁰C

233'C

19

pregnadlen-1,4-dlon-3,20

I lß,17-dlon-3,20-pregnadlen-

S-Thloproplonsäüfe

Trlhydroxy-1 Iß,17,21-

S-Thloproplonat von

85

4

jj

217'C \

20

pregnadlen-1,4-dlon-3,20

Dlhydroxy-1 lß,17-dlon-3,20-

244" C I

239° C ;

pregnadlen-I,4-yl-21

■j

S-Thlobutiersäure

Trlhydroxy-llß.17,21-

S-Thlobutyrat von

79

5

240°G

]

175° C j

21

pregnadlen-l,4-dlon-3.20

Dlhydroxy-1 Iß. 17-Dlon-3,20-

160° C j

pregnadlen-l,4-yl-21

I

207° C I

S-Thlolsobutlersäure

Trlhydroxy-1 lß.17,21-

S-Thlolsobutyrat von

92

5

I

22

pregnadlen-1,4-dlon^3.20

Dihydroxy-1 Iß.l7-dion-3,20-

162° C ]

pregnadien-l,4-yl-21

I

253° C I

S-Thlopivallnsäure

Trlhydroxy-1 Iß,17,21-

S-Thloplvalat von

85

4

j

23

prcgriäu!cn-i,4-uiün-3,20

151°C j

pragnadlen-l,4-yl-21

S-Heptanthlosäure

Trlhydroxy-1 lß,17,21-

S-Heptanthloat von

82

4,5

108" C \

24

pregnadlen-1,4-dlon-3,20

Dlhydroxy-11 ß,17-dlon-3,20-

pregnadlen-l,4-yl-21

186° C I

S-Decanthiosäure

Trlhydroxy-1 lß,17,21-

S-Decanthloal von

75

5

\
ι

25

pregnadlen-l,4-dlon-3,20

Dlhydroxy-1 lß.l 7-dlon-3,20-

231^ttC Jl

pregnadlen-l,4-yl-21

I

S-p-Fluorthlobenzoe-

Trihydroxy-1 Iß,17,21-

S-p-Fluorthlobenzoat von

72

6

i

26

säure

pregnadlen-l,4-dlon-3,20

Dlhydroxy-1 lß,17-dlon-3,20-

188° C j

pregnadlen-l,4-yl-21

S

S-Thloesslgsäure

Dlhydroxy-17,21 -pregnadlen-

S-Thloacetat von Dihydroxy-

85

4

I

27

l,4-trlon-3,11,20

17-trlon-3,l 1,20-pregnadlen-

S-Thloproplonsäure

Dlhydroxy-17,21-pregnadlen-

S-Thioproplonat von

91

4

28

l,4-trlon-3,ll,20

Hydroxy-n-trlonJ.ll^O-

pregnadien-l,4-yl-21

S-Thlobuttersäure

Dlhydroxy-17,21-pregnadien-

S-Thlobutyrat von Hydroxy-

89

4

29

i.4-trlon-3,ll,20

17-trlon-3,l 1,20-pregnadien-

S-Thlolsobuttersäure

Dlhydroxy-17,21 -pregnadlen-

S-Thloisobutyrat von

88

4

30

l,4-trlon-3,U,20

Hydroxy-17-trlon-3,ll,20-

pregnadlen-l,4-yl-21

S-Thioplvalinsäure

Dlhydroxy-17,21 -pregnadlen-

S-Thioplvalat von Hydroxy-

86

4

31

l,4-trlon-3,11,20

17-trlon-3,l 1,20-pregnadlen-

S-Heptanthlosäure

Dlhydroxy-17,21-pregnadlen-

S-Heptanthloat von Hydroxy-

82

5

32

l,4-trlon-3,ll,20

17-trion-3,ll,20-pregnadlen-

S-Decanthiosäure

Dlhydroxy-17,21 -pregnadtan-

S-Decanthioat von Hydroxy-

77

6

33

l,4-trlon-3,ll,20

17-trion-3,l 1,20-pregnadlen-

S-p-Fluorthlobenzoe-

Dihydroxy-17,21 -pregnadlen-

S-p-Fluorthlobenzoat von

82

5,5

34

säure

l,4-trion-3,ll,20

Hydroxy-17-trlon-3,l 1,20-

pregnadlen-l,4-yl-21

S-Thloessigsäure

Trihydroxy-1 lß,17,21-fluor-

S-Thloacetat von Dlhydroxy-

86

4

35

9-methyl-16oc-pregnadIen-

11 ß,l 7-fluor-9-methyl-16a-

l,4-dion-3,20

dion-3,20-pregnadlen-

S-Thlopropionsäure

Trihydroxy-1 Ιβ,Παΐ-iluor-

S-Thioproplonat von

78

4

36

9-methyl-16cc-pregiiadlen-l,4-

Dlhydroxy-11 ß,l 7-fluor-9-

d'on-3 20

methy!-l 6nt-dlon-3 JO-

pregnadlen-1,4-yl-21

i^Ä^fcfe^s^^^ .

