CN108250219B - 一种治疗甲状腺炎的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种对于甲状腺炎具有治疗作用的化合物、其立体异构体、前药或药学上可接受的盐、其药物组合物、制备方法及应用。试验结果表明，本发明化合物能够改善高碘水诱导的桥本甲状腺炎小鼠体重明显下降、以及TPOAb和TGAb大幅上升的情况，显示了本发明化合物对于甲状腺炎特别是桥本甲状腺炎良好的治疗作用；与阳性对照地塞米松相比，本发明化合物的治疗作用甚至更加显著。因此，本发明化合物适合用作治疗甲状腺炎特别是桥本甲状腺炎的药物。

Description

一种治疗甲状腺炎的药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地，本发明涉及一种对于甲状腺炎具有治疗作用的化合物、其立体异构体、前药或药学上可接受的盐、其药物组合物、制备方法及应用。

背景技术

自身免疫性甲状腺炎(AIT)又称桥本(Hashimoto)甲状腺炎，或称慢性淋巴细胞性甲状腺炎，是最常见的甲状腺炎性疾病，该病是发生甲状腺功能减退症的重要原因之一。临床表现为甲状腺呈弥漫性淋巴细胞浸润，纤维化，间质萎缩及腺泡细胞的嗜酸性改变，早期可伴甲亢或甲状腺功能正常，后期可表现为甲减，其亦有伴结节者、伴甲状腺癌者。AIT的全球发病率为每1000人中出现0.3～1.5例，而女性的发病率是男性的10～15倍，任何年龄均可发病，尤好发于30～50岁女性。遗传、妊娠、性别和环境等多种因素共同作用，使患者免疫功能发生紊乱及甲状腺组织多种淋巴细胞浸润，从而产生一系列针对甲状腺组织的自身抗体—甲状腺球蛋白抗体(TGAb)和甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)等超过正常导致自身免疫性甲状腺炎的发生与发展。

现代医学对AIT没有特异方法。目前主要是对症处理。包括：(1)甲状腺肿不显著，甲状腺功能正常时，可不予治疗，定期监测甲功。(2)限制碘的摄入。主要包括含碘药物和食物(如紫菜、海带等)。(3)改善甲状腺功能。部分患者早期出现甲亢症状，多为一过性，一般不需特殊处理。对于发生甲减的患者，应积极治疗，使血清FT3、FT4、TSH的水平恢复到正常范围。目前临床上多用左甲状腺素替代治疗。(4)手术治疗。甲状腺迅速增大、压迫症状明显或怀疑恶变者，可考虑手术治疗。

所以，开发安全有效治疗甲状腺炎的药物成为现有技术中亟待解决的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，提供了一种对于甲状腺炎具有治疗作用的化合物、其立体异构体、前药或药学上可接受的盐、其药物组合物、制备方法及应用。

第一方面，本发明涉及一种如下式I所示的化合物、其立体异构体、前药或药学上可接受的盐：

其中：

R₁、R₂可以相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、-CN、-NO₂、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C1-6烷硫基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、-OC(O)R₁₁、-OC(O)NR₁₁R₁₂、-C(O)OR₁₁、-C(O)R₁₁、-NR₁₁R₁₂；

L选自取代或未取代的C1-C10亚烷基；

M选自N或CR₅；

R₃选自氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；

R₄、R₅可以相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、-OC(O)R₂₁、-C(O)OR₂₁、-NR₂₁R₂₂；

R₁₁、R₁₂可以相同或不同，各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基，或者R₁₁、R₁₂与其所连接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环烷基；

R₂₁、R₂₂可以相同或不同，各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基。

在一个特定的实施方式中，所述“取代或未取代的”是指所述基团未被取代或者被如下一个或多个基团所取代：-OH、NH₂、卤素或C1-6烷氧基。

在一个特定的实施方式中，所述“杂环烷基”是指由碳原子以及选自氮、氧或硫的杂原子组成的饱和4-7元单环环状基团，其中杂原子的个数为1、2、3或4个，并且所述杂环烷基通过氮原子与分子的其余部分连接。

