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Verfahren zur Herstelluna von Benzoxazolyl- und
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Benzthiazolyloxyphenoxvpropionsäurederivaten Die vorliegende Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzoxazolyl- und Benzthiazolyloxyphenoxypropionsäurederivaten
der Formel I
worin X Sauerstoff oder Schwefel oder eine Gruppe der Formel =N-Alkyl(C1-C4), R
Halogen oder CF3, n die Ziffern 0 bis 3 und R1 Alkyl, das durch Alkoxy; (C1-C12)
Alkyl, das durch (C1-C6) Alkylthio; (C1-C6)Alkoxy-(C2-C4)--alkoxy oder Methoxyethoxyethoxy
substituiert sein kann; C5 - oder C6Cycloalkyl; oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl-(C1 oder
C2)-alkyl bedeuten.
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Verbindungen der Formel 1 sind z.B. aus der DE-OS 26 40 730 und der
US-Patentschrift 4,130,413 bekannt und stellen wertvolle Herbizide dar.
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Gemäß der U.S.-patentschrift 4,130,413 erhält man die Verbindungen
der Formel I beispielsweise dadurch, daß man Verbindungen der Formel II
in der X, R, n und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der
Formel III
in der Y Halogen oder eine Sulfonsäureester-Gruppe ist und R1 die
oben angeführte Bedeutung hat, in einem inerten aprotischen Lösungsmittel bei erhöhter
Temperatur in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base umsetzt.
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Dieses Verfahren gemäß dem Stand der Technik hat den gravierenden
Nachteil, daß es nur bei Einsatz der 2-Brompropionsäureester der Formel III, worin
Y = Br ist, der 2-Jodpropionsäureester der Formel III (Y = J) oder der 2-Tosylpropionsäureester
der Formel III (Y = Tosyl-O-) zum Endprodukt der Formel I in hoher Ausbeute und
in der bei Herbiziden geforderten hohen Reinheit führt. Das Erfordernis, die benannten,
in technischem Ausmaß nicht verfügbaren Ausgangsmaterialien der Formel III einsetzen
zu müssen, verteuert das Verfahren derartig, daß es bei Einsatz der Endprodukte
als Herbizide nicht mehr tragbar ist. Der Einsatz der technisch verfügbaren und
billigen Chlorpropionsäureester führt jedoch zu Produkten ungenügender Reinheit
in schlechten Ausbeuten, wobei als zusätzlicher Nachteil lange Reaktionszeiten erforderlich
sind.
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Ein eingehendere Untersuchung der diesem Verfahren zugrunde liegenden
Reaktion hat ergeben, daß bei Einsatz der Chlorpropionsäureester als Reaktionskomponente
III neben der gewünschten Umsetzung gemäß dem oben angegebenen Schema noch mehrere
Nebenreaktionen ablaufen, die zu unerwünschten Nebenprodukten führen und die Ausbeute
an Zielprodukt drastisch herabsetzen.
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Folgende Nebenreaktionen wurden beobachtet: a) konkurrierende C-Alkylierung;
b) Hydrolyse vorhandener Esterfunktionen durch Folgeprodukte der eingesetzten Basen
(z.B. H20 aus KHC03); c) Umesterungsreaktionen: aus aliphatischen Estern
werden
Phenol- bzw. Hydrochinonester; d) Spaltung der Heteroaryletherbindung in den Ausgangsprodukten
der Formel II; e) Spaltung der Heteroaryletherbindung in den Endprodukten der Formel
I, f) Bildung von symmetrischen Ethern der Formel
g) Bildung von symmetrischen Ethern der Formel
h) Hydrolyse der Ausgangsverbindungen der Formel III zu Milchsäurederivaten; i)
Spaltung der Heterocyclen in den Ausgangsprodukten der Formel II zu ringoffenen
Folgeprodukten; k) Spaltung der Heterocyclen in den Endprodukten der Formel I zu
ringoffenen Folgeprodukten.
