TW202409034A - 度洛巴坦（Ｄｕｒｌｏｂａｃｔａｍ）結晶型 - Google Patents

度洛巴坦（Ｄｕｒｌｏｂａｃｔａｍ）結晶型 Download PDF

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瑞維爾 湯瑪斯 法蘭柯斯 德蘭
吳新和
廖曉名
王曉娜
張斯星
馬修 隆伸
基梭爾 瑞瑪錢德倫
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英商安特西醫療有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本發明提供具有式I之度洛巴坦(Durlobactam；DUR)之鹽形式：

Description

度洛巴坦(Durlobactam)結晶型
度洛巴坦(Durlobactam，DUR；先前稱為ETX2514)為A類、C類及D類β-內醯胺酶之新穎、廣譜及強效抑制劑。舒巴坦(sulbactam，SUL)為具有針對鮑氏不動桿菌( Acinetobacter baumannii)之活性的β-內醯胺抗生素；然而，β-內醯胺酶介導之對舒巴坦之抗藥性現為普遍的，使得舒巴坦通常無效。在臨床前研究中，發現度洛巴坦抑制通常在鮑氏不動桿菌中發現之β-內醯胺酶，因此恢復舒巴坦之活性。當前，正在研發SUL-DUR組合產品(亦稱為舒巴坦-度洛巴坦(Sulbactam-Durlobactam))以用於治療由不動桿菌屬( Acinetobacter)，包括多重抗藥性(MDR)菌株所引起之嚴重感染。
DUR之鈉鹽為用於靜脈內注射之活性醫藥成分且描述於WO 2013/150296之實例10中。用於製備DUR之鈉鹽之方法包括首先形成鏻鹽，隨後將該鏻鹽經由離子交換樹脂交換為鈉之步驟。然而，鏻鹽無法結晶且其純度低於95%。此外，其無法適用於大規模批次(例如公斤規模)，大規模批次是擴大生產所必需。
因此，需要允許大規模生產DUR，尤其是其鈉鹽之化學前驅物及方法。
本文提供可用於大規模製備度洛巴坦之鈉鹽的度洛巴坦之結晶型。此類結晶型包括具有式I之結晶型 ， 其中X及n係如本文所定義。
在一個態樣中，本文所描述之結晶型包括度洛巴坦四丁基銨鹽(DUR-TBA)、度洛巴坦三乙基銨鹽(DUR-TEA)、度洛巴坦鈣鹽(DUR-Ca)，與先前所描述之WO 2013/150296之實例10中之鏻鹽不同，發現該等結晶型各自適用於公斤規模的度洛巴坦鈉鹽(DUR-Na)之製備。
本文亦提供所揭示之DUR-TBA、DUR-TEA、DUR-Ca之多晶型。
亦提供用於製備所揭示之DUR-TBA、DUR-TEA、DUR-Ca以及其多晶型之方法。
亦提供自所揭示之DUR-TBA、DUR-TEA、DUR-Ca以及其多晶型製備DUR-Na之方法。
相關申請案
本申請案主張2022年4月29日遞交之國際申請案第PCT/CN2022/090815號之優先權，其全部內容以引用之方式併入本文中。
提供具有以下式I之DUR之鹽形式 ， 其中 n為1或2；及 X為帶正電胺或Ca、Mg、Zn、K、Na、Li、Cs、Ba、Rb、Sr、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Ag或Au陽離子。
如本文所用，「結晶」係指DUR之固體形式，其中原子在稱為單位晶胞之單一重複單元內形成三維排列。DUR之結晶性質可例如藉由檢驗X射線粉末繞射圖來確認。
「單一結晶型」意謂DUR以單一結晶或複數個結晶之形式存在，其中各結晶具有相同的結晶型。特定結晶型之重量百分比係藉由將特定結晶型之重量除以特定結晶之總重量加上所存在之其他結晶型之重量加上所存在之非晶型之重量乘以100%來測定。「純單一結晶型」意謂DUR以單一結晶或複數個結晶之形式存在，其中各結晶具有相同的結晶型且不存在其他可偵測量之其他結晶型。
化學純度係指所揭示之形式不含具有不同化學結構之材料的程度。所揭示之結晶型中DUR之化學純度意謂DUR之重量除以DUR加上具有不同化學結構之材料/雜質之重量的總和乘以100%，亦即，重量百分比。
術語「非晶型」係指以非結晶狀態或形式存在之DUR。非晶型固體為分子之無序排列且因此不具有可辨別之晶格或單位晶胞，且因此不具有可定義之長程次序。固體之固態次序可藉由此項技術中已知之標準技術測定，例如藉由X射線粉末繞射(XRPD)或差示掃描熱量測定(DSC)。
本文所描述之結晶型之X射線粉末繞射圖的2-θ (2θ)值可在儀器之間略微變化，且亦取決於樣品製備中之變化及歸因於諸如溫度變化、樣品位移及內標存在或不存在之因素的批次間變化。因此，除非另外定義，否則本文中所描述之XRPD圖/賦值不應理解為絕對的且可改變±0.2度。此項技術中已熟知，此變化將考慮以上因素而不妨礙明確鑑別結晶型。除非另外規定，否則本文所提供之2-θ值係使用Cu Kα1輻射獲得。
例如本文中之DSC峰之溫度值可在儀器之間略微變化且亦取決於樣品製備之變化、批次間變化及環境因素。因此，除非另外定義，否則本文中所敍述之溫度值不應理解為絕對的且可變化±5度或±2度。
「實質上相同XRPD圖」或「與既定的圖實質上類似之X射線粉末繞射圖」意謂出於比較目的，存在至少90%的所顯示之峰。另外應理解，出於比較目的，允許峰值強度與所顯示之峰值強度有一些變化，諸如±0.2度。
在第一實施例中，式I之鹽中之X為帶正電胺或Ca陽離子。或者，作為第一實施例之一部分，式I之鹽中之X為帶正電胺。在另一替代方案中，作為第一實施例之一部分，式I之鹽中之X為三級胺或四級胺。在另一替代方案中，作為第一實施例之一部分，式I之鹽中之X為三甲基銨、三乙基銨、三丁基銨、三異丙基銨或N,N-二異丙基乙基銨。在另一替代方案中，作為第一實施例之一部分，式I之鹽中之X為三乙基銨。
在第二實施例中，式I之鹽具有以下結構式： ， 本文中稱為度洛巴坦三乙基銨鹽(DUR-TEA)。
在第三實施例中，式I之鹽或(DUR-TEA)為結晶。
在第四實施例中，DUR-TEA具有結晶型A。或者，作為第四實施例之一部分，DUR-TEA具有結晶型A，該結晶型A之特徵在於至少三個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰：9.5°、10.7°、12.7°、13.5°、17.3°、22.6°及24.4°。在另一替代方案中，作為第四實施例之一部分，DUR-TEA具有結晶型A，該結晶型A之特徵在於至少四個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰：9.5°、10.7°、12.7°、13.5°、17.3°、22.6°及24.4°。在另一替代方案中，作為第四實施例之一部分，DUR-TEA具有結晶型A，該結晶型A之特徵在於至少五個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰：9.5°、10.7°、12.7°、13.5°、17.3°、22.6°及24.4°。在另一替代方案中，作為第四實施例之一部分，DUR-TEA具有結晶型A，該結晶型A之特徵在於至少六個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰：9.5°、10.7°、12.7°、13.5°、17.3°、22.6°及24.4°。在另一替代方案中，作為第四實施例之一部分，DUR-TEA具有結晶型A，該結晶型A之特徵在於以下2θ角處之x射線粉末繞射峰：9.5°、10.7°、12.7°、13.5°、17.3°、22.6°及24.4°。在另一替代方案中，作為第四實施例之一部分，DUR-TEA具有結晶型A，該結晶型A之特徵在於至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個表16中所列舉之2θ角處之x射線粉末繞射峰。
在第五實施例中，DUR-TEA結晶型A為至少70重量%單一結晶型、至少80重量%單一結晶型、至少90重量%單一結晶型、至少95重量%單一結晶型或至少99重量%單一結晶型，視情況地，該DUR-TEA結晶型A之特徵在於上文在第四實施例中所描述之XRPD峰。或者，作為第五實施例之一部分，DUR-TEA結晶型A以純結晶型之形式存在，視情況地，其特徵在於上文在第四實施例中所描述之XRPD峰。
在第六實施例中，DUR-TEA結晶型A之特徵在於與圖3實質上類似之X射線粉末繞射圖。
在第七實施例中，式I之鹽中之X為四丁基銨、四乙基銨、四甲基銨或四丙基銨。或者，作為第七實施例之一部分，式I之鹽中之X為四丁基銨。
在第八實施例中，式I之鹽具有以下結構式： ， 本文中稱為度洛巴坦四丁基銨鹽(DUR-TBA)。
在第九實施例中，式I之鹽或DUR-TBA為結晶。
在第十實施例中，DUR-TBA具有結晶型A。或者，作為第十實施例之一部分，DUR-TBA具有結晶型A，該結晶型A之特徵在於至少三個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰：7.3°、8.5°、8.7°、10.3°、12.7°、19.5°及21.4°。在另一替代方案中，作為第十實施例之一部分，DUR-TBA具有結晶型A，該結晶型A之特徵在於至少四個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰：7.3°、8.5°、8.7°、10.3°、12.7°、19.5°及21.4°。在另一替代方案中，作為第十實施例之一部分，DUR-TBA具有結晶型A，該結晶型A之特徵在於至少五個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰：7.3°、8.5°、8.7°、10.3°、12.7°、19.5°及21.4°。在另一替代方案中，作為第十實施例之一部分，DUR-TBA具有結晶型A，該結晶型A之特徵在於至少六個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰：7.3°、8.5°、8.7°、10.3°、12.7°、19.5°及21.4°。在第十實施例中，作為第十實施例之一部分，DUR-TBA具有結晶型A，該結晶型A之特徵在於選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰：7.3°、8.5°、8.7°、10.3°、12.7°、19.5°及21.4°。在另一替代方案中，作為第十實施例之一部分，DUR-TBA具有結晶型A，該結晶型A之特徵在於至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個表15中所列舉之2θ角處之x射線粉末繞射峰。
在第十一實施例中，DUR-TBA結晶型A為至少70重量%單一結晶型、至少80重量%單一結晶型、至少90重量%單一結晶型、至少95重量%單一結晶型或至少99重量%單一結晶型，視情況地，該DUR-TBA結晶型A之特徵在於上文在第十實施例中所描述之XRPD峰。或者，作為第十一實施例之一部分，DUR-TBA結晶型A以純結晶型之形式存在，視情況地，其特徵在於上文在第十實施例中所描述之XRPD峰。
在第十二實施例中，DUR-TBA結晶型A之特徵在於與 圖 1實質上類似之X射線粉末繞射圖。
在第十三實施例中，式I之鹽具有以下結構式： 本文中稱為度洛巴坦鈣鹽(DUR-Ca)。
在第十四實施例中，式I之鹽或(DUR-Ca)為結晶。
在第十五實施例中，DUR-Ca具有結晶型B。或者，作為第十五實施例之一部分，DUR-Ca具有結晶型B，該結晶型B之特徵在於至少三個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰：9.6°、12.5°、12.7°、14.1°、16.5°、16.6°、22.5°及24.6°。在另一替代方案中，作為第十五實施例之一部分，DUR-Ca具有結晶型A，該結晶型A之特徵在於至少四個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰：9.6°、12.5°、12.7°、14.1°、16.5°、16.6°、22.5°及24.6°。在另一替代方案中，作為第十五實施例之一部分，DUR-Ca具有結晶型A，該結晶型A之特徵在於至少五個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰：9.6°、12.5°、12.7°、14.1°、16.5°、16.6°、22.5°及24.6°。在另一替代方案中，作為第十五實施例之一部分，DUR-Ca具有結晶型A，該結晶型A之特徵在於至少六個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰：9.6°、12.5°、12.7°、14.1°、16.5°、16.6°、22.5°及24.6°。在另一替代方案中，作為第十五實施例之一部分，DUR-Ca具有結晶型A，該結晶型A之特徵在於選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰：9.6°、12.5°、12.7°、14.1°、16.5°、16.6°、22.5°及24.6°。在另一替代方案中，作為第十五實施例之一部分，DUR-Ca具有結晶型B，該結晶型B之特徵在於至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個表17中所列舉之2θ角處之x射線粉末繞射峰。
