JP2008504295A - 注意欠陥多動性障害及び高フェニルアラニン血症の治療のための方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は一般的に注意欠陥多動性障害及び高フェニルアラニン血症の治療のための方法及び組成物、特に注意欠陥多動性障害の治療のための方法及び組成物におけるテトラヒドロビオプテリンの使用、及びテトラヒドロビオプテリンの制御、持続又は時限放出の製剤を用いた高フェニルアラニン血症の治療のための方法および組成物に関する。
テトラヒドロビオプテリン(「BH4」)は酵素フェニルアラニンヒドロキシラーゼ、チロシンヒドロキシラーゼ及びトリプトファンヒドロキシラーゼの補助因子である。6R−立体異性体はBH4補助因子の活性型であると考えられている。チロシンヒドロキシラーゼ及びトリプトファンヒドロキシラーゼ酵素はドーパミン及びセロトニンのような神経伝達物質の生合成における律速酵素である。BH4は各ヒドロキシラーゼの概ねのKm値となる量においてのみ神経末端に含有されるため、BH4はこれらの神経伝達物質アミンの生合成における調節因子であると考えられており;GTPからのこの補助因子の生合成に関与する酵素が不足又は低減されると神経伝達物質アミンの減少が起こり、種々の神経精神疾患がもたらされ;研究者等(参照により本明細書に組み込まれるWatanabe et al.,への米国特許第5,606,020号)は6R−BH4がドーパミン(「DA」)、ノルエピネフリン及びセロトニンのような神経伝達物質アミンの放出及び遊離を増強すること、及び、DAを介したグルタミン酸、アスパラギン酸又はγアミノ酪酸(「GABA」)の遊離及びセロトニンを介したアセチルコリンの放出も増強することが既知である。一方、内因性のBH4の量がBH4の生合成抑制により低下すると、DAの量自体は大きく変化しないのに対し、DAの放出は50倍抑制されるか、又は、それより低値となることも明らかにされる。後者の所見は内因性BH4がDA放出の機序の何らかの変化をトリガーすることを示唆している。
注意欠陥多動性障害(「ADHD」)は特定の年齢に対して不適切である低下した注意持続時間、活動亢進および/または衝動を特徴とする状態である。典型的には未熟を示す経度の神経学的兆候として知られるものを幼弱な小児が有している。これらは、小児が身体の別の部分で随意運動を行っている最中に生じる、身体のある一部の不随意運動である。これは共同運動又はオーバーフロー運動と称される。これらのオーバーフロー運動は正常な発達の間に消失し、そして通常は10歳までに消滅する。しかしながら、ADHDを有する小児はこれらのオーバーフロー運動がより強化され、10歳以降も長期持続する。このことにより、研究者等はADHDを有する小児においては運動活動に関わる脳領域の成熟及び発達において異常が存在すると考えている。
高フェニルアラニン血症(「HPA」)は脳の損傷および他の病的状態をもたらす可能性のある血中のフェニルアラニンの上昇した濃度の存在である。HPAは典型的にはBH4合成経路又はフェニルアラニン代謝経路のいずれかにおける欠損により生じる。フェニルアラニン代謝経路における重要な酵素は酵素フェニルアラニン−4−ヒドロキシラーゼ(「PAH」)である。PAHの欠損は代謝障害フェニルケトン尿症(「PKU」)をもたらし、これはHPAに関連している。神経科学の進歩は急速で広範な基盤を有するが、HPAの治療に関しては小児科医には殆ど恩恵を施していない。
更に、或いは代替例として、組成物はメチルフェニデート、クロニジン、アンフェタミン(例えばメタアンフェタミン、デキストロアンフェタミンサッカレート、デキストロアンフェタミンスルフェート、アンフェタミンサッカレート及びアンフェタミンスルフェート)及び/又はペモリンを実質的に非含有とすることができる。
また更に、或いは代替例として、組成物はカテコールアミン及び/又はセロトニンを模倣する化合物を更に含有することができ;或いは、組成物はカテコールアミン及び/又はセロトニンを模倣する化合物を実質的に非含有とすることができる。
また更に、或いは代替例として、組成物はN−アセチルチロシン及び/又はピリドキサール5−ホスフェートを更に含有することができる。
また更に、或いは代替例として、組成物はN−アセチルチロシン及び/又はピリドキサール5−ホスフェートを実質的に非含有とすることができる。
また更に、或いは代替例として、組成物はアセチルカルニチン及び/又はピリドキサール5−ホスフェートを更に含むことができる。