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Bei dieser großen Anzahl von nachgewiesenen Nebenreaktionen wird es
verständlich, daß die Umsetzungsprodukte nicht mehr einheitlich sein können. Demzufolge
ist das Zielprodukt aus dem Reaktionsgemisch nur durch umständliche und in technischem
Ausmaß kaum durchführbare Reinigungsoperationen zu erhalten. Zu dem wegen der Nebenreaktion
an sich schon geringen Umsetzungsanteil der Ausgangsprodukte zum Zielprodukt kommen
noch die unvermeidlichen Reinigungsverluste, so daß im Endeffekt nur Ausbeuten zwischen
40 und 50 % der Theorie an reinem Zielprodukt erhalten werden.
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Es wurde nun gefunden, daß sich überraschenderweise alle oben genannten
Nebenreaktionen weitestgehend zurückdrängen und damit die Nachteile des Standes
der Technik vermeiden lassen, wenn man den Reaktionsgemischen, bestehend aus Hydrochinonmonoethern
der Formel II und 2-Chlorpropionsäureestern der Formel III (Y=Cl) katalytische Mengen
Metalljodide oder der entsprechenden 2-Jodpropionsäureester zusetzt. Dabei können
prinzipiell alle möglichen Jodide eingesetzt werden, zweckmäßigerweise wird man
jedoch die Jodide der Alkalimetalle und Erdalkalimetalle, wie z.B. Natriumjodid
oder Kaliumjodid, aufgrund ihrer leichten Verfügbarkeit bevorzugen.
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Die Menge der eingesetzten Jodide bzw. des 2-Jodpropionsäureesters
kann in weiten Grenzen variiert werden. In der Regel erfolgt ein Zusatz von 0,1
bis 25 Mol-%, vorzugsweise von 1 bis 20 Mol-%, bezogen auf den Einsatz der Verbindungen
der Formel II. Naturgemäß kann auch noch mehr Jodid bzw. Jodpropionsäureester eingesetzt
werden, was jedoch in der Regel nicht erforderlich ist.
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Selbstverständlich können auch Mischungen der angegebenen, als Katalysator
wirkenden Jodverbindungen eingesetzt werden.
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Es wird bevorzugt, als Katalysator direkt Metalljodide einzusetzen,
weil 2-Jodpropionsäureester zunächst hergestellt werden müssen, was naturgemäß einen
erhöhten technischen Aufwand bedeutet, der in der Regel gegenüber dem Jodid-Zusatz
keine zusätzlichen Vorteile bringt.
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Das Molverhältnis der Ausgangsverbindungen der Formeln II und III
kann in weiten Grenzen variiert werden. Günstig ist ein Molverhältnis der Verbindungen
II:III von 1:1 bis
1:5, vorzugsweise 1: 1,3 bis 1: 2,5. Noch größere
Überschüsse an III sind zwar möglich aber nicht mehr zweckmäßig. Überschüssige Verbindung
III kann leicht z.B.
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durch Destillation regeneriert werden. Der Einsatz der Ausgangsverbindungen
der Formel II im Überschuß ist zwar prinzipiell auch möglich, die Regenerierung
der Verbindungen II oder deren Abtrennung von den Produkten I ist jedoch in der
Regel technisch aufwendiger. Außerdem werden schlechtere Ausbeuten und Reinheiten
der Endprodukte der Formel I erzielt.
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Wird das erfindungsgemäße Verfahren mit überschüssigem Chlorpropionsäureester
der Formel III (Y=Cl) umgesetzt und wird nach erfolgter Reaktion der überschüssige
Chlorpropionsäureester abdestilliert und in den Folgeansätzen wieder eingesetzt,
so läßt sich die erforderliche Menge an Jodidsalzen in den Folgeansätzen drastisch
senken. In manchen Fällen kann sogar ganz darauf verzichtet werden, da dann die
Katalyse durch 2-Jodpropionsäureester der Formel III (Y=J) erfolgt, der in dem aus
dem vorhergehenden Ansatz regenerierten überschüssigen Chlorpropionsäureester enthalten
ist.
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Wie üblich ist es zweckmäßig, die Umsetzung der Ausgangsstoffe der
Formeln II und III in einem inerten organischen Lösungsmittel durchzuführen. Vorzugsweise
werden aprotisch polare Lösungsmittel eingesetzt. So kommen z.B.
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Ketone wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon; Säureamide
wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretrisamid,
ferner Dimethylsulfoxid zum Einsatz.
