JPS611688A - リポイド性ビオプテリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、多様の疾患状態および症状（例えばフェニル
ケトン尿症、）ζ−キンソン症、内因性うつ病、老人性
痴呆、アルツノ・イブ−病など）を有する患者にテトラ
ヒドロビオプテリンを投与することを包含する生化学的
、生物医学的および臨床的研究に関する。本発明に関連
する／り７♂年以来の文献は、背景についてのこの節に
総括される。

ｌり７を年 シャラブ等（幼児期の疾病記録（Ａｒｃｈｉｖｅｓ　　
ｏｆＤｉｓｅａｓｅ　ｉｎ　Ｃｈｉ、１ｄｈｏｏｄ　）
　、　３；３．６７４’−Ａｌ１　）は。

生後６ケ月で検知された異型のフェニルケトン尿症（ジ
ヒドロビオプテリン合成に欠陥）の患者にテトラヒドロ
ビオプテリンを投与した。化学的に純粋な塩酸テトラヒ
ドロビオプテリン２．ｊｌｎ９７Ｋｌの静脈内投与後、
血清フェニルアラニンは、３時間以内に２０，１／−ｍ
ｙ／１００　ｍｌから、２．　／　ｍ９／　１００　ｍ
ｌに減少した。胃管を通してのテトラヒドロビオプテリ
ン（ＢＨｕ　）　２！；■およびアスコルビン酸１００
〜の投与は、血清フェニルアラニンを３時間以内に１３
．７ｍｙ　／　ｔｏＯｍＡ　カら／、　Ａ　＋ｎ９／　
１００　ｍＡ未満に減少させ、そしてその量はλ日間２
　ｍ９／　１００　ｍ１未満のままであった。

／り１２年 マタロン等（臨床および実験室科学の記録（Ａｎｎａｌ
ｓ　ｏｆ　Ｃｌ１ｎｉｃａｌ　　ａｎｄ　Ｌａｂｏｒａ
ｔｏｒｙ　５ｃｉｅｎｃｅ　）　。

／、２．ＮＬｌ夕、　ＩＩＩ／−μ／４４）は、フェニ
ルケトン尿症（ＰＫＵ）に対しての新生児のスクリーニ
ングについての知識を前進させ、そしてＰＫＵに関連す
る症候群を区別した。古典的ＰＫＵにおいては、フェニ
ルアラニン水酸化酵素は、欠乏酵素である。

ＰＫＵの異型形態においては、欠乏は、テトラヒドロビ
オプテリンの生成に影響を及はす酵素についてである。

ＰＫＵの２種の異型形態が既知である。一方は、ジヒド
ロプテリジン還元酵素の欠乏によって惹起され、そして
他方は、［ビオプテリン合成酵素欠乏」と称されるビオ
プテリンの合成経路の欠陥によって惹起される。高性能
液体クロマトグラフィーによる尿中の酸化プテリン類の
分析は、古典的ＰＫＵ、ジヒドロプテリジン還元酵素欠
乏、およびビオプテリン合成酵素欠陥を確認する。これ
らの補因子欠陥の早めの認識が、特に異型形態の場合に
成功裡の治療のために必須であると信じられた。

ニーダ−ライザー等（Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｒｅｄｌａｔｒ、
　／３１゜／１０−　／／２　）は、テトラヒドロビオ
プテリンジヒドロクロリドの単一投与量ｌＯ〜Ｊ■／　
ＫＰをジヒドロビオプテリン欠乏症の患者に経口投与し
、そして≠日間臨床的症状の消失および２〜３日間尿フ
ェニルアラニンおよびセロトニンの正常化および上昇ネ
オプテリンの減少を観察した。セロトニン生成の投与量
依存刺激が観察された。同様の効果が、より少量のＬ−
セピアプテリンの場合でさえ認められた。次いで、この
患者は、テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロリド（
７日２，１ｍ９／〆す）で治療された。患者、即ち３歳
の少女は、ＢＨＩＩｄｉＨＣｌ　ｌＡＯＯｍ？またはｚ
ダ／Ｋｐで経口的に治療された。３〜≠時間以内にすべ
ての症状は消失し。

そして効果は参日間持続した。次いで、症状は再発し、
そして再度ｎａｑ　Ｋよって除かれた。

ＢＨｌｌ、２）ＩＣＩ　２００ダの単一投与量またはＬ
−セピアプテリン３０　ｍ９のみＣ２，６ｍ９／に９）
でさえ両方とも事実上同一の長時間持続効果を有してい
た。

カウフマン等（小児科学（−Ｐｅｄｉａｔｒｌｃｓ　）
　、　７０゜１１１１１３、　３７１．−ＪざＯ）は、
テトラヒドロビオプテリンの欠陥合成のための高フェニ
ルアラニン血症の治療においてＢＨｑを投与し、そして
末梢投与テトラヒドロプテリン類が脳に入るという証拠
を報告した。カウフマン等は、ＢＨｌｌを７０歳の男の
患者に３日間２０ｍ９　／　Ｋｐ　／日経口投与し、分
けられた投与量が１２時間毎に与えられた。との投与は
、Ｂ馬を与えてから２．５時間後に脳を髄液のビオプテ
リン濃度をＪ倍増大させた。

