JP2020512316A - アミノ脂質の結晶形態 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2017年3月15日に出願された米国仮特許出願第62/471,908号の優先権、及びその利益を主張するものであり、この内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
多形体を作製するための一般的な技法は、当業者によって理解されている。従来より、塩形態または共結晶は、溶液中で遊離塩基化合物と所望の塩形態のアニオンを含有するコフォーマー(例えば、酸コフォーマー)とを組み合わせ、次いで固体塩または共結晶生成物を反応溶液から(例えば、結晶化、沈殿、蒸発などにより)単離することによって、調製される。他の塩形成または共結晶化技法が使用され得る。
XRPDを、PANalytical Empyrean、X’Pert3、及びBruker D2 X線粉末回折計で行った。使用したパラメータを以下の表に示す。
TGAデータを、TA InstrumentsからのTA Q500/Q5000 TGAを使用して収集した。DSCを、TA InstrumentsからのTA Q200/Q2000 DSCを使用して行った。使用した詳細なパラメータを以下の表に示す。
以下の表に示される詳細な方法で、Agilent 1100またはAgilent 1100/1260 HPLCを利用して純度を分析した。
DVSをSMS(Surface Measurement Systems)DVS Intrinsicによって測定した。25℃での相対湿度を、LiCl、Mg(NO3)2、及びKClの潮解点に対して較正した。DVS試験の実際のパラメータを以下の表に示す。
調製
化合物1遊離塩基は、周囲条件で油である。図34及び35における結果の通り、遊離塩基は、TGAにおいて200℃前に1.1%のわずかな重量減少、ならびに周期的DSCにおいて考えられる結晶化及び融解シグナルを示し、約17℃(ピーク)で融解する結晶性形態の存在を示した。材料の純度を、ELSD検出器を備えるHPLCによって99.95面積%であると決定した。
1.約100mgの遊離塩基化合物1を3mLガラスバイアルに添加し、
2.対応する酸(モル装填比は1:1である)をバイアルに添加し、
3.0.5mLの溶媒を添加し、懸濁液を、磁気撹拌を伴う50℃から5℃までの温度サイクリング(0.1℃/分の冷却速度、2サイクル)に移した。
4.遠心分離して固体を単離し、室温で真空乾燥した。
2バッチの4−ヒドロキシベンゾエート多形体A(またはA型)(バッチ番号1及び2)を、n−ヘプタン中のスラリーによって調製し、図1においてXRPDによって特徴付けられるような高い結晶化度を示した。試料(バッチ番号2)の1H NMRを、図2に示されるスペクトルで収集した。遊離塩基の他に、ある程度の4−ヒドロキシ安息香酸が1H NMR(約6.7及び7.7ppmのシグナル)において検出され、塩形成の可能性を示した。
トリメリテート多形体A試料(バッチ番号1及び2)を、図11に示されるXRPDパターンでのEtOAcにおける反応性結晶化によって調製した。1H NMRスペクトルを、試料(バッチ番号2)について収集し、図12に示す。遊離塩基と比較して、ある程度のトリメリット酸が検出され(8.0〜9.0ppmのシグナル)、塩形成を示した。
オロテート多形体A及び多形体Bを、図18に示されるXRPDパターンでのEtOAcにおける反応性結晶化によって生成した。多形体Aの1H NMRスペクトルを収集し、図19に示す。遊離塩基に加えて、ある程度のオロチン酸が検出された(5.7ppmでのシグナル)。
サルフェート多形体Aを、n−ヘプタン中5℃での緩慢な蒸発によって生成した。蒸発中に針状結晶が観察され(図29)、これをXRPD、TGA、及びDSC試験のためにさらに単離した。図30及び31における結果は、試料が、継続的な重量減少及び複数の吸熱によって結晶性であることを示した。
トリメサート多形体Aを、EtOAc系における反応性結晶化から生成し、XRPDパターンを図32に示す。図33における1H NMR結果は、遊離塩基の化学シフトの他にトリメシン酸の明白なシグナルを示した。
化合物1オキサレートを再結晶化から生成した。>97.5面積%の純度がUPLC−CADによって検出された。
調製
化合物2遊離塩基は、TGAにおいて200℃に到達する前に1.6%のわずかな重量減少を示した。−60から35℃まで上昇する温度で、明白なガラス転移シグナルは観察されず、複数の吸熱ピークが観察された。−60から35℃まで温度が上昇する間に、−47.7及び−34.0℃(開始)で2つの吸熱シグナルが観察された。
化合物2ジベンゾイル−L−タルトレート多形体Aは、化合物2遊離塩基をn−ヘプタン中の(−)−2,3−ジベンゾイル−L−酒石酸と組み合わせることによって調製し、図36においてXRPDによって特徴付けられるような結晶化度を示した。図37に示されるTGA/DSCデータは、100℃までに30.5%の重量減少、及び分解前に広範な吸熱シグナルを示す。
化合物2トリメサート多形体Aは、化合物2遊離塩基をn−ヘプタン中のトリメシン酸と組み合わせることによって調製し、図38においてXRPDによって特徴付けられるような結晶化度を示した。図39に示されるTGA/DSCデータは、150℃までに0.8%の重量減少、及び分解前に複数の吸熱シグナルを示す。
化合物2 L−タルトレート多形体Aは、化合物2遊離塩基をn−ヘプタン中のL−酒石酸と組み合わせることによって調製し、図40においてXRPDによって特徴付けられるような結晶化度を示した。図41に示されるTGA/DSCデータは、100℃までに4.0%の重量減少、及び分解前に複数の吸熱シグナルを示す。