在第十六實施例中，DUR-Ca結晶型B為至少70重量%單一結晶型、至少80重量%單一結晶型、至少90重量%單一結晶型、至少95重量%單一結晶型或至少99重量%單一結晶型，視情況地，該DUR-Ca結晶型B之特徵在於上文在第十五實施例中所描述之XRPD峰。或者，作為第十六實施例之一部分，DUR-Ca結晶型A以純結晶型之形式存在，視情況地，其特徵在於上文在第十六實施例中所描述之XRPD峰。
在第十七實施例中，DUR-Ca結晶型B之特徵在於與圖5實質上類似之X射線粉末繞射圖。
在第十八實施例中，DUR-Ca具有結晶型A。或者，作為第十八實施例之一部分，DUR-Ca具有結晶型A，該結晶型A之特徵在於至少三個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰：7.8°、9.0°、11.9°、13.4°、16.2°、19.5°、20.5°及25.0°。在另一替代方案中，作為第十八實施例之一部分，DUR-Ca具有結晶型A，該結晶型A之特徵在於至少四個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰：7.8°、9.0°、11.9°、13.4°、16.2°、19.5°、20.5°及25.0°。在另一替代方案中，作為第十八實施例之一部分，DUR-Ca具有結晶型A，該結晶型A之特徵在於至少五個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰：7.8°、9.0°、11.9°、13.4°、16.2°、19.5°、20.5°及25.0°。在另一替代方案中，作為第十八實施例之一部分，DUR-Ca具有結晶型A，該結晶型A之特徵在於至少六個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰：7.8°、9.0°、11.9°、13.4°、16.2°、19.5°、20.5°及25.0°。在另一替代方案中，作為第十八實施例之一部分，DUR-Ca具有結晶型A，該結晶型A之特徵在於選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰：7.8°、9.0°、11.9°、13.4°、16.2°、19.5°、20.5°及25.0°。在另一替代方案中，作為第十八實施例之一部分，DUR-Ca具有結晶型A，該結晶型A之特徵在於至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個表18中所列舉之2θ角處之x射線粉末繞射峰。
在第十九實施例中，DUR-Ca結晶型A為至少70重量%單一結晶型、至少80重量%單一結晶型、至少90重量%單一結晶型、至少95重量%單一結晶型或至少99重量%單一結晶型，視情況地，該DUR-Ca結晶型A之特徵在於上文在第十五實施例中所描述之XRPD峰。或者，作為第十九實施例之一部分，DUR-Ca結晶型A以純結晶型之形式存在，視情況地，其特徵在於上文在第十六實施例中所描述之XRPD峰。
在第二十實施例中，DUR-Ca結晶型A之特徵在於與圖7實質上類似之X射線粉末繞射圖。
在第二十一實施例中，DUR-Ca之鹽具有結晶型C。或者，作為第二十一實施例之一部分，DUR Ca具有結晶型C，該結晶型C之特徵在於至少三個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰：7.0°、9.5°、12.1°、16.1°、16.9°、19.7°、20.3°及26.9°。在另一替代方案中，作為第二十一實施例之一部分，DUR-Ca具有結晶型C，該結晶型C之特徵在於至少四個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰：7.0°、12.2°、16.1°、16.9°、19.7°、20.3°及26.9°。在另一替代方案中，作為第二十一實施例之一部分，DUR-Ca具有結晶型C，該結晶型C之特徵在於至少五個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰：7.0°、12.2°、16.1°、16.9°、19.7°、20.3°及26.9°。在另一替代方案中，作為第二十一實施例之一部分，DUR-Ca具有結晶型C，該結晶型C之特徵在於至少六個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰：7.0°、12.2°、16.1°、16.9°、19.7°、20.3°及26.9°。在另一替代方案中，作為第二十一實施例之一部分，DUR-Ca具有結晶型C，該結晶型C之特徵在於選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰：7.0°、12.2°、16.1°、16.9°、19.7°、20.3°及26.9°。在另一替代方案中，作為第二十一實施例之一部分，DUR-Ca具有結晶型C，該結晶型C之特徵在於至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個表20中所列舉之2θ角處之x射線粉末繞射峰。
在第二十二實施例中，DUR-Ca結晶型C為至少70重量%單一結晶型、至少80重量%單一結晶型、至少90重量%單一結晶型、至少95重量%單一結晶型或至少99重量%單一結晶型，視情況地，該DUR-Ca結晶型C之特徵在於上文在第十八實施例中所描述之XRPD峰。或者，作為第二十二實施例之一部分，DUR-Ca結晶型C以純結晶型之形式存在，視情況地，其特徵在於上文在第十八實施例中所描述之XRPD峰。
在第二十三實施例中，DUR-Ca結晶型C之特徵在於與圖10實質上類似之X射線粉末繞射圖。
在第二十四實施例中，DUR-Ca之鹽具有結晶型F。或者，作為第二十四實施例之一部分，DUR Ca具有結晶型F，該結晶型F之特徵在於至少三個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰：9.5°、11.3°、12.0°、14.0°、17.0°、19.0°及19.5°。在另一替代方案中，作為第二十四實施例之一部分，DUR-Ca具有結晶型F，該結晶型F之特徵在於至少四個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰：9.5°、11.3°、12.0°、14.0°、17.0°、19.0°、22.3°及24.2°。在另一替代方案中，作為第二十四實施例之一部分，DUR-Ca具有結晶型F，該結晶型F之特徵在於至少五個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰：9.5°、11.3°、12.0°、14.0°、17.0°、19.0°、22.3°及24.2°。在另一替代方案中，作為第二十四實施例之一部分，DUR-Ca具有結晶型F，該結晶型F之特徵在於至少六個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰：9.5°、11.3°、12.0°、14.0°、17.0°、19.0°、22.3°及24.2°。在另一替代方案中，作為第二十四實施例之一部分，DUR-Ca具有結晶型F，該結晶型F之特徵在於選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰：9.5°、11.3°、12.0°、14.0°、17.0°、19.0°、22.3°及24.2°。在另一替代方案中，作為第二十四實施例之一部分，DUR-Ca具有結晶型F，該結晶型F之特徵在於至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個表21中所列舉之2θ角處之x射線粉末繞射峰。
在第二十五實施例中，DUR-Ca結晶型F為至少70重量%單一結晶型、至少80重量%單一結晶型、至少90重量%單一結晶型、至少95重量%單一結晶型或至少99重量%單一結晶型，視情況地，該DUR-Ca結晶型F之特徵在於上文在第二十五實施例中所描述之XRPD峰。或者，作為第二十五實施例之一部分，DUR-Ca結晶型F以純結晶型之形式存在，視情況地，其特徵在於上文在第二十五實施例中所描述之XRPD峰。
在第二十六實施例中，DUR-Ca結晶型F之特徵在於與圖13實質上類似之X射線粉末繞射圖。
本文亦提供用於製備DUR-Ca之方法，該等方法包含使DUR-TBA與氯化鈣在諸如乙醇之溶劑中反應以得到DUR-Ca。在一個態樣中，藉由所揭示之方法獲得之DUR-Ca形式為如本文所描述之結晶型A或B或C或F (例如在第十五至第二十六實施例中之任一者中)。
本文亦提供用於製備DUR-TEA之方法，該等方法包含使具有以下結構式之羥基尿素化合物 ， 與三氧化硫複合物(例如三氧化硫吡啶複合物、三氧化硫三乙基胺複合物、三氧化硫N,N-二甲基甲醯胺複合物及其類似物)及三乙基胺反應以形成DUR-TEA。在一個態樣中，藉由所揭示之方法合成之DUR-TEA為如本文所描述之結晶型A (例如在第四至第六實施例中之任一者中)。在一個態樣中，用於製備DUR-TEA之三氧化硫複合物為三氧化硫吡啶複合物。在一個態樣中，羥基尿素化合物與三氧化硫吡啶複合物及三甲基胺之反應係在諸如乙腈之溶劑中進行。在上文所描述之用於製備DUR-TEA之方法的一個態樣中，該方法進一步包含用諸如丙酮之共溶劑使三乙基銨鹽自溶液沈澱。
亦提供用於製備DUR-TBA之方法，該等方法包含使DUR-TEA與硫酸氫四丁基銨及磷酸二氫鈉反應以形成DUR-TBA。在一個態樣中，DUR-TBA及/或DUR TEA具有如本文所描述之結晶型A (例如在第四至第六及/或第九至第十二實施例中之任一者中)。在上文所描述用於製備DUR-TBA之方法的一個態樣中，該方法進一步包含使四丁基銨鹽自諸如丙酮之溶劑沈澱。
亦提供用於製備DUR-Ca之方法，該等方法包含使DUR-TBA與氯化鈣反應以形成DUR-Ca。在一個態樣中，DUR-TBA及/或DUR-Ca具有如本文所描述之結晶型B (例如在第九至第十二及/或第十五至第十七實施例中之任一者中)。在一個態樣中，DUR-Ca具有如本文所描述之結晶型A (例如在第十八至第二十實施例中之任一者中)。在一個態樣中，DUR-Ca具有如本文所描述之結晶型C (例如在第二十一至第二十三實施例中之任一者中)。在一個態樣中，DUR-Ca具有如本文所描述之結晶型F (例如在第二十四至第二十六實施例中之任一者中)。在上文所描述用於製備DUR-Ca之方法的一個態樣中，反應係在諸如乙醇之溶劑中完成。
亦提供用於製備DUR-Na之方法，該等方法包含使DUR-TEA或DUR-TBA與鈉離子交換樹脂反應以形成DUR-Na。在一個態樣中，DUR-TEA及/或DUR TBA具有如本文所描述之結晶型A (例如在第三至第六及/或第九至第十二實施例中之任一者中)。
亦提供用於製備DUR-Na之方法，該方法包含使DUR-Ca與碳酸鈉反應以形成DUR-Na。在一個態樣中，DUR-Ca具有如本文所描述之結晶型B (例如在第十五至第十七實施例中之任一者中)。在一個態樣中，DUR-Ca具有如本文所描述之結晶型A (例如在第十八至第二十實施例中之任一者中)。在一個態樣中，DUR-Ca具有如本文所描述之結晶型C (例如在第二十一或第二十三實施例中之任一者中)。在一個態樣中，DUR-Ca具有如本文所描述之結晶型F (例如在第二十四至第二十六實施例中之任一者中)。
以下實施例僅意欲為說明性的且不意欲以任何方式限制本發明之範疇。 範例
表 1 .溶劑之縮寫清單
縮寫 溶劑 縮寫 溶劑
ACN 乙腈 MeOH 甲醇
IPA 2-丙醇 MeOAc 乙酸甲酯
ACN/MeCN 乙腈 MTBE 甲基三級丁基醚
DCM 二氯甲烷 THF 四氫呋喃
EtOH 乙醇 TFE 三氟乙醇
EtOAc 乙酸乙酯 2-MeTHF 2-甲基四氫呋喃
MEK 甲基乙基酮 n-PA 正丙醇
TFA 三氟乙酸 DMSO 二甲基亞碸
TEA 三乙基胺 DMF 二甲基甲醯胺
PE 石油醚 DMA/DMAc 二甲基乙醯胺
IPOAc 乙酸異丙酯      
表 2 .儀器及縮寫之清單
儀器
全名 縮寫
差示掃描熱量測定 DSC
動態蒸氣吸附 DVS
高效液相層析 HPLC
核磁共振 NMR
X射線粉末繞射 XRPD
熱解重量分析 TGA
液相層析質譜 LCMS
表 3 .量測單位之清單
單位
全名 縮寫
攝氏度 C
度 o
當量 eq.
公克 g
小時 h
開爾文(Kelvin) K
公升 L
毫克 mg
毫升 mL
分鐘 min
毫安 mA
千伏 kV
相對濕度 RH
室溫 RT
秒 sec
體積 vol.
體積比率 v/v
瓦特(Watt) W
重量 wt.