また更に、或いは代替例として、組成物はアセチルカルニチン及び/又はピリドキサール5−ホスフェートを実質的に非含有とすることができる。
また更に、或いは代替例として、組成物はNorivalの非BH4成分の厳密に1つ、少なくとも1つ、又は1つより多くを更に含むことができる。
また更に、或いは代替例として、組成物はNorivalの非BH4成分の厳密に1つ、少なくとも1つ、又は1つより多くを実質的に非含有とすることができる。
PKU患者に10mg/kgBH4の単回経口用量を投与し、Phe及びチロシンの血中濃度を投与後0、4、8、24時間にモニタリングした。この点に関し、これは以前の研究者等により投与された用量の半量であったことに留意しなければならない。24時間以内の25%以上のチロシン濃度の増大を伴った25%以上のフェニルアラニン濃度の低下は「応答している」と見なされた。結果を表1に示す。
本試験ではPKUを有する男性15人及び女性10人を対象とした。「古典的」PKU(20mg/dL超の血中Phe濃度に基づく)は13人、「非典型」PKU(6.0〜20mg/dL超の血中Phe)は12人であった。対象の平均年齢は16.6歳、年齢範囲は6ヶ月〜43歳であった。食餌療法を中断した非典型PKUを有する4対象を除き、全対象はPhe制限食餌とした。対象は全て正常な尿中プテリン特性及び血清中ジヒドロプテリジン還元酵素(「DHPT」)活性を有していた。
血中チロシン濃度はBH4負荷後に有意に変化しなかった(表4)。
15対象中13人は24時間において血中Pheの最大低下を示した。表2は高フェニルアラニン血症を有する対象の遺伝子型及びBH4負荷に対するその応答を示す。古典的PKUを有すると考えられる対象は13人であり、うち6人がBH4に応答した。
BH4及びメチルBH4のCNS作用を比較検討するために、本発明者等はPKUを有する、及び有さないマウスを使用した。各化合物の単回用量は、PKU罹患及び正常マウスに対してIMで100mg/kg投与され、対照群には緩衝液のみを投与した。脳の化学的変化を観察するのに充分な時間である1時間の後、マウスを屠殺し、脳を摘出して3−O−メチルドパ(「3OMD」)、5−ヒドロキシトリプタミン(「5HT」)(セロトニン)、ジヒドロキシ安息香酸(「DHBA」)、ドーパミン(「DA」)、ジヒドロキシフェニル酢酸(「DOPAC」)、ヒドロキシインドール酢酸(「HIAA」)、ホモバニリン酸(「HVA」)及びメトキシヒドロキシフェニルグリコール(「MPHG」)の濃度の分析に付した。
BH4がADHDに罹患した16歳の男性ヒト患者1人に与えられた。患者は1週間毎朝単回用量として5mg/kg/日を使用した。両親に以下のパラメーター、即ち挙動、注意集中力及び忘れやすさについて評価を依頼した。両親と患者は全てのパラメーターに関して患者がBH4投与を受けた後に改善されたことを示した。BH4投与を受ける前は、患者は注意力の問題を発見し、治療効果を測定するために一般的に使用されている客観的なコンピューター化されたテストであるConnors’ Continuous Performance Test‐‐2nd Ed(「CPT2」)を受けていた。BH4治験終了時に患者は再度CPT2を受けた。二回目のCPT2に関する患者の評点は一回目のCPT2と比較して大きく改善されていた。
Claims (75)
- 制御放出医薬品中にテトラヒドロビオプテリンを含む組成物。
- 更にカプセル、錠剤、丸薬、マトリックス又はゲルとして定義される請求項1に記載の組成物。
- 前記テトラヒドロビオプテリンが、テトラヒドロビオプテリンの拡散を制御するための膜を有する水不溶性拡散カプセル内にカプセル化される請求項2に記載の組成物。
- 前記膜が、実質的に制御された寸法の細孔を有する固体又はガラス状の物質を含み、前記細孔は均一な間隔を有し、均一で制御可能な表面密度を有する請求項3に記載の組成物。
- 前記物質が、単結晶性又は多結晶性の半導体物質及び半導体元素酸化物を含む結晶性又はガラス状の物質からなる群より選択される請求項4に記載の組成物。
- 前記物質が、単結晶性又は多結晶性の珪素及び結晶性又はガラス状のSiO2からなる群より選択される請求項5に記載の組成物。
- 経口投与用の複数の拡散カプセルを含む水溶性カプセルを含む請求項2に記載の組成物。
- 非経口投与用の水性担体中の複数の拡散カプセルを含む水性懸濁液を含む請求項2に記載の組成物。
- テトラヒドロビオプテリン約2mg〜100mgが存在する請求項1に記載の組成物。