化合物2メシラート多形体Aは、化合物2遊離塩基をn−ヘプタン中のメタンスルホン酸と組み合わせることによって調製し、図42においてXRPDによって特徴付けられるような結晶化度を示した。図43に示されるTGA/DSCデータは、100℃までに5.9%の重量減少、及びDSC曲線において不規則なシグナルを示す。
化合物2 4−アセトアミドベンゾエート多形体Aは、化合物2遊離塩基をn−ヘプタン中の4−アセトアミド安息香酸と組み合わせることによって調製し、図44においてXRPDによって特徴付けられるような結晶化度を示した。図45に示されるTGA/DSCデータは、150℃までに0.02%の重量減少、及び分解前に複数の吸熱シグナルを示す。
調製
変調DSC(mDSC)によって特徴付けられる、化合物3遊離塩基は、ガラス転移シグナルを示さない。200℃までに1.2%の重量減少が観察され、−44.1℃及び−29.9℃(ピーク)で吸熱が観察された。
化合物3トリメサート多形体Aは、化合物3遊離塩基をn−ヘプタン中のトリメシン酸と組み合わせることによって調製し、図46においてXRPDによって特徴付けられるような結晶化度を示した。図47に示されるTGA/DSCデータは、200℃までに0.9%の重量減少、ならびに分解前に49.4℃、100.2℃、及び129.2℃(ピーク温度)で3つの吸熱ピークを示す。多形体Bは、1:1のモル装填比(化合物3:トリメシン酸)での50℃から5℃までのEtOH/n−ヘプタン(1:19、体積/体積)における温度サイクリングによって得られ、図48においてXRPDによって特徴付けられるような結晶化度を示した。図49に示されるTGA/DSCデータは、200℃までに5.4%の重量減少、ならびに304.6℃での分解前に239.9℃及び257.5℃で2つの吸熱ピークを示す。1H NMRスペクトルを、(CD3)2SOを試験溶媒として使用して収集し、トリメシン酸及び化合物3のシグナルを観察した。図50を参照されたい。
MC3のただ1つの結晶性塩(O,O−ジベンゾイル−L−タルトレート、以後「DBLT」と略される)が以前に識別されており、DBLT塩について、ただ1つの多形体、A型が発見されている。DSC分析における69.8℃の開始温度は、低い融点を示したが、室温で油状である遊離塩基ほど低くなかった。粗製遊離塩基は、88.6面積%のHPLC純度を有し、DBLT塩の合成に使用された。不純物は塩形成によって拒絶されず、結晶化塩の純度は粗製遊離塩基と同じであることが見出された。追加の塩スクリーニング実験を行って、新しい結晶性塩を識別した。
溶媒スクリーニングを、結晶化度を改善し、塩単離及び再調製を促進するために、17個の選択溶媒において、遊離塩基とDPDT、DPLT、及びトリメシン酸との反応によって行った。X線粉末回折(XRPD)結果は、結晶性トリメサートA及びB型が、室温でスラリーからケトン、エステル、及びいくつかの他の選択溶媒において得られたことを示した。DPDT及びDPLT塩について、適切な貧溶媒は見つからず、溶媒スクリーニング中に透明な溶液のみが得られた。
合計41個のスクリーニング実験を、遊離塩基pKa>8及びMC3の可溶性に基づいて設計した。トリメサート(A型)、DPDT、及びDPLT塩の結晶性ヒットが得られた。
塩ヒットの再調製に最適な溶媒系を選択し、結晶化度を改善するために、溶媒スクリーニングを行った。遊離塩基は、1:1モル比で、DPDT、DPLT、及びトリメシン酸と、17個の選択溶媒において混合した。トリメサートA及びB型多形体は、いくつかの溶媒においてスラリーから単離した(表12参照)。DPDT及びDPLT塩は、任意の溶媒から固体として得られなかった。加えて、テトラヒドロフラン(THF)/H2O、THF、シクロヘキサン、及び1,4−ジオキサンを含有する試料を凍結乾燥したが、結晶性固体は得られなかった。
結晶形態及び化学純度を改善するために、加熱及び冷却実験を100mgスケールで実施した。トリメサートA型多形体は、以下に詳述される手順に従ってシクロヘキサン及びEtOAcにおける再調製が成功した。
5mLバイアルに、100.0mgの遊離塩基(97.6面積%)を装填し、30mgのトリメシン酸及び2mLのシクロヘキサンまたはEtOAcを添加した。懸濁液を室温で約0.5時間撹拌した。溶液を、4.5℃/分の加熱速度及び0.1℃/分の冷却速度で2サイクルにわたって5℃〜50℃で加熱及び冷却しながら、撹拌し続けた。得られた固体を遠心分離によって単離し、特徴分析前に室温で2時間真空下で乾燥させた。
約10mgの遊離塩基及びトリメシン酸を、1:1モル比で、1.5mLガラスバイアルに混合し、n−ヘプタン(0.5mL)を添加した。混合物を室温で約2日間磁気的に撹拌した。透明な溶液が得られた場合、試料を5℃で冷却するか、または蒸発させて固体形成を誘発した。全ての得られた固体を遠心分離によって単離し、室温で約5時間真空乾燥させた後、XRPDによって分析した。
両方のトリメサートA型(100mgスケール)及びB型(10mgスケール)を特徴付け、結果を表8にまとめる。
トリメサートA型試料を、前述の手順に従って、粗製遊離塩基(88.5面積%のHPLC純度)または精製遊離塩基(97.6面積%のHPLC純度)を出発材料として使用して調製し、HPLCによって分析した。粗製及び精製遊離塩基で調製された試料のHPLC純度分析の結果を、それぞれ表13及び14にまとめる。DVS実験後の両方の試料について有意なHPLC純度変化は観察されなかった。
Claims (94)
- ヘプタデカン−9−イル8−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート(「化合物1」)、ヘプタデカン−9−イル8−((2−ヒドロキシエチル)(6−オキソ−6−(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート(「化合物2」)、またはヘプタデカン−9−イル8−((2−ヒドロキシエチル)(8−(ノニルオキシ)−8−オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(「化合物3」)の塩または共結晶であって、前記化合物1、2、または3の塩または共結晶が、約50℃以上の融点を有する、前記塩または共結晶。