ハーゼ等（Ｊ、　Ｉｎｈｓｒ、　Ｍｅｔａｂ、Ｄｉｇ、
、　！　、　ｒ／　−１２）は、ジヒドロビオプテリン
の欠陥合成のためのテトラヒドロビオプテリン欠乏症の
症例を研究した。ＢＨＩＩの投与量はコ、ｊｌ’ｌ／に
９であった。Ｌ−セピアプテリンも、２，０ｍ９７〜の
量で投与された。両方の製剤は経口課負荷試験として投
与され、そして血清フェニルアラニン濃度を顕著に減少
させた。

セピアプテリンに対する応答はＢＨｑ課負荷未満である
らしかった。

ナラバヤシ等（Ｐｒｏｃ、　Ｊａｐａｎ　Ａｃａｄ、、
　鼓、　５ｓｒｖ＋Ｂ　、　、２ｒ、３−．２１７　）
は、テトラヒドロビオプテリンをパーキンソン症状を有
する患者に投与した。特発性パーキンソン症のｊつの症
例があった。Ｂ）１１１４Ａｏｏｍｙがアスコルビン酸
／　６００１Ｑと一緒に投与された。振戦および若干の
硬直は適当には影響を受けなかったが、無動症およびＡ
ＤＬの改善は顕著であった。改善は約２時間続き１次い
で徐々に減少した。どの症例も劇的改善を示さなかった
が、すべてのｊつの症例において改善は中位かつ穏やか
であった。運動低下症または無動症の症状は最善に利益
が与えらｔた。これらは、パーキンソン症のｊつの症例
へのＢＨ，の「単シ冒ット」経口投与であった。投与量
範囲は、ＢＨ４３００〜ｔｏｏ　ｍｅであった。

カルティアス等（バイオケミカル・アンド・クリニカル
・アスペクト・オプ・プテリジンズ（Ｂｉｏａｈａｍｌ
ｃａｌ　　ａｎｄ　Ｃｌ１ｎｉｃａｌ　Ａｓｐｅｃｔｓ
　ｏｆ　Ｐｔ５ｒｌｄｌｎｓｓ）、Ｖｏｌ、／、ウォル
ダー・ド・グルイタ−１エンド・カンパニー、ベルリン
、ニューヨーｐ１．２ｒｓ−コタ２）は、内因性うつ病
の３人の患者およヒーシーキンソン病の一人の患者の場
合にテトラヒドロビオプテリンでの治療の試みを行った
。カルティアス等は、単一経口投与量Ｏ０り〜／、０１
を投与した。５つ病の一人の患者およびパーキンソン症
の両方の患者において、主要臨床的症状は治療後μ時間
と６時間との間に改善するか、消失しさえした。

カルティアス等（Ｊ、　　ニューラル・トランスミッシ
冒ン（Ｊ、Ｎｅｕｒａｌ　Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ　
）　、　ｊｊ　、　３０／−３ｏｒ）は、再度、内的興
奮を有する１人の患者。

抑制された内因性うつ症の２人の患者およびパーキンソ
ン病の２人の患者へのテトラヒドロビオプテリンの投与
を報、告した。治療は単一経口投与量Ｏ１２〜／、０１
１によって行われた。臨床的症状の一部分はダル！時間
後に抑制された内因性うつ病の一人の患者において消失
し、そして症状は課負荷してから約ｉｏ時間後に再発し
た。パーキンソン病の両方の患者は、、ｎｎ４を約３時
間投与してからμ時間後に運動低下症および硬直および
振戦の一部分を失った。

ロイボルド岬（バイオケミカル・アンド・クリニカル−
アスペクト・オプ・ブテリジンズ（Ｂｉｏｃｈｓｍｉｃ
ａｌ　　　ａｎｄ　　　Ｃｌ１ｎ１ｃａｌ　　　Ａｓｐ
ｅｃｔｓ　　　ｏｆ　　Ｐｔａｒｉｄｌｎａｓ）、Ｖｏ
ｌ、／、ウォルター・ド・グルイタ−・エンド・カンパ
ニー、ニューヨーク、３ｏ７−Ｊ／７　）は、ジヒドロ
ビオプテリン欠乏症の２人の兄弟におけるテトラヒドロ
ビオプテリンモノセラピー（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ　
）を研究した。ロイボルド等は、ジヒドロビオプテリン
欠乏症に罹患した２人の子供達を成功裡に治療したと結
論した。ｌ症例の場合の投与量はａｏｏｍｙ／Ｋｇ／日
またはｎダ／へであシ、次いでλ０ＯＩＱ７日または／
／ＩＩＱ／Ｋｌであった。第二症例の場合の投与量は１
０■／へであシ、次いでコＱＯ■／日または／／”９／
Ｋｌであった。ＢＨｑを投与してから３〜μ時間後に１
人の患者の完全かつ迅速な臨床的回復があった。このこ
とは、内因性神経伝達物質の生成を強く示唆する。

二一ダーウィーザ一等（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｅｄｉａｔ
ｒ、。

７３ｇ、り７）は、高フェニルアラニン血症に包含され
る新しい酵素欠陥を報告した。症状は、重篤な発育遅延
、無頭制御、重篤な低血圧症および過温症のしばしばの
エピソード（感染および痙拳なし）のμ歳の少女におい
て観察された。ＢＨｌｌの投与量は経口的に７．ｊり／
Ｋｐの量であった。血漿フェニルアラニンはμ〜を時間
以内に減少した。