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Außerdem können auch Nitrile wie Acetonitril oder Propionitril eingesetzt
werden. Selbstverständlich sind auch Lösungsmittelgemische aus Vertretern aus den
erwähnten Lösungsmittelklassen, die in weiten Grenzen variiert werden können, möglich.
Auch Mischungen der erwähnten Lösungsmittel mit anderen inerten Lösungsmitteln,
wie
z.B. aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Toluol und Xylol,
sind möglich.
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Die eingesetzten Lösungsmittel müssen technisch trocken sein, um eine
Verseifung der Esterfunktionen der Verbindungen der Formeln I und III zu vermeiden.
Auch eventuell gebildetes Reaktionswasser ist durch bekannte Maßnahmen, wie z.B.
Destillation, Destillation mit Lösungsmitteln, die mit Wasser Aceotrope bilden,
oder Trocknen mit Trokkenmitteln, zu entfernten.
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Zusätzlich werden den Reaktionsgemischen Basen in an sich bekannter
Weise zugesetzt. Als basische Verbindungen eignen sich die üblichen organischen
und anorganischen Basen, wie z.B. tertiäre Amine wie Pyridin, Triethylamin, Alkoholate,
wie Na- oder K-Methylat, -Ethylat, oder -Butylat, insbesondere jedoch anorganische
Basen wie Kalium- oder Natriumhydroxid, Magnesiumoxid, Zinkoxid, Calciumoxid oder
die entsprechenden Carbonate. Auch Hydride wie z.B. Natriumhydrid sind möglich.
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Die Basen werden in an sich bekannter Weise in mindestens stöchiometrischen
Mengen, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß von 10 bis 100 %, eingesetzt. Größere
Überschüsse sind möglich, bieten jedoch keinen Vorteil und führen zu einer erhöhten
Salzbelastung.
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Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 50 und 2500C, vorzugsweise
zwischen 80 und 1500C, insbesondere zwischen 800C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels.
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Die Umsetzung der Ausgangsmaterialien nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
verläuft sehr einheitlich und mit überraschend großer Geschwindigkeit.
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Selbstverständlich können die Reaktionen auch bei anderen Drücken
als dem Atmosphärendruck durchgeführt werden. Die daraus resultierenden sehr kurzen
Reaktionszeiten, die je nach Ausgangsmaterial und benutzten Verfahrensbedingungen
in vielen Fällen unter ca. 10 Minuten liegen, erlauben eine Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens sowohl in kontinuierlicher als auch diskontinuierlicher Weise.
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Die Aufarbeitung der Reaktionsgemische ist einfach und an sich bekannt.
Nach Abtrennung der Salze werden Lösungsmittel und evtl. überschüssige Reaktanten
abdestilliert und gegebenenfalls nach Trocknung wieder eingesetzt. Der Rückstand
wird, falls es zur weiteren Reinigung erforderlich sein sollte, gegebenenfalls nach
Aufnahme in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel nochmals mit Wasser
gewaschen oder aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch kristallisiert.
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Die Ausgangsverbindungen der Formel II und ihre Herstellung sind aus
der Europäischen Patentschrift Nr.
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924 bekannt.
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Gegenüber dem bekannten liefert das erfindungsgemäße Verfahren die
Verbindungen der Formel I in sehr erheblich verbesserter Ausbeute, sehr guter Reinheit
und unter Verwendung preisgünstiger, gut zugänglicher Ausgangsmaterialien.
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Die folgenden Ausführungsbeispiele veranschaulichen die Durchführung
des erfindungsgemäßen Verfahrens.
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Beispiel 1: In einem 0,3-Liter-Rührautoklaven werden folgende Ausgangsverbindungen
12 Stunden lang auf 90 - 95 0C erhitzt, wobei ein maximaler Druck von 2,7 bar entsteht:
160 ml technisch trockenes Aceton
27,6 g Kaliumkarbonat 27,2 g
2-Chlorpropionsäureethylester 2,2 g Natriumjodid und 27,6 g 4(6'-Chlorbenzothiazolyl-2'-oxy)phenol.
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Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch von dem ausgefallenen-Salzen
abgesaugt und aus dem Filtrat das Aceton sowie überschüssiger Halogenpropionsäureethylester
zunächst unter Atmosphärendruck und dann im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der
Rückstand wird in Xylol aufgenommen und die Xylolphase nochmals mit Wasser gewaschen.