- ヘプタデカン−9−イル8−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート(「化合物1」)と、4−ヒドロキシ安息香酸、シュウ酸、トリメリット酸、オロチン酸、トリメシン酸、及び硫酸からなる群から選択される化合物との塩または共結晶。
- 前記化合物が、4−ヒドロキシ安息香酸である、請求項2に記載の塩または共結晶。
- 前記化合物が、シュウ酸である、請求項2に記載の塩または共結晶。
- 化合物1及び前記化合物の化学量論が、約1:0.2〜1:5または約1:0.5〜1:2の範囲内である、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 化合物1及び前記化合物の化学量論が、約1:1である、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 無水物、溶媒和物、または水和物である、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 4.5、6.8、9.1、及び11.4からなる群から選択される2θ(+/−0.2)度で表される2つ、3つ、またはそれ以上の特徴的なピークを含む、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンを有する、化合物1の4−ヒドロキシベンゾエートである、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 4.5、6.8、9.1、11.4、及び13.7からなる群から選択される2θ(+/−0.2)度で表される2つ、3つ、4つ、またはそれ以上の特徴的なピークを有する、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンを示す、請求項8に記載の塩または共結晶。
- 4.5、6.8、9.1、11.4、13.7、18.3、20.1、及び20.6の2θ(+/−0.2)度で表される特徴的なピークを有する、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンを示す、請求項8に記載の塩または共結晶。
- 4.5、6.8、9.1、11.4、13.7、16.0、18.3、20.1、及び20.6からなる群から選択される2θ(+/−0.2)度で表される少なくとも8つの特徴的なピークを有する、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンを示す、請求項8に記載の塩または共結晶。
- 4.5、6.8、9.1、11.4、13.7、16.0、16.6、18.3、20.1、及び20.6からなる群から選択される2θ(+/−0.2)度で表される少なくとも9つの特徴的なピークを有する、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンを示す、請求項8に記載の塩または共結晶。
- 4.5、6.8、9.1、11.4、13.7、16.0、16.6、18.3、20.1、20.6、及び21.5からなる群から選択される2θ(+/−0.2)度で表される少なくとも10個の特徴的なピークを有する、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンを示す、請求項8に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、図1に実質的に従った2θ値を有するピークを有する、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、以下の表に実質的に従った2θ値を有するピークを有する、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、103+/−2℃の温度で℃の単位で表される一次吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、68+/−2℃の温度で℃の単位で表される第2の一次吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項16に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、図3に示されるDSCプロファイルに実質的に従った示差走査熱量測定サーモグラムを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、不純物を実質的に含まない、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、前記塩または共結晶の他の結晶性形態を実質的に含まない結晶性固体である、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶の前記他の結晶性形態が、化合物1の4−ヒドロキシベンゾエートの多形体Bを含む、請求項20に記載の塩または共結晶。
- ヘプタデカン−9−イル8−((2−ヒドロキシエチル)(6−オキソ−6−(ウンデシルオキシ)ヘキシル)アミノ)オクタノエート(「化合物2」)と、トリメシン酸、(−)−2,3−ジベンゾイル−L−酒石酸、4−アセトアミド安息香酸、(+)−L−酒石酸、及びメタンスルホン酸からなる群から選択される化合物との塩または共結晶。