１９１３年 リーミング等（バイオケミカル・メディスン（Ｂｉｏｃ
ｂｓｍｉａａｌ　Ｍｅｄｉｃｌｎｅ　）　、　３０　、
３人ｇ−３３λ）は。

ヒトにおけるテトラヒドロビオプテリンおよびビオプテ
リンの腸吸収を研究した。ＢＨｑの投与量は１０ｍ？で
あり、そしてビオプテリンの投与量はｊＴＲ９であった
。これらは、若干の場合には、アスコルビン酸、２ｏｏ
ｍｙと併用された。吸収不良の病歴を有していない患者
だけがこの系列に包含された。結果は、ＢＨＩＩおよび
その酸化生成物７．　ｌｒ−ジヒドロビオプリンがヒト
の腸を横切ってゆつくシと輸送されることを示した。７
．Ｊ′−ジヒドロビオプリンは葉酸よりも実質上早い還
元酵素によってＢＨｌｌに還元される。このように、、
多い経口投与量のＢＨＩＩを投与した後のヒトにおいて
は、若干のＢＨｌｌは補酵素として細胞内で作用できる
ようにな　−ることかある。

ベック等（Ａｃｔａ　Ｐａａｄｉａｔｒ、　５ｃａｎｄ
、、　７２．４′１７ター≠！り）は、ジヒドロビオプ
テリン欠乏症の診断および治療面について報告した。生
後ｊ７ケ月の子供は重篤な神経系の症状を示した。ＢＨ
ｌｌでの治療は、ＢＨｑ−ジヒドロクロリド−功りでの
経口課負荷試験であった。「この試験は、生後６ケ月か
ら維持されていた。」ＢＨ１１１／−ｏｌｖの第一単一
投与量を経口投与してからμ時間後に、血清フェニルア
ラニンは減少し、ｊ時間後にこの量は正常であシ、そし
て効果はａｔ時間持続した。次いで、フェニルアラニン
の量は増大した。ＢＨｑａ”＆の次の投与量は効果を有
していなかったが、幻■の別の投与量は正常量へのアミ
ノ酸の減少を生じた。神経系の症状が完全には消失しな
かったので、ｉｚｏｍｙおよびｌμｏｍｇのコつの多い
投与量が与えられた。

アジズ等（Ｊ、神経学、神経外科学、精神医学（Ｊ、Ｎ
ｅｕｒａｌ、、　Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ、　Ｐｓｙ
ｃｈｉａｔｒｙ　）　ｌ　Ｎ　１ａｌｏ−ａ／３）は、
アルツハイマー型の老人性痴呆におけるテトラヒドロビ
オプテリン代謝について報告した。研究された患者は、
急性医療病棟からの人で、以下の疾患：急性大脳血管疾
患、重篤な５つ血性心不全、敗血症、ハンチントン舞踏
病などの１以上のために入院している者であった。患者
は２群に分けられた。一群は慢性精神錯乱に罹患した患
者からなっていた。他の群は精神症状のない患者からな
っていた。テトラヒドロビオプテリン代謝は、アルツハ
イマー型の老人性痴呆のｉｇ人の患者において乱される
ことが示された。

クルティアス等（ランセット（Ｌａｎｃｅｔ　）　、　
　６！７−６ｊｔ、／り１１３年３月り９日）は、テト
ラヒト占ビオプテリンでの５つ病の成功裡の治療につい
ての情報を公表した。ｉｏ年の病院ケアで各種の抗５つ
剤に応答しなかったｊ３歳の女性に、３日間早朝ＢＨ１
ｌｌ、９が経口投与された。との治療は、！−ヒドロキ
シトリプトファンによって以前惹起されたものほど重篤
ではないが１間欠性嘔吐を誘発した。

３日目に気分はかなシ改善し、そして改善はＢＨ１１治
療を停止してから３日の間持続したが、次いでこの患者
は悪くなった。生化学測定は、気分と尿遊離ドーパミン
またはセロトニンとの間の相関関係がないことを示した
。この最初の試みからコケ月の間患者には抗５つ剤が投
与されなかった。次いで、−日ｉｐのＢＨｑが試みられ
た。！８後応答がないので食事はトリプトファンおよび
チロシンで補足された。悪心および嘔吐はこれらのアミ
ノ酸類の摂取を制限していた。６日目に一週間にわたっ
て持続する顕著な臨床的改善があった。ＢＨ％療法はト
リプトファンと一緒に続けられたが。

ＢＨＩＩ投与量は有効維持投与量の探索においてｒ日月
に１日ｒｏｏ１ｖＫ減少され、７３３日目７日−ｏｏ１
ｎ９に減少された。患者にｎｎｑを１日１００ｈ；ｌ投
与するときＫは気分は徐々に悪くなった。ＢＨ＋１単独
使用およびこれらのアミノ酸類との併用は、抗うつ療法
への新規のアプローチと見なされるべきであると結論さ
れた。

ヤマグク等（ナラパヤシ包含）（サイヤンス（ｇａｌｅ
ｎａｓ　）　、　、２／り、７３−７７）は、正常のコ
ントロールおよびパーキンソン病の患者における血清ビ
オプテリンに対するチロシン投与の効果について報告し
た。チロシンの経口投与後血清ビオプテリン濃度の増大
は、健康なコントロール（３〜７倍）よジもパーキンソ
ン病の患者（２倍未満）において小さかった。これらの
結果は、チロシｙがビオプテリン生合成において調整の
役割を有することができるとと、およびパーキンソン病
の患者がビオブチリ／生合成の調整において若干の異常
を有することがあることを示唆した。