在一个特定的实施方式中，所述R₁选自氢、卤代C1-6烷基或-NR₁₁R₁₂，优选氢、二氯甲基或吡咯烷-1-基。

在一个特定的实施方式中，所述R₂选自氢或C1-6烷基，优选氢或异丙基。

在一个特定的实施方式中，所述M选自N或CH。

在一个特定的实施方式中，所述L选自-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-、-CH₂CH(CH₃)CH₂-或-CH₂C(CH₃)₂CH₂-，优选-CH₂CH₂CH₂-。

在一个特定的实施方式中，所述R₃选自氢或C1-6烷基，优选氢、甲基或正丁基。

在一个特定的实施方式中，所述R₄选自氢、C1-6烷氧基或羟基取代的C1-6烷基，优选氢、甲氧基或羟甲基。

在一个特定的实施方式中，所述化合物选自：

本发明所述“立体异构体”包括：对映异构体和非对映异构体，其中顺反异构体是非对映异构体的一种。因此，本发明式I所示的化合物可以是对映异构体、非对映异构体以及它们的任意混合物，所有这些立体异构体均包含在本发明中。在本发明中，式I所示的化合物或其药学上可接受的盐以立体异构的形式存在时，单独的立体异构体以及它们的混合物包括在本发明的范围内。本发明还包括式I所示的化合物或其盐的单独立体异构体，以及与其中一个或多个手性中心反转的异构体的混合物。本发明的范围包括：立体异构体的混合物，以及纯化的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。本发明包括所有对映异构体及非对应异构体所有可能的不同组合的立体异构体的混合物，所述的非对应异构体包括顺反异构体。本发明包括上文定义的所有具体基团的立体异构体的全部组合和子集。

本发明化合物的各个单独立体异构体可以通过从立体异构体的混合物中分离进行制备，对映异构体和非对映异构体的分离方法是本技术领域人员熟知的方法。例如，非对映的混合物能够通过常规的分离技术如重结晶或色谱法进行分离。对映异构体的混合物能够通过转化为非对应异构体，然后使用重结晶或色谱法分离，或者利用手性色谱柱直接进行分离，或者使用本领域已知的任何手性拆分方法进行分离而得到单一构型的化合物。

本发明所述的“前药”是指化合物在体内代谢后转换成原始活性化合物。代表性地讲，前药为非活性物质，或者比活性母体化合物活性小，但可以提供方便的操作、给药或者改善代谢特性。

本发明所述的“药学上可接受的盐”在Berge，et a1.，“Pharmaceuticallyacceptable salts”，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)中有记载，所述的盐是基本上无毒性的，并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄等。本发明所述化合物可以具有酸性基团、碱性基团或两性基团，典型的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物和酸反应制备得到的盐，例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、甲酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸，马来酸，富马酸，丁二酸、琥珀酸盐、乳酸盐、三氟甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、扁桃酸盐、丙酮酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐。当本发明化合物含有酸性基团时，其药学上可接受的盐还可以包括：碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如和氨、烷基氨类、羟基烷基氨类、氨基酸、N-甲基葡糖胺等形成的盐。

第二方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的活性组分以及药学上可接受的辅料；所述活性组分包括式I所示的化合物、其立体异构体、前药、或药学上可接受的盐中的一种或多种。

所述药物组合物中，所述药学上可接受的辅料可包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。

根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等，优选液体、悬浮液、乳液、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。

为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。

为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。

为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。

本发明中，所述的组合物在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比的1～99％，较佳的为质量百分比5～80％，最佳的为质量百分比10～40％。

本发明中，所述药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或胶囊口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射。

第三方面，本发明还提供了所述式I所示的化合物、其立体异构体、前药、或药学上可接受的盐在制备药物中的应用，其中所述药物用于治疗甲状腺炎，特别是桥本甲状腺炎。

第四方面，本发明还提供了所述式I所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：

步骤一：

式II所示的卤化物与式III所示的二胺反应得到式IV所示的化合物；

步骤二：

式IV所示的化合物与式V所示的异氰酸酯反应得到式I所示的化合物；

其中，R₁-R₄、M、L的定义如上所述，X表示卤素，优选氯或溴。

除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：

本发明中，除非另有说明，取代基名称前未冠有“取代或未取代的”定义的均指未取代的情况，例如：“C1-6烷基”是指未取代的烷基。术语“取代的”是指所述基团可被如下一个或多个基团所取代：-OH、NH₂、卤素或C1-6烷氧基。