重量百分比 wt.%
XRPD 及 DSC 方法之實驗資料
用於 DUR - TBA 、 DUR - Ca 形式 B 、形式 F 之 XRPD 方法根據預設由2θ=3°至50°執行分析。除非另外提及，否則在透射模式下進行X射線粉末繞射分析。將樣品(數毫克)引入1 mm直徑的玻璃毛細管中且略微擠壓以避免優先取向。將毛細管密封以避免與空氣接觸。使用具有發散狹縫及防散射狹縫(孔徑0.5°)之聚焦X射線反射鏡，用配備有銅對陰極管(波長λ Kα1 = 1.54060 Å/Kα2 = 1.54443 Å)及具有7.5 mm之防散射狹縫之PIXcel 1D偵測器之來自PANalytical Company的Empyrean繞射儀在透射模式下執行分析。在各分析批次之前根據品質體系檢驗分析儀器之校準。此表概述用於量測之實驗條件。
量測類型 單次掃描 防散射狹縫   
樣品偏移    名稱： 固定狹縫1/2°
2θ (°)： 0.0100° 類型： 固定
所使用之波長    高度(mm)： 0.76
預期波長類型：    發散狹縫   
Kα1    名稱： 固定狹縫1/2°
Kα1 (Å)： 1.540598 與樣品之距離(mm)： 140
Kα2 (Å)： 1.544426 類型： 固定
Kα2/Kα1強度比率： 0.50 高度(mm)： 0.76
Kα (Å): 1.541874 角度(°)： 0.4354
Kβ (Å): 1.392250 射束刀   
入射光束路徑    名稱： 用於線性偵測器之射束刀
半徑(mm)： 240.0 繞射光束路徑   
X 射線 管    半徑(mm)： 240.0
名稱： S/N： Empyrean XRD管Cu LFF HR DK430404 防散射狹縫   
陽極材料： Cu 名稱： 防散射狹縫7.5 mm (PIXcel)
電壓(kV)： 45 類型： 固定
電流(mA)： 40 高度(mm)： 7.50
聚焦類型： 線 索勒狹縫 ( Soller slit )   
長度(mm)： 12.0 名稱： 索勒狹縫0.02 rad
寬度(mm)： 0.4 開口(rad)： 0.02
掠出角(°)： 2.2 偵測器   
X 射線反射鏡    名稱： PIXcel1D偵測器
名稱： 用於Cu輻射之聚焦X射線反射鏡 類型： RTMS偵測器
結晶：    PHD-下限(%)： 25
名稱： W/Si PHD-上限(%)： 70
類型： 分級 模式： 掃描
形狀： 拋物線形 有效長度(°)： 3.3473
受光角(°)： 0.800 樣品模式 毛細管
長度(mm)： 55.3 掃描   
索勒狹縫    掃描軸： 角
名稱： 索勒狹縫0.02 rad. 掃描範圍(°)： 3 - 50
開口(rad.)： 0.02 步長(°)： 0.0131
光罩   掃描模式： 持續
名稱： 固定入射光束光罩10 mm 計數時間(秒)： 120
寬度(mm)： 10.00      
用於 DUR - TEA 、 DUR - Ca 形式 A 、形式 C 之 XRPD 方法儀器：Bruker D8 Advance X射線粉末繞射儀 方法參數： 繞射儀設定： 測角計類型：θ/θ 樣品台：標準旋轉台 管參數：電壓40 kV，電流40 mA 掃描參數 旋轉速度：30度/分鐘 掃描角：3 °至40 °(2θ) 掃描步長：0.02 °(2θ) 掃描速度：0.1秒/步 樣品製備： 將適量測試樣品置於樣品盤中，且隨後用勺子將其壓平。隨後用以上參數進行測試。
DSC 方法 A ( 用於 DUR - TBA 、 DUR - TEA 、 DUR - Ca 結晶型 A 及 C )儀器：TA DSC Q200 方法參數： 感測器：DSC (差示掃描熱量測定) 坩堝：金，25 μL，帶有開口蓋 自20℃以10℃/分鐘升溫至450℃ 樣品吹掃流量(N2)：50毫升/分鐘 盤：針孔盤 模式：標準 加熱速率：10開爾文/分鐘 樣品製備： 將1至3 mg樣品稱重至針孔盤中，且輕微搖動以使樣品表面平整，測試使用方法。
TGA 方法 A ( 用 於 DUR - TBA 、 DUR - TEA 、 DUR - Ca 結晶型 A 及 C )儀器：TA TGA Q500 方法參數： 感測器：TGA (熱解重量分析) 坩堝：鋁，25 μL，帶有開口蓋 自30℃以10℃/分鐘升溫至300℃。 樣品吹掃流量(N 2)：在40毫升/分鐘下平衡，且對於樣品，60毫升/分鐘 盤：開口鋁盤 模式：TGA 1000℃ 樣品製備： 將適當樣品量置放於經配衡的鋁盤中，自動稱重且根據方法將盤放入TGA爐中。
TGA 及 DSC 方法 B ( 用 於 DUR - Ca 結晶型 B 及 F )儀器：STA 449C Jupiter Netzsch 方法參數： 感測器：TGA/DSC (熱解重量分析/差示掃描熱量測定) 坩堝：鋁，25 μL，帶有開口蓋 樣品吹掃流量：氮氣，50毫升/分鐘 溫度：25℃至400℃ 加熱速率：4開爾文/分鐘 樣品製備： 將4至6 mg樣品稱重至開口蓋中，且輕微搖動以使樣品表面平整，測試使用方法。
結晶鹽之概述
如上文所陳述，用於產生DUR-Na之先前方法包括使用鏻鹽，隨後將該鏻鹽經歷離子交換樹脂以形成DUR-Na。此方法之問題在於鏻鹽並非結晶(使得其難以處理)，其純度低於95%，且其不適合於大規模生產。為了致力於解決此問題，進行DUR之鹽篩選以鑑別具有可接受特性之結晶鹽，該等結晶鹽可充當先前方法中所使用之DUR之鏻鹽的替代物。參見例如WO 2013/150296之實例10。
因為DUR易於藉助於游離酸而降解，所以鹽篩選係藉由與結晶DUR-TBA鹽之鹽交換來進行，該DUR-TBA鹽為無水結晶且可溶解於大部分溶劑中。
最初使用離子交換樹脂方法以小規模自六種相對離子(N-甲基-D-還原葡糖胺、緩血酸胺、NH 4 +、Zn 2 +、Na +以及Ca 2 +)製備非晶型鹽，接著進行冷凍乾燥以分離XRPD非晶型固體。離子交換方法極耗時且產率較低，且即使多次穿過離子交換管柱，許多鹽仍含有殘餘TBA。
除DUR-Ca以外，非晶型鹽之聚焦結晶篩選未發現結晶材料。嘗試藉由DUR-TBA鹽與六種鈣鹽(CaCl 2、CaBr 2、Ca(BF 4) 2、Ca(OAc) 2、D-葡萄糖酸鈣以及檸檬酸鈣)之漿料反應，經由鹽複分解來形成DUR-Ca，以尋找離子交換樹脂之替代方法，離子交換樹脂在規模放大時係極耗時且成本高昂的。自大部分相對離子分離之固體係由起始材料構成且經證明為非結晶。最終，在廣泛實驗之後，發現自TBA至Ca之鹽交換在可溶解DUR-TBA及CaCl 2的EtOH中作用良好，且DUR-Ca自溶液結晶。在其他實驗及廣泛多晶型篩選之後，鑑別及確認兩種多晶型。結晶型A為最初形成及在某些溶劑系統中不穩定，並可轉化成更穩定的結晶型C。
吾人亦偶然發現DUR之TEA鹽(DUR-TEA)亦為良好結晶固體。然而，尋找與其他胺之結晶鹽的努力未獲得結果。吡啶鹽不穩定且不能被分離呈穩定固體。一些可能適用作醫藥學上適當之鹽的其他胺鹽(諸如緩血酸胺)、氨、N-甲基-D-還原葡糖胺、葡甲胺、離胺酸、膽鹼、鳥胺酸經證明是非結晶的。使用結晶DUR-Ca、DUR-TBA及DUR-TEA鹽作為晶種在許多不同溶劑或溶劑混合物中進行一系列結晶實驗(包括蒸發、環境溫度漿料、在環境溫度及溫度循環下之蒸氣應力)。在所有條件下，均未形成結晶固體。
藉由以下實例進一步說明本文所描述之技術，該等實例絕不應理解為進一步限制。應理解，本發明不以任何方式受限於本文所描述之特定方法、方案及試劑等且因此可變化。本文所使用之術語僅出於描述特定實施例之目的，且不意欲限制本發明之範疇，該範疇僅由申請專利範圍界定。
詳細條件
離子交換樹脂實驗
使用離子交換樹脂自DUR-TBA產生六種鹽(參見下文之合成)且包括鈉、鈣、銨、鋅、緩血酸胺及N-甲基-D-還原葡糖胺。以30至350 mg之規模進行實驗。製備DUR-TBA於水中之溶液，且經由裝載有所需相對離子之含有74至274莫耳當量之Amberlyst 15 (濕)-H或Dowex 50WX2離子交換樹脂之管柱溶析。在重力下經由管柱緩慢溶析溶液。在一些情況下，進行第二次穿過樹脂以促使交換完成。用水洗滌管柱且用液氮或乾冰冷凍經合併之溶析液且冷凍乾燥，得到呈固體狀之鹽。首先以小規模進行實驗且若成功，則以更大規模重複。
一般而言，鹽轉化過程極耗時，因為溶析係在重力下進行且保持緩慢溶析速率以改良產物純度及產率。然而，即使在多次穿過樹脂管柱之後，許多鹽仍含有殘餘TBA，且似乎在二價相對離子之情況下尤其成問題。另外，Dowex樹脂似乎促進降解。由於冷凍溶液在冷凍乾燥期間解凍若干次，因此鈉及N-甲基-D-還原葡糖胺鹽之冷凍乾燥成問題。因此，此等物質必須用水進一步稀釋，其亦延長冷凍乾燥時間。
鈉、鈣、銨及鋅鹽能夠規模放大以用於結晶篩選，但緩血酸胺及N-甲基-D-還原葡糖胺在規模放大後會降解。經冷凍乾燥之鹽係由XRD非晶型粉末構成。
鹽複分解實驗
對8種相對離子(膽鹼、離胺酸、鎂、N-甲基-D-還原葡糖胺(葡甲胺)、鳥胺酸、鉀、緩血酸胺及鈣)完成鹽複分解實驗。以20至40 mg規模進行實驗。在各種溶劑中製備25 mg/mL之度洛巴坦四丁基銨鹽溶液，且將其添加至含有1至2莫耳當量之共形成劑之較小的小瓶中。向各小瓶中添加攪拌棒，用氮氣吹掃各小瓶，隨後密封。在黑暗中攪拌反應物至多7天。 膽鹼鹽實驗
將鹽複分解漿料設定為約30 mg規模。攪拌反應物若干天，但樣品僅展示氯化膽鹼之存在，如以下表4中所指示。在氮氣流下乾燥反應混合物，產生凝膠及雙折射材料之一些斑點。對此等樣品之分析指示氯化膽鹼及非晶型材料之混合物。在環境溫度下嘗試將凝膠在真空中乾燥若干天，但在視覺上未觀測到結晶度改良。無法形成膽鹼鹽可能與膽鹼鹽在所使用之溶劑中之溶解度較低有關。 表 4 . 使用氯化膽鹼之鹽複分解篩選
溶劑 條件 XRPD
(30:1) IPA:DMSO 室溫下之漿料→經乾燥之N2 氯化膽鹼
(12:1) EtOH: MeOAc 室溫下之漿料→經乾燥之N2 非晶型+氯化膽鹼
(50:5:2)丙酮: EtOAc:DMSO 室溫下之漿料→經乾燥之N2 非晶型+氯化膽鹼
離胺酸鹽實驗
用離胺酸鹽酸鹽嘗試經由鹽複分解漿料及急速沈澱實驗來形成度洛巴坦離胺酸鹽。由於離胺酸鹽酸鹽在大部分有機溶劑中之溶解度較低，因此在極性質子溶劑中進行反應。一項急速沈澱實驗未能成功形成離胺酸鹽。在藉由XRPD分析時，大部分實驗產生離胺酸鹽酸鹽，如下表5中所示。 表 5 . 使用離胺酸鹽酸鹽之鹽複分解篩選
溶劑 條件 XRPD
(60:1)丙酮:水 室溫下之漿料 離胺酸鹽酸鹽
THF 室溫下之漿料 離胺酸鹽酸鹽
乙腈 室溫下之漿料 -
(3:1)水:IPA 室溫下之漿料 -
水 急速沈澱 -
鎂鹽複分解實驗
用硫酸鎂、氯化鎂或硬脂酸鎂嘗試經由鹽複分解漿料及急速沈澱實驗來形成度洛巴坦鎂鹽。在藉由XRPD分析時，大部分實驗產生MgCl 2、MgSO 4或硬脂酸鎂，如以下表6中所示。 表 6 . 使用硫酸鎂、氯化鎂或硬脂酸鎂之鹽複分解篩選
鹽 溶劑 條件 XRPD
MgCl 2 (30:1)丙酮:甲醯胺 室溫下之漿料 MgCl 2
MgCl 2 (30:1) DCM:甲醯胺 室溫下之漿料 MgCl 2
MgCl 2 (30:1)乙醇:甲醯胺 室溫下之漿料 黃色凝膠
MgCl 2 (29:1)丙酮:甲醯胺 室溫下之漿料 MgCl 2
MgCl 2 (29:1)乙醇:甲醯胺 室溫下之漿料→經乾燥之N2→真空乾燥 凝膠
MgCl 2 水 急速ppt 溶液
硬脂酸鎂 丙酮 室溫下之漿料 硬脂酸鎂
硬脂酸鎂 乳酸乙酯 室溫下之漿料 硬脂酸鎂
MgSO 4 (30:1)乳酸乙酯:水 室溫下之漿料 MgSO 4
N - 甲基 - D - 還原葡糖胺鹽實驗
使用N-甲基-D-還原葡糖胺鹽酸鹽嘗試經由鹽複分解漿料及急速沈澱實驗來形成度洛巴坦N-甲基-D-還原葡糖胺鹽。所有實驗產生NMDG HCl，如以下表7中所示。 表 7 . 使用 N - 甲基 - D - 還原葡糖胺鹽酸鹽之鹽複分解篩選
溶劑 條件 XRPD
水 急速沈澱 NMDG HCl
(60:1) IPA:DMSO 室溫下之漿料 NMDG HCl
(1:12)乙醇:MeOAc 室溫下之漿料 NMDG HCl
(5:50:1)丙酮:EtOAc: DMSO 室溫下之漿料 NMDG HCl
鳥胺酸鹽實驗
使用鳥胺酸鹽酸鹽嘗試經由鹽複分解漿料及急速沈澱實驗來形成度洛巴坦鳥胺酸鹽。大部分實驗產生鳥胺酸鹽酸鹽，如以下表8中所示。 表 8 . 使用鳥胺酸鹽酸鹽之鹽複分解篩選
溶劑 條件 XRPD
乙醇 室溫下之漿料 鳥胺酸鹽酸鹽
60:1丙酮:水 室溫下之漿料 鳥胺酸鹽酸鹽
60:1 THF:水 室溫下之漿料 鳥胺酸鹽酸鹽
乙腈 室溫下之漿料 -
3:3:1 ACN:水:IPA 室溫下之漿料 再循環
