KR101443573B1 - 3-아미노-1-프로판설폰산을 전달하기 위한 방법, 화합물, 조성물 및 비히클 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 피검체, 바람직하게는 인간 피검체에서 3-아미노-1-프로판설폰산 (3APS)를 전달하기 위한 방법, 화합물, 조성물 및 비히클에 관한 것이다. 본 발명은 시험관내 또는 생체내에서 3APS를 산출시키거나 생성시키는 화합물을 포함한다. 바람직한 화합물은 알츠하이머 질환의 예방 및 치료에서의 사용을 (그러나, 이에 제한되지 않음) 위한 3APS의 아미노산 전구약물을 포함한다.

Description

3-아미노-1-프로판설폰산을 전달하기 위한 방법, 화합물, 조성물 및 비히클 {METHODS, COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND VEHICLES FOR DELIVERING 3-AMINO-1-PROPANESULFONIC ACID}
관련 출원
본 출원은 2006년 10월 12일에 출원된 미국가특허출원번호 US 60/851,039호 및 2007년 4월 12일에 출원된 미국가특허출원번호 US 60/911,459호로부터 우선권을 청구하며, 이들은 본원에 참고문헌으로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 피검체, 바람직하게는 인간 피검체에서 3-아미노-1-프로판설폰산 (3APS)를 전달하기 위한 방법, 화합물, 조성물 및 비히클에 관한 것이다. 본 발명은 시험관내 또는 생체내에서 3APS를 산출하거나 생성시키는 화합물을 포함한다. 바람직한 화합물들은 알츠하이머 질환의 예방 및 치료를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 용도를 위한 3APS의 아미노산 전구약물을 포함한다.
알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease (AD))은 주로 노화와 관련한 뇌의 진행형 퇴행성 질환이다. 2000년에 미국에서 AD의 발병률은 거의 4백5십만명에 이르렀다. 65세 이상에서 10명당 약 1명꼴, 및 85세 이상에서 거의 절반이 알츠하이머 질환에 걸린 것으로 추정되고 있다. 미국에서만 대략 360,000명의 환자가 매년 AD인 것으로 밝혀질 것이다.
AD의 임상적 증상은 기억, 인지, 추리, 판단 및 상황 판단의 상실로 특징된다. 질환에 따라서 또한 다중 인지 기능이 포괄적으로 손상될 때까지 진행, 운동, 감각 및 언어 능력에 악영향을 미친다. 이러한 인지 상실은 점진적으로 일어나지만, 통상적으로 심각한 손상을 초래하고 최종적으로 4년 내지 12년 내에 사망에 이르게 된다.
알츠하이머 질환은 뇌에서 두 개의 주요한 병리학적 관찰로 특징된다: 신경원섬유(신경원섬유) 및 베타 아밀로이드 (또는 신경) 노인반, 이는 Aβ로서 알려진 펩티드 단편의 응집체로 주로 이루어진다. AD에 걸린 개체들은 뇌에서의 특징적인 베타-아밀로이드 침착물 (베타 아밀로이드 노인반) 및 뇌혈관에서의 베타-아밀로이드 침착물 (베타 아밀로이드 맥관병증), 및 신경원섬유를 나타낸다. 신경원섬유는 단지 알츠하이머 질환뿐만 아니라 다른 치매-유발 질환에서 나타난다.
3-아미노-1-프로판설폰산 (3APS, 트라미프로세이트(Tramiprosate), Alzhemed™)은 현재 북미 및 유럽에서 III 상 임상 실험 중에 있는 알츠하이머 질환의 치료를 위한 가망성 있는 조사 제품 후보물질이다 [Wright, T. M., Drugs of Today (2006), 42(5): 291-298]. 이러한 제품은 Neurochem Inc. (Laval, QC, Canada)에서 개발되었으며, 가용성 Aβ 펩티드에 이의 결합을 통해 뇌에서의 아밀로이드의 침착 및/또는 하중 (load)을 감소시킴으로써 작용하는 것으로 여겨진다. 3APS의 치료 효능을 증가시키기 위하여, 3APS의 생체이용률, 안정성 및/또는 크로 싱(crossing)을 증가시키는 것이 요망될 수 있다. 이러한 필요성 및 기타 필요성들은 다양한 의학적 질환을 치료하기 위하여 3-아미노-1-프로판설폰산 (3APS)의 전구약물 형태, 약제 조성물 및 이의 용도의 본원에 기술에 의해 충족될 수 있다.
종래 대사산물 안정성 연구들은 3APS의 시험관내 대사산물에 대한 것에 대해 기술하였다. 이러한 연구들은 울혈된 인간 간세포, 인간, 랫트 및 개 간 마이크로솜, 인간 장 미소 식물군(microflora), 울혈된 인간 간 시토졸, 및 인간 아릴 아민 N-아세틸트랜스퍼라제에서 3APS 대산산물 안정성을 포함한다(실시예 4 및 5 참조).
발명의 개요
놀랍게도, 3APS가 시험관내 및 생체내 둘 모두에서 물질대사되는 것으로 밝혀졌다. 게다가, 이후 보다 상세히 기술되는 바와 같이, 최근의 생체내 연구는 3APS의 광범위한 대사산물, 특히 일차통과 및/또는 전신 대사산물을 지시한다. 세 개의 가능한 대사산물이 적어도 하나 타입의 생물학적 종으로부터 식별되었다: 2-카르복시에탄설폰산, 3-히드록시-1-프로판설폰산 및 3-아세틸아미노-1- 프로판설폰산. 추가 연구에서는 2-카르복시에탄설폰산이 마우스, 랫트, 개 및 인간에서 3APS의 유일한 주요 대사산물인 것으로 증명되었다.
Figure 112009026037405-pct00001
이론으로 제한하려고 하지 않는 한, 3APS의 물질대사가 주요 대사산물로서 2-카르복시에탄설폰산 및 부수적인 대사산물로서 3-히드록시-1-프로판설폰산을 형성시키는 트랜스아미나제(transaminase) 및/또는 모노아민 옥시다제에 의해 주로 야기된다고 가정한다. N-아세틸-3-아미노프로판설폰산은 다른 가능한 부수적인 대사산물이며, 3APS를 아세틸화시키는 효소에 의해 형성되는 것으로 여겨진다. 이러한 가설은 1차 신경 배양 매질에서 3APS에서 2-카르복시에탄설폰산으로의 변환이 비가바트린, 클래식 GABA 트랜스아미나제 억제제에 의해 현저하게 억제됨을 나타내는 시험관내 실험 (예를 들어, 실시예 5 참조)에 의해 지지된다. 니알라미드, 모노아민 옥시다제 억제제는 또한 2-카르복시에탄설폰산 (3APS로부터)의 형성을 감소시키지만, 보다 적은 범위로 감소시킨다.