术语“烷基”是指包含1-20个碳原子的饱和直链或支链烃基，优选1～10个碳原子，更优选1～6个碳原子，烷基的代表性例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基，及它们的各种异构体等。术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基。

术语“杂环烷基”指由碳原子以及选自氮、氧或硫等的杂原子组成的饱和环状基团，此环状基团可为单环或双环基团，在本发明中，杂环烷基中杂原子个数优选1、2、3或4个，杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。氮原子可任选进一步被其他基团取代而形成叔胺或季铵盐。“单环杂环烷基”优选3-10元单环杂环烷基，更优选4-7元单环杂环烷基。例如：氮丙啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基。与所连接的氮原子一起形成的杂环烷基指包括至少一个氮原子且通过该氮原子与分子的其余部分连接的上述杂环烷基。

术语“烯基”指含有至少1个碳碳双键的直链或者支链烃基。其中可以存在1-3个碳碳双键，优选存在1个碳碳双键。术语“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基。

术语“炔基”是指含有至少1个碳碳三键的直链或者支链烃基。其中可以存在1-3个碳碳三键，优选存在1个碳碳三键。术语“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基。

术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。

有益效果

试验结果表明，本发明化合物能够改善高碘水诱导的桥本甲状腺炎小鼠体重明显下降、以及TPOAb和TGAb大幅上升的情况，显示了本发明化合物对于甲状腺炎特别是桥本甲状腺炎良好的治疗作用；与阳性对照地塞米松相比，本发明化合物的治疗作用甚至更加显著。因此，本发明化合物适合用作治疗甲状腺炎特别是桥本甲状腺炎的药物。

具体实施方式

现参照下列具体实施例进一步更详细地描述本发明，这些实施例不应以任何方式解释为对本发明范围的限制。

所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。

实施例1：1-(2-甲基噻唑[5,4-b]吡啶-5-基)-3-(3-(1,2,3,4-四氢吖啶-9-基氨基)丙基)脲(化合物1)

将4.34g的9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶和2.00g的1,3-丙二胺及20ml正戊醇的混合溶液加热到145℃使其在回流状态下反应15h，冷却至室温，旋转蒸发除去大部分溶剂，残留物用饱和碳酸氢钠溶液中和至弱碱性然后用CH₂Cl₂萃取，合并有机相，有机层依次用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯:环己烷＝1:1)分离纯化得中间体N¹-(1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)丙烷-1,3-二胺4.29g，收率84.1％。ESI-MS[M+H]⁺＝256.17。

在氮气保护下将N¹-(1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)丙烷-1,3-二胺2.55g溶于100ml二氯甲烷中，搅拌10分钟，缓慢滴加2.29g 5-异氰酸酯-2-甲基噻唑[5,4-b]吡啶溶于100ml二氯甲烷的溶液，继续搅拌20分钟，缓慢滴加5ml三乙胺溶于20ml二氯甲烷的溶液，滴加完毕后，30℃反应3h。反应液加入200ml水搅拌，有机相经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩，浓缩液再用二氯甲烷重结晶，得到白色晶体3.63g，收率81.5％。

ESI-MS[M+H]⁺＝446.19

元素分析：理论值/实测值，C(64.55/64.45)，H(5.87/5.92)，N(18.82/18.88)，O(3.58/3.62)，S(7.18/7.13)

氢谱(400MHz，DMSO)δ9.52(s,1H),8.12(d,1H),8.02(s,1H),7.91(d,1H),7.84(d,1H),7.72(q,1H),7.51(q,1H),6.71(d,1H),6.05(s,1H),3.35-3.39(m,4H),3.02(t,2H),2.84(s,3H),2.73(t,2H),1.93(m,2H),1.78(m,4H)