20:1 EtOAc:MeOH 室溫下之漿料 鳥胺酸鹽酸鹽
水 急速沈澱 溶液
鉀鹽實驗
使用乙酸鉀或氯化鉀嘗試經由鹽複分解漿料及急速沈澱實驗來形成度洛巴坦鉀鹽。大部分實驗產生凝膠，如以下表9中所示。 表 9 . 使用乙酸鉀或氯化鉀之鹽複分解篩選
鹽 溶劑 條件 XRPD
KOAc 乙醇 室溫下之漿料→經乾燥之N2→真空乾燥 非晶型(凝膠+固體)
KOAc 乳酸乙酯 室溫下之漿料→經乾燥之N2→真空乾燥 棕色凝膠
KCl (30:1)丙酮:甲醯胺 室溫下之漿料→經乾燥之N2→真空乾燥 凝膠
KCl (60:1) DCM:MeOH 室溫下之漿料→經乾燥之N2→真空乾燥 凝膠
KCl (120:5:4) EtOH:水:甲醯胺 室溫下之漿料→經乾燥之N2→真空乾燥 凝膠
KCl (29:1)丙酮:甲醯胺 室溫下之漿料→經乾燥之N2→真空乾燥 凝膠
KCl (29:1) EtOH :甲醯胺 室溫下之漿料→經乾燥之N2→真空乾燥 凝膠
KCl 水 急速沈澱 KCl
緩血酸胺鹽複分解實驗
使用緩血酸胺鹽酸鹽嘗試經由鹽複分解漿料及急速沈澱實驗來形成度洛巴坦緩血酸胺鹽。大部分實驗產生緩血酸胺鹽酸鹽，如以下表10中所示。 表 10 . 使用緩血酸胺鹽酸鹽之鹽複分解篩選
溶劑 條件 XRPD
(30:1) IPA: DMSO 室溫下之漿料→經乾燥之N2→真空乾燥 凝膠及固體
(1:12)乙醇: MeOAc 室溫下之漿料 緩血酸胺鹽酸鹽
(2:5:50) DMSO:丙酮:EtOAc 室溫下之漿料 緩血酸胺鹽酸鹽
水 急速沈澱 溶液
鈣鹽複分解實驗
使用多種鈣鹽嘗試經由鹽複分解漿料來形成度洛巴坦鈣鹽。大部分實驗未產生結晶材料或鈣鹽起始材料，如以下表11中所示。雖然Ca(BF 4) 2產生多種結晶結構，但此等結晶結構通常為無序的且不適用於規模放大程序。由此篩選，僅於EtOH或IPA中之CaCl 2提供一致且可規模放大的結晶。 表 11 . 使用各種鈣鹽之鹽複分解篩選
鈣鹽 溶劑 條件 XRPD
CaCl 2 DCM 室溫下之漿料 N/A
CaCl 2 ACN 室溫下之漿料 N/A
CaCl 2 THF 室溫下之漿料→經乾燥之N 2 類型1 + 類型6
CaCl 2 EtOH 室溫下之漿料 類型1
CaCl 2 EtOAc:EtOH (8:1) 室溫下之漿料 N/A
CaCl 2 IPA 室溫下之漿料 類型3
CaCl 2 MeOH 室溫下之漿料 N/A
CaCl 2 EtOH:水 室溫下之漿料 N/A
CaBr 2 EtOH 室溫下之漿料 N/A
CaBr 2 IPA 室溫下之漿料 類型3
CaBr 2 DCM 室溫下之漿料→經乾燥之N 2 非晶型
CaBr 2 ACN 室溫下之漿料 類型4
CaBr 2 EtOAc:EtOH (8:1) 室溫下之漿料 N/A
Ca(BF 4) 2 ACN 室溫下之漿料 類型7
Ca(BF 4) 2 丙酮 室溫下之漿料 類型1
Ca(BF 4) 2 IPA 室溫下之漿料→經乾燥之N 2 類型7
Ca(BF 4) 2 EtOH 室溫下之漿料 類型8
Ca(BF 4) 2 THF 室溫下之漿料 類型7
Ca(OAc) 2 EtOH:水 室溫下之漿料 類型2
Ca(OAc) 2 IPA 室溫下之漿料 Ca(OAc) 2
Ca(OAc) 2 THF 室溫下之漿料 Ca(OAc) 2
Ca(OAc) 2 DCM 室溫下之漿料→經乾燥之N 2 Ca(OAc) 2
Ca(OAc) 2 ACN 室溫下之漿料 Ca(OAc) 2
D-葡萄糖酸鈣 EtOH:水 室溫下之漿料 D-葡萄糖酸鈣
D-葡萄糖酸鈣 ACN:水 室溫下之漿料 D-葡萄糖酸鈣
D-葡萄糖酸鈣 DCM:水 室溫下之漿料 D-葡萄糖酸鈣
D-葡萄糖酸鈣 IPA:水 室溫下之漿料 D-葡萄糖酸鈣
D-葡萄糖酸鈣 EtOAc:EtOH (8:1) 室溫下之漿料→經乾燥之N 2 D-葡萄糖酸鈣
檸檬酸鈣 IPA 室溫下之漿料 檸檬酸鈣
檸檬酸鈣 THF 室溫下之漿料 檸檬酸鈣
檸檬酸鈣 EtOH 室溫下之漿料 檸檬酸鈣
檸檬酸鈣 EtOAc:EtOH (8:1) 室溫下之漿料→經乾燥之N 2 檸檬酸鈣
結晶篩選
因為鹽複分解篩選產生極少的合格的鹽且未產生結晶材料，所以如下文所描述僅測試經由離子交換(方法1)製備之鈉鹽、鈣鹽、銨鹽及鋅鹽之結晶度。 度洛巴坦銨鹽之結晶篩選
對度洛巴坦銨鹽上進行一系列結晶實驗，包括蒸發、環境溫度漿料、用DUR-TBA接種之漿料、在環境溫度及溫度循環下之蒸氣應力。
篩選方法如下：
緩慢蒸發-在各溶劑中製備度洛巴坦鹽之溶液。在氮氣流下，在小瓶中在環境溫度下，在通風櫥中蒸發溶液。藉由XRPD分析所得固體。
漿料實驗-將足夠的度洛巴坦鹽添加至既定溶劑中直至在所敍述之溫度下殘留未溶解的固體。將小瓶密封，且將漿料維持在所選溫度下且藉由振盪來攪拌至多14天。藉由偏光顯微術每日檢測樣品之結晶度。
蒸氣應力-將度洛巴坦鹽之等分試樣稱重至未使用過的玻璃小瓶中。此等小瓶以開蓋形式置放於含有500 μl所選溶劑之更大的小瓶中。將更大的小瓶加蓋且在20或40℃下儲存。藉由偏光顯微術目視檢測樣品。
溫度循環-在環境溫度下將測試溶劑(1 mL)添加至度洛巴坦鹽(約3至10 mg)之樣品中，且使用Clarity結晶台進行5至16個以下溫度程式之循環：
以0.5℃/分鐘自0℃加熱至20℃
在20℃下保持1分鐘
以0.1℃/分鐘冷卻至0℃
在0℃下保持1分鐘
不攪拌
晶種實驗-用結晶鹽DUR-TBA或結晶鹽DUR-Ca接種度洛巴坦鹽之漿料。將材料在20或60℃下漿化若干天且藉由偏光顯微術檢測結晶度。
音波處理-將足夠的度洛巴坦鹽添加至所選溶劑中直至殘留過量的未溶解固體。使用Cole-Parmer 130W超音波處理器及脈衝程式以30%強度對混合物進行音波處理。在環境溫度下不存在沈澱的固體之情況下，將樣品在4℃下儲存18小時。使用XRPD分析自此等實驗回收之所有固體。
各種實驗之結果詳述於以下表12中且證實所有方法均未產生結晶材料。 表 12 . 度洛巴坦銨鹽之結晶篩選
溶劑 篩選 方法 觀測結果
乙醇 緩慢蒸發 黃色油狀物
DMSO 緩慢蒸發 淺黃色溶液
TFE 緩慢蒸發 淺黃色油狀物
丙酮/ACN 漿料(60℃) 橙色固體
EtOAc/ MTBE 漿料(60℃) 在12天後藉由顯微術未發現顯著結晶度
THF 漿料(60℃) 淺黃色固體
DCM 漿料(60℃) 淺橙色固體
乙醇 蒸氣應力 油狀物
ACN 蒸氣應力 在16天後藉由顯微術未發現顯著結晶度
EtOAc 蒸氣應力 在16天後藉由顯微術未發現顯著結晶度
MTBE 蒸氣應力 在16天後藉由顯微術未發現顯著結晶度
MEK 蒸氣應力 XRPD：非晶型
IPOAc 蒸氣應力 XRPD：非晶型
甲醇 蒸氣應力 大部分溶解
苯甲醚 蒸氣應力 在16天後藉由顯微術未發現顯著結晶度
EtOH-戊烷 蒸氣應力 橙色油狀物
甲醇-MTBE 蒸氣應力 淡紅色固體
丙酮 漿料(室溫) 橙色固體
THF 漿料(室溫) 黃色固體
乙酸乙酯 漿料(室溫) 澄清、淺黃色、玻璃態固體
MTBE:EtOH (9:1v/v) 漿料(室溫) 澄清、無色、玻璃態固體
ACN: MeOH (9:1v/v) 漿料(室溫) 淺黃色/橙色混濁度
DCM 溫度循環 澄清、淺黃色、玻璃態固體
MEK 溫度循環 灰白色、玻璃態固體
ACN/ EtOH (9:1v/v) 溫度循環 澄清、淺黃色、玻璃態固體
EtOAc/ EtOH (9:1v/v) 溫度循環 澄清、淺黃色、玻璃態固體
MTBE/ MeOH (9:1v/v) 溫度循環 黃色、玻璃態固體
IPOAc 溫度循環 澄清、淺黃色、玻璃態固體
度洛巴坦鈣鹽(DUR-Ca) 之結晶篩選
使用度洛巴坦鈣鹽完成初始漿料實驗。各種實驗之結果詳述於以下表13中，且證實僅在使用乙醇或EtOAc時產生結晶材料，隨後進行更全面的結晶篩選且結果展示於表13中。 表 13 . 度洛巴坦鈣鹽之初始結晶篩選
溶劑 篩選 方法 觀測結果 XRPD
丙酮 漿料(室溫) 黃色固體。小型、白色針狀物 -
EtOH 漿料(室溫) 小型、白色針狀物(B+E)之團簇 結晶-形式A (由表19中展示之另一篩選，此物質隨後變為形式C)
THF 漿料(室溫) 黃色固體。斑點B+E -
ACN 漿料(室溫) 黃色固體+白色針狀物 -
EtOAc 漿料(室溫) 黃色長針狀物 結晶-形式A (由表19中展示之另一篩選，此物質隨後變為形式C)
DCM 漿料(室溫) 黃色、玻璃態固體+纖維 -
MTBE 漿料(室溫) 黃色、玻璃態固體+纖維 -
EtOH-水 漿料(室溫) 小型白色針狀物 -
EtOH-水 漿料(室溫) 精細白色針狀物+非晶型 -大部分非晶型
注意：B=雙折射，E=由交叉偏光引起之消光，RT=室溫 度洛巴坦鋅鹽之結晶篩選
使用度洛巴坦鋅鹽完成漿料及蒸氣應力實驗。各種實驗之結果詳述於以下表14中且證實所有方法均未產生結晶材料。 表 14 . 度洛巴坦鋅鹽之結晶篩選
溶劑 篩選 方法 觀測結果
乙醇 蒸氣應力 溶解
EtOAc 蒸氣應力 藉由顯微術未發現結晶度
DCM 漿料(室溫) 黃色、玻璃態材料+纖維
EtOAc 漿料(室溫) 黃色、玻璃態材料+纖維
ACN 漿料(室溫) 黃色、玻璃態材料+混濁懸浮液
THF 漿料(室溫) 淺黃色固體+混濁物
乙醇 漿料(室溫) 灰白色、混濁懸浮液
THF 用2026-099-02 (結晶AZD2514 Ca鹽)接種之漿料(室溫) 淺黃色混濁物。不存在可見晶種
儘管存在廣泛的鹽篩選方法、結晶方法及其他條件，包括金屬鹽(鈣、鋅、鎂及鉀)及胺(緩血酸胺、鳥胺酸、N-甲基-D-還原葡糖胺、離胺酸、膽鹼及氨)，但證明僅鈣鹽為可規模放大的結晶材料。如後續實例中所論述，除鈣鹽以外，亦發現三乙基胺及四丁基銨鹽為可規模放大及結晶的。
度洛巴坦四丁基銨鹽 ( DUR - TBA ) 形式 A 之製備及表徵
方法 1
在0±5℃下向(3R,6S)-3-((三級丁氧基羰基)(羥基)胺基)-6-胺甲醯基-5-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(關於此化合物之合成，參見WO2018/53215) (110 kg，1.0 eq.)及咪唑(40.65 kg，2.0 eq.)於DCM (634.5 kg，4.3 V)中之溶液中添加TBSCl(58.5 kg，1.3 eq.)於DCM (148 kg，1.0 V)中之溶液。將反應物在0℃下攪拌至少16小時且用水洗滌三次(第一次用555 kg水洗滌，隨後第二次及第三次各用333 kg水洗滌)。在第三次洗滌之後，蒸餾有機相以移除殘餘的水。添加DCM (5 V)且蒸餾。重複此DCM添加/蒸餾直至有機相中之水含量按KF計為≤0.5%。HPLC指示純度為99.5%。溶液未經進一步純化即使用。
在25±5℃下向上述(3R,6S)-3-((三級丁氧基羰基)((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)胺基)-6-胺甲醯基-5-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯於DCM中之溶液中逐份添加ZnBr 2(269.1 kg，4.0 eq.)。在添加之後，攪拌溶液24小時。隨後，添加NH 4Cl (16 eq.)/NH 4OH (16 eq.)於水中之溶液(藉由將255.5 kg NH 4Cl與325 kg 25% NH 4OH在1450 kg水中混合來製備)。在10±5℃下攪拌混合物至少2小時，且隨後使其靜置至少1小時。
將有機相轉移至NH 4Cl (10 eq.)/NH 4OH (10 eq.)於水中之溶液(藉由將160 kg固態NH 4Cl與203.5 kg 25% NH 4OH在1450 kg水中混合來製備)上。在20℃±5℃下攪拌混合物至少1小時。隨後使混合物靜置至少30分鐘。
將有機相轉移至NH 4Cl 2% w/V溶液(藉由將58 kg固態NH 4Cl與2901 kg水混合來預先製備)上。在20℃±5℃下攪拌混合物至少30分鐘，且隨後使其靜置至少30分鐘。在20℃±5℃下用水洗滌有機相5次。隨後在大氣壓下蒸餾8 V之DCM。裝載4 V之乙酸乙酯，且蒸餾出溶劑。再重複此過程一次。
在蒸餾結束時，再次裝載4 V之乙酸乙酯以產生含(2S,5R)-5-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)胺基)-3-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-2-甲醯胺之乙酸乙酯溶液。HPLC指示純度為96.3%。溶液未經進一步純化即使用。