따라서, 본 발명의 일 양태는 이러한 약물과 관련된 물질대사, 예를 들어 일차통과 물질대사를 최소화시킴으로써 3APS를 전달시킬 수 있는 화합물 및 조성물, 및 구체적으로 예를 들어 트랜스아미나제 및/또는 모노아민 옥시다제에 의해 물질대사를 피하도록 3APS의 아미노 기를 차단하거나 보호하는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 피검체, 바람직하게는 인간 피검체에 3-아미노-1-프로판설폰산, 또는 이의 염을 전달하기 위한 방법, 화합물, 조성물 및 비히클을 포함한다. 3-아미노-1-프로판설폰산 (또한 3APS로 칭함, Tramiprosate, Alzhemed™)은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112009026037405-pct00002
일 양태에 따라, 본 발명은 피검체에 투여 후 3APS를 산출하거나 형성시키는 화합물 또는 조성물에 관한 것이다. 일 구체예에서, 3APS를 산출하거나 형성시키는 화합물은 3APS의 아미노산 전구약물이다. 다른 구체예에서, 3APS를 산출하거나 형성시키는 화합물은 3APS의 카르바메이트 전구약물이다. 다른 구체예에서, 3APS를 산출하거나 형성시키는 화합물은 3APS의 아미드 전구약물이다. 다른 구체예에서, 3APS를 산출하거나 형성시키는 화합물은 3APS의 탄수화물-유도된 전구약물이다. 다른 구체예에서, 3APS를 산출하거나 형성시키는 화합물은 N-히드록시 전구약물이다. 다른 구체예에서, 3APS를 산출하거나 형성시키는 화합물은 환형 이중-보호된 전구약물이다. 또다른 구체예에서, 3APS를 산출하거나 형성시키는 화합물은 3APS 폴리머 (예를 들어 함께 연결된 두 개 이상의 3APS의 분자로 이루어진 분자)이다. 또다른 구체예에서, 3APS를 산출하거나 형성시키는 화합물은 3APS의 제미니형(gemini) 다이머이다. 특정 구체예에서, 시험관내 또는 생체내에서 3APS를 산출하거나 형성시킬 수 있는 3APS의 아미노산 전구약물은 본원에 기술된 일반적이거나 특정한 화학식 또는 구조 중 하나를 갖는다. 본 발명은 이러한 화합물, 이러한 화합물을 함유한 약제 조성물, 및 알츠하이머 질환과 같은 다양한 의학적 질환의 치료에서 이러한 화합물 또는 조성물을 사용하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 피검체, 바람직하게는 인간 피검체에 유효량의 본 발명의 전구약물을 투여함을 포함하여, 3APS의 치료 효능을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 3APS로 변환시키기 위한 방법을 제공한다. 3APS의 변환 및/또는 발생은 임의의 본 발명의 화합물을 예를 들어 혈액, 혈장 및/또는 뇌 세포와 접촉시킴을 포함한다. 이러한 변환은 시험관내 또는 생체내에서 일어날 수 있다. 이러한 변환은 또한 아민 결합을 분열시킬 수 있는 효소, 예를 들어 펩티다제, 또는 혈액, 혈장 및/또는 뇌에서 발견된 것을 포함하는, 본원의 다른 구조에 대해 적절한 다른 효소의 존재하에 일어날 수 있다.
본 발명은 또한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 알츠하이머 질환, 경증 인지 장애(mild cognitive impairment), 다운 증후군(Down's syndrome), 네덜란드형 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of the Dutch-Type), 대뇌 아밀로이드 맥관병증(cerebral amyloid angiopathy), 퇴행성 치매(a degenerative dementia), 혼합된 혈관성 및 퇴행성 기원(mixed vascular and degenerative origin)의 치매, 파킨슨 질환과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy)와 관련된 치매, 피질기저핵변성(cortical basal degeneration)과 관련된 치매, 또는 미만성루이소체(diffuse Lewy body) 타입의 알츠하이머 질환의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 상기 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피검체, 바람직하게는 인간 피검체에 치료학적 유효량의, 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 기술된 질환을 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공한다. 더욱 바람직하게는, 이러한 질환으로는 알츠하이머 질환이 있다. 따라서, 본 발명의 관련된 양태는 알츠하이머 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 인간 피검체에 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여함으로써 인간 피검체에서의 알츠하이머 질환의 예방 및/또는 치료에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 점막, 비강(비강내), 입, 또는 눈을 통해 또는 이의 아래로, 비강 스프레이, 츄잉검, 또는 안약으로, 귀를 통해, 예를 들어 귀약으로, 삽입물의 사용, 직장내에, 예를 들어 좌약 또는 관장제로, 질내로, 예를 들어 크럼 또는 로션으로, 또는 호흡기로, 예를 들어 비강내 또는 기관내 흡입에 의해 투여됨을 포함한다.
본 발명은 다른 양태에서 본원에 기술된 모든 모드 및/또는 비히클을 포함하는 임의의 모드 및/또는 비히클을 통해 본 발명의 화합물의 투여, 예를 들어 비강, 점막, 경피, 패치 등을 통해 3APS의 전구약물의 투여를 포함한다.
본 발명은 여러 양태에서 하기 나열된 양태에 관한 것이다:
양태 1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
Figure 112009026037405-pct00003
상기 식에서, B는 약동학적 조절 부분이며, 이는 임의적으로 A에 직접 또는 추가 연결기 L을 통해 간접적으로 결합되며;
A는 3-아미노-1-프로판설폰산 부분 (즉, L-B에 결합된 3APS)이며,
L은 B를 A에 공유적이고 분리가능하게 (바람직하게 및 통상적으로 NH2 기를 통해) 커플링시키기 위한 분리가능한 연결이거나, 부재이며, 이에 의해 L이 분리가능한 연결을 제공하는 직접 결합 또는 추가 화학적 구조일 수 있다.
양태 2. 양태 1에 따른 화합물,
여기서, L은 시험관내 또는 생체내에서 대사작용하거나 가수분해될 때 3APS를 형성시키는 연결이고/거나,
B는 인간 피검체에 화학식 I의 화합물의 투여시에 3APS의 치료학적 생체-분포를 증가시키는 부분이다.
양태 3. 양태 1에 따른 화합물,
여기서 B는 3-아미노-1-프로판설폰산 부분이다.
양태 4. 양태 1에 따른 화합물,
여기서, B는 아미노산 또는 펩티드이며,
L은 가수분해가능한 연결이다.
양태 5. 양태 1에 따른 화합물,
이는 하기에 기술되는 화학식 (I), (I-A), (I-C), (I-D), (I-E), (I-P), (I-P2), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XII-A) 또는 (XIII)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
양태 6. 양태 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는 약제 조성물.
양태 7. 하기 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 피검체에 치료학적 유효량의 양태 1의 화합물을 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환, 경증 인지 장애 다운 증후군, 네덜란드형 유전성 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 퇴행성 치매, 혼합된 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 파킨슨 질환과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비와 관련된 치매, 피질기저핵변성과 관련된 치매, 또는 미만성루이소체 타입의 알츠하이머 질환을 치료하거나 예방하기 위한 방법.
양태 8. 시험관내 또는 생체내에서 상기 화합물을 3APS로 물질대사하는 효소와 상기 화합물을 접촉시킴을 포함하여 양태 1의 화합물을 3APS로 변환시키는 방법.
양태 9. 상기 화합물을 혈장, 혈액 및/또는 뇌 세포와 접촉시킴을 포함한, 양태 8에 따른 방법.
양태 10. 3APS가 인간 피검체에 투여될 때 일어나는, 3APS의 물질대사, 예를 들어, 일차통과 물질대사를 감소시킴을 포함하여, 인간 피검체에서 3APS의 치료학적 생체-분포를 증가시키기 위한 방법.
양태 11. 3APS가 인간 피검체에 투여될 때 일어나는 3APS의 물질대사, 예를 들어 일차통과 물질대사를 감소시킴을 포함하여, 인간 피검체에서 3APS의 부작용을 감소시키는 방법 (예를 들어, 위장 과민증을 감소시키거나 예방하는 방법).
양태 12. 인간 피검체에 투여한 후에 3APS를 산출하거나 형성시키는 3APS의 전구약물 형태로 3APS가 투여되는 양태 10에 따른 방법.
양태 13. 전구약물이 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 양태 10에 따른 방법:
Figure 112009026037405-pct00004
상기 식에서, B는 약동학적 조절 부분이며, 이는 임의적으로 A에 직접 또는 추가 연결기 L을 통해 간접적으로 결합되며;
A는 3-아미노-1-프로판설폰산 부분 (즉, L-B에 결합된 3APS)이며,
L은 B를 A에 공유적이고 분리가능하게 (바람직하게 및 통상적으로 NH2 기를 통해) 커플링시키기 위한 분리가능한 연결이거나, 부재이며, 이에 의해 L이 분리가능한 연결을 제공하는 직접 결합 또는 추가 화학적 구조일 수 있다.
양태 14. 3APS가 호흡기를 통해, 기관내, 비강내, 점막을 통해 또는 아래로, 귀를 통해, 직장내, 또는 질내로, 또는 삽입물, 스프레이, 비강 스프레이, 츄잉검, 안약, 귀약(eardrop), 좌약, 관장제, 또는 질 크림 또는 로션에 의해 투여되는 양태 10에 따른 방법.
양태 15. 3APS의 생체이용률, 3APS의 AUC, 3APS의 뇌 수준, 3APS의 CSF 수준, 3APS의 Cmax, 3APS의 Tmax, 또는 3APS의 생체 흡수 중 하나 이상이 증가되는 양태 10의 방법.