Tabelle I	S-Thlosüure	29 48 11	142 12	Aus- beute %	Dauer d. Synthese In Sl	F
Bel- spiel	S-Th!obutlersäure	Ausgangs-SteroUl	Reakllonsprodukt	82	4	182⁰C
37	Trlhydroxy-1 Iß,17,21-fluor- 9-melhyl-l6ot-pfegnadlen-l,4- dlon-3,20	S-Thlobutyrat von DIhydroxy-llß,17-fluof-9- methyl-16a-dlon-3,20-

S-Thlo!Sübuttersäure

S-Thloplvallnsäure

S-Heptanlhlosäure

S-DecanthlosSure

S-Thloesslgsüure

S-Thloproplonsäure

Trlhydroxy-1 lß,17.2Mluor-

9-melhyl-16ä-pregnadlen-l,4-

dlon-3,20

Trlhydroxy-1 10,17,21-fluor'

9-methyl-16tx-pfegnädlen-l,4-

dlon-3,20

Trlhydroxy-1 Iß,17,21-fluop 9-methyl-16cx-pregnadlen-l ,4-tJlnn-T.20

Trlhydroxy-11 ß,l 7,21 -HUOf-9-methyl-l 6a-pregnadlen-l ,4-dlon-3,20

Trlhydroxy-1 lß,l 7,21 dlfluor-öa^a-methyl-ioapregnadlen-1,4-dlon-3,20

Trihydroxy-llß,17,21-dlfluor-6a,9a-methyl-16otpregnadien-1,4-dlon-3,20

pregnadlen-l,4-yl-21

S-Thlolsobutyrat von

Dihydroxy-llß,17-nuor-9'

methyl-16a-dlon-3,20-

pregnad!en-l,4-yl-21

S-Thloplvalnt von

Dlhydroxy-llß,17-fluof-9-

methyl-16a-dlon-3,20-

pregnadlen-l,4-yl-21

S-Heptanthloat von

Dlhydroxy-Uß.l7-nuor-9-

melhvl-loa-dionOiO-

pregnadlen-l,4-yl-21

S-Decanthloat/on

Dlhydroxy-llß,17-riuor-9-

5,5

pregnadlen-l,4-yl-21

S-Thloacelat von Dihydroxy-

llß.n-dinuor-öct^a-methyl-

loa-pregnadlen-M-dlon-

3.20-yl-21

S-Thloproplonat von

Dihydroxy-11 ß.l 7a-dlfluor-

6a,9a-methyl-16a-

pregnadlen-l.A-dlon-

3,20-yl-2l

213⁰C

245° C

18Ü°C

147° C

238° C

240° C

B e i s ρ i e 1 e 44 bis 36

Die Beispiele 1 bis 43 würden wiederholt, wobei jedoch diesmal das Aceton durch ein gleiches Volumen Dimethylformamid ersetzt wurde. Es wurden entsprechende Ergebnisse wie im Falle der Beispiele 1 bis 43 erhalten.

Vergleichsbeispiel I

Es wurde das in Beispiel I beschriebene Verfahren wiederholt, wobei jedoch das als Säurebindemittel oder Säurefixiermittel dienende Triäthylamin durch eine

Tabelle II

äquimolare Menge eines anderen Amines ersetzt wurde. Es wurden mehrere Versuche mit mehreren Aminen, die in der folgenden Tabelle II aufgeführt sind, durchgeführt. In der folgenden Tabelle sind auch die dabei erzielten Ausbeuten an Reaktionsprodukt angegeben. Es zeigte sich, daß bei Verwendung von Pyridin die Synthese nicht durchgeführt werden konnte. Im Falle der Verwendung von Cyclohexylamin war die Ausbeute sehr schlecht Im Falle der Verwendung von n-Butylamin wurde eine Ausbeute erzielt, die 4mal geringer war als die Ausbeute, die dann erzielt wird, wenn erfindungsgemäß einTrialkylamin eingesetzt wird.

Amine

Ausbeute %

Pyridin

Cyclohexylamin

n-Butylamin

Trlbutylamln

Triäthylamin

Dies Beispiel zeigt, daß die Auswahl des Säurebindemittels für das erfindungsgemäße Verfahren von großer Bedeutung ist, während im Falle der bekannten Verfahren, bei denen nicht in einem Aceton- oder Dimethylformamidmedium gearbeitet wird, niemals die Bedeutung die Auswahl des Säurebindemittels eTkannt wurde.