カウフマン等（アナルズーオプｅニューロロジ４−　（
Ａｎｎａｌｓ　　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ　）　、　
／４’、　ＪｔＨ−３１！　）は、ルーメチルテトラヒ
ドロプテリンでの臨床的治療について報告した。−日の
服用量はｒ　Ｗ／に９であった。患者の神経系の症状の
改善１例えば目のローリング（ｒｏｌｌｉｎｇ　）およ
びトローリング（ｄｒｏｏｌｉｎｇ　）の顕著な減少お
よび筋肉強度、協調および身体的活性の顕著な増大があ
った。

クスター等（Ｊ、　Ｃｂｒｏｍｍｔｏｇ、、　２７１．
λ４ｔ！　−，２ｊ４’）は、トリメチルシリルプテリ
ジン類に対するガスクロマトグラフィーーー質量分析に
ついてのデータを記載した。プテリジン類を投与して患
者を治療することは研究されなかった。

リーミング尋（バイオケミカル・メデイスン（Ｂｌｏｅ
ｈａｍ、　Ｍ＊ｄｉｃｉｎｓ　）ｔ　３０．３２１　３
３２　）は、ヒトにおけるテトラヒドロビオブチリ／お
よびビオプテリンの腸吸収を測定した。テトラヒドロビ
オプテリン１０〜投与後の血清ビオプテリン量は、協同
のアスコルビン酸によって実質上変化されなかった。ヒ
トにおけるビオプテリンの腸吸収速度は、テトラヒドロ
ビオプテリンの腸吸収速度よりも大きいことが見出され
た。この結果は、ビオプテリンの経口投与量の２０幅が
テトラヒドロビオブチリンの経口投与量の１０４だけに
比較して吸収されかつ保持されることが見出されたラッ
トでの初期の全体の研究と一致した。

ｉｙｒダ年 二一ダーウィーザ一等（ｌ１ｉｕｒ、　Ｊ、Ｐｓｄｉａ
ｔｒ、。

＃／　、コＯｊ−−ｌ≠）は、グアノシントリホスラエ
ニトーシク四ヒドロラーゼ倉欠乏症、高フェニルナラニ
ン血性低血圧症を生ずる新しい酵素欠陥について報告し
た。高フェニルアラニン、重篤な発育遅延、および重篤
な筋肉異常、および痙摩のある４Ａ象の患者は、　Ｌ　
−５ｒｙｔｂｒｏ−テトラヒドロビオプテリンで経口的
に治療された。ＢＨＩＩクヒドロクロリド７１Ｗ／Ｋｐ
の単−投尊量が投与され、そしてこの患者は他の薬物で
治療された。その後この患者はＢＨＩＩだけで治療され
、そしてこの系列での投与量は他の薬剤と併用された３
ダ／〜ン日から単投で使用されたときのＢＥ、の多い投
与量ｊ１ｖ／Ｋｌ１日に増大された。このＢＢＩモノセ
ラビー下で、筋肉の状態はかなシ改善し、そして子供は
良好な頭制御を有し、かつ支持物ｆ座シかつ笑うととが
できた。

タルティアス郷（アドバｙスーインｅ二、−口ロジ４−
　（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ　）
　、　’ＡＯ，Ｅｄ、　Ｒ。

Ｇ、　　７％スラーｅエンド・Ｊ、Ｆ、クリスト、レー
プンプレス、ニューヨーク、ｉＪ−帽ＧＡ　）は、再度
、パーキンソン病におけるテトラヒドロビオプテリンの
治療効能について報告している。タルテイアスは、ＢＨ
Ｘの大規模臨床的試験が困難であったことを認めた。そ
の１つは、純ＢＩ（ζがごく最近になって人手可能にな
ったこと、化合物が高価であることである。この研究に
おいて、クルテイアスおよび同僚は、Ｅｌ）ＩＩ、をパ
ーキンソン病の一人の患者に投与した。そして、結果は
予備的であるが、これがパーキンソン病の成る症例にお
いては有用な治療形態であり得ることを示している。ク
ルティアス岬は、　ＢＥ４の単一の／、９の投与量を２
人のパーキンソン病患者に投与した。治療してからダル
！時間後Ｋ、運動低下症および硬直の症状は両方の患者
において完全に消失したが、振戦は部分的にだけ改善さ
れた。ＢＥ４の有益な効果は約！時間持続した。この時
点で、前の臨床的症状が再発した。ＢＨ１１／　ｆ／が
、水中のアスコルビン酸ｉｏｏｍｇと混合され、朝食の
７時間前に経口投与された。これらの２人の患者は臨床
的改善の信号について１日中観察され、そして症状は評
価された。評価は。

運動低下症、振戦、硬直および気分の上昇の改善を示し
た。

テトラヒドロビオプテリンでの治療の失敗背景の文献に
よれば、多くの研究者は、テトラヒドロビオプテリンが
ヒトの脳血液関門を浸透しテハーキンソン症等の疾患状
態に対して基本である自然の生化学機構の増大を可能忙
させるがどうかを問題にした。明らかに、若干の研究者
は、テトラヒドロビオプテリンが脳血液関門を全く横断
しないと信じたが、他の研究者、カウフマン等はｌりｆ
、２年に（小児科学（Ｐｅｄｉａｔｒｌｃｓ　）　、　
ｔＯ、Ｎｌ１３゜３７ｔ　−３ｔｏ　）末梢投与テトラ
ヒドロビオプテリンが治療上有効な量ではないとしても
原理的に脳に入るという証拠を報告した。