양태 16. 알츠하이머 질환이 치료되거나 예방되는 양태 10에 따른 방법.
양태 17. 선택된 인간 조직에서 3APS의 효과적인 치료 수준이 증가되는 양태 10에 따른 방법.
양태 18. 인간 피검체의 뇌에서 3APS의 수준을 증가시키는 양태 17에 따른 방법.
양태 19. 3APS의 치료학적 효능을 증가시키는 양태 10에 따른 방법.
양태 20. 3APS의 일차통과 물질대사를 감소시키는 양태 10에 따른 방법.
양태 21. 3APS의 부작용을 감소시키는 양태 10에 따른 방법.
양태 22. 3APS의 경구 AUC가 적어도 20% 증가되는 양태 10에 따른 방법.
양태 23. 3APS를 전구약물의 형태 또는 3APS의 제미니 다이머의 형태로 투여함을 포함하여, 인간 피검체에서 3APS의 치료학적 생체-분포를 증가시키는 방법.
양태 24. 3APS를 비-경구적으로 또는 비-장으로 투여함을 포함하여, 인간 피검체에서 3APS의 치료학적 생체-분포를 증가시키는 방법.
양태 25. 3APS가 3APS의 간 일차통과 물질대사를 최소화시키는 경로 (경피, S.C, 비강 등) 또는 비히클 (패치, 삽입물, 스프레이, 제형 등)을 이용하여 전달하는 양태 10에 따른 방법.
양태 26. 분리가능한 연결이 3APS 또는 3APS의 유도체를 시험관내 또는 생체내에서 산출하거나 형성시키기 위해 선택되고, 예를 들어 연결이 가수분해로 또는 효소로 분리가능한 양태 1에 따른 화합물.
양태 27. 약동학적 조절 부분이 인간 피검체에 화학식 I의 화합물의 투여 시에 3APS의 치료학적 생체-분포를 증가시키기 위해 선택된 양태 1에 따른 화합물.
양태 28. 하기 화학식 I의 전구약물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 대사산물 또는 용매화물:
Figure 112009026037405-pct00005
상기 식에서, B는 약동학적 조절 부분이며, 이는 임의적으로 A에 직접 또는 추가 연결기 L을 통해 간접적으로 결합되며;
A는 3-아미노-1-프로판설폰산 부분 (즉, L-B에 결합된 3APS)이며,
L은 B를 A에 공유적이고 분리가능하게 (바람직하게 및 통상적으로 NH2 기를 통해) 커플링시키기 위한 분리가능한 연결이거나, 부재이며, 이에 의해 L이 분리가능한 연결을 제공하는 직접 결합 또는 추가 화학적 구조일 수 있으며,
상기 전구약물의 대사산물은 3APS 및/또는 본원, 예를 들어 실시예에서 확인된 대사산물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다른 대사산물일 수 있다.
본 발명의 추가적인 목적, 장점 및 특징은 대표적으로 기술된 하기 바람직한 구체예의 비제한적인 설명으로부터 더욱 자명하게 될 것이며, 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않을 것이다.
I. 정의
본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당해 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 편의를 위하여, 본원에서 사용된 특정 용어 및 구의 의미를 하기에 제공하였다.
참고문헌으로 본원에 포함된 특허공개, 특허, 및 특허출원에서의 용어의 정의가 본 명세서에 기술된 정의와 상반되는 범위까지, 본 명세서에서의 정의가 조절된다. 본원에서 사용되는 섹션의 제목은 단지 구조적인 목적을 위한 것으로서, 기술된 대상을 제한하는 것으로서 해석되지 않는다.
단수 형태는 그 내용을 달리 명확하게 기술하지 않는 한 복수 대상물을 포함하는 것으로 인식될 것이다. 따라서, 예를 들어, "화합물"을 함유하는 조성물에 대한 언급은 두 개 이상의 화합물의 혼합물을 포함한다. 또한, 용어 "또는"은 일반적으로 그 내용을 달리 명확하게 기술하지 않는 한 이의 의미에서 "및/또는"을 포함하는 것으로 사용된다.
본원에서의 화학적 구조는 당해 분야에 공지된 통상적인 표준에 따라 도시되었다. 따라서, 도시된 바와 같은 원자, 예를 들어 탄소 원자가 원자가를 충족하지 못하는 경우, 원자가는 수소 원자에 의해 충족되는 것으로 가정되지만, 수소 원자는 필수적으로 명확하게 도시되지 않는다. 수소 원자는 화합물의 일부인 것으로 추정될 것이다.
기호 "-"는 일반적으로 사슬에서 2개의 원자 간의 결합을 나타낸다. 따라서, CH3-O-CH2-CH(Rj)-CH3는 2-치환된-1-메톡시프로판 화합물을 나타낸다. 또한, 기호 "-"는 화합물에 대한 치환기의 부착점을 나타낸 것이다. 따라서, 예를 들어, 아릴(C1-C6)-알킬은 화합물에서 알킬 부분에 부착된 아릴알킬기, 예를 들어 벤질을 명시하는 것이다.
다중 치환기가 구조에 부착되는 것으로 명시되는 경우, 치환기가 동일하거나 상이할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 예를 들어, "1, 2 또는 3개의 Rq기로 치환되거나 비치환된 Rm"은 Rm이 1, 2, 또는 3개의 Rq기로 치환됨을 명시하는 것이며, 여기서 Rq기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "본 발명의 화합물" 및 균등한 표현은 본 발명의 적어도 하나의 목적을 위해 유용한 것으로서 본원에 언급된 화합물을 칭하는 것이며, 예를 들어, 이는 구조식, 예를 들어 (I), (I-A), (I-C), (I-D), (I-E), (1-P), (I-P2), (II), (III), (IV), (V), (Vl), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XII-A) 및 (XIII)를 포함하고, 본원에 언급된 특정 화합물, 예를 들어 A1 내지 A35, C1 내지 C26, B1 내지 B14, H1 내지 H4, G1 내지 G11, S1 내지 S14, 및 D1 내지 D8 등, 뿐만 아니라 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다. 본원에서의 구체예는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 배제할 수 있다. 화합물들은 이들의 화학적 구조 및/또는 화합물명으로 식별될 수 있다. 화학적 구조 및 화학물명이 상반되는 경우, 화학적 구조가 화합물의 식별에 확정적이다. 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있으며, 이에 따라 입체이성질체, 예를 들어 이중결합 이성질체 (즉, 기하이성질체), 거울상이성질체, 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본원에 기술된 화학적 구조는 입체이성질체적으로 순수한 형태(예를 들어, 기하학적으로 순수한, 거울상이성질체적으로 순수한, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한) 및 거울상이성질체 및 입체이성질체 혼합물을 포함하는, 기술된 화합물의 모든 가능한 거울상이성질체 및 입체이성질체를 포함한다. 거울상이성질체 및 입체이성질체 혼합물은 당업자에게 널리 알려진 분리 기술 또는 키랄 합성 기술, 예를 들어 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 HPLC), 면역검정 기술, 또는 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 혼합물을 각각 형성시키기 위한 공유 (예를 들어, 모서 에스테르(Mosher's ester)) 및 비공유 (예를 들어, 키랄 염) 결합된 키랄 제제를 이용하여 이들의 성분들로 분리될 수 있으며, 키랄염 또는 에스테르는 이후 통상적인 수단에 의해 교환되거나 분리되어 요망되는 이성질체를 회수한다. 화합물은 또한 에놀 형태, 케토 형태, 및 이의 혼합물을 포함하는 여러 개의 토우토머 형태(tautomeric form)로 존재할 수 있다. 따라서, 본원에 기술된 화학적 구조는 기술된 화합물의 모든 가능한 토우토머 형태를 포함한다. 기술된 화합물은 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 거의 풍부하게 발견되는 원자량과 상이한 원자량을 갖는 동위원소로 라벨링된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 2H (D), 3H (T), 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 화합물은 비용매화된 형태, 및 수화된 형태를 포함한 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 화합물은 수화되거나 용매화될 수 있다. 특정 화합물은 다중 결정형 또는 무정형으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리학적 형태는 본원에서 고려되는 용도에 대해 균등하고, 본 발명의 범위 내에 존재하는 것으로 의도된다. 또한, 화합물의 일부 구조가 도시될 때, 브래킷(bracket) 또는 균등물은 분자의 나머지에 일부 구조의 부착점을 명시한다.