- テトラヒドロビオプテリン約5mg〜75mgが存在する請求項9に記載の組成物。
- テトラヒドロビオプテリン約10mg〜50mgが存在する請求項10に記載の組成物。
- 前記テトラヒドロビオプテリンが、使用中0.5時間より長い時間に渡り放出される請求項1に記載の組成物。
- 前記テトラヒドロビオプテリンが、使用中約6時間に渡り放出される請求項12に記載の組成物。
- テトラヒドロビオプテリンが、標的の腔部、コンパートメント又は組織に送達され、そして、約5時間、標的におけるテトラヒドロビオプテリン要求性酵素のテトラヒドロビオプテリン要求性を充足するために有効な閾値水準以上に標的内の水準を維持する請求項12に記載の組成物。
- テトラヒドロビオプテリンが、使用中約12時間に渡り放出される請求項12に記載の組成物。
- テトラヒドロビオプテリンが、使用中約24時間に渡り放出される請求項12に記載の組成物。
- 経口用製剤として更に定義される請求項1に記載の組成物。
- 注射用製剤として更に定義される請求項1に記載の組成物。
- 持続性製剤として更に定義される請求項1に記載の組成物。
- 使用中、異なる速度でテトラヒドロビオプテリンを放出する複数の領域を含む請求項1に記載の組成物。
- 第1の領域が、第2の領域よりも速い速度でテトラヒドロビオプテリンを放出する請求項25に記載の組成物。
- 第2の領域が、使用中、6時間より長時間に渡りテトラヒドロビオプテリンを放出する請求項21に記載の組成物。
- 第2の領域が使用中、12時間より長時間に渡りテトラヒドロビオプテリンを放出する請求項21に記載の組成物。
- 制御放出医薬品中にテトラヒドロビオプテリンを含む組成物を患者に投与することを含むフェニルケトン尿症を有する患者を治療する方法。
- 概ね0.1mg/kg体重〜20mg/kg体重の範囲のテトラヒドロビオプテリンの用量を前記患者が投与される請求項24に記載の方法。
- 概ね0.5mg/kg体重〜15mg/kg体重の範囲のテトラヒドロビオプテリンの用量を前記患者が投与される請求項24に記載の方法。
- 概ね1mg/kg体重〜10mg/kg体重の範囲のテトラヒドロビオプテリンの用量を前記患者が投与される請求項24に記載の方法。
- テトラヒドロビオプテリンが、使用中約6時間放出される請求項24に記載の方法。
- テトラヒドロビオプテリンが、使用中約12時間放出される請求項24に記載の方法。
- テトラヒドロビオプテリンが、使用中約24時間放出される請求項24に記載の方法。
- 患者にテトラヒドロプテリンを投与することを含むADHDを有する患者を治療する方法。
- メチルフェニデート、クロニジン、アンフェタミン、ペモリン及びこれらの組み合わせからなる群より選択される化合物を投与すること、
を更に含む請求項31に記載の方法。 - 前記テトラヒドロプテリンと前記化合物とを同時投与する請求項32に記載の方法。
- 前記テトラヒドロプテリンと前記化合物とを単一の投与形態で同時投与する請求項32に記載の方法。
- メチルフェニデート、クロニジン、アンフェタミン、及び/又は、ペモリンを同時投与することを包含しない請求項31に記載の方法。
- カテコールアミン及び/又はセロトニンを模倣する化合物を投与すること、
を更に含む請求項31に記載の方法。 - 前記テトラヒドロプテリンと前記化合物とを同時投与する請求項36に記載の方法。
- 前記テトラヒドロプテリンと前記化合物とを単一の投与形態で同時投与する請求項36に記載の方法。
- カテコールアミン及び/又はセロトニンを模倣する化合物を同時投与することを包含しない請求項31に記載の方法。
- N−アセチルチロシン、ピリドキサール−5−ホスフェート及びこれらの組み合わせからなる群より選択される化合物を投与すること、
を更に含む請求項31に記載の方法。 - 前記テトラヒドロプテリンと前記化合物とを同時投与する請求項40に記載の方法。
- 前記テトラヒドロプテリンと前記化合物とを単一の投与形態で同時投与する請求項40に記載の方法。
- 前記方法が、N−アセチルチロシン、及び/又は、ピリドキサール5−ホスフェートを同時投与することを包含しない請求項31に記載の方法。
- アセチルカルニチン、ピリドキサール5−ホスフェート、及び、これらの組み合わせからなる群より選択される化合物を投与すること、
を更に含む請求項31に記載の方法。 - 前記テトラヒドロプテリンと前記化合物とを同時投与する請求項44に記載の方法。