向(2S,5R)-5-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-3-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-2-甲醯胺於EtOAc中之溶液中添加額外的EtOAc (補充至多30 V)、水(83 kg，1 V)及DIEA(150 kg，4.0 eq.)。將此溶液冷卻至0℃且經4小時添加三光氣(30 kg，0.33 eq.)於EtOAc (261 kg，3.5 V)中之溶液。將溶液升溫至室溫且攪拌5小時。隨後，用水(10 V)洗滌反應混合物兩次且接著用飽和NaCl溶液(5 V)洗滌。濃縮有機相以蒸餾27 V之乙酸乙酯。再裝載10 V之正庚烷，接著在真空中蒸餾8至9 V。在蒸餾之後，將混合物冷卻至20±5℃且隨後過濾固體，用1 V之乙酸乙酯/庚烷(1/10)之混合物洗滌兩次。將粗產物在水(4 V)中漿化、過濾且用水(1 V)洗滌，在30±5℃下乾燥，得到(2S,5R)-6-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺。HPLC指示純度為99.9%。
在5±5℃下，向(2S,5R)-6-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(32.2 kg，1.0 eq.)於EtOAc (130.7 kg，4.5 V)中之溶液中添加HF·Py (19.2 kg，16.4% HF，1.5 eq.)於EtOAc中之溶液。用EtOAc (0.87 kg)沖洗添加設備。在添加之後，使反應物升溫至25±5℃且攪拌4小時。收集沈澱物且用EtOAc (29.58 kg，1.0 V)洗滌。將濾餅添加至EtOAc (59.16 kg，2.0 V)中且攪拌至少2小時，過濾、用乙酸乙酯(29.58 kg，1.0 V)洗滌，HPLC指示純度為100%。固體在20±5℃下乾燥且未經進一步純化即用於下一步驟中。
在15±2℃下向(2S,5R)-6-羥基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(36 kg，1 eq.)於乙腈(74 kg，94.1 L，2.6 V)中之溶液中逐份添加SO 3Py (46.5 kg，1.6 eq.)，接著添加TEA (29.5 kg，1.6 eq.)。在添加之後，用乙腈(0.4 V)沖洗用於添加TEA之管線且裝入反應混合物中。攪拌反應混合物直至起始物質耗盡(在約5小時內)。
將反應混合物冷卻至3±3℃且緩慢添加至預先製備之冷(3℃)的Bu 4NHSO 4(62.0 kg，1.05 eq.)及NaH 2PO 4-H 2O (26.5 kg，1.05 eq.)於水(360 kg，10 V)中之溶液中。將所得混合物在3±3℃下攪拌至少4小時且將其升溫至20±5℃，且用DCM (238.5 kg，180 L，5 V)萃取。
分離有機相。用DCM (238.5 kg，5 V)萃取水相。用NaH 2PO 4 ●H 2O (7.6 kg，0.3 eq.)於水(180 kg，5 V)中之溶液洗滌經合併之有機相，且濃縮至約5 V。逐份添加丙酮(853 kg，1080 L，30 V)。將所得混合物濃縮至約5 V。再重複一次使用丙酮(853 kg，1080 L，30 V)進行之溶劑交換。
添加EtOAc (368.0 kg，408 L，4.6 V，第一部分，預先冷卻至-5±5℃)及度洛巴坦晶種之結晶四丁基銨鹽(360 g，1重量%)。在10±3℃下攪拌反應物質1小時，經3至4小時冷卻至-5±3℃，再攪拌至少2小時，且再添加EtOAc (368.0 kg，408 L，4.6 V，第二部分，預先冷卻至-5±5℃)。在-5±5℃下攪拌懸浮液6小時。藉由過濾來收集固體，用EtOAc (2×130 kg (4 V))洗滌且用正庚烷(2×93 kg，3.8 V)洗滌。將固體在過濾器上用氮氣流乾燥至少48至72小時。HPLC指示純度為100.0%。
1H-NMR δ (400 MHz, DMSO-D 6), δ 7.79 (1H, s, NH 2之1 H), 7.32 (1H, s, NH 2之1 H), 6.05 (1H, brs, CH), 4.09 (1H, s, CH), 4.02 (1H, s, CH), 3.68 (1H, m, 環CH 2之1 H ), 3.20 (8H, m, 4×CH 2), 3.07 (1H, m, 環CH 2之1 H ), 1.61 (3H, s, CH 3), 1.56 (8H, m, 4×CH 2), 1.35 (8H, m, 4×CH 2), 0.95 (12H, m, 4×CH 3) ppm。
方法 2
在0℃下向氯化四丁基銨(93.0 g，1.0 eq.)於水(1.0 L，10 V)中之溶液中添加DUR-Na (100.0 g，1.0 eq.，334.0 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。隨後，將DCM (500.0 mL，5.0 V)添加至反應物中且再攪拌30分鐘。分離各層，且收集有機層。用DCM (500.0 mL，5.0 V)萃取水層1次。
將水層冷卻至0℃且再添加氯化四丁基銨(18.7 g，0.2 eq.)。攪拌反應物1至2小時。隨後，將DCM (500.0 mL，5.0 V)添加至反應物中且再攪拌30分鐘。分離各層，且收集有機層。用DCM (500.0 mL，5.0 V)萃取水層1次。
將經合併之有機層濃縮至約6.5 V。添加丙酮(3.0 L，30.0 V)，且將溶液濃縮至約6.5 V。添加EtOAc (2.0 L，20.0 V)，且將溶液冷卻至0℃，接著添加更多EtOAc (4.0 L，40.0 V)。在0℃下攪拌溶液18小時。收集沈澱之固體且用EtOAc (200.0 mL，2.0 V)洗滌，隨後在不超過35℃下乾燥24小時。
藉由XRPD (圖1及表15)以及TGA及DSC (圖2)表徵DUR-TBA結晶型A。未報導相對強度小於1%之峰。 表 15 . DUR - TBA 形式 A 之 XRPD 圖之峰清單
角 (2 θ° ) 相對強度 (%) d 值 (Å)
7.323 100 12.06134
8.468 16.3 10.43319
8.696 13.3 10.15969
10.257 16 8.61681
10.587 1.4 8.34900
11.222 2.2 7.87804
12.159 5 7.27281
12.727 6 6.94970
13.571 3.9 6.51937
13.787 1.4 6.41772
14.671 2.5 6.03309
15.321 1.8 5.77841
15.450 3.6 5.73046
15.860 1.8 5.58330
16.030 1.9 5,52454
16.449 5.1 5.38454
17.649 3.1 5.02117
17.985 3 4,92795
18.569 4.8 4.77440
18,658 3.7 4.75172
19.168 1.8 4.62640
19.538 6.7 4.53960
19.630 4.7 4.51872
20.083 5 4.41771
20.418 1.4 4.34601
20.821 5.5 4.26288
21.399 6.5 4.14889
21.679 4.8 4.09594
21.911 3.6 4.05306
22.177 3.6 4.00511
22.568 4.6 3.93664
22.937 1.5 3.87405
23.362 1.9 3.80457
23.931 5.5 3.71545
24.374 1.5 3.64892
25.499 1.8 3.49034
25.916 1.3 3.43508
26.107 1.1 3.41041
度洛巴坦三乙基胺鹽 ( DUR - TEA ) 形式 A 之製備及表徵
在10℃下向(2S,5R)-6-羥基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(243 g，1 eq.)於乙腈(730 mL，3 V)中之溶液中逐份添加SO 3Py (255 g，1.3 eq.)，接著添加TEA (163 g，1.3 eq.)。在添加之後，攪拌反應物至少18小時，直至起始物質耗盡。添加丙酮(3.7 L，15 V)。將反應混合物冷卻至-40℃且攪拌所得混合物至少18小時。藉由過濾來收集固體，用丙酮/ACN (480 mL，2 V，5/1比率)洗滌且在25至30℃下在真空中乾燥至少24小時。HPLC純度：99.2%。
1H-NMR δ (400 MHz, DMSO-D 6), 1.20 (9H, m), 2.50 (3H, s), 3.12 (7H, m), 3.67 (1H, d), 4.01 (1H, m), 4.09 (1H, s), 6.05 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.79 (1H, s)； 13C-NMR (400 MHz, 於DMSO-D 6中) 9.12, 20.50, 46.28, 56.79, 66.0, 126.01, 135.48, 168.67, 170.43 ppm。IR (cm -1):3442.19, 3333.79, 3070.15, 1775.26, 1691.35, 1328.65, 1274.34, 1240.85, 1159.491057.57, 1016.24, 753.72593.113
藉由XRPD (圖3及表16)以及TGA及DSC (圖4)表徵DUR-TEA結晶型A。未報導相對強度小於1%之峰。 表 16 . DUR - TEA 形式 A 之 XRPD 圖之峰清單
角 (2 θ° ) 相對強度 (%) d 值 (Å)
3.197 12.3 27.6142
9.536 70.1 9.26721
10.721 64.3 8.24511
12.675 48.6 6.97834
13.458 58.3 6.57414
15.100 5.6 5.86279
15.884 6.7 5.57512
16.701 10.7 5.30409
17.256 100 5.1346
18.034 36.3 4.91499
19.256 34.2 4.60558
20.875 25.7 4.252
21.485 39.5 4.13262
21.961 12.7 4.04408
22.559 63.3 3.93822
23.042 13.7 3.8568
24.420 45.2 3.64219
25.473 22.3 3.49391
25.873 18 3.44079
26.083 9.7 3.41359
26.324 4.9 3.38291
26.975 16.3 3.30272
27.208 26.4 3.27495
27.918 9.1 3.1932
28.539 8.8 3.12511
29.194 4 3.05653
29.432 7.9 3.03233
29.721 14.4 3.00355
30.060 6 2.97037
30.465 5.4 2.93184
度洛巴坦鈣鹽 ( DUR - Ca ) 形式 B 之製備及表徵
向惰性化反應器中裝載以下物質：無水CaCl 2(7.5 kg，0.5 eq.)及乙醇(442 kg，8 V)。在20℃±5℃下攪拌反應混合物直至完全溶解，且隨後保持在此溫度下直至其用於合成。向第二惰性化反應器中依次裝載以下物質：DUR-TBA (70 kg，1 eq.)及乙醇(276.5 kg，5 V)。使反應混合物達到20℃±5℃且在此溫度下攪拌直至溶解。隨後歷經至少1小時緩慢添加氯化鈣溶液(預先製備) (經由具有汲取管之裝載容器)。在添加結束時，用乙醇(41.5 kg，0.75 V)沖洗用於氯化鈣溶液製備之反應器，隨後轉移至合成反應器中。將反應混合物維持在20℃±5℃下至少16小時。在接觸結束時，將混合物冷卻至0℃±5℃且在此溫度下維持至少2小時。過濾混合物且用已在0℃±5℃下冷卻之乙醇(110.5 kg，2 V)洗滌。濕濾餅為結晶B，含有呈溶劑合物形式之至多20% EtOH。在20℃±5℃下，將濕DUR-Ca在乙醇(276.5 kg，5 V)中第一次漿化至少2小時且過濾，依次用乙醇(110.5 kg，2 V)、丙酮(110 kg，2 V)洗滌，乾燥(在真空中在35℃下，伴隨氮氣流動)直至恆重，隨後進行分析。至此階段，固體仍然為結晶B，含有呈溶劑合物形式之EtOH及丙酮。
藉由XRPD (圖5，表17)及TGA/DSC (圖6)表徵DUR-Ca結晶型B。未報導相對強度小於1%之峰。 表 17 . DUR - Ca 形式 B 之 XRPD 圖之峰清單