용어 "전구약물" 및 균등한 표현은 시험관내 또는 생체내에서 직접 또는 간접적으로 활성 형태로 변환될 수 있는 제제를 칭한다 [R. B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action," Academic Press, Chap. 8; Bundgaard, Hans; Editor. Neth. (1985), "Design of Prodrug". 360 pp. Elsevier, Amsterdam; Stella, V.; Borchardt, R.; Hageman, M.; Oliyai, R.; Maag, H.; Tilley, J. (Eds.) (2007), "Prodrug: Challenges and Rewards, XVIII, 1470 p. Springer]. 전구약물은 특정 제제에 대한 생체분포 (예를 들어, 통상적으로 프로테아제의 반응 사이트로 들어가지 않는 제제를 허용하기 위함) 또는 약물동력학을 변경시키기 위해 사용될 수 있다. 다양한 기들은 전구약물, 예를 들어 에스테르, 에테르, 포스페이트 등을 형성시키도록 화합물을 개질시키는데 사용된다. 전구약물이 피검체에 투여될 때, 기는 효소로 또는 비-효소적으로, 환원적으로, 산화적으로 또는 가수분해적 등으로 분리되어 활성 형태를 나타낸다. 본원에서 사용되는 "전구약물"은 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물, 및 임의의 상기 화합물의 결정 형태를 포함한다. 전구약물은 필수적이지는 않지만, 모 약물로 변환될 때까지 종종 약리학적으로 불활성이다.
용어 "제미니 다이머(gemini dimer)" 및 균등한 표현은 함께 커플링된 동일한 제제 또는 약물의 적어도 두 부분을 포함하는 합성 화합물을 칭한다 [제미니 다이머에 대한 백그라운드에 대한 참고문헌; Hammell D C, Hamad M, Vaddi H K, Crooks P A, Stinchcomb A L. A duplex "Gemini" Prodrug of naltrexone for transdermal delivery. J Control Release. 2004. 97(2):283-90]. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 제미니 다이머는 적어도 하나, 바람직하게는 두 개의 약제학적으로 활성인 3APS 분자를 방출시키기 위하여 시험관내 또는 생체내에서 직접 또는 간접적으로 변환될 수 있는 두 개의 연결된 3APS 분자로 이루어진다.
용어 "카르바메이트"는 (-OC(O)N(또는 NH)-) 라디칼을 포함하는 기를 형성시키기 위한 아미노기에 연결된 옥시카르보닐 잔기 (OC(O)-)를 칭한다. 카르바메이트 기는 2차 (NH) 또는 3차 (N)일 수 있다. 이러한 용어는 추가로 섹션 II-B(a)에서 정의되어 있다.
용어 "아미드"는 라디칼 (-C(O)N(또는 NH)-)를 포함하는 기를 형성시키기 위하여 아민기에 결합된 카르보닐 (-C(O)-)을 함유한 유기 화합물을 칭한다. 아미드 기는 2차 (NH) 또는 3차 (N)일 수 있다. 이러한 용어는 섹션 II-A에서 추가로 정의된다. 용어 "비-아미노산 아미드"는 카르보닐 (-C(O)-)이 아미노산 잔기의 일부를 형성하지 않는 아미드기를 칭한다. 이러한 용어는 섹션 II-B(b)에서 추가로 정의된다.
용어 "탄수화물-유도된"은 예를 들어 3APS에 결합된 기가 폴리히드록시 알데히드, 폴리히드록시 케톤, 또는 폴리올이거나 이로부터 유래된 유기기이고, 단순한 화학적 변형, 예를 들어, 가수분해, 산화, 또는 환원으로 이러한 기로 변경시킬 수 있는 화합물을 칭한다. 이러한 기는 예를 들어, 당, 전분, 셀룰로즈 및 검을 포함한다. 이러한 용어는 또한 섹션 II-C에서 정의된다. 용어 "N-히드록시-유도된"은 (RO-N(또는 NH)-)를 형성시키기 위한 히드록시 또는 히드록시-유도된 기(예를 들어, 알콕시, 벤질옥시, 페녹시, 아실옥시 등)를 함유한 화합물을 칭한다. 이러한 용어는 추가로 섹션 II-D(a)에서 정의된다.
용어 "환형 이중-보호된"은 보호기가 3APS의 아민과 설폰산 둘 모두에 연결된 화합물을 칭한다. 이러한 용어는 추가로 섹션 II-D(b)에서 정의된다.
용어 "에스테르"는 화학식 RCOOR (카르복실산 에스테르) 또는 화학식 RSO3R' (설포네이트 에스테르)로 표시될 수 있는 화합물을 칭하며, 여기서, 기 R은 예를 들어 3APS 또는 이의 3-아미노프로판 부분일 수 있으며, 기 R'는 다른 유기기일 수 있다. 이러한 화합물들은 대개 물의 제거와 함께 카르복실산 또는 설폰산과 알코올 간의 반응에 의해 개별적으로 형성된다.
용어 "아미노산"은 일반적으로 카르복실산 기와 아민 기 둘 모두를 포함하는 유기 화합물을 칭한다. 용어 "아미노산"은 "천연" 및 "인공" 또는 "비-천연" 아미노산 모두를 포함한다. 추가적으로, 용어 아미노산은 O-알킬화거나 N-알킬화된 아미노산, 및 질소 또는 산소-함유 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, Lys, Orn, 또는 Ser)을 포함하며, 여기서 질소 또는 산소 원자는 아실화되거나 알킬화된다. 아미노산은 순수한 L 또는 D 이성질체, 또는 라세미체 혼합물을 포함한 L 및 D 이성질체의 혼합물일 수 있다. 일반적으로, 아미노산은 화학식 V의 잔기로 표시된다.