0
15
20
75
78

Vergleichsbeispiel 2

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch diesmal das Aceton durch ein äquivalentes Volumen eines anderen Mediums ersetzt wurde, wie es in der folgenden Tabelle ΙΠ aufgeführt ist In dieser Tabelle sind auch die dabei erzielten

Anbeuten und Reinheiten angegeben.

Die Ausbeule, die im Falle der Verwendung von Methylisobutylketon erzielt wurde, d. h. bei Verwendung eines Ketons, das mit Aceton doch sehr verwandt ist, lag nicht über 39%. Bei Verwendung von Methyläthylketon lag die Ausbeute bei 70%. !n diesem Falle "betrug die Differenz zur Ausbeute, die im Falle der Verwendung von Aceton erhalten wurde. 7% (relativer Wert 10%), wobei jedoch zu bemerken ist. daC der erhaltene S-Thioester sehr unrein war, so daß eine nachfolgende Reinigungsstufe durchgeführt werden mußte, wodurch die Ausbeute beträchtlich vermindert uiid die Dauer der Synthese beträchtlich erhöht wurde.

Tabelle TII	Ausbeute %	Verunreinigungen + Polarität	Verunreinigungen - Polarität
Lösungsmittel	54	3 - +.++,+	2 - +,++
Acetonitril	60	5 _ +,+,+,+,+	1 ±
Hexamethylphosphortrlamld	55	4 - +,+,+,+	1 -++
Dlmethylsulfoxyd	70	3-+, + ,+	I -++
Methyläthylketon	39	4 - +,+,+,++	1 -++
Methylisobutylketon	77	I - +	1 - +
DMF oder Aceton gemüß Erfindung

Die Polarität der Verunreinigungen ist dabei durch ihre Rf-Dünnschicht-chromatographischen Werte ausgedrückt, z. B. unter Verwendung des Reaktionsprodukts von Beispiel 1 in einem Migrations-Lösungsmittel-Gemisch aus Benzol und Aceton mit Volumen-Verhältnis von 7 :3.

Ihre ungefähre Bedeutung ist proportional der Anzahl von +.

Vergleichsbeispiel 3

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, jedoch wurde das verwendete Methansulfochlorid durch eine gleiche molare Menge an p-Toluolsulfochlorid ersetzt.

Es erfolgte keine Sulfonierungsreaktion.

Beispiel 87 Stufe 1

40

100 g (0,277 Mole)Trihydroxy-1 lj3,l7a,21-pregnen-4-dion-3,20 wurden in 0,75 Litern Dimethylformamid gelöst. Darauf wurde 84,2 g (0,830 Mole) Triälhylamin zugegeben.

Bei einer Temperatur von ungefähr O⁰C wurden 47,6 g (0,415 Mole) von Methansulfochlorid in einer Lösung in 0,25 Litern Dimethylformamid innerhalb von 30 Minuten zugesetzt. Nach der Einführung wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei 0° C gerührt.

Nach Abfiltrieren unlöslicher Bestandteile und Ausspulen mit einem Minimum an Dimethylformamid Wurde die erhaltene orangefarbene Lösung unverändert in der folgenden Verfahrensstufe verarbeitet.

Stufe 2

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von Dimethylformamid als Reaktionslösungsmittel wurde das Natrium-S-Thiopivalat ausgehend von 39,2 g S-Thiopivalinsäure und 17,9 g Natriummethylat in 0,5 Litern Dimethylformamid hergestellt

Die erhaltene orangefarbene Lösung aus der ersten Verfahrensstufe wurde in die Lösung des Natriumsalzes eingeführt

Die Mischung wurde 45 Minuten lang unter Rühren auf 20⁰C gehalten, worauf innerhalb von etwa 30 Minuten 1,4 Liter entmineralisiertes Wasser zur Ausfällung des Reaktionsproduktes eingeführt wurden. Es wurde noch 30 Minuten lang gerührt, worauf das Reaktionsprodukt abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde.

Nach der Trocknung im Vakuum bei 50⁰C wurden U5g des S-Thiopivalates von Dihydroxy-1iß,\7a-dioxo-3,20-pregnen-4-yI-21 (Ausbeute = 90,1%) erhalten. Das Reaktionsprodukt wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, aus Äthanol umkristallisiert

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 21-Acylthio-Steroiden der Formel:

A-CH₂-S-COR
worin bedeuten:

R einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder

Alkyl arylrest und
A einen einwertigen Steroidrest der Formel:

angegebenen Formel in dem gleichen Medium, das man für die S-Thiocarboxylierung verwendet, in Gegenwart eines Trialkylamins mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten als Säurebindemittel umsetzt und daß man die Lösung oder Suspension des Sulfonatzwischenproduktes direkt ohne das Sulfonatzwischenprodukt zu isolieren, mit der Lösung des S-Thiocarboxylates in Kontakt bringt.

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