問題は、脳内へのテトラヒドロビオプテリンの導入が零
かどうかではなく、テトラヒドロビオプテリンによる脳
血液関門の横断が脳の生化学機構の意味のある改善（疾
患の減少に反映）を可能にさせるほど十分に、実際の治
療条件下で大きいかどうかである。クルティアス等は１
ｙｒ４を年（アドバンス−イン響ニューロロジイー（Ａ
ｄｖａｎｃｓａ　　ｉｎＮｅｕｒｏｌｏｇｙ　）　、　
！−０＋　Ｅｄ、Ｒ，Ｇ、ハスラーーエンド―Ｊ、Ｆ、
り！ｊコストレーブンープレス、ニューヨーク、≠４３
−μ６６）にその第≠６６頁のステートメント［更に親
油性の活性水酸化酵素補因子は、パーキンソン病におけ
る補因子投与の有効性を高めるであろう高い脳補因子濃
度をより長い時間達成することが可能である。我々は、
脳血液関門を浸透する合成および活性補因子類似体の能
力を現在研究している。このアプローチは、最終的に、
パーキンソン病および他の疾患、例えば生物発生のアミ
ン神経伝達物質の欠乏の治療用にＢＨＩＩ投与よシも有
効であシ得る希望がある」Ｋよって、テトラヒドロビオ
プテリンが脳血液関門を有効に横断するのに失敗してい
るととを述べている。

本発明者等は、テトラヒドロビオプテリンの適当に設計
されかつ合成された誘導体が、脳血液関門を横断する際
にテトラヒドロビオプテリンよりも優れておシ、かつテ
トラヒドロビオプテリンの組織欠乏に関連するらしい疾
患状態の有効な治療を可能にすることができることを認
識した。このよ５な誘導体は、処方および安定性に対し
ても優れていることができる。

テトラヒドロビオプテリンは、水中で非常に低い溶解性
を有し、かつリポイド性（１ｉｐｏ１ｄａｌ　）系中で
は溶解性を有していない。テトラヒドロビオプテリンの
ジヒドロクロリドは成る水溶性を有するが、ジヒドロク
ロリドの処方物は、成る治療用途に不満足にさせるほど
十分に低いｐＨ水準を有することがある。酸性溶液は刺
激することがある。

患者へのテトラヒドロビオプテリンジヒドロクロリドの
比較的有効ではない治療投与は、生理学的環境内でのテ
トラヒドロビオプテリンによる脳血液関門の不適当な横
断を意味する。

テトラヒドロビオプテリンの治療上成功裡の誘導体は無
毒性であり、かつ投与後テトラヒドロビオプテリンを代
謝上生成するか補酵素機能性が未変化であるテトラヒド
ロビオプテリンの変性形態を生成することができなけれ
ばならない。

このようなテトラヒドロビオプテリンの必要誘導体は、
ヒトの被検者への投与時にテトラヒドロビオプテリンま
たは未変化の補酵素機能性を有する変性テトラヒドロビ
オプテリンのいずれかに転化される「プロドラッグ（ｐ
ｒｏ−ｄｒｕｇ　３　Ｊと見なすことができた。

本発明によれば、テトラヒドロビオプテリンよシも優れ
たものにさせる化学的特徴を有する新規なλ−Ｎ−アシ
ルー／′、λ′−ジー０−アシル−Ｌ−ビオプテリン類
および２−Ｎ−アシル−１／　、　、１／−ジーＯ−ア
シルーＬ−ｙトラヒドロビオプテリン類が多量に比較的
低コストで合成され得ることが今や発見された。

本発明によれば、リポイド性ビオプテリン類およびテト
ラヒドロビオプテリン類は、以下の構造によって表わさ
れる。

（式中、３ＪＩＢ内にλつの二重結合があるときにはＲ
は不存在でありａｍｎ内に２つの二重結合が不存在のと
きにはＲは水素であシ；そしてＲ′オよびＲ“は独立に
リポイド性化合物にリポイド性を与えるような分子量で
分枝である飽和または不飽和脂肪族炭化水素基である） 一般に、Ｒ’およびＲ“は、炭素数／〜３１を有する炭
化水素から選択され、但しＲ’＋、２Ｒ“の炭素数の和
は１０よシも大きいが３３未満である。

これらの誘導体においては、λ−Ｎ−アシル基は、望ま
しくはリポイド性特性を最終生成物に与えるために炭素
数２〜３２、好ましくはり〜Ｉである。コード−アシル
基は、デカノイル、バルミトイル、ステアロイルおよび
リノレイルによって例示される。λ−Ｎ−アシル基は、
ステアロイルのように飽和であることができ、またはリ
ノレイルのよ５に不飽和であることができる。／′、λ
′−ジー０−アシル基は、望ましくは炭素数λ〜！、好
ましくはλ〜μを有する低分子量アルキルおよびアルケ
ニルであり、アセチルが例示である。