용어 "천연 아미노산" 및 균등한 표현은 통상적으로 천연 발생 단백질에서 확인된 L-아미노산을 칭한다. 천연 아미노산의 예는 알라닌 (Ala), 시스테인 (Cys), 아스파르트산 (Asp), 글루탐산 (Glu), 페닐알라닌 (Phe), 글리신 (Gly), 히스티딘 (His), 이소루신 (lie), 라이신 (Lys), 루신 (Leu), 메티오닌 (Met), 아스파라긴 (Asp), 프롤린 (Pro), 글루타민 (GIn), 아르기닌 (Arg), 세린 (Ser), 트레오닌 (Thr), 발린 (Val), 트립토판 (Trp), 티로신 (Tyr), β-알라닌 (β-ALA), 및 γ-아미노부티르산 (GABA)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "인공 아미노산"은 D 형태를 포함하는 천연 아미노산의 임의의 유도체, 및 α- 및 β-아미노산 유도체를 칭한다. 용어 "인공 아미노산" 및 비-천연 아미노산"은 본원에서 교호적으로 사용되고 동일한 부분을 포함한다는 의미를 갖는다. 본원에서 비-천연 아미노산으로서 분류되는 특정 아미노산, 예를 들어 히드록시프롤린은 특정 유기체 또는 특정 단백질 내에서 천연으로 발견될 수 있는 것으로 인식된다. 펩티드의 고체상 합성에서 중간체 사용을 위해 적절한 수많은 상이한 보호기를 갖는 아미노산은 상업적으로 입수가능하다. 20개의 가장 통상적인 천연 발생 아미노산 이외에, 하기 비-천연 아미노산 및 아미노산 유도체의 예는 본 발명에 따라 사용될 수 있다 (괄호 안은 일반적인 약어임): 2-아미노아디프산 (Aad), 3-아미노아디프산 (β-Aad), 2-아미노부티르산 (2-Abu), α,β-데히드로-2-아미노부티르산 (8-AU), 1-아미노시클로프로판-1-카르복실산 (ACPC), 아미노이소부티르산 (Aib), 3-아미노이소부티르산 (β-Aib), 2-아미노-티아졸린-4-카르복실산, 5-아미노발레르산 (5-Ava), 6-아미노헥산산 (6-Ahx), 2-아미노헵탄산 (Ahe), 8-아미노옥탄산 (8-Aoc), 11-아미노운데칸산 (11-Aun), 12-아미노도데칸산 (12-Ado), 2-아미노벤조산 (2-Abz), 3-아미노벤조산 (3-Abz), 4-아미노벤조산(4-Abz), 4-아미노-3-히드록시-6-메틸헵탄산 (Statine, Sta), 아미노옥시아세트산 (Aoa), 2-아미노테트랄린-2-카르복실산 (ATC), 4-아미노-5-시클로헥실-3-히드록시펜탄산 (ACHPA), 파라-아미노페닐알라닌 (4-NH2-Phe), 2-아미노피멜산 (Apm), 비페닐알라닌 (Bip), 파라-브로모페닐알라닌 (4-Br-Phe), 메타-클로로페닐알라닌 (2-Cl-Phe), 메타-클로로페닐알라닌 (3-Cl-Phe), 파라-클로로페닐알라닌 (4-Cl-Phe), 메타-클로로티로신 (3-Cl-Tyr), 파라-벤조일페닐알라닌 (Bpa), 3차-부틸글리신 (TLG), 시클로헥실알라닌 (Cha), 시클로헥실글리신 (Chg), 데스모신 (Des), 2,2-디아미노피멜산 (Dpm), 2,3-디아미노프로피온산 (Dpr), 2,4-디아미노부티르산 (Dbu), 3,4-디클로로페닐알라닌 (3,4-Cl2-Phe), 3,4-디플루오르페닐알라닌 (3,4-F2-Phe), 3,5-디요오도티로신 (3,5-I2-Tyr), N-에틸글리신 (EtGly), N-에틸아스파라긴 (EtAsn), 오르토-플루오로페닐알라닌 (2-F-Phe), 메타-플루오로페닐알라닌 (3-F-Phe), 파라-플루오로페닐알라닌 (4-F-Phe), 메타-플루오로티로신 (3-F-Tyr), 호모세린 (Hse), 호모페닐알라닌 (Hfe), 호모티로신 (Htyr), 히드록시라이신 (HyI), 알로-히드록시라이신 (aHyl), 5-히드록시트립토판 (5-OH-Trp), 3- 또는 4-히드록시프롤린 (3- 또는 4-Hyp), 파라-요오도페닐알라닌 (4-l-Phe), 3-요오도티로신 (3-l-Tyr), 인돌린-2-카르복실산 (Idc), 이소데스모신 (Ide), 알로-이소루신 (a-lle), 이소니페코트산 (Inp), N-메틸이소루신 (MeIIe), N-메틸라이신 (MeLys), 메타-메틸티로신 (3-Me-Tyr), N-메틸발린 (MeVaI), 1-나프틸알라닌 (1-NaI), 2-나프틸알라닌 (2-NaI), 파라-니트로페닐알라닌 (4-NO2-Phe), 3-니트로티로신 (3-NO2-Tyr), 노르루신 (NIe), 노르발린 (Nva), 오르니틴 (Orn), 오르토-포스포티로신 (H2PO3-Tyr), 옥타히드로인돌-2-카르복실산 (Oic), 페니실라민 (Pen), 펜타플루오로페닐알라닌 (F5-Phe), 페닐글리신 (Phg), 피페콜산 (Pip), 프로파르길글리신 (Pra), 피로글루탐산 (PGLU), 사르코신 (Sar), 테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 (Tic), 티에닐알라닌, 및 티아졸린-4-카르복실산 (티오프롤린, Th).
본원에서 사용되는 용어 "비환형"은 고리계가 없는 유기 부분을 칭한다.
용어 "지방족기"는 통상적으로 1개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄로 특징되는 유기 부분을 포함한다. 지방족기는 비환형 알킬기, 알케닐기, 및 알키닐기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 선형, 분지형 및 환형 알킬기를 포함하는, 1개 내지 12개의 탄소원자를 갖는 포화된 탄화수소를 칭한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 이소프로필, 3차-부틸, 2차-부틸, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 알킬은 비치환된 알킬기와 치환된 알킬기 둘 모두를 포함한다. 용어 "C1-Cn 알킬" (여기서, n은 2 내지 12의 정수임)은 1개 내지 명시된 "n" 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 2개 내지 12개의 탄소원자를 가지고, 선형, 분지형 및 환형 비방향족 알케닐기를 포함하고, 1개 내지 6개의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 불포화 탄화수소를 칭한다. 알케닐기의 예는 비닐, 알릴, 1-프로판-2-일, 1-부텐-3-일, 1-부텐-4-일, 2-부텐-4-일, 1-펜텐-5-일, 1,3-펜타디엔-5-일, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 에틸시클로펜테닐, 에틸시클로헥세닐, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 알케닐은 불포화 알케닐기 및 포화 알케닐기 둘 모두를 포함한다. 용어 "C2-Cn 알케닐" (여기서, n은 3 내지 12의 정수임)은 2개 내지 명시된 "n" 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기를 칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 2개 내지 12개의 탄소원자를 가지고, 선형, 분지형, 및 환형의 비방향족 알키닐기를 포함하고, 1개 내지 6개의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 불포화 탄화수소를 칭한다. 알키닐기의 예는 에티닐, 1-프로핀-3-일, 1-부틴-4-일, 2-부틴-4-일, 1-펜틴-5-일, 1,3-펜타디인-5-일 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 알키닐은 비치환된 알키닐기 및 치환된 알키닐기 둘 모두를 포함한다. 용어 "C2-Cn 알키닐" (여기서, n은 3 내지 12의 정수임)은 2 내지 명시된 "n" 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기를 칭한다.
탄소의 수가 달리 특정되지 않는 한, 본원에서 사용되는 "저급 지방족," "저급 알킬," "저급 알케닐," 및 "저급 알키닐"에서 "저급"은 이러한 부분이 적어도 하나 (또는 알케닐 및 알키닐에서 2개) 내지 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "시클로알킬," "지환족," "카르보시클릭" 및 균등한 표현은 3원 내지 15원 고리를 갖는 단일, 스피로 (하나의 분자를 공유함), 또는 융합된 (적어도 하나의 결합을 공유함) 카르보시클릭 고리계에서 포화되거나 일부 불포화된 카르보시클릭 구리를 포함하는 기를 칭한다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜텐-1-일, 시클로펜텐-2-일, 시클로펜텐-3-일, 시클로헥실, 시클로헥센-1-일, 시클로헥센-2-일, 시클로헥센-3-일, 시클로헵틸, 비시클로[4,3,0]노나닐, 노르보르닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 시클로알킬은 비치환된 시클로알킬기와 치환된 시클로알킬기 둘 모두를 포함한다. 용어 "C3-Cn 시클로알킬" (여기서, n은 4 내지 15의 정수임)은 고리 구조에서 3개 내지 명시된 "n" 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 칭한다. 탄소 개수가 달리 특정되지 않는 한, 본원에서 사용되는 "저급 시클로알킬"기는 이들의 고리 구조에서 3개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "헤테로시클로알킬" 및 균등한 표현은 3원 내지 15원 고리를 갖는 단일, 스피로 (하나의 원자를 공유함), 또는 융합된 (적어도 하나의 결합을 공유함) 카르보시클릭 고리계에서 포화되거나 일부 불포화된 카르보시클릭 고리를 포함하고, 1개 내지 6개의 헤테로 원자 또는 이러한 헤테로원자를 함유한 기 (예를 들어, NH, NRx (Rx는 알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬임), PO2, SO, SO2, 등)를 포함하는 기를 칭한다. 헤테로시클로알킬 기는 C-결합되거나 가능한 경우 헤테로원자-결합(예를 들어, 질소 원자에 의해)될 수 있다. 헤테로시클로알킬기의 예는 피롤리디노, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로디티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3,1,0]헥사닐, 3-아자비시클로[4,1,0]헵타닐, 3H-인돌릴, 퀴놀리지닐, 및 당 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 헤테로시클로알킬은 비치환된 헤테로시클로알킬기와 치환된 헤테로시클로알킬기 둘 모두를 포함한다. 용어 "C3-Cn 헤테로시클로알킬" (여기서, n은 4 내지 15의 정수임)은 고리 구조에 3개 내지 명시된 "n" 개의 원자를 가지고, 적어도 하나의 상기에서 정의된 헤테로기 또는 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬기를 칭한다. 