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Die Xylolphase enthält das gewünschte Produkt und kann in dieser Form
weiterverarbeitet werden. Zur Charakterisierung wird Xylol im Wasserstrahlvakuum
abdestilliert. Als Rückstand erhält man 36,2 g 4(6'-Chlorbenzothiazolyl-2"-oxy)phenoxypropionsäureethylester
vom Schmelzpunkt 53 bis 5rot, der im Dünnschichtchromatogramm keine erkennbaren
Verunreinigungen enthält.
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Ausbeute: 96 % d. Th.
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Verqleichsbeispiel zu Beispiel 1: Es wird analog Beispiel 1 verfahren,
jedoch wird dem Reaktionsgemisch kein Natriumjodid zugesetzt. Ein Dünnschichtchromatrogramm
zeigt, daß kein vollständiger Umsatz erfolgt und daß sich zahlreiche unerwünschte
Nebenprodukte in größerer Menge gebildet haben. Man erhält 32,6 g öligen, klebrigen
Rückstand, der u.a. mit Hydrochinon-bis-4(6'-chlorbenzothiazolyl-)ether verunreinigt
ist und nicht kristallisiert.
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Nach wiederholter Behandlung mit wäßrigem Ethanol unter Zusatz von
Aktivkohle, oder durch Säulenchromatographie kann aus dem nicht kristallisierenden
Rohprodukt das chromatographisch einheitliche Zielprodukt in einer Ausbeute von
15 g entsprechend 39,7 % d.Th. gewonnen werden.
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Beispiel 2: Das Aceton-Destillat aus dem Beispiel 1 wird über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und analysiert. Es besteht im wesentlichen aus Aceton,
überschüssigem 2-Chlorpropionsäureethylester und während der Reaktion gemäß Beispiel
1 gebildetem 2-Jodpropionsäureester.
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Dem getrockneten Filtrat werden wieder 27,6 g 4(6'-Chlorbenzothiazolyl-2'-oxy)phenol
27,6 g Kaliumkarbonat 13,6 g frischer 2-Chlorpropionsäureethylester und nur 0,7
g Natriumjodid zugesetzt und die Mischung, wie im Beispiel 1 angegeben, 12 Stunden
auf 90 - 95 0C erwärmt und anschließend aufgearbeitet.
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Die Ausbeute beträgt 36,5 g 4(6'-Chlorbenzothiazolyl-2'-oxy)phenoxypropionsäureethylester
vom Schmelzpunkt 53 ~ 55 °C.
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Ausbeute: 96 %; dünnschichtchromatographisch rein.
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BeisPiel 3: Die Ausgangsstoffe gemäß Beispiel 1 werden in 80 ml trockenem
Dimethylformamid (DMF) statt Aceton 10 Minuten lang bei 142 - 1440C im offenen Gefäß
gerührt. Die Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 ergibt 35,9 g Produkt vom Schmelzpunkt
53,5 bis 550C, entsprechend 95,2 % d.Th.
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Wird analog Beispiel 2 verfahren, wobei das Destillat aus dem ersten
Ansatz, bestehend aus DMF, 2-Chlorpropionsäureester und 2-Jodpropionsäureester wieder
eingesetzt wird, so erhält man 36,7 g Produkt vom Schmelzpunkt 53 bis 550C, entsprechend
einer Ausbeute von 97,3 % d. Th.
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Auch der Einsatz von nur 1 Mol-% Natriumjodid bringt
keine
Nachteile.
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Anstelle von DMF kann im obigen Beispiel auch die gleiche Menge Dimethylsulfoxid
eingesetzt werden. Man erhält in diesem Fall eine Ausbeute von 95,8 % d.Th. an chromatographisch
reiner Substanz.
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BeisPiel 4: Analog Beispiel 1 wird im Rührautoklaven gearbeitet, wobei
jedoch als Lösungsmittel Acetonitril statt Aceton eingesetzt wird. Die Reaktionszeit
beträgt 14 Stunden bei 90 - 950C; der maximale Druck 1,2 bar. Man erhält 35,5 g
Produkt, entsprechend 94,1 % d. Th. mit einem Schmelzpunkt von 51 bis 530C.