- 前記テトラヒドロプテリンと前記化合物とを単一の投与形態で同時投与する請求項44に記載の方法。
- アセチルカルニチン及び/又はピリドキサール5−ホスフェートを同時投与することを包含しない請求項31に記載の方法。
- 前記テトラヒドロプテリンが、−CH(OH)−CH(OH)−CH3基で6位において置換されたテトラヒドロプテリンである請求項31に記載の方法。
- 前記テトラヒドロプテリンが、テトラヒドロビオプテリンである請求項31に記載の方法。
- 前記テトラヒドロプテリンが、置換又は未置換、分枝鎖又は未分枝鎖、環状又は非環状、脂肪族又は芳香族の炭化水素、ハロゲン化物、オキシエーテル、チオエーテル、又は無水物部分で6位において置換されたテトラヒドロプテリンである請求項31に記載の方法。
- 前記テトラヒドロプテリンが、置換又は未置換、分枝鎖又は未分枝鎖の脂肪族炭化水素基で6位において置換されたテトラヒドロプテリンである請求項31に記載の方法。
- 前記テトラヒドロプテリンが、メチル基で6位において置換されたテトラヒドロプテリンである請求項31に記載の方法。
- 前記組成物が、テトラヒドロプテリンを含むADHDの治療のための組成物。
- メチルフェニデート、クロニジン、アンフェタミン、ペモリン及びこれらの組み合わせからなる群より選択される化合物を更に含む請求項53に記載の組成物。
- メチルフェニデート、クロニジン、アンフェタミン、及び/又は、ペモリンを実質的に含有しない請求項53に記載の組成物。
- カテコールアミン及び/又はセロトニンを模倣する化合物を更に含む請求項53に記載の組成物。
- カテコールアミン及び/又はセロトニンを模倣する化合物を実質的に含有しない請求項53に記載の組成物。
- N−アセチルチロシン及び/又はピリドキサール5−ホスフェートを更に含む請求項53に記載の組成物。
- N−アセチルチロシン及び/又はピリドキサール5−ホスフェートを実質的に含有しない請求項53に記載の組成物。
- アセチルカルニチン及び/又はピリドキサール5−ホスフェートを更に含む請求項53に記載の組成物。
- アセチルカルニチン及び/又はピリドキサール5−ホスフェートを実質的に含有しない請求項53に記載の組成物。
- 前記テトラヒドロプテリンが、−CH(OH)−CH(OH)−CH3基で6位において置換されたテトラヒドロプテリンである請求項53に記載の組成物。
- 前記テトラヒドロプテリンが、テトラヒドロビオプテリンである請求項53に記載の組成物。
- 前記テトラヒドロプテリンが、置換又は未置換、分枝鎖又は未分枝鎖、環状又は非環状、脂肪族又は芳香族の炭化水素、ハロゲン化物、オキシエーテル、チオエーテル又は無水物部分で6位において置換されたテトラヒドロプテリンである請求項53に記載の組成物。
- 前記テトラヒドロプテリンが、置換又は未置換、分枝鎖又は未分枝鎖の脂肪族炭化水素基で6位において置換されたテトラヒドロプテリンである請求項53に記載の組成物。
- 前記テトラヒドロプテリンが、6位においてメチル基で置換されたテトラヒドロプテリンである請求項53に記載の組成物。
- テトラヒドロプテリン;及び、
メチルフェニデート、クロニジン、アンフェタミン、及び、ペモリンからなる群より選択される1つ以上の化合物;
を含む医薬組成物。 - N−アセチルチロシンを実質的に含有しない請求項67に記載の医薬組成物。
- アセチルカルニチンを実質的に含有しない請求項67に記載の医薬組成物。
- ピリドキサール5−ホスフェートを実質的に含有しない請求項67に記載の医薬組成物。
- 前記テトラヒドロプテリンが、−CH(OH)−CH(OH)−CH3基で6位において置換されたテトラヒドロプテリンである請求項67に記載の医薬組成物。
- 前記テトラヒドロプテリンが、テトラヒドロビオプテリンである請求項67に記載の医薬組成物。
- 前記テトラヒドロプテリンが、置換又は未置換、分枝鎖又は未分枝鎖、環状又は非環状、脂肪族又は芳香族の炭化水素、ハロゲン化物、オキシエーテル、チオエーテル又は無水物部分で6位において置換されたテトラヒドロプテリンである請求項67に記載の医薬組成物。
- 前記テトラヒドロプテリンが、置換又は未置換、分枝鎖又は未分枝鎖の脂肪族炭化水素基で6位において置換されたテトラヒドロプテリンである請求項67に記載の医薬組成物。
- 前記テトラヒドロプテリンが、6位においてメチル基で置換されたテトラヒドロプテリンである請求項67に記載の医薬組成物。
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