탄소의 개수가 달리 특정되지 않는 한, 본원에서 사용되는 "저급 헤테로시클로알킬" 기는 이들의 고리 구조에 3개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "아릴" 및 "아릴 고리"는 컨쥬게이트된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 계 (융합되거나 융합되지 않음)에서 "4n+2"π (pi) 전자 (여기서, n은 1 내지 3의 정수임)를 가지고, 6개 내지 14개의 고리 원자를 갖는 방향족기를 칭한다. 폴리시클릭 고리계는 적어도 하나의 방향족 고리를 포함한다. 아릴은 직접 결합되거나, C1-C3 알킬기로 연결될 수 있다 (또한 아릴알킬 또는 아르알킬로 칭함). 아릴기의 예는 페닐, 벤질, 페네틸, 1-페닐에틸, 톨릴, 나프틸, 비페닐, 테르페닐, 인데닐, 벤조시클로옥테닐, 벤조시클로헵테닐, 아줄레닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페난트레닐, 안트라세닐, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 아릴은 비치환된 아릴기 및 치환된 알릴기 둘 모두를 포함한다. 용어 "C6-Cn 아릴" (여기서, n은 6 내지 15의 정수임)은 고리 구조에서 6개 내지 명시된 "n" 개의 원자를 가지고, 적어도 하나의 헤테로기 또는 상기에서 정의된 원자를 포함하는 아릴기를 칭한다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아릴 고리"는 컨쥬게이트된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 계(융합되거나 융합되지 않음)에서 "4n+2" π(pi) 전자 (여기서, n은 1 내지 3의 정수임)를 가지고, 5원 내지 14원 고리를 가지고, 1개 내지 6개의 헤테로 원자(예를 들어, N, O, S) 또는 이러한 헤테로 원자를 함유한 기 (예를 들어, NH, NRx (Rx는 알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬임), SO, 등)을 포함하는 방향족 기를 칭한다. 폴리시클릭 고리계는 적어도 하나의 헤테로방향족 고리를 포함한다. 헤테로아릴은 직접 결합되거나 C1-C3 알킬기에 의해 연결될 수 있다 (또한, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아르알킬로 칭함). 헤테로아릴기는 C-결합되거나 가능한 경우, 헤테로원자-결합(예를 들어, 질소 원자에 의해)될 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 피리딜, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐; 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 크로메닐, 이소크로메닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아질닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀로닐, 이소퀴놀로닐, 퀴녹사지닐, 나프티리디닐, 푸로피리디닐, 카르바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 디벤조푸라닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 헤테로아릴은 비치환된 헤테로아릴기 및 치환된 헤테로아릴기 둘 모두를 포함한다. 용어 "C5-Cn 헤테로아릴" (여기서, n은 6 내지 15의 정수임)은 고리 구조에 5개 내지 명시된 "n"개의 원자를 가지고, 적어도 1개의 상기에서 정의된 헤테로기 또는 원자를 포함하는 헤테로아릴 기를 칭한다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 기를 포함한다. 헤테로사이클의 예는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4αH-카르바조릴, 카르볼리닐, 카르마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디타이지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 에틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리독사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피리디닐, 2H-피롤, 피롤, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1 ,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 티아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 크산테닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 헤테로사이클은 비치환된 헤테로시클릭 기 및 치환된 헤테로시클릭 기 둘 모두를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아민" 또는 "아미노"는 화학식 -NRaRb의 비치환되거나 치환된 부분을 칭하며, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이거나, Ra와 Rb가 이에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 용어 아미노는 질소 원자가 적어도 하나의 탄소 또는 헤테로원자에 공유 결합된 화합물 또는 부분을 포함한다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "알킬아미노" 및 "디알킬아미노"는 이에 결합된 각각 하나 및 적어도 2개의 C1-C6 알킬기를 갖는 아민기를 의미한다. 용어 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 질소가 각각 적어도 하나 또는 두 개의 아릴기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "아미드" 또는 아미노카르보닐"은 카르보닐 또는 티오카르보닐기의 탄소에 결합된 질소 원자를 함유한 화합물 또는 부분을 포함한다. 용어 아실아미노는 본원에서 정의된 아실기에 직접 결합된 아미노기를 칭한다.
용어 "니트로"는 -NO2를 의미하며; 용어 "할로" 및 "할로겐"은 브롬, 염소, 불소 또는 요오드 치환기를 칭하며; 용어 "티올," "티오" 또는 "메르캅토"는 SH를 의미하며; 용어 "히드록실" 또는 "히드록시"는 -OH를 의미한다. 용어 "알킬티오"는 설프히드릴기가 결합된 알킬기를 칭한다. 적합한 알킬티오기는 1개 내지 약 12개의 탄소원자, 바람직하게는 1개 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 기를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "알킬카르복실"은 카르복실기가 결합된 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시" 또는 "저급 알콕시"는 산소 원자가 결합된 알킬기를 의미한다. 대표적인 알콕시 기는 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 기, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 3차-부톡시 등을 포함한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시 기 등을 포함한다. 용어 알콕시는 비치환되거나 치환된 알콕시 기 뿐만 아니라 과할로겐화된 알콕시기를 포함한다.
용어 "카르보닐" 또는 "카르복시"는 산소 원자에 이중결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 부분을 포함한다. 카르보닐을 함유한 부분의 예는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 언하이드라이드 등을 포함한다.
용어 "아실"은 수소 (즉, 포르밀), 지방족기(C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 예를 들어 아세틸), 시클로알킬기(C3-C8 시클로알킬), 헤테로시클릭 기(C3-C8 헤테로시클로알킬 및 C5-C6 헤테로아릴), 방향족기(C6 아릴, 예를 들어 벤조일) 등에 카르보닐 기의 탄소 원자를 통해 결합된 카르보닐 기를 칭한다. 아실기는 비치환되거나 치환된 아실기(예를 들어, 살리실로일)일 수 있다.
"치환" 또는 "치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용되는 원자가에 따르며, 치환이 예를 들어, 재배열, 사이클화, 제거, 등에 의해 자발적으로 변형되지 않는 안정한 화합물을 초래한다는 암시적인 조건을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 유기 화합물의 허용가능한 모든 치환기를 포함한다는 의미를 갖는다. 광범위한 양태에서, 허용가능한 치환기는 유기 화합물의 비환형 및 환형, 분지형 및 비분지형, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 허용가능한 치환기는 하나 이상일 수 있다. 용어 "치환된"은, 임의의 상기 기들과 결합할 때, 하나 이상의 위치에 아실, 아미노 (단순한 아미노, 모노 및 디알킬아미노, 모노 및 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함), 아실아미노(카르바모일, 및 우레이도를 포함), 알킬카르보닐옥시, 아릴, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알콕시카르보닐, 카르복시, 카르복실레이트, 아미노카르보닐, 모노 및 디알킬아미노카르보닐, 시아노, 아지도, 할로겐, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오카르보닐, 티오카르복실레이트, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 저급 알콕시, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 벤질옥시, 벤질, 설피닐, 알킬설피닐, 설포닐, 설페이트, 설포네이트, 설폰아미드, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 옥소, 구아니딘, 이미노, 포르밀 등과 같은 치환기로 치환된 기를 칭한다. 임의의 상기 치환기는 허용가능한 경우, 예를 들어 기가 알킬기, 아릴기 또는 다른 것들을 함유하는 경우 추가로 치환될 수 있다.
용어 "용매화물"은 유기물 또는 무기물이든지 간에 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 회합을 칭한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정형 고체의 결정 격자에 도입될 때 분리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 분리가능한 용매화물 둘 모두를 포함한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 헤미에탄올레이트 등을 포함한다.