实施例2：1-(2-丁基苯并[d]噻唑-6-基)-3-(3-(1,2,3,4-四氢吖啶-9-基氨基)丙基)脲(化合物2)

在氮气保护下将N¹-(1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)丙烷-1,3-二胺2.55g溶于100ml二氯甲烷中，搅拌10分钟，缓慢滴加2.29g 2-丁基-6-异氰酸酯苯并[d]噻唑溶于100ml二氯甲烷的溶液，继续搅拌20分钟，缓慢滴加5ml三乙胺溶于20ml二氯甲烷的溶液，滴加完毕后，30℃反应5h。反应液加入200ml水搅拌，有机相经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩，浓缩液再用氯仿重结晶，得到白色晶体3.82g，收率78.4％。

ESI-MS[M+H]⁺＝488.24

元素分析：理论值/实测值，C(68.96/68.89)，H(6.82/6.92)，N(14.36/14.38)，O(3.28/3.22)，S6.58/6.52)

氢谱(400MHz，DMSO)δ8.54(s,1H),8.22(s,1H),8.12(d,1H),8.02(s,1H),7.91(d,1H),7.71-7.74(m,3H),7.51(q,1H),6.03(s,1H),3.35-3.39(m,4H),3.02(t,2H),2.86(t,2H),2.73(t,2H),1.93(m,2H),1.78(m,4H),1.58(m,2H),1.30(m,2H),0.89(t,3H)

实施例3：1-(苯并[d]噻唑-6-基)-3-(3-(6-(吡咯烷-1-基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基氨基)丙基)脲(化合物3)

采用实施例1类似的方法，用6-(吡咯烷-1-基)-9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶代替9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶，用6-异氰酸酯苯并[d]噻唑代替5-异氰酸酯-2-甲基噻唑[5,4-b]吡啶，获得标题化合物，产率65.2％

ESI-MS[M+H]⁺＝501.24[M+H]⁺

实施例4：1-(3-(7-(二氯甲基)-四氢吖啶-9-基氨基)丙基)-3-(4-羟甲基苯并[d]噻唑-6-基)脲(化合物4)

采用实施例1类似的方法，用7-(二氯甲基)-9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶代替9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶，用(6-异氰酸酯苯并[d]噻唑-4-基)甲醇代替5-异氰酸酯-2-甲基噻唑[5,4-b]吡啶，获得标题化合物，产率59.3％

ESI-MS[M+H]⁺＝544.13[M+H]⁺

实施例5：1-(3-(3-异丙基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基氨基)丙基)-3-(7-甲氧基噻唑[5,4-b]吡啶-5-基)脲(化合物5)

采用实施例1类似的方法，用3-异丙基-9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶代替9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶，用5-异氰酸酯-7-甲氧基噻唑[5,4-b]吡啶代替5-异氰酸酯-2-甲基噻唑[5,4-b]吡啶，获得标题化合物，产率59.3％

ESI-MS[M+H]⁺＝505.23[M+H]⁺

药理实施例

药理实施例1、本发明化合物对高碘水诱导的桥本甲状腺炎的治疗作用

将体重28-32g的SPF级雌性小鼠80只，随机分为8组，每组10只，分别为正常对照组、模型组、阳性对照组和化合物1、2、3、4、5组。正常组饮用自来水，其他组饮用高碘水(0.64g碘化钠溶于1L自来水)。将猪甲状腺球蛋白100mg溶解于灭菌二次蒸馏水50mL中(2mg/mL)，取10mL与等体积完全弗氏佐剂充分混合成油包水状。皮肤消毒后，取0.1mL(100μg)给其他组小鼠进行皮下多点(足趾皮下、背部皮下、腹部皮下、颈部皮下)注射作为初次免疫。实验第12天，取猪甲状腺球蛋白10mL(2mg/mL)与不完全弗氏佐剂10mL充分混合成油包水状后，取0.1mL(100μg)给其他组小鼠多点皮下注射进行加强免疫，再间隔12天进行一次免疫后进行建模评价。建模成功后将高碘水撤去，给以正常水饮用。