誘導体の臨床的処方物 本発明の誘導体１例えばλ−Ｎ−ステアロイルー／′、
２′−ジーＯ−アセチルーＬ−ビオプテリンおよびＬ−
テトラヒドロビオプテリンは、植物油中の誘導体の処方
物（カプセルを完全に充填）を含有する密封軟質ゼラチ
ンカプセルの調製に好適な濃度において、酸素を含有す
るであろう気泡の不存在下で製薬上有効なキャリヤー、
例えば植物油（側光ば、トウモロコシ油、大豆油または
落花生油など）に易溶である。植物油中に誘導体を含有
するとのよ５に完全に充填された軟質ゼラチンカプセル
は、安定であり、かつすべての臨床的用途に非常に好適
である。従来、とのよ５な油中でめこれらの物質の不一
溶性のため、テトラヒドロビオプテリンまたはビオプテ
リンを植物油中で処方するととは可能ではなかった。　
　　ｊ有用な親油性形態のビオプテリンの合成親油性形
態のビオプテリンおよびテトラヒドロビオプテリンを達
成するために、一般式■を有するｌ′２．２′−ジーＯ
−アセチルービオプテリンＩの誘導体が合成された。

Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　ｎ Ｒ＝脂肪酸 Ａｃ　＝Ｃ０ＣＨ５ Ｒは、飽和または不飽和であることができる天然産脂肪
酸類からなる。

ｊ−Ｎ−アセチル−／′、コ′−ジー０−アセチルこの
物質をフレル等の手順［：　Ｈ，Ｊ、フレル、Ｊ。

■、ビエリ、Ｍ、ビスコンチニ；Ｈｅ１ｖ、　　Ｃｈｌ
ｍ。

Ａｏｔａ、旦、　２６７７　（／り７り）〕　に従って
合成した。

とのようにして、Ｌ−ビオプテリンの懸濁液を無水酢酸
および酢酸と反応させると、トリアセチル−Ｌ−’ビオ
プテリンが淡黄色粉末として収率ｉｏ。

チで生成した。

ｌ′、λ′−ジーＯ−アセチルービオブチリンス−Ｎ−
アセチル−ｔｌ、２′−ジー０−アセチル−Ｌ−ビオプ
テリン八０９を暗所でメタノールｔＯｍｌに添加し　混
合物を還流下、水分の除外下で３６時間加熱した。混合
物（生成物の一部分は分離していた）を室温に冷却し、
沈殿物を濾過によって除去し、そして真空下で乾燥する
と、ｔｌ　、　、２／　−ジーＯ−アセチルービオプテ
リンｔｒｏダ（７４％）が生成した。

このジアセチルビオプテリンの合成も、カツベル（Ｍ、
カッペル；シーシス（Ｔｈｅｓｉｇ）、コンスタンツ大
学、／りｒｌ牟）によシ文献に記載され、ソシテヒスコ
ンチニ（Ｍ、ビスコンチニ、Ｃ，Ａ。

タタ、　　／７ｊ４Ｌ７ｒＪ）に記載されている。

／’、２’−０−アセチルーＬ−ビオプテリン〔Ｈ，Ｊ
、フレル、Ｊ、　Ｈ，ビエリ、Ｍ、ビスコンチニ；　Ｈ
ｅ１ｖ、　　Ｃｈｌｍ、　　Ａａｔａ　　＆２　、　２
！７７（／り７り）；Ｍ、カッペル、論文（Ｄｉｓｓｅ
ｒｔａｔｉｏｎ　）、コンスタンツ大学、西独、１９１
１年）　ａｔｏｍ！（／、ＪｒｍＭ）を乾燥ビリジンコ
ｏｍノに懸濁させ、次いで塩化ステアロイルなどの脂肪
酸塩化物２．７ｍＭを滴下させた。混合物を水分の除外
下で室温において攪拌した。反応経過を溶離剤として酢
酸エチルを使用するＴＬＣによって、監視した。１６時
間後、塩化ステアロイルなどの脂肪酸塩化物を更にＪ、
７ｍＭ添加した。、２０時間後、透明な黄色溶液を最後
にトルエンと一緒に減圧下で（浴温度参〇℃）蒸発させ
、次込で残漬を、酢酸エチル／トルエンニＳ／ｌを使用
するシリカゲルカラム上でり四マドグラフィーにかけた
。溶媒の蒸発後、生成物を透明な無色前として得るか、
エタノールからの結晶化によって得た。

ｖ種の新規の生成物をこの方法によって得た。

そして、表１に示す。酸からの基Ｒの鎖長は、例として
Ｃ】Ｏ””−’ＣＩ８単位の範囲であった。脂肪酸から
のＲ基内のλつの二重結合を、リノンイル誘導体の合成
によって導入した。

Ｊ値をシリカゲル上でのＴＬＣ展開後λｊ≠龍において
生成物の吸収によって検出した。

親油性は鎖長の増大につれて増大する。このことは、よ
り長い鎖を有する生成物の場合の高いＲ４値によって容
易にわかる。

分析データ λ−Ｎ−ステアロイルー７′、コ′−〇−アセチルーＬ
−ビオプテリンの場合の追加の分析データ（’Ｈ−ＮＭ
Ｒ）は次の通力である。

’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　　ＣＤ０１５　）　！
　／、、２〜／、ｊｐｐｍ（ｂｓ、　　脂肪酸セよびＣ
Ｒ２からの一〇）１２）コ、ｏ　ｐｐｍ　　（ａ、Ｃ−
λ’　　−０ａａ　）、λ、ｌりｐｐｍ（”ｔＣ−／’
−０Ａａ）、！、ＩＩｒ　ｐｐｍ　（ｍ、　Ｃ−，２’
Ｈ）Ａｌ）ｊｐｐｍ（ｄ、Ｃ−／’Ｈ）、Ｌ９　ｐｐｍ
　　（ｂｓ、Ｎ−Ｊ−Ｈ）。

