JPH02262517A - プテリン誘導体からなる精神疾患症状の治療剤 - Google Patents
プテリン誘導体からなる精神疾患症状の治療剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
り一エリスロー５，６，７．８−テトラヒドロビオプテ
リンが、フェニルアラニン−４−ヒドロキシラーゼ（酵
素番号１．１４．１６．１）、チロシン−３−ヒドロキ
シラーゼ（酵素番号１．＋ ４．１６゜２）およびトリ
プトファン−５−ヒドロキシラーゼ（酵素番号１．Ｉ４
．１６．４）の天然の補酵素であることは知られている
［Ｖ、マッセイ、Ｐ、ヘンメリヒ「ジ・エンザイムスＪ
（Ｐ Ｄ 、ボイヤー編）第３版第１２巻第１９１−２
５２頁、アカデミツク・プレス・インコーボレイテソド
にューヨーク）１９７５年発行コ。後二者は、神経伝達
物質ドーパミンおよびセロトニンの生合成において重要
な酵素である。
リンが、フェニルアラニン−４−ヒドロキシラーゼ（酵
素番号１．１４．１６．１）、チロシン−３−ヒドロキ
シラーゼ（酵素番号１．＋ ４．１６゜２）およびトリ
プトファン−５−ヒドロキシラーゼ（酵素番号１．Ｉ４
．１６．４）の天然の補酵素であることは知られている
［Ｖ、マッセイ、Ｐ、ヘンメリヒ「ジ・エンザイムスＪ
（Ｐ Ｄ 、ボイヤー編）第３版第１２巻第１９１−２
５２頁、アカデミツク・プレス・インコーボレイテソド
にューヨーク）１９７５年発行コ。後二者は、神経伝達
物質ドーパミンおよびセロトニンの生合成において重要
な酵素である。
これらは神経伝達アミンと呼ばれるが、脳内におけるこ
れらアミンの異常がいくつかの精神疾患と関っているこ
とが知られている。例えば、うつ病では、セロトニンや
ノルエピネフリンなどのアミンの脳内での調節異常が関
っているといわれている。これら神経伝達アミンの脳内
における生合成にはチロシンヒドロキシラーゼやトリプ
トファン−５〜ヒドロキノラーゼが重要な役割を果たし
ている（高橋良；蛋白質核酸酵素 臨時増刊、２６（ｌ
ｌ）、１７９８（１９８１））。テトラヒドロビオプ
テリンは、その補酵素であることから、かかる疾患の治
療に何らかの効果のあることは期待されてはいたが、ま
だ脳内での治療には、使用されていない。
れらアミンの異常がいくつかの精神疾患と関っているこ
とが知られている。例えば、うつ病では、セロトニンや
ノルエピネフリンなどのアミンの脳内での調節異常が関
っているといわれている。これら神経伝達アミンの脳内
における生合成にはチロシンヒドロキシラーゼやトリプ
トファン−５〜ヒドロキノラーゼが重要な役割を果たし
ている（高橋良；蛋白質核酸酵素 臨時増刊、２６（ｌ
ｌ）、１７９８（１９８１））。テトラヒドロビオプ
テリンは、その補酵素であることから、かかる疾患の治
療に何らかの効果のあることは期待されてはいたが、ま
だ脳内での治療には、使用されていない。
驚くべきことに、下記−最大
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素原子を示すか
または一緒になって単結合を示し、Ｒ１およびＲ１が水
素原子を示す場合には、Ｒ３は−ＣＨ３、Ｌ−エリスロ
ーＣＩ（０［１）ＣＨ（ＯＨ）ＣＩｌ、ｌ、 または
−ＣＨ（ＯＣＯＣＨ３）ＣＨ（ＯＣＯＣＨ３）ＣＨ３を
示し、Ｒ１およびＲ２が一緒になって単結合を示す場合
には、Ｒ３は一部 〇 Ｃ）Ｉ（ＯＨ）ＣＨ，を示す］ で示される化合物、すなわちＬ−エリスロー５６．７．
８−テトラヒドロビオプテリン（以下Ｂ Ｉ−Ｔ。
または一緒になって単結合を示し、Ｒ１およびＲ１が水
素原子を示す場合には、Ｒ３は−ＣＨ３、Ｌ−エリスロ
ーＣＩ（０［１）ＣＨ（ＯＨ）ＣＩｌ、ｌ、 または
−ＣＨ（ＯＣＯＣＨ３）ＣＨ（ＯＣＯＣＨ３）ＣＨ３を
示し、Ｒ１およびＲ２が一緒になって単結合を示す場合
には、Ｒ３は一部 〇 Ｃ）Ｉ（ＯＨ）ＣＨ，を示す］ で示される化合物、すなわちＬ−エリスロー５６．７．
８−テトラヒドロビオプテリン（以下Ｂ Ｉ−Ｔ。
と略記する）、セピアプテリン、１゛、２°−ジアセチ
ル−５，６，フ、８−テトラヒドロビオプテリンおよび
６−メチル−５，６，フ、８−テトラヒドロヒオプテリ
ン し−エリスロー５，６，７．８ テトラヒドロビオプテリン ■７−セビアブテリン １２゛−ジアセチル−５，６，７，８ テトラヒドロビオプテリン ６−メチル−５，６，７，８ テトラヒドロプテリン が、うつ病゛患者の治療に有効なことが判明した。