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BeisPiel 5: In einem 0,3-Liter-Enzonit-Rührautoklaven werden 150 ml
technisch trockenes Methylethylketon 21,0 g Kaliumkarbonat 29,0 g 2-Chlorpropionsäureethylester
2,3 g Natriumjodid und 26,2 g 4(6'-Chlorbenzoxazolyl-2'-oxy)phenol ° 10 Stunden
auf 130 C Innentemperatur erhitzt. Der maximale Druck ist 5 bar. Man kühlt ab, saugt
von den Salzen ab, wäscht mit etwas Methylethylketon nach und destilliert das Lösungsmittel
zusammen mit dem überschüssigen 2-Chlorpropionsäureethylester und gebildeten 2-Jodpropionsäureethylester
zunächst bei Atmosphärendruck und dann im Wasserstrahlvakuum ab. Der in der Hitze
flüssige Destillationsrückstand wird aus 60%dem wäßrigen Ethanol kristallisiert.
Man erhält 29 g 4(6' -Chlorbenzoxazolyl-2'-oxy)phenoxipropionsäureethylester vom
Schmelzpunkt 82 - 840C, welcher keine dünnschichtchromatrographisch erkennbare Verunreinigungen
enthält.
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Ausbeute: 80 °s d.Th.
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Veraleichsbeispiel zu Beispiel 5: Verfährt man wie im Beispiel 5,
läßt jedoch das Natriumjodid weg, so ist die Reaktion nach 10 Stunden nur etwa zur
Hälfte abgelaufen. Nach 20 Stunden ist dünnschichtchromatrographisch immer noch
Ausgangsprodukt zu sehen.
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Aufarbeitung wie im Beispiel 5 ergibt eine Ausbeute von nur 55 %.
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Beispiel 6: In einem 250-ml-Kolben mit Rührer, Rückflußkühler, Thermometer
und Gaseinleitung werden unter Stickstoff 150 ml technisch trockenes N-Methylpyrrolidon
21,0 g Kaliumkarbonat 29,0 g 2-Chlorpropionsäureethylester 2,3 g Natriumjodid und
26,2 g 4(6'-Chlorbenzoxazolyl-2'-oxy)phenol 10 Minuten auf 140°C erhitzt. Dann wird
abgekühlt, von den Salzen abgesaugt, mit N-Methylpyrrolidon nachgewaschen, das Lösungsmittel
zusammen mit überschüssigem 2-Chlorpropionsäureethylester und gebildetem 2-Jodpropionsäureethylester
im Vakuum abdestilliert und der flüssige heiße Destillationsrückstand aus 60%im
wäßrigen Ethanol kristallisiert. Man erhält 30,8 g 4(6'-Chlorbenzoxazolyl-2'-oxy)phenoxypropionsäureethylester
vom Schmelzpunkt 83 - 840C, welcher keine dünnschichtchromatrographisch nachweisbare
Verunreinigungen enthält.
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Ausbeute: 85 % d.Th.
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Beispiel 7: Arbeitet man wie im Beispiel 6, setzt jedoch Dimethylsulfoxid
statt N-Methylpyrrolidon als Lösungsmittel und
nur 0,8 g Natriumjodid
ein, so erhält man den 4(6'-Chlorbenzoxazolyl-2'-oxy)phenoxypropionsäureethylester
in 82 % Ausbeute und vergleichbarer Qualität.
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In Analogie zu den obigen Beispielen lassen sich auch die Verbindungen
der folgenden Tabelle erhalten, bei denen zur Herstellung DMF als Lösungsmittel
und Natriumjodid als Katalysator verwendet wurden. Die Reaktionstemperaturen betrugen
140-145°C; die Reaktionszeit betrug ca. 10 Minuten.
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Tabelle
(R) n R1 X Ausbeute Fp: H -CH3 S 96 75-760C 5-Cl -C2 H 5 5 94 92-940C 5-CF -C2H5
S 89 65-670C 6-Br -C2H5 S 94 53-540C 5-Cl -CH 0 88 76-780C 5-Cl -CH2CH2-0-CH3 0
83 103-1060C 6-Cl -isobutyl 0 78 50-52 0C 6-Cl -cyclohexyl 0 85 92-93 0C H -C2H5
N-CH3 81 85-870C