화합물의 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 화합물의 염을 의미한다. 본원에서 정의된 모 화합물의 유리산 및 염기의 생물학적 효능 및 성질을 유지하거나 개선시키거나, 분자 상에 본래 염기성, 산성 또는 하전된 작용성의 장점을 가지며, 생물학적이지 않거나 달리 요망되지 않는 화합물의 염이 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 또한 예를 들어, 문헌[Berge et ai, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977)]에 기술되어 있다. 이러한 염에는 하기 (1) 및 (2)를 포함한다:
(1) 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 인산, 카르보네이트 형성제 등을 첨가함으로써 염기성 또는 포지티브로 하전된 작용성 상에 형성되거나; 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 락트산, 옥살산, 글리콜산, 피발산, t-부틸아세트산, β-히드록시부티르산, 발레르산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 시클로헥실아미노설폰산, 벤젠설폰산, 설파닐산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 3-페닐 프로피온산, 라우릴 설폰산, 라우릴 황산, 올레산, 팔미트산, 스테아르산, 라우르산, 엠본 (파모)산, 팔모산, 판토텐산, 락토비온산, 알긴산, 갈락타르산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루코헵톤산, 글루탐산, 나프토산, 히드록시나프토산, 살리실산, 아스코르브산, 스테아르산, 무콘산 등과 함께 형성된, 산부가염;
(2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 알칼리 금속 이온(예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리토 이온(예를 들어, 마그네슘, 칼슘, 바륨), 또는 다른 금속 이온들, 예를 들어 알루미늄, 아연,철 등으로 대체될 때 형성되거나; 유기 염기, 예를 들어 암모니아, 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 피페라진, 클로로프로카인, 프로카인, 콜린, 라이신과 함게 배위하는 염기부가염.
약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 부분을 함유한 모 제제로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 수중 또는 유기 용매 중 또는 이 둘의 혼합물 중에서 이러한 제제들의 자유 산 또는 염기 형태를 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조된다. 염은 제제의 최종 분리 또는 정제 동안, 또는 자유 산 또는 염기 형태의 본 발명의 정제된 화합물을 요망되는 상응하는 염기 또는 산과 별도로 반응시키고 이에 따라 형성된 염을 분리함으로써 인시튜(in situ)로 제조될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 또한 이들이 "내부 염"이기 때문에, 음이온 기에 공유 결합된 양이온 기를 함유한 쯔비터이온 화합물을 포함한다.
기술된 화합물의 모든 산, 염, 염기, 및 다른 이온성 및 비이온성 형태는 본 발명의 화합물로서 포함된다. 예를 들어, 화합물이 본원에서 산으로서 기술되어 있지만, 화합물의 염 형태 또한 포함된다. 마찬가지로, 화합물이 염으로서 기술되어 있지만, 산성 및/또는 염기성 형태 또한 포함된다.
"베타," "Aβ," 또는 "β-아밀로이드"는 예를 들어 37, 38, 39, 40, 41, 42, 및 43개의 아미노산을 포함하고 베타-세크레타제 분리 사이트에서 아미노산 37, 38, 39, 40, 41, 42, 또는 43으로 연장하는 베타 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 베타-세크레타제 매개된 분열로부터 얻어진 임의의 펩티드로서 정의된다. 또한, 상기 펩티드의 N-말단 절단된 종, 예를 들어 피로글루탐산 형태, pE3-40, pE3-42, pE3-43, pE11-42, pE11-43 등이 포함된다. 명명의 편리를 위하여, "Aβ1-42"는 본원에서 "Aβ(1-42)" 또는 간단하게 "Aβ42"로 언급될 수 있다 (본원에서 논의된 임의의 다른 아밀로이드 펩티드에 대해서도 마찬가지임). 본원에서 사용되는 용어 "베타," "Aβ," "β-아밀로이드," "아밀로이드-β"는 APP의 β-와 γ-분리 사이트 사이의 서열의 절단된 및 절단되지 않은 펩티드 종을 총괄적으로 언급하는 동의어이다.
용어 "아밀로이드-β 질환" 또는 "아밀로이드-β 관련 질환"은 경증 인지 장애; 혈관성 치매(vascular dementia); 조발성 알츠하이머 질환; 산발성 (비-산발성) 알츠하이머 질환 및 가족성 (유전성) 알츠하이머 질환을 포함한 알츠하이머 질환; 노화에 따른 인지기능 저하(age-related cognitive decline); 대뇌 아밀로이드 맥관병증 ("CAA"); 유전성 뇌출혈(hereditary cerebral hemorrhage); 노인치매(senile dementia); 다운 증후군; 봉입체 근염(inclusion body myositis; "IBM"); 또는 노화에 따른 황반변성(age-related macular degeneration; "ARMD"), 경증 인지 장애 ("MCI"), 대뇌 아밀로이드 맥관병증 ("CAA"), 노화에 따른 황반변성(age-related macular degeneration; ARMD)에 대해 사용될 수 있다.
"AUC"는 피검체에 화합물을 투여한 후 시간 함수에 따라 피검체의 생물학적 샘플 중 화합물의 농도를 나타낸 곡선 아래의 면적이다. 생물학적 샘플의 예는 생물학적 유체, 예를 들어 혈장 및 혈액, 또는 기관 균질 현탁액, 예를 들어 뇌 또는 간 균질 현탁액을 포함한다. AUC는 액체 크로마토그래피-직렬 질량 분석기 (LC/MS/MS)를 이용하여 다양한 시간 간격으로 생물학적 샘플, 예를 들어 혈장, 혈액 또는 뇌 균질 현탁액 중 화합물의 농도를 측정하고, 농도-대-시간 곡선 아래의 면적을 계산함으로써 결정될 수 있다. 약물 농도-대-시간 곡선으로부터 AUC를 계산하기 위한 적합한 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 본 설명과 관련하여, 3APS에 대한 AUC는 피검체에 화학식 (I), (I-A), (I-C), (I-D), (I-E), (I-P), (I-P2), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 또는 (XII-A)의 화합물을 경구 투여한 후 피검체의 혈장, 혈액 또는 뇌 균질 현탁액 중 3APS의 농도를 측정함으로써 결정될 수 있다. 본원에서 달리 기술하지 않는 한, AUC는 실시예 4에서 추가로 정의되는 AUC0-∞,를 의미한다.
"생체이용률"은 피검체에 약물 또는 이의 전구약물을 투여한 후 피검체의 전신 순환에 도달하는 속도 및 약물의 양을 칭하는 것이고, 예를 들어, 혈장 또는 약물에 대한 혈액 농도-대-시간 프로필을 평가함으로써 결정될 수 있다. 혈장 또는 혈액 농도-대-시간 곡선을 특징하는데 유용한 파라미터는 곡선 아래 면적 (AUC), 최대 농도의 시간 (Tmax), 및 최대 약물 농도 (Cmax)를 포함한다. 생체이용률은 종종 IV 투여 후 화합물의 AUC에 대한 특정 투여 모드 (예를 들어, 경구)에 대한 화합물의 AUC의 백분율의 비를 칭하는 F(%)로서 표시된다.
"생물학적 등가성(Bioequivalence)"은 환자에게 동일한 용량의 약물 또는 전구약물의 투여한 후에 약물의 흡수율 및 정도의 등가성을 칭하는 것이다. 본원에서 사용되는, 두 개의 혈장 또는 혈액 농도 프로필은, 두 개의 프로필의 평균 반응의 비율에 대한 90% 신뢰도 간격이 0.8 및 1.25의 한계 내에 있는 경우 생물학적 등가성이 있는 것이다. 평균 반응은 프로필의 특징적 파라미터, 예를 들어 Cmax, Tmax, 및 AUC 중 적어도 하나를 포함한다.
"Cmax"는 피검체에 약물 또는 전구약물의 용량을 투여한 후에 피검체의 생물학적 샘플 중 약물의 최대 농도이다.
"Tmax"는 피검체에 약물 또는 전구약물의 용량을 투여한 후에 피검체의 생물학적 샘플 중 약물의 최대 농도 (Cmax)에 대한 시간이다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 환자에 대한 단일 또는 다중 용량 투여시에 화합물의 양 또는 용량을 칭하는 것으로서, 이는 진단 또는 치료시에 환자에게서 요망되는 효과를 제공한다. 유효량은 당업자인 담당의사에 의해, 공지된 기술의 이용에 의해 및 유사한 상황하에서 얻어진 결과를 관찰함으로써 용이하게 결정될 수 있다. 투여된 화합물의 유효량 또는 용량을 결정함에 있어서, 피검체의 키, 나이 및 일반적인 건강; 수반되는 특정 질환; 질환의 정도 또는 관계 또는 중증도; 개개의 피검체의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여 모드; 투여된 제조물의 생체이용률 특징; 선택된 투약 요법; 수반되는 약제의 사용; 및 다른 관련된 상황을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다수의 인자가 담당의사에 의해 고려된다.