小鼠建模成功后开始给药治疗(给药前称重)，其中正常对照组、模型组给予生理盐水，阳性对照组给予5mg/kg的地塞米松，化合物1、2、3、4、5组分别给予5mg/kg的化合物1、2、3、4、5。每天灌胃给药一次，给药周期为4周，给药结束后，分别测量各组实验动物的体重，计算相对于给药前体重的增量；并测量实验动物血液中TPOAb(抗甲状腺过氧化物酶抗体)及TGAb)甲状腺球蛋白抗体)的含量。结果记录于以下表1中：

表1本发明化合物对高碘水诱导的桥本甲状腺炎的治疗作用

注：与正常对照组比较，**P＜0.01；与模型组比较，^##P＜0.01；与阳性对照组比较，^&P＜0.05

上述结果表明，与正常对照组相比，模型组小鼠体重显著下降，TPOAb和TGAb均大幅上升(P均＜0.01)，说明桥本甲状腺炎建模成功；而与模型组相比，给予本发明的化合物1至化合物5的小鼠体重小降趋势明显变缓，TPOAb和TGAb升高情况也有显著改善(P均＜0.01)，显示了本发明化合物对于甲状腺炎特别是桥本甲状腺炎良好的治疗作用；与阳性对照地塞米松相比，本发明化合物的治疗作用甚至更加显著(P均＜0.05)。

以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (12)

1.一种式I所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：

其中：

R₁、R₂可以相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、-CN、-NO₂、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC(O)R₁₁、-OC(O)NR₁₁R₁₂、-C(O)OR₁₁、-C(O)R₁₁、-NR₁₁R₁₂；

L选自C1-C10亚烷基；

M选自N或CR₅；

R₃选自氢、卤素、C1-6烷基；

R₄、R₅可以相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OC(O)R₂₁、-C(O)OR₂₁、-NR₂₁R₂₂；

R₁₁、R₁₂可以相同或不同，各自独立地选自氢、C1-6烷基，或者R₁₁、R₁₂与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；所述杂环烷基是指由碳原子以及选自氮、氧或硫的杂原子组成的饱和4-7元单环环状基团，其中杂原子的个数为1、2、3或4个，并且所述杂环烷基通过氮原子与分子的其余部分连接；

R₂₁、R₂₂可以相同或不同，各自独立地选自氢、C1-6烷基。

2.根据权利要求1所述的式I所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述R₁选自氢、卤代C1-6烷基或-NR₁₁R₁₂；所述R₂选自氢或C1-6烷基。

3.根据权利要求1所述的式I所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述R₁选自氢、二氯甲基或吡咯烷-1-基；所述R₂选自氢或异丙基。

4.根据权利要求1所述的式I所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述M选自N或CH；所述L选自-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-、-CH₂CH(CH₃)CH₂-或-CH₂C(CH₃)₂CH₂-。

5.根据权利要求1所述的式I所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述L选自-CH₂CH₂CH₂-。

6.根据权利要求1所述的式I所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述R₃选自氢或C1-6烷基；所述R₄选自氢、C1-6烷氧基或羟基取代的C1-6烷基。

7.根据权利要求1所述的式I所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述R₃选自氢、甲基或正丁基；所述R₄选自氢、甲氧基或羟甲基。

8.根据权利要求1所述的式I所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：

9.一种药物组合物，其包括治疗有效量的活性组分以及药学上可接受的辅料；所述活性组分包括根据权利要求1-8中任一项所述的式I所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐中的一种或多种。

10.根据权利要求1-8中任一项所述的式I所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐在制备药物中的应用，其中所述药物用于治疗甲状腺炎。

11.一种根据权利要求1中所述的式I化合物的制备方法，其包括以下步骤：

步骤一：

式II所示的卤化物与式III所示的二胺反应得到式IV所示的化合物；

步骤二：

式IV所示的化合物与式V所示的异氰酸酯反应得到式I所示的化合物；

其中，R₁-R₄、M、L的定义如权利要求1中所述，X表示卤素。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述X表示氯或溴。