- 化合物2及び前記化合物の化学量論が、約1:0.2mol/mol〜1:5mol/molまたは約1:0.5mol/mol〜1:2mol/molの範囲内である、請求項22に記載の塩または共結晶。
- 化合物2及び前記化合物の化学量論が、約1:1mol/molである、請求項22に記載の塩または共結晶。
- 無水物、溶媒和物、または水和物である、請求項22〜24のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 図36、38、40、42、または44に実質的に従った2θ値を有するピークを有する、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンを示す、請求項22〜25のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、図37、39、41、43、または45に示されるDSCプロファイルに実質的に従った示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項22〜26のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- ヘプタデカン−9−イル8−((2−ヒドロキシエチル)(8−(ノニルオキシ)−8−オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(「化合物3」)とトリメシン酸との塩または共結晶。
- 化合物3及び前記化合物の化学量論が、約1:0.2mol/mol〜1:5mol/molまたは約1:0.5mol/mol〜1:2mol/molの範囲内である、請求項28に記載の塩または共結晶。
- 化合物3及び前記化合物の化学量論が、約1:1mol/molである、請求項28に記載の塩または共結晶。
- 無水物である、請求項28〜30のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 図46に実質的に従った2θ値を有するピークを有する、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンを示す、請求項28〜31のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、図47に示されるDSCプロファイルに実質的に従った示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項28〜32のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- ヘプタデカン−9−イル8−((2−ヒドロキシエチル)(8−(ノニルオキシ)−8−オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(「化合物3」)の塩または共結晶であって、前記化合物3の塩または共結晶が、約300℃以上の融点を有する、前記塩または共結晶。
- ヘプタデカン−9−イル8−((2−ヒドロキシエチル)(8−(ノニルオキシ)−8−オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(「化合物3」)とトリメシン酸との塩または共結晶。
- 化合物3及び前記化合物の化学量論が、約1:0.2〜1:5または約1:0.5〜1:2の範囲内である、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 化合物3及び前記化合物の化学量論が、約1:1である、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 無水物、溶媒和物、または水和物である、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 6.2、10.8、16.5、及び26.7からなる群から選択される2θ(+/−0.2)度で表される2つ、3つ、またはそれ以上の特徴的なピークを含む、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンを有する、化合物3のトリメサートである、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、6.2、10.8、16.5、及び26.7の2θ(+/−0.2)度で表される特徴的なピークを有する、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンを示す、請求項39に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、6.2、10.8、12.4、16.5、18.7、22.5、及び26.7からなる群から選択される2θ(+/−0.2)度で表される少なくとも5つの特徴的なピークを有する、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンを示す、請求項39に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、6.2、10.8、12.4、16.5、18.7、22.5、及び26.7からなる群から選択される2θ(+/−0.2)度で表される少なくとも6つの特徴的なピークを有する、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンを示す、請求項39に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、図48に実質的に従った2θ値を有するピークを有する、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