본원에서 사용되는 용어 "3APS의 치료학적 생체 분포"는 3APS 치료학적 활성에 영향을 미치는 3APS의 하나 이상의 약물동력학 파라미터를 칭하는 것이다. 이러한 약물동력학 (PK) 파라미터의 예는 3APS의 생체이용률, 3APS의 AUC, 3APS의 뇌 수준, 3APS의 CSF 수준, 3APS의 Cmax, 3APS의 Tmax, 및/또는 3APS의 생체 흡수 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "증가된 (또는 유사한 용어, 예를 들어 증가하는, 증가, 등) 3APS의 치료학적 효능" 및 "향상된 (또는 유사한 용어, 예를 들어, 향상하는, 향상 등) 3APS의 치료학적 효능"은 상기 "3APS의 치료학적 분포"에서 기술된 하나 이상의 파라미터에 의해 측정하여, 피검체, 예를 들어 동물 또는 인간에 투여될 때, 예를 들어 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 125%, 등 또는 그 이상, 예를 들어 2배 또는 4배, 또는 그 이상으로 증가된 3APS의 효능을 칭하는 것이며, 일한 증가는 수용액으로 경구로 투여된 동일한 몰 용량의 3APS에 관한 것이다. 바람직하게는 이러한 % 증가율은 또한 2005년 4월 12일에 출원된 USSN 11/103,656호의 표 3의 제형으로 경구로 투여된 3APS와 관련하여 달성된다. 효능은 또한 예를 들어 질환, 예를 들어 알츠하이머 질환의 특징에 대한 효과에 의해, 예를 들어 뇌에서 플라크의 감소에 의해, 또는 질환, 예를 들어, 기억 상실, 인지, 추론, 판단, 방향 등의 선택된 징후의 개선에 의해 측정될 수 있다. 이러한 질환의 특징에 대한 효과를 측정하는 방법은 2005년 4월 12일에 출원된 USSN 11/103,656호에 상세히 설명되어 있다.
용어 "3APS의 물질대사를 감소시킴" (또는 관련된 용어, 예를 들어 감소, 보다 덜, 낮춤, 감소시킴, 낮춰진 등)은 3APS의 위장관 또는 간에서의 일차통과 물질대사의 정도 또는 양 (피검체에 이를 비경구적으로 또는 특히 경구 제형으로 또는 전구약물의 형태로 투여시킴으로써)을 예를 들어, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 또는 심지어 100%로 감소시킴을 칭하며, 이러한 감소는 동일한 몰 용량의 3APS가 수용액으로 경구로 투여될 때 일어나는 3APS의 물질대사의 정도 또는 양에 관한 것이다. 바람직하게는 이러한 % 감소는 또한 2005년 4월 12일에 출원된 USSN 11/103,656호의 표 3의 제형으로 경구로 투여된 3APS와 관련하여 달성된다.
용어 "3APS의 부작용의 감소"는 3APS의 하나 이상의 부작용의 양 또는 이의 중증도를 예를 들어 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, or 99.9%, 또는 심지어 100%로 감소시킴을 칭하는 것이며, 이러한 감소는 동일한 몰 용량의 3APS가 수용액으로 경구적으로 투여될 때 나타내는 3APS의 부작용의 양 또는 중증도와 관련한 것이다. 바람직하게는 이러한 % 감소는 또한 2005년 4월 12일에 출원된 USSN 11/103,656호의 표 3의 제형으로 경구로 투여된 3APS와 관련하여 달성된다.
더욱 일반적으로, 용어 감소 등, 증가 등은 본원의 문맥에서 예를 들어 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 125%, 등, 또는 그 이상, 예를 들어 2배 또는 4배, 또는 그 이상으로의 백분율 변화를 칭하는 것이다.
본 발명에 의해 달성되는 효과를 위한 비교 근거를 형성시키기 위하여, 실시예 1 및 표 3에 대한 데이터를 포함하는 2005년 4월 12일에 출원된 USSN 11/103,656호에서의 모든 약물동력학 데이터는 본원에 참고문헌으로 포함된다.
"3APS"가 형성됨(예를 들어 제형 또는 전구약물로부터 방출됨)을 언급할 때, 모든 형태의 3APS, 예를 들어 이의 용매화물, 이의 이온적으로 해리된 형태, 이의 전하를 띤 형태 등이 포함된다.
"약제학적으로 허용되는"은 적당한 이익/위험 비율로 균형이 잡힌, 과도한 독성, 비양립성, 불안정성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하급 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 약물, 약제, 불활성 성분 등을 칭하는 것이다. 바람직하게는 이는 연방 또는 주정부의 관리기관에 의해 승인되거나 승인될 수 있거나, 동물, 및 더욱 구체적으로 인간에 사용하기 위한 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인식된 약전에 기술된 화합물 또는 조성물을 칭한다.
"약제학적으로 허용되는 비히클"은 화합과 함께 투여되는 희석액, 애쥬번트, 부형제, 또는 담체를 칭한다. "약제 조성물"은 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 비히클을 칭하며, 화합물과 함께 환자에게 투여된다.
"예방하는" 또는 "예방"은 질환 또는 질병에 걸릴 (즉, 질환에 노출되거나 이에 걸리기 쉬울 수 있는 환자에서 발달하지는 않았지만 질환의 증상을 아직 경험하지 않거나 나타나지 않은 질환의 적어도 하나의 임상적 증상을 야기시키는) 위험의 가능성 (또는 이에 대한 감염되기 쉬움)을 적어도 하는 것을 칭하는 것으로 의도된다.
임의의 질환 또는 질병의 "치료"는 일부 구체예에서, 하나 이상의 질환 또는 질병을 개선시킴(즉, 질환 또는 이의 하나 이상의 임상적 증상의 발달을 중지시키거나 감소시킴)을 칭하는 것이다. 특정 구체예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 적어도 하나의 물리적 파라미터를 개선시킴을 칭하며, 이는 환자에 의해 인식될 수 있거나 인식되지 않을 수 있다. 특정 구체예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 질병을, 물리적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 모두로 억제함을 칭한다. 특정 구체예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 질병의 개시를 지연시킴을 칭한다. 용어 "치료하는"은 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터, 예를 들어 감소; 완화; 증상의 경감 또는 피검체가 더욱 참을 수 있는 손상, 병상 또는 병태를 만듬; 퇴화 또는 감소율을 둔화시킴; 퇴화의 최종점을 보다 덜 쇠약시킴; 피검체의 물리적 또는 정신적 행복을 개선시킴; 또는 일부 상황에서, 치매의 개시를 예방함을 포함하는, 손상, 병상 또는 병태의 치료 또는 완화에서의 임의의 성공 징후를 칭하는 것이다. 증상의 치료 또는 완화는 신체 시험, 정신과적 평가, 또는 인지 시험, 예를 들어, CDR, MMSE, DAD, ADAS-Cog의 결과, 또는 당해 분야에 공지된 다른 시험의 결과를 포함하는 시험 객관적 또는 주관적 파라미터를 기초로 한다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 인지기능 저하 속도를 늦추거나 이의 범위를 감소시킴으로써 피검체의 치매를 성공적으로 치료한다.
"치료학적 유효량"은 질환을 치료하거나 예방하기 위해 환자에게 투여되는 경우, 질환의 치료 또는 예방을 달성하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 화합물, 질환 및 이의 중증도, 및 치료되거나 예방될 질환을 갖는 환자의 나이, 체중 등에 따라 변경될 것이다.
화합물 및 방법의 특정 구체예에 대해 하기에서 상세히 기술될 것이다. 기술된 구체예는 본 발명을 제한하려고 의도되지 않는다. 다른 양태에서, 본 발명은 경피 패치에 의하지 않거나 조성물로, 예를 들어 로션, 크림, 용액, 젤 또는 고형물로 국소 투여되지 않거나, 피하, 정맥내 또