コーＮ−ステアロイル−１１，λ′−ジー０−アセＭ／
Ｅ　　ｊ♂７：　分子ピーク　（ｍｏｌ、　ｐ−、）Ｍ
／Ｅ　ｊ４ｔ４ｔ　：　　ｍｏｌ、　ｐ、　−ＣＯＣＨ
５Ｍ／ＥＪ、２７＋　　ｍｏｌ、ｐ、　−ＡＣＯＨＭ／
Ｅ　１０／ｌ　　ｍｏｌ、ｐ、−ＪＣＯＣＨ５Ｍ／Ｂ　
　　１７１１１　　　ｍｏｌ、　　ｐ、　　　−ＣＯＣ
Ｈ５−ＯＣＯＣＨ５Ｍ／Ｅ　　４ｔ９ｓ　　ｍｏｌ、ｐ
、−ＪＯＡ（＋Ｍ／Ｅ　　Ｊ／ｉ７：　　ｍｏｌ、Ｐ、
−ＣＨ５（ＣＨ２）１６ＣＯ基準ビーク１７３１　　Ｃ
ＯＣＨ３ 安定性の例 溶液中での２−Ｎ−ステア四イルー／′、λ′−ジーＯ
−アセチル−ビオプテリンの安定性を測定するために、
乾燥物質ｊＯｍｇをエタノール（り！ｑ６）ｉｏｎノに
溶解させた。この均質溶液を室温に保った。アルコーリ
シスの程度を溶離剤として酢酸エチルを使用するＴＬＣ
検出（シリカゲル、ＵＶλｊ４！ｎｍ）によって測定し
た。反応後、／／、Ｊ７−ジー０−アセチル−ビオプテ
リンを測定した。異なる時間後の概算反応度は次の通シ
であった。

３０分　　　　　　　　変化なし １時間　　　　　反応の痕跡 ３時間　　　　　反応１０チ コリ時間　　　　　　反応２０係 １週間　　　　　反応ｓｏチ この例は、Ｊ−Ｎ−ステアロイル−７′、λ′−ジー〇
−アセチルービオプテリンが広範囲の条件下で加水分解
およびアルコーリシスに敏感である一−Ｎアシル基を有
することを明らかに示す。この感度は、生体外および生
体内における生理条件下でのアシル基の分離に対する感
度も明らかに示し、そしてこの感度は、ここに記載の本
発明の面で望ましい。、 この新規のリポイド性生成物を水性またはアルコール性
媒体中で処方することは、好ましくな込。

それ故、この新規生成物を植物油で処方し、そして油処
方物を空気の不存在下において密封軟質ゼラチンカプセ
ル内に入れた。この新規のリポイド性生成物は、油処方
物中で無限に安定であるべきである。、大豆油（シェラ
−・コーボレーシ四ン）ｏ、３ｗｌ中の一−Ｎ−ステア
ロイルー／／、λ′−ジーＯ−アセチルーＬ−ビオプテ
リンｔｑまたはノーＮ−バルミトイル−／′、２′−ジ
ー０−アセチル−Ｌ−ビオプテリン類ツの均質溶液は、
少なくともり週間未変化のままであった、。

還元 ビオプテリンから銹導された新規生成物を水素で接触還
元した。ピラジン環の還元は定量的に生じた。

Ｎ−ステアロイル−ｌ′２．２′−ジー０−アセチル−
Ｌ−ビオプテリンの還元 Ｎ−ステアロイル−／；　λ′−ジー０−アセチルーＬ
−ビオプテリンｊＯ岬＜ｏ、ｏｒよｍＭ）　　をトルエ
ン１０ｍノ、メタノールよ−および酢酸エチル！ｐノの
混合物に溶解させた。三つロフラスコを窒素でフラッシ
ングし、そして木炭上の大体触媒量のパラジウム（ＩＯ
’４）を添加した。　水素で７ラツシング後、混合物を
７６時間攪拌し、不活性雰囲気下で濾過し、そして室温
で回転蒸発器によって蒸発させた。このようにして、微
細な白色粉末な得た。ｎｔｏ、ｓｏ（酢酸エチル、シリ
カゲル）コーＮ−ステアロイル−ｌ′９．２′−ジーＯ
−アセチルーテトラヒドロビオプテリンの場合の’Ｈ−
ＮＭＲデータ δ（ｐｐｍ　）、ＤＭ８０−ｄ’；　Ｊ、Ｊ　〜Ｊ、／
（ｍ。

Ｈ−Ｃ（４）および−Ｈ−Ｃ（７）　）　、　Ｊ、、２
５〜よｌ（ｍ、アセチルプロトン）、／、　Ｊｊ　（ｓ
、ステアロイルプロトン） 本発明のこれらの、２−Ｎ−アシル−ｔｌ、　、ｚ／−
ジーＯ−アシルーテトラヒドロビオプテリン類、コーＮ
−アシルー／／、λ′−ジー０−アシル−ビオプテリン
類、特にλ−Ｎ−ステアロイルーｔ　／、　Ｊ　７−ジ
ー０−アセチル−ビオプテリンは有用である。