、以下の表に実質的に従った2θ値を有するピークを有する、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、305+/−2℃の温度で℃の単位で表される一次吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、℃の単位で表される240+/−2℃の温度で℃の単位で表される第2の一次吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項44に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、図49に示されるDSCプロファイルに実質的に従った示差走査熱量測定サーモグラムを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、不純物を実質的に含まない、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、前記塩または共結晶の他の結晶性形態を実質的に含まない結晶性固体である、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶の前記他の結晶性形態が、化合物3のトリメサートの多形体Aを含む、請求項48に記載の塩または共結晶。
- 先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶を調製する方法であって、化合物1を、4−ヒドロキシ安息香酸、シュウ酸、トリメリット酸、オロチン酸、トリメシン酸、及び硫酸からなる群から選択される化合物と組み合わせること、または化合物2を、トリメシン酸、(−)−2,3−ジベンゾイル−L−酒石酸、4−アセトアミド安息香酸、(+)−L−酒石酸、及びメタンスルホン酸からなる群から選択される化合物と組み合わせること、または化合物3をトリメシン酸と組み合わせることを含む、前記方法。
- a)化合物1、化合物2、または化合物3を溶媒に溶解して溶液を得るステップと、
b)前記化合物を前記溶液と組み合わせるステップと、
c)前記溶液から前記塩または共結晶を沈殿または結晶化させるステップと、
d)前記塩または共結晶を収集するステップと、を含む、請求項51に記載の方法。 - 前記溶媒が、非プロトン性溶媒を含む、請求項52に記載の方法。
- 前記溶媒が、非極性非プロトン性溶媒を含む、請求項52に記載の方法。
- 前記溶媒が、n−ヘプタン、酢酸エチル、トルエン、またはシクロヘキサンである、請求項52に記載の方法。
- ステップa)またはb)の前記溶液のうちの1つ以上が加熱される、請求項52〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物1、化合物2、または化合物3と前記化合物とのモル比が、約1:1である、請求項52〜56のいずれか一項に記載の方法。
- (6Z,9Z,28Z,31Z)−ヘプタトリアコンタ−6,9,28,31−テトラエン−19−イル4−(ジメチルアミノ)ブタノエート(「MC3」)の塩または共結晶であって、前記MC3の塩または共結晶が、約50℃以上の融点を有する、前記塩または共結晶。
- 180℃以上の融点を有する、請求項58に記載の塩または共結晶。
- (6Z,9Z,28Z,31Z)−ヘプタトリアコンタ−6,9,28,31−テトラエン−19−イル4−(ジメチルアミノ)ブタノエート(「MC3」)とトリメシン酸との塩または共結晶。
- MC3及び前記化合物の化学量論が、約1:0.5mol/mol〜1:2mol/molの範囲内である、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- MC3及び前記化合物の化学量論が、約1:1.2mol/mol、約1:1.1mol/mol、または約1:1.5mol/molである、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 無水物、溶媒和物、または水和物である、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 5.2、7.8、20.9、及び23.6からなる群から選択される2θ(+/−0.2)度で表される2つ、3つ、またはそれ以上の特徴的なピークを含む、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンを有する、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、5.2、7.8、10.4、20.9、及び23.6からなる群から選択される2θ(+/−0.2)度で表される2つ、3つ、4つ、またはそれ以上の特徴的なピークを有する、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、5.2、7.8、10.4、18.3、20.9、23.6、及び26.2で2θ(+/−0.2)度で表される特徴的なピークを有する、X線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、5.2、7.8、9.7、10.4、18.3、20.9、23.6、及び26.2からなる群から選択される2θ(+/−0.2)度で表される少なくとも7つの特徴的なピークを有する、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、5.2、7.8、9.7、10.4、11.5、13.0、18.3、20.9、23.6、及び26.2からなる群から選択される2θ(+/−0.2)度で表される少なくとも9つの特徴的なピークを有する、