角 (2 θ° ) 相對強度 (%) d 值 (Å)
7.164 20 12.339678
7.358 55 12.014105
9.593 99 9.220031
10.927 18 8.097217
11.991 29 7.380998
12.310 51 7.190373
12.546 94 7.055642
12.651 57 6.997317
12.658 62 6.993133
12.851 51 6.888543
14.083 100 6.288996
14.356 30 6.169793
14.747 7 6.007037
15.116 37 5.861259
15.990 44 5.542907
16.067 1 5.516379
16.331 53 5.427729
16.488 98 5.376496
16.569 71 5.350587
17.692 14 5.013175
18.013 5 4.924693
18.878 1 4.700945
19.049 50 4.659081
19.254 28 4.609983
19.476 28 4.557887
19.540 27 4.543102
19.943 53 4.452286
20.656 14 4.300121
20.988 40 4.232863
21.179 48 4.195139
21.220 20 4.187106
21.543 22 4.124938
21.570 16 4.119874
21.606 19 4.113204
21.875 49 4.063080
21.889 36 4.060623
21.955 9 4.048602
22.072 61 4.027278
22.198 16 4.004703
22.250 29 3.995444
22.487 72 3.953868
22.819 11 3.897106
23.054 35 3.857911
23.482 5 3.788619
23.748 37 3.746828
23.983 14 3.710644
24.115 48 3.690509
24.295 26 3.663618
24.403 26 3.647737
24.521 15 3.630406
24.568 64 3.623509
25.045 1 3.555610
25.245 19 3.527824
25.303 4 3.519979
25.459 32 3.498668
25.475 40 3.496574
25.868 8 3.444285
25.939 29 3.434992
26.230 49 3.397579
26.260 26 3.393830
26.595 48 3.351810
26.700 48 3.338805
26.879 13 3.317024
27.139 25 3.285870
27.189 42 3.279917
27.524 33 3.240764
27.841 6 3.204513
27.873 17 3.200929
27.904 32 3.197399
27.988 15 3.188049
28.124 1 3.172908
28.538 28 3.127804
28.682 6 3.112480
28.822 26 3.097722
28.866 18 3.093037
28.944 5 3.084900
29.055 20 3.073325
29.140 22 3.064616
29.746 8 3.003527
30.065 34 2.972353
度洛巴坦鈣鹽 ( DUR - Ca ) 形式 A 之製備及表徵
方法A：在環境溫度下向CaCl 2(282.5 g，0.5 eq.)於無水EtOH (26.4 L，10 V)之溶液中逐滴添加DUR-TBA (2.64 kg，88.6%純度(藉由Q-NMR)，1.0 eq.)於EtOH (13.2 L，5 V)中之溶液。在完成添加之後，在15℃下攪拌反應混合物40小時。將反應混合物冷卻至0至5℃且攪拌4小時。藉由離心來收集固體且用EtOH (2 V)洗滌。在25至30℃下將濕濾餅在EtOH (6 V)中漿化3小時。藉由離心來收集濕濾餅且用EtOH (2 V)洗滌。藉由離心來收集濕固體且在25至30℃下與EtOAc (12 V)一起漿化約132小時。藉由離心來收集固體且在烘箱中乾燥直至在H-NMR中殘餘溶劑≤2.5%，得到DUR-Ca (2.04 kg，98%純度(藉由HPLC面積%)，56%產率，結晶型A)。
方法B：向惰性化反應器中裝載以下物質：無水CaCl 2(7.5 kg，0.5 eq.)及乙醇(442 kg，8 V)。在20℃±5℃下攪拌反應混合物直至完全溶解，且隨後保持在此溫度下直至其用於合成。向第二惰性化反應器中依次裝載以下物質：DUR-TBA (70 kg，1 eq.)及乙醇(276.5 kg，5 V)。使反應混合物達到20℃±5℃且在此溫度下攪拌直至溶解。隨後歷經至少1小時緩慢添加氯化鈣溶液(預先製備) (經由具有汲取管之裝載容器)。在添加結束時，用乙醇(41.5 kg，0.75 V)沖洗用於氯化鈣溶液製備之反應器，隨後轉移至合成反應器中。將反應混合物維持在20℃±5℃下至少16小時。在接觸結束時，將混合物冷卻至0℃±5℃且在此溫度下維持至少2小時。過濾混合物且用已在0℃±5℃下冷卻之乙醇(110.5 kg，2 V)洗滌。在20℃±5℃下將濕DUR-Ca在乙醇(276.5 kg，5 V)中第一次漿化至少2小時且過濾。依次用乙醇(110.5 kg，2 V)、丙酮(110 kg，2 V)洗滌濾餅。將濕DUR-Ca及丙酮(384 Kg，7 V)裝載於反應器中，隨後在20℃±5℃下在至少10分鐘內添加1當量(2.43 kg)水(PUW)。將反應混合物加熱至回流(56℃±5℃)且在此溫度下攪拌30分鐘。隨後在1小時內將混合物冷卻至20℃±5℃，攪拌1小時，過濾且用丙酮(110 kg，2 V)洗滌。在真空中在最高≤35℃下乾燥DUR-Ca直至符合恆定質量，得到通常含有約1%至5%丙酮之結晶型A。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6), δ 1.61 (3H, s), 3.06 (1H, m), 3.66 (1H, d), 4.02 (1H, m), 4.09 (1H, s), 6.05 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.80 (1H, s) ppm。
藉由XRPD (圖7及表18)以及TGA (圖8)及DSC (圖9)表徵DUR-Ca結晶型A。未報導相對強度小於1%之峰。 表 18 . DUR - Ca 形式 A 之 XRPD 圖之峰清單
角 (2 θ° ) 相對強度 (%) d 值 (Å)
4.482 15.9 19.70102
7.770 91.7 11.36844
8.966 100 9.85496
11.854 43 7.46002
13.428 37.5 6.58876
15.530 12.2 5.70131
16.157 80.9 5.48128
17.849 4.4 4.9654
19.549 53.2 4.53721
20.532 21.2 4.32232
22.467 8.4 3.95408
23.762 13.4 3.74155
25.026 39.5 3.55534
25.817 3.6 3.44817
27.382 17.9 3.25449
28.127 17.8 3.16997
28.481 12.6 3.13142
31.619 5.8 2.8274
度洛巴坦鈣鹽 ( DUR - Ca ) 形式 C 之製備及表徵
方法 A
向CaCl 2(0.6 eq.)於無水EtOH (5 V)中之溶液中添加DUR-TBA (100 g，1.0 eq.)於EtOH (10 V)中之溶液，確保在添加期間反應物之溫度保持在20±3℃。在完成添加之後，在20±3℃下攪拌反應混合物16小時。隨後，將反應物冷卻至0±5℃且攪拌至少2小時。藉由離心來收集固體且用EtOH (1.5 V)洗滌。將濾餅添加至EtOH (4 V)中且在25±5℃下攪拌至少4小時。藉由離心來收集固體且依次用EtOH (1.5 V)及IPA (1.5 V)洗滌。將濾餅添加至IPOAc (4 V)及水(0.7 eq.)之溶液中且在25±5℃下攪拌至少4小時。藉由離心來收集固體且用IPOAc (1.5 V)洗滌，且在真空中在32±3℃下乾燥至少24小時，得到度洛巴坦鈣鹽結晶型C，其通常含有6至7%水及少於1% EtOH及少於1%丙酮。
方法 B ：
將DUR-Ca形式A在26種溶劑中漿化3天。在大多數溶劑中獲得新的不同形式(指定為形式C) (表19)。 表 19 . 使用 DUR - Ca 形式 A 之鹽漿料實驗
樣品 溶劑 結果
漿料1 甲醇 形式C
漿料2 乙醇 形式C
漿料3 IPA 形式C
漿料4 THF 非晶型
漿料5 EtOAc 形式C
漿料6 丙酮 形式C
漿料7 異丁醇 形式C
漿料8 乙酸異丙酯 形式C
漿料9 乙腈 形式C
漿料10 2-丁酮 形式C
漿料11 甲苯 形式A及形式C之混合物
漿料12 水 解離或分解產物
漿料13 三級丁基甲基醚 形式C
漿料14 丙醇 形式C
漿料15 異戊醇 形式C
漿料16 乙酸丁酯 形式C
漿料17 甲酸乙酯 形式C
漿料18 1,4-二㗁烷 非晶型
漿料19 丁醇 形式C
漿料20 庚烷 形式C
漿料21 戊烷 形式C
漿料22 環己烷 形式C
漿料23 甲基異丁基酮 形式C
漿料24 二甲苯 形式C
漿料25 乙酸異丁酯 形式C
漿料26 乙醚 形式C
將DUR-Ca形式A在20±5℃下在丙酮(5 V)及水(3.5 eq)中漿化4至24小時。藉由過濾來收集濕固體且在真空中乾燥，得到DUR-Ca形式C。
藉由XRPD (圖10及表20)以及TGA (圖11)及DSC (圖12)表徵DUR-Ca結晶型C。未報導相對強度小於1%之峰。 表 20 . DUR - Ca 形式 C 之 XRPD 圖之峰清單
角 (2 θ° ) 相對強度 (%) d 值 (Å)
6.982 52 12.6496
10.393 2.8 8.5045
12.189 43.3 7.25555
14.099 3.9 6.2767
14.438 2.4 6.12976
16.081 54.3 5.50698
16.943 100 5.2289
18.745 20.2 4.73005
19.725 27.3 4.49721
20.289 35.6 4.37342
20.968 3.3 4.23335
21.292 4.7 4.16962
22.678 7.1 3.91792
23.209 19.8 3.82934
24.326 9.8 3.65607
24.643 3.5 3.60964
25.678 12.5 3.46655
25.900 6 3.43732
26.357 3 3.37872
26.865 40.7 3.31598
27.314 2.9 3.26246
28.560 2.6 3.12289
29.234 10.2 3.05239
29.632 3.6 3.01229
30.079 12.9 2.96856
度洛巴坦鈣鹽形式 F 之製備及表徵
向惰性化反應器中裝載以下物質：無水CaCl 2(7.5 kg，0.5 eq.)及乙醇(442 kg，8 V)。在20℃±5℃下攪拌反應混合物直至完全溶解，且隨後保持在此溫度下直至其用於合成。
向第二惰性化反應器中依次裝載以下物質：DUR-TBA (70 kg，1 eq.)及乙醇(276.5 kg，5 V)。使反應混合物達到20℃±5℃且在此溫度下攪拌直至溶解。隨後歷經至少1小時緩慢添加氯化鈣溶液(預先製備) (經由具有汲取管之裝載容器)。在添加結束時，用乙醇(41.5 kg，0.75 V)沖洗用於氯化鈣溶液製備之反應器，隨後轉移至合成反應器中。將反應混合物維持在20℃±5℃下至少16小時。在接觸結束時，將混合物冷卻至0℃±5℃且在此溫度下維持至少2小時。過濾混合物且用已預先冷卻至0℃±5℃之乙醇(110.5 kg，2 V)及丙酮(110 kg，2 V)洗滌。在漿化之前，將濕DUR-Ca在過濾器上在1巴之壓力下乾燥至少4小時。將濕DUR-Ca及7 V (384 kg)之丙酮裝載於反應器中，接著在20℃±5℃下歷經至少10分鐘添加2當量水(4.86 kg)。隨後在20℃±5℃下攪拌混合物2小時，過濾且用丙酮(110 kg，2 V)洗滌。在過濾器上在3巴之壓力下乾燥DUR-Ca至少12小時，得到通常含有至多20%丙酮之結晶型F。