これらの新規生成物は、代謝的に還元でき、かつパーキ
ンノン病および他の疾患を治療するのに直接使用でき、
そしてビオプテリンおよびテトラヒドロビオプテリンと
対照的にリポイド性を有するので有用性は多様である。

リポイド性は、とれらゆ新規生成物がビオプテリンおよ
び炙トラヒドロビオプテリンの油中不溶性と対照的に植
物油に可溶性であることを意味する。これらの生成物は
、空気の不存在下で密封軟質ゼラチンカプセル内でのカ
プセル化用および疾患のあるヒトの被検者へのカプセル
の投与用の油処方物において有用である。ビオプテリン
構造状およびテトラヒドロビオプテリン構造状のこれら
の生成物は、パーキンソン病、行動疾患などの患者の投
与用に臨床上有用である。

例は、新規の、２’−Ｎ−アシル−／′２．２′−ジー
〇−アセチルービオプテリン類および！−Ｎ−アシルー
／′２．２′−ジー０−アセチル−Ｊ’、　４．７．ざ
−テトラヒドロビオプテリン類、特に、酸化を受けない
ステアロイルなどの飽和脂肪族アシル基を有する生成物
の合成を例示する。これらの例は、代表例であって、制
限するものではない。新規のリポイド性生成物の幾つか
の側面は発明性がある。−−Ｎ−アシル基は、比較的不
安定（１ａｂｉｌｅ）であり、かつアセチル基の除去よ
りも遥かに容易に代謝上除去できる。これらの相対的安
定性は、新規生成物を補酵素的にし、かつ脳血液関門内
に有用に浸透させて有効な治療を行うことを可能にする
・リポイド性特性も、有用かつ発明性力１あシ、そして
炭素数１０未満および炭素数ｌざより犬のＮ−アシル基
で達成できる。更に、リルイル内には２つの二重結合が
あるので、７以上の二重結合がアシル基内にあることが
できる。追加的に、プロビニニルの３−炭素側鎖または
アセチルと同一の目的に役立つ他の基でのアセチル基の
置換も、代表であって制限ではない。更に、有用性を有
するこのようなリポイド性生成物も、−−Ｎ−アシル基
の大きさを減少させ、かつアセチル基をよυ高分子量の
他の基によって置換することによって達成できる。

前記記載は、例示および説明の目的で特許法の要件に従
う本発明の特定の具体例に向けられている。しかしなが
ら、多くの修正および変更が本発明の精神および範囲か
ら逸脱せずに可能であろうことは、当業者に明らかであ
ろう。前記特許請求の範囲は、すべてのこのような修正
および変更を包含すると解釈されることが意図される。

手続祁ｉ正゛占 昭和６０年８　月３０日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、環Ｂ内に２つの二重結合があるときにはＲは不
   存在であり；環Ｂ内に２つの二重結合が不存在であると
   きにはＲは水素であり；そしてＲ′およびＲ″は独立に
   リポイド性化合物にリポイド性を与えるような分子量で
   分枝である飽和または不飽和脂肪族炭化水素基であり、
   そしてＲ′は炭素数８〜３１を有し、かつＲ″は炭素数
   １〜７を有する）を有するリポイド性化合物。 ２、Ｒ′が炭素数８〜１９を有し、そしてＲ″が炭素数
   １〜３を有する、特許請求の範囲第１項に記載の化合物
   。 ３、２−Ｎ−ステアロイル−１′，２′−ジ−Ｏ−アセ
   チル−ビオプテリンである、特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。 ４、２−Ｎ−ステアロイル−１′，２′−ジ−Ｏ−アセ
   チル−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリンであ
   る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５、２−Ｎ−デカノイル−１′，２′−ジ−Ｏ−アセチ
   ル−Ｌ−ビオプテリン、２−Ｎ−パルミトイル−１′，
   ２′−ジ−Ｏ−アセチル−Ｌ−ビオプテリン、または２
   −Ｎ−リノレイル−１′，２′−ジ−Ｏ−アセチル−Ｌ
   −ビオプテリンである、特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物。 ６、２−Ｎ−デカノイル−１′，２′−ジ−Ｏ−アセチ
   ル−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン、２−
   Ｎ−パルミトイル−１′，２′−ジ−Ｏ−アセチル−５
   ，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン、または２−
   Ｎ−リノレイル−１′，２′−ジ−Ｏ−アセチル−５，
   ６，７，８−テトラヒドロビオプテリンである、特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 ７、製薬上許容可能なキャリヤーおよび式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、環Ｂ内に２つの二重結合があるときにはＲは不
   存在であり；環Ｂ内に２つの二重結合が不存在であると
   きにはＲは水素であり；そしてＲ′およびＲ″は独立に
   リポイド性化合物にリポイド性を与えるような分子量で
   分枝である飽和または不飽和脂肪族炭化水素基であり、
   そしてＲ′は炭素数８〜３１を有し、かつＲ″は炭素数
   １〜７を有する）を有する化合物の製薬上有効な量から
   なることを特徴とする脳関連のビオプテリン欠乏症を治
   療するのに有用な製薬組成物。