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、図52に実質的に従った2θ値を有するピークを有する、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、以下の表に実質的に従った2θ値を有するピークを有する、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、184+/−2℃の温度で℃の単位で表される一次吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、186+/−2℃の温度で℃の単位で表される一次吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、90+/−2℃の温度で℃の単位で表される第2の一次吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項72に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、図53に示されるDSCプロファイルに実質的に従った示差走査熱量測定サーモグラムを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、図54に示されるDSCプロファイルに実質的に従った示差走査熱量測定サーモグラムを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 4.8、19.4、24.3、及び26.8からなる群から選択される2θ(+/−0.2)度で表される2つ、3つ、またはそれ以上の特徴的なピークを含む、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンを有する、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、4.8、19.4、24.3、26.8、及び29.3からなる群から選択される2θ(+/−0.2)度で表される2つ、3つ、4つ、またはそれ以上の特徴的なピークを有する、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、4.8、5.4、7.2、9.7、19.4、24.3、26.8、及び29.3からなる群から選択される2θ(+/−0.2)度で表される2つ、3つ、4つ、またはそれ以上の特徴的なピークを有する、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、4.8、5.4、7.2、9.7、19.4、24.3、26.8、及び29.3の2θ(+/−0.2)度で表される特徴的なピークを有する、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、4.8、5.4、7.2、9.7、12.1、19.4、21.9、24.3、26.8、及び29.3からなる群から選択される2θ(+/−0.2)度で表される少なくとも7つの特徴的なピークを有する、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、4.8、5.4、7.2、9.7、12.1、14.5、17.0、19.4、21.9、24.3、26.8、29.3、及び31.8からなる群から選択される2θ(+/−0.2)度で表される少なくとも9つの特徴的なピークを有する、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、図59に実質的に従った2θ値を有するピークを有する、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、以下の表に実質的に従った2θ値を有するピークを有する、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、図60に示されるDSCプロファイルに実質的に従った示差走査熱量測定サーモグラムを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、不純物を実質的に含まない、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶が、前記塩または共結晶の他の結晶性形態を実質的に含まない結晶性固体である、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶の前記他の結晶性形態が、MC3のトリメサートの多形体Bを含む、請求項86に記載の塩または共結晶。
- 前記塩または共結晶の前記他の結晶性形態が、MC3のトリメサートの多形体Aを含む、請求項86に記載の塩または共結晶。
- MC3をトリメシン酸と組み合わせることを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶を調製する方法。
- a)MC3をトリメシン酸と組み合わせるステップと、
b)MC3及びトリメシン酸の組み合わせを溶媒に溶解して溶液を得るステップと、
c)前記溶液から前記塩または共結晶を沈殿または結晶化するステップと、
d)前記塩または共結晶を収集するステップと、を含む、請求項89に記載の方法。 - 前記溶媒が、非プロトン性溶媒を含む、請求項90に記載の方法。
- 前記溶媒が、非極性非プロトン性溶媒を含む、請求項90に記載の方法。
- 前記溶媒が、酢酸エチル、トルエン、またはシクロヘキサンである、請求項90に記載の方法。
- ステップa)またはb)の前記溶液のうちの1つ以上が加熱される、請求項90〜93のいずれか一項に記載の方法。
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