藉由XRPD (圖13及表21)以及TGA及DSC (圖14)表徵DUR-Ca結晶型F。未報導相對強度小於1%之峰。 表 21 . DUR - Ca 形式 F 之 XRPD 圖之峰清單
角 ( 2 θ ° ) 相對強度 (%) d 值 (Å)
8.305 10 10.646218
8.501 7 10.401567
9.463 47 9.346007
11.280 95 7.844318
11.895 34 7.440040
12.024 100 7.360692
13.086 17 6.765573
13.734 33 6.447924
14.024 52 6.315187
15.112 19 5.862686
15.125 9 5.857945
15.519 19 5.710132
15.690 3 5.648102
16.655 7 5.323088
16.846 27 5.262945
17.049 54 5.200826
17.278 18 5.132291
17.554 10 5.052273
18.115 40 4.897112
18.726 33 4.738634
18.992 63 4.673008
19.020 67 4.666193
19.475 38 4.558026
19.650 13 4.517872
20.160 14 4.404676
20.785 35 4.273724
21.179 17 4.195080
21.239 24 4.183462
21.865 11 4.065026
22.265 50 3.992910
22.562 35 3.940981
22.570 37 3.939550
22.672 11 3.922159
22.808 26 3.899028
23.013 20 3.864675
23.058 38 3.857250
23.395 17 3.802542
23.426 47 3.797596
23.775 17 3.742541
23.921 25 3.720013
24.183 52 3.680331
24.505 19 3.632725
24.703 24 3.603983
25.094 23 3.548723
25.248 14 3.527426
25.384 13 3.508903
25.435 3 3.501928
25.783 22 3.455499
25.867 23 3.444494
25.956 23 3.432859
26.039 31 3.422130
26.257 3 3.394122
26.347 11 3.382795
26.516 14 3.361579
26.540 26 3.358644
26.683 21 3.340894
26.800 7 3.326574
26.851 12 3.320456
27.047 21 3.296778
27.063 15 3.294865
27.589 26 3.233254
27.611 27 3.230716
27.670 20 3.223961
27.832 6 3.205574
28.264 41 3.157586
28.375 37 3.145486
28.401 19 3.142655
28.421 11 3.140456
28.542 7 3.127364
28.655 6 3.115341
29.246 17 3.053688
29.400 13 3.038052
29.428 13 3.035215
29.681 11 3.009957
29.983 18 2.980324
DUR-Ca之不同結晶型含有不同含量之溶劑。殘餘溶劑含量概述於表22中。 表 22 . DUR - Ca 結晶型中之典型殘餘溶劑
Dur-Ca結晶型 典型EtOH含量% 典型丙酮含量% 典型水含量%
形式A    1% - 5%   
形式B 12% - 20% 在丙酮/水用於漿料之前，在用EtOH/丙酮洗滌/漿化時，至多20% EtOH及丙酮   
形式C ≤1% ≤1% 5%-7%
形式F    至多20%   
結晶型A、B、C及F之形成概述於圖15中。 自其他度洛巴坦鹽合成度洛巴坦鈉鹽 ( DUR - Na )
方法 A - 自 DUR - TEA 合成 DUR - Na
將Purolite®C100E (1375.0 g，2500重量%)添加至NaOH溶液(2.0 M，1.0 L)中且在17℃下攪拌12小時。收集樹脂且用水洗滌直至pH為7至9，接著用冰乙酸酸化直至pH為5至6。
向DUR-TEA (54.98 g，145.28 mmol，1.0 eq.)於水(550 mL，10.0 V)中之溶液中添加上文所製備之樹脂(275 g，500重量%)。在17℃下攪拌溶液1小時。過濾出樹脂且收集呈度洛巴坦鈉鹽形式之濾液。
方法 B - 自 DUR - TBA 合成 DUR - Na
將Amberlyst 15 (濕)-H樹脂(30.21 g，57.10 mmol)在水(100 mL)中漿化且倒入2 cm直徑玻璃管柱(樹脂床高度：21.0 cm)中。用水(150 mL)洗滌樹脂。將氯化鈉(33.65 g，575.9 mmol)溶解於水(540 mL)中且經由樹脂緩慢溶析所得溶液。使用pH指示條監測pH值且證實自pH5→pH1→pH5變化。用水(300 mL)洗滌樹脂，且使水流過直至在樹脂床上方保持約0.5 cm。
製備DUR-TBA (352.5 mg，0.6792 mmol)於水(18 mL)中之溶液，且謹慎地施用至管柱。在重力下經由管柱緩慢溶析溶液。用水(18 mL)沖洗含有DUR-Na溶液之小瓶，且亦將沖洗液施用至管柱。再用35 mL水洗滌樹脂。將所有溶析液收集在未使用過的玻璃瓶中。將經合併之溶析液再施用至管柱且在重力下緩慢溶析。用水(35 mL)洗滌樹脂且在未使用過的玻璃瓶中收集溶析液。經合併之溶析液用液氮冷凍且冷凍乾燥。
分離呈靜態黏附之蓬鬆白色粉末形式之產物(189.9 mg，93.2%回收率)。
方法 C - 自 DUR - Ca 合成 DUR - Na
將DUR-Ca (29.0 kg，1 eq.)添加至預先冷卻(0至5℃)之水(87 kg，3 V)之溶液中且攪拌直至溶解。隨後，緩慢添加(在至少1小時內)碳酸鈉溶液(4.84 kg無水Na 2CO 3於43.6 kg水中)，同時維持溫度低於5℃。在添加鹼期間監測反應混合物之pH以確保在整個添加期間pH不超過8.5。在完成添加之後，將反應混合物在0至5℃下攪拌至少1小時且接著過濾以移除在鹽交換結束時沈澱出之碳酸鈣。在0至5℃下用預先冷卻之去離子水沖洗用過的碳酸鈣三次(14.5 kg，每次洗滌0.5 V)。將經合併之濾液冷凍乾燥，得到呈非晶型固體形式之DUR-Ca。 大規模製造
使用所揭示之用於形成DUR-Na之方法與WO 2013/150296中所描述之方法達成的純度之比較展示於以下表23中。 表 23 . 來自不同合成方法 / 過程的 DUR - Na 批次之 HPLC 純度 。
合成方法 API 純度 ( HPLC 中之面積 %)
DUR-TBA至DUR-Ca至DUR-Na 99.1%
如WO 2013/150296中所描述，使用離子交換樹脂由度洛巴坦鏻鹽中間物製得API。 94.8%
儘管吾人已描述多種實施例，但顯而易見，可改變基礎實例以提供利用本發明之化合物及方法之其他實施例。因此，應瞭解，本發明之範疇應由隨附申請專利範圍而非由作為實例呈現的特定實施例來界定。
貫穿本申請案所引用之所有參考文獻(包括文獻參考、頒予之專利、公開之專利申請案及同在申請中之專利申請案)之內容在此以全文引用之方式明確地併入本文中。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語與一般熟悉此項技術者通常已知之含義一致。
圖1.DUR-TBA形式A之XRPD
圖2.DUR-TBA形式A之TGA及DSC
圖3.DUR-TEA形式A之XRPD
圖4.DUR-TEA形式A之TGA及DSC
圖5.DUR-Ca形式B之XRPD
圖6.DUR-Ca形式B之TGA及DSC
圖7.DUR-Ca形式A之XRPD
圖8.DUR-Ca形式A之TGA
圖9.DUR-Ca形式A之DSC
圖10.DUR-Ca形式C之XRPD
圖11.DUR-Ca形式C之TGA
圖12.DUR-Ca形式C之DSC
圖13.DUR-Ca形式F之XRPD
圖14.DUR-Ca形式F之TGA及DSC
圖15.DUR-Ca結晶型之概述

Claims (77)

  1. 一種具有結構式I之化合物之鹽： ； 其中 n為1或2；及 X為帶正電胺或Ca、Mg、Zn、K、Na、Li、Cs、Ba、Rb、Sr、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Ag或Au陽離子。
  2. 如請求項1之化合物之鹽，其中X為帶正電胺或Ca陽離子。
  3. 如請求項1或2之化合物之鹽，其中X為帶正電胺。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物之鹽，其中X為質子化三級胺或四級銨。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物之鹽，其中X為三甲基銨、三乙基銨、三丁基銨、三異丙基銨或N,N-二異丙基乙基銨。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物之鹽，其中X為三乙基銨。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物之鹽，其中該鹽具有以下結構式： 。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物之鹽，其中該鹽為結晶。
  9. 如請求項7或8之化合物之鹽，其中該鹽為結晶型A。
  10. 如請求項9之化合物之鹽，其中該結晶型A經至少三個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：9.5°、10.7°、12.7°、13.5°、17.3°、22.6°及24.4°。
  11. 如請求項9或10之化合物之鹽，其中該結晶型A經至少四個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：9.5°、10.7°、12.7°、13.5°、17.3°、22.6°及24.4°。
  12. 如請求項9至11中任一項之化合物之鹽，其中該結晶型A經至少五個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：9.5°、10.7°、12.7°、13.5°、17.3°、22.6°及24.4°。
  13. 如請求項9至12中任一項之化合物之鹽，其中該結晶型A經至少六個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：9.5°、10.7°、12.7°、13.5°、17.3°、22.6°及24.4°。
  14. 如請求項9至13中任一項之化合物之鹽，其中該結晶型A經以下2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：9.5°、10.7°、12.7°、13.5°、17.3°、22.6°及24.4°。
  15. 如請求項9至14中任一項之結晶型A，其中該結晶型A為至少70重量%單一結晶型、至少80重量%單一結晶型、至少90重量%單一結晶型、至少95重量%單一結晶型或至少99重量%單一結晶型。
  16. 如請求項9之化合物之鹽，其中該結晶型A經與圖3實質上類似之X射線粉末繞射圖表徵。
  17. 如請求項1至4中任一項之化合物之鹽，其中X為四丁基銨、四乙基銨、四甲基銨或四丙基銨。
  18. 如請求項1至4及17中任一項之化合物之鹽，其中X為四丁基銨。
  19. 如請求項1至4、17及18中任一項之化合物之鹽，其中該鹽具有以下結構式： 。
  20. 如請求項18或19之化合物之鹽，其中該鹽為結晶。
  21. 如請求項18至20中任一項之化合物之鹽，其中該鹽為結晶型A。
  22. 如請求項21之化合物之鹽，其中該結晶型A經至少三個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：7.3°、8.5°、8.7°、10.3°、12.7°、19.5°及21.4°。