ル−５，６，フ、８−テトラヒドロビオプテリンおよび
６−メチル−５，６，フ、８−テトラヒドロヒオプテリ
ン し−エリスロー５，６，７．８ テトラヒドロビオプテリン ■７−セビアブテリン １２゛−ジアセチル−５，６，７，８ テトラヒドロビオプテリン ６−メチル−５，６，７，８ テトラヒドロプテリン が、うつ病゛患者の治療に有効なことが判明した。
これら精神疾Ｗの諸症状のうち、テトラヒドロビオプテ
リンの投与によって治療効果のみられた症状は、脳内テ
トラヒドロビオプテリンが何らかの機構で関与している
と考えられる。治療効果のあったうつ病の諸症状には、
うつ病に特異的でなく他の精神疾患でも観察されるもの
がある。例えばアパンーと呼ばれる症状は、感情の鈍麻
、枯渇による無関心であり自閉症とも共通する症状であ
る。これらは、脳内テトラヒドロビオプテリンが関与す
る限り、病名に関りなく治療効果がみられる。
リンの投与によって治療効果のみられた症状は、脳内テ
トラヒドロビオプテリンが何らかの機構で関与している
と考えられる。治療効果のあったうつ病の諸症状には、
うつ病に特異的でなく他の精神疾患でも観察されるもの
がある。例えばアパンーと呼ばれる症状は、感情の鈍麻
、枯渇による無関心であり自閉症とも共通する症状であ
る。これらは、脳内テトラヒドロビオプテリンが関与す
る限り、病名に関りなく治療効果がみられる。
うつ病の患者はすべて、市販の抗うつ剤により、また一
部は種々の神経弛緩剤により前処理されていた。患者の
一部は、投与された医薬に反応せず、臨床的な容態像は
変らなかった。以下、薬理試験をＢＨ４について記載す
るが、ジアセチル体でも効果は同様である。ＢＴ−１，
１９（アスコルビン酸１００ｍ９を加えることにより酸
化に対して安定化したもの）をオレンノ果汁に入れて経
口投与すると、約４−５時間後に重いうつ病の臨床像が
急に改善された。
部は種々の神経弛緩剤により前処理されていた。患者の
一部は、投与された医薬に反応せず、臨床的な容態像は
変らなかった。以下、薬理試験をＢＨ４について記載す
るが、ジアセチル体でも効果は同様である。ＢＴ−１，
１９（アスコルビン酸１００ｍ９を加えることにより酸
化に対して安定化したもの）をオレンノ果汁に入れて経
口投与すると、約４−５時間後に重いうつ病の臨床像が
急に改善された。
ｗ者の他の一部は同じく抗うつ剤による前処理を受けて
いた。これらの小者は、大雑把な臨床経験によると、１
つの抗うっ薬剤に肯定的な応答をした。効果は１ないし
３週間の間普通に出現したア投薬を中止すると再び元の
状態にもどった。その後、ＢＨ４を上記のようにして投
与したところ、古い抗うつ剤による治療とは対照的に、
短時間（４５時間）内に臨床状態が急に改善された。
いた。これらの小者は、大雑把な臨床経験によると、１
つの抗うっ薬剤に肯定的な応答をした。効果は１ないし
３週間の間普通に出現したア投薬を中止すると再び元の
状態にもどった。その後、ＢＨ４を上記のようにして投
与したところ、古い抗うつ剤による治療とは対照的に、
短時間（４５時間）内に臨床状態が急に改善された。
副作用は認められなかった。抗うつ削および神経弛緩剤
の最初の投与の際に見られる普通の制作用（植物および
錐体外性のもの）はどの時点でも起こらなかった。Ｂｉ
（、の投与中庄、後、１２ないし１６時間後に再び元の
状態にらどった。
の最初の投与の際に見られる普通の制作用（植物および
錐体外性のもの）はどの時点でも起こらなかった。Ｂｉ
（、の投与中庄、後、１２ないし１６時間後に再び元の
状態にらどった。
（薬理試験）
症例
まず、制止性うつ病タイプの内因性うつ病の症候を示す
と次の通りである。
と次の通りである。
Ｉ 誘導障害（運動経過および思考経過の緩徐化を伴な
う精神行動および通勤行為の自発性の欠如） ２、集中障害 ３、アバシー（無関心）（感情鈍麻、無為、悲嘆不能） ４、特に朝の不満感情 ５ 強い体重減少 ６、睡眠障害 （＋） 内因性うつ病の２９歳の男性（家族性素質）
。、上記症候ｌないし６を全部明確に示し、極めて強い
体重減少、うつ状態の反復があり、これらは治療されて
いない。疾患の持続中、非社交的彷徨と高度の自段企図
があった。ＢＨ，を投与すると、抗うつ剤の治療をしな
くても、４−５時間後に症候１，２および３がほとんど
消失するかまたはもはや認められなくなった。症候４．
５および６については、これらは長時間後にはしめて消
失゛４゛べきものであるから、ここに記、滅しない。
う精神行動および通勤行為の自発性の欠如） ２、集中障害 ３、アバシー（無関心）（感情鈍麻、無為、悲嘆不能） ４、特に朝の不満感情 ５ 強い体重減少 ６、睡眠障害 （＋） 内因性うつ病の２９歳の男性（家族性素質）
。、上記症候ｌないし６を全部明確に示し、極めて強い
体重減少、うつ状態の反復があり、これらは治療されて
いない。疾患の持続中、非社交的彷徨と高度の自段企図
があった。ＢＨ，を投与すると、抗うつ剤の治療をしな
くても、４−５時間後に症候１，２および３がほとんど
消失するかまたはもはや認められなくなった。症候４．
５および６については、これらは長時間後にはしめて消
失゛４゛べきものであるから、ここに記、滅しない。
（２）内因性うつ病の４３歳の男性。ｆｆＬ ？Ｊ１は
慢性うつ病で、（１）のような症候に加えて、罪責感が
記載されている。１０年来入院し、抗うつ剤による治療
を受けたが、充分な成果が得られなかった。ＢＨ，の投
与後、容態像の争速な改善か上記のような形で現われた
。
慢性うつ病で、（１）のような症候に加えて、罪責感が
記載されている。１０年来入院し、抗うつ剤による治療
を受けたが、充分な成果が得られなかった。ＢＨ，の投
与後、容態像の争速な改善か上記のような形で現われた
。
（生化学試験）
また、効果は生化学的に証明することもできる。
例えば、制御］、性内因性うつ病の患者２名にテトラヒ
ドロビオプテリン・２８ Ｃ（（１３１（、） Ｉ ９
、またはジアセヂルテトラヒドロビオプテリン・２ Ｈ
ＣＱｏ、９９を投与後、第１表に示す濃度のビオプテリ
ン、ドーパミノおよびセロトニンが尿中に検出された。
ドロビオプテリン・２８ Ｃ（（１３１（、） Ｉ ９
、またはジアセヂルテトラヒドロビオプテリン・２ Ｈ
ＣＱｏ、９９を投与後、第１表に示す濃度のビオプテリ
ン、ドーパミノおよびセロトニンが尿中に検出された。
尿中ビオプテリン濃度の増加は、投与したテトラヒドロ
ビオプテリンが少なくとも一部吸収されたこと、および
ジアセテートのエステル基が内部で加水分解されたこと
を示す。上記の表から、２種の神経伝達物質の当初値が
一部で括準の下部の領域にあり、テトラヒドロビオプテ
リンまたはジアセチルテトラヒドロビオプテリンによる
処置中に上昇したことがわかる。これは、臨床的に見ら
れた改善と平行関係にある。
ビオプテリンが少なくとも一部吸収されたこと、および
ジアセテートのエステル基が内部で加水分解されたこと
を示す。上記の表から、２種の神経伝達物質の当初値が
一部で括準の下部の領域にあり、テトラヒドロビオプテ
リンまたはジアセチルテトラヒドロビオプテリンによる
処置中に上昇したことがわかる。これは、臨床的に見ら
れた改善と平行関係にある。
かかる精神疾患の諸症状の治療には、患者に対し、１９
／日（約１５ＩＩ！９／体重ｋｇ）のオーダーの初期投
与量で開始し、例えば２白目５００ｍｙ（約７５ ｘ９
／ ｋｇ）、３日目以後毎日２００ｉ９／日（約３ｘｇ
／に９）の投与量で続けられる。
／日（約１５ＩＩ！９／体重ｋｇ）のオーダーの初期投
与量で開始し、例えば２白目５００ｍｙ（約７５ ｘ９
／ ｋｇ）、３日目以後毎日２００ｉ９／日（約３ｘｇ
／に９）の投与量で続けられる。
このような比較的大量の投与によって血液脳関門の障壁
を通過することができる。
を通過することができる。
この発明の組成物は、所望の投与方法に応じて、例えば
錠剤、火剤、カプセル剤、粉剤、液剤、けんだく剤等の
固体または液体の投与形態にすることができる。また組
成物は、曲記一般式（１）の化合物に加えて、慣用され
る医薬用担体または賦形剤を含み、さらに他の医薬を含
むことができろ。
錠剤、火剤、カプセル剤、粉剤、液剤、けんだく剤等の
固体または液体の投与形態にすることができる。また組
成物は、曲記一般式（１）の化合物に加えて、慣用され
る医薬用担体または賦形剤を含み、さらに他の医薬を含
むことができろ。
以下に示す実施例は、この発明を説明するらのであって
、これを限定するものではない。なお、実施例中有効成
分とあるのは、−最大（１）の化合物の任意の１つを示
す。
、これを限定するものではない。なお、実施例中有効成
分とあるのは、−最大（１）の化合物の任意の１つを示
す。
実施例１
有効成分 １９アスコルビ
ン酸 １０ｏｚｇオレンジ果汁
２００＋Ｑ上記を混合して液剤とする 実施例２ 有効成分 １００巧乳糖
１５０１１ｙ上記を混合して
ゼラヂン硬カプセルに充填する。
ン酸 １０ｏｚｇオレンジ果汁
２００＋Ｑ上記を混合して液剤とする 実施例２ 有効成分 １００巧乳糖
１５０１１ｙ上記を混合して
ゼラヂン硬カプセルに充填する。
実施例３
有効成分 ５０所コーンスタ
ーチ ５０ｍｇ乳糖
１５０Ｍ９上記を混合し打錠１．て
錠剤とする。
ーチ ５０ｍｇ乳糖
１５０Ｍ９上記を混合し打錠１．て
錠剤とする。
Claims (3)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、それぞれ水素原子を示
すかまたは一緒になって単結合を示し、Ｒ＾１およびＲ
＾２が水素原子を示す場合には、Ｒ＾３は−ＣＨ＿３、
Ｌ−エリスロ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿３、ま
たは−ＣＨ（ＯＣＯＣＨ＿３）ＣＨ（ＯＣＯＣＨ＿３）
ＣＨ＿３を示し、Ｒ＾１およびＲ＾２が一緒になって単
結合を示す場合には、Ｒ＾３は−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
＿３を示す］ で示されるブテリン誘導体を主成分とする、脳内テトラ
ヒドロビオブテリンが関与する精神疾患の症状の治療剤
。 - （２）精神疾患症状がうつ病にみられる症状である特許
請求の範囲第１項記載の治療剤。 - （３）症状が制止、無関心、自発性欠如、誘導障害、集
中障害、感情鈍麻、非社交的彷徨もしくは自殺企図であ
る、特許請求の範囲第１項記載の治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH130082 | 1982-03-03 | ||
| CH1300/82 | 1982-03-03 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58035200A Division JPS5925323A (ja) | 1982-03-03 | 1983-03-02 | プテリン誘導体からなる脳内神経伝達物質の関わる疾病の治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02262517A true JPH02262517A (ja) | 1990-10-25 |
Family
ID=4207209
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58035200A Granted JPS5925323A (ja) | 1982-03-03 | 1983-03-02 | プテリン誘導体からなる脳内神経伝達物質の関わる疾病の治療剤 |
| JP2052418A Pending JPH02262517A (ja) | 1982-03-03 | 1990-03-02 | プテリン誘導体からなる精神疾患症状の治療剤 |
| JP4257964A Pending JPH05194229A (ja) | 1982-03-03 | 1992-09-28 | プテリン誘導体からなる精神疾患症状の治療剤 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58035200A Granted JPS5925323A (ja) | 1982-03-03 | 1983-03-02 | プテリン誘導体からなる脳内神経伝達物質の関わる疾病の治療剤 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4257964A Pending JPH05194229A (ja) | 1982-03-03 | 1992-09-28 | プテリン誘導体からなる精神疾患症状の治療剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4758571A (ja) |
| JP (3) | JPS5925323A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10260263A1 (de) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Biocrates Life Sciences Gmbh | Verwendung von Tetrahydrobiopterinderivaten zur Behandlung und Ernährung von Patienten mit Aminosäurestoffwechselstörungen |
| JP2008504295A (ja) * | 2004-06-25 | 2008-02-14 | ボード オブ リージェンツ， ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム | 注意欠陥多動性障害及び高フェニルアラニン血症の治療のための方法及び組成物 |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5925323A (ja) * | 1982-03-03 | 1984-02-09 | 鐘淵化学工業株式会社 | プテリン誘導体からなる脳内神経伝達物質の関わる疾病の治療剤 |
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| JP4306825B2 (ja) * | 1998-02-27 | 2009-08-05 | アスビオファーマ株式会社 | インスリン抵抗性が関与する血管機能異常を伴う疾患の予防または治療剤 |
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| US20090311795A1 (en) * | 2002-03-21 | 2009-12-17 | Hinz Martin C | Bilateral control of functions traditionally regulated by only serotonin or only dopamine |
| US20030181509A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-09-25 | Hinz Martin C. | Serotonin and catecholamine system segment optimization technology |
| US20060110325A1 (en) * | 2003-02-21 | 2006-05-25 | Hinz Martin C | Serotonin and catecholamine segment optimization technology |
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1983
- 1983-03-02 JP JP58035200A patent/JPS5925323A/ja active Granted
-
1987
- 1987-02-20 US US07/018,789 patent/US4758571A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-01-27 US US07/149,118 patent/US4774244A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-03-02 JP JP2052418A patent/JPH02262517A/ja active Pending
-
1992
- 1992-09-28 JP JP4257964A patent/JPH05194229A/ja active Pending
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0369890B2 (ja) | 1991-11-05 |
| US4758571A (en) | 1988-07-19 |
| JPH05194229A (ja) | 1993-08-03 |
| JPS5925323A (ja) | 1984-02-09 |
| US4774244A (en) | 1988-09-27 |
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