  23. 如請求項21或22之化合物之鹽，其中該結晶型A經至少四個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：7.3°、8.5°、8.7°、10.3°、12.7°、19.5°及21.4°。
  24. 如請求項21至23中任一項之化合物之鹽，其中該結晶型A經至少五個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：7.3°、8.5°、8.7°、10.3°、12.7°、19.5°及21.4°。
  25. 如請求項21至24中任一項之化合物之鹽，其中該結晶型A經至少六個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：7.3°、8.5°、8.7°、10.3°、12.7°、19.5°及21.4°。
  26. 如請求項21至25中任一項之化合物之鹽，其中該結晶型A經以下2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：7.3°、8.5°、8.7°、10.3°、12.7°、19.5°及21.4°。
  27. 如請求項21至26中任一項之化合物之鹽，其中該結晶型A為至少70重量%單一結晶型、至少80重量%單一結晶型、至少90重量%單一結晶型、至少95重量%單一結晶型或至少99重量%單一結晶型。
  28. 如請求項21之化合物之鹽，其中該結晶型A經與圖1實質上類似之X射線粉末繞射圖表徵。
  29. 如請求項1或2之化合物之鹽，其中該陽離子為Ca。
  30. 如請求項1、2及29中任一項之化合物之鹽，其中該鹽具有以下結構式： 。
  31. 如請求項29或30之化合物之鹽，其中該鹽為結晶。
  32. 如請求項29至31中任一項之化合物之鹽，其中該鹽為結晶型A、B、C或F。
  33. 如請求項32之化合物之鹽，其中該結晶型B經至少三個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：9.6°、12.5°、12.7°、14.1°、16.5°、16.6°、22.5°及24.6°。
  34. 如請求項32或33之化合物之鹽，其中該結晶型B經至少四個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：9.6°、12.5°、12.7°、14.1°、16.5°、16.6°、22.5°及24.6°。
  35. 如請求項32、33及34中任一項之化合物之鹽，其中該結晶型B經至少五個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：9.6°、12.5°、12.7°、14.1°、16.5°、16.6°、22.5°及24.6°。
  36. 如請求項32及33至35中任一項之化合物之鹽，其中該結晶型B經至少六個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：9.6°、12.5°、12.7°、14.1°、16.5°、16.6°、22.5°及24.6°。
  37. 如請求項32及33至36中任一項之化合物之鹽，其中該結晶型B經至少七個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：9.6°、12.5°、12.7°、14.1°、16.5°、16.6°、22.5°及24.6°。
  38. 如請求項32及33至37中任一項之化合物之鹽，其中該結晶型B經以下2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：9.6°、12.5°、12.7°、14.1°、16.5°、16.6°、22.5°及24.6°。
  39. 如請求項33至38中任一項之化合物之鹽，其中該結晶型B為至少70重量%單一結晶型、至少80重量%單一結晶型、至少90重量%單一結晶型、至少95重量%單一結晶型或至少99重量%單一結晶型。
  40. 如請求項32之化合物之鹽，其中該結晶型B經與圖5實質上類似之X射線粉末繞射圖表徵。
  41. 如請求項32之化合物之鹽，其中該結晶型A經至少三個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：7.8°、9.0°、11.9°、13.4°、16.2°、19.5°、20.5°及25.0°。
  42. 如請求項32或41之化合物之鹽，其中該結晶型A經至少四個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：7.8°、9.0°、11.9°、13.4°、16.2°、19.5°、20.5°及25.0°。
  43. 如請求項32、41及42中任一項之化合物之鹽，其中該結晶型A經至少五個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：7.8°、9.0°、11.9°、13.4°、16.2°、19.5°、20.5°及25.0°。
  44. 如請求項32及41至43中任一項之化合物之鹽，其中該結晶型A經至少六個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：7.8°、9.0°、11.9°、13.4°、16.2°、19.5°、20.5°及25.0°。
  45. 如請求項32及41至44中任一項之化合物之鹽，其中該結晶型A經至少七個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：7.8°、9.0°、11.9°、13.4°、16.2°、19.5°、20.5°及25.0°。
  46. 如請求項32及41至45中任一項之化合物之鹽，其中該結晶型A經以下2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：7.8°、9.0°、11.9°、13.4°、16.2°、19.5°、20.5°及25.0°。
  47. 如請求項41至46中任一項之化合物之鹽，其中該結晶型A為至少70重量%單一結晶型、至少80重量%單一結晶型、至少90重量%單一結晶型、至少95重量%單一結晶型或至少99重量%單一結晶型。
  48. 如請求項32之化合物之鹽，其中該結晶型A經與圖7實質上類似之X射線粉末繞射圖表徵。
  49. 如請求項32之化合物之鹽，其中該結晶型C經至少三個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：7.0°、12.2°、16.1°、16.9°、19.7°、20.3°及26.9°。
  50. 如請求項32或49之化合物之鹽，其中該結晶型C經至少四個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：7.0°、12.2°、16.1°、16.9°、19.7°、20.3°及26.9°。
  51. 如請求項32、49及50中任一項之化合物之鹽，其中該結晶型C經至少五個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：7.0°、12.2°、16.1°、16.9°、19.7°、20.3°及26.9°。
  52. 如請求項32及49至51中任一項之化合物之鹽，其中該結晶型C經至少六個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：7.0°、12.2°、16.1°、16.9°、19.7°、20.3°及26.9°。
  53. 如請求項32及49至52中任一項之化合物之鹽，其中該結晶型C經至少七個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：7.0°、12.2°、16.1°、16.9°、19.7°、20.3°及26.9°。
  54. 如請求項32及49至53中任一項之化合物之鹽，其中該結晶型C經以下2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：7.0°、12.2°、16.1°、16.9°、19.7°、20.3°及26.9°。
  55. 如請求項32及49至54中任一項之化合物之鹽，其中該結晶型C為至少70重量%單一結晶型、至少80重量%單一結晶型、至少90重量%單一結晶型、至少95重量%單一結晶型或至少99重量%單一結晶型。
  56. 如請求項32之化合物之鹽，其中該結晶型C經與圖10實質上類似之X射線粉末繞射圖表徵。
  57. 如請求項32之化合物之鹽，其中該結晶型F經至少三個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：9.5°、11.3°、12.0°、14.0°、17.0°、19.0°、22.3°及24.2°。
  58. 如請求項32及57之化合物之鹽，其中該結晶型F經至少四個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：9.5°、11.3°、12.0°、14.0°、17.0°、19.0°、22.3°及24.2°。
  59. 如請求項32、57及58中任一項之化合物之鹽，其中該結晶型F經至少五個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：9.5°、11.3°、12.0°、14.0°、17.0°、19.0°、22.3°及24.2°。
  60. 如請求項32及57至59中任一項之化合物之鹽，其中該結晶型F經至少六個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：9.5°、11.3°、12.0°、14.0°、17.0°、19.0°、22.3°及24.2°。
  61. 如請求項32及57至60中任一項之化合物之鹽，其中該結晶型F經至少七個選自以下之2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：9.5°、11.3°、12.0°、14.0°、17.0°、19.0°、22.3°及24.2°。
  62. 如請求項32及57至61中任一項之化合物之鹽，其中該結晶型F經以下2θ角處之x射線粉末繞射峰表徵：9.5°、11.3°、12.0°、14.0°、17.0°、19.0°、22.3°及24.2°。
  63. 如請求項32及57至62中任一項之化合物之鹽，其中該結晶型F為至少70重量%單一結晶型、至少80重量%單一結晶型、至少90重量%單一結晶型、至少95重量%單一結晶型或至少99重量%單一結晶型。
  64. 如請求項32之化合物之鹽，其中該結晶型F經與圖13實質上類似之X射線粉末繞射圖表徵。
  65. 一種用於製備具有以下化學式之化合物之鈣鹽的方法： ； 該方法包含： 使具有以下化學式之四丁基銨鹽 與氯化鈣反應以形成該鈣鹽。
  66. 如請求項65之方法，其中該四丁基銨鹽係與氯化鈣在乙醇中反應。
  67. 如請求項65或66之方法，其中該鈣鹽為結晶型A、B、C或F。
  68. 一種用於製備具有以下化學式之化合物之三乙基銨鹽的方法： 該方法包含： 使具有以下結構式之羥基尿素化合物 與三氧化硫吡啶複合物及三乙基胺反應以形成該三乙基銨鹽。
  69. 如請求項68之方法，其中該羥基尿素化合物係與三氧化硫吡啶複合物及三甲基胺在乙腈中反應。
  70. 如請求項68或69之方法，其進一步包含使該三乙基銨鹽自溶液沈澱。
  71. 如請求項70之方法，其中該三乙基銨鹽係自丙酮沈澱。
  72. 如請求項68至71中任一項之方法，其中該三乙基銨鹽為結晶型A。
  73. 一種用於製備具有以下化學式之化合物之四丁基銨鹽的方法： 該方法包含： 使具有以下化學式之化合物之三乙基銨鹽： 與硫酸氫四丁基銨及磷酸二氫鈉反應以形成該四丁基銨鹽。
  74. 如請求項73之方法，其進一步包含使該四丁基銨鹽自丙酮沈澱。
  75. 如請求項73或74之方法，其中該四丁基銨鹽為結晶型A。
  76. 一種用於製備具有以下化學式之化合物之鈉鹽的方法： 該方法包含： 使 i)具有以下化學式之化合物之三乙基銨鹽： 或 ii)具有以下化學式之化合物之四丁基銨鹽： 與包含鈉之離子交換樹脂反應以形成該鈉鹽。
  77. 一種用於製備具有以下化學式之化合物之鈉鹽的方法： 該方法包含： 使具有以下化學式之化合物之鈣鹽： 與碳酸鈉反應以形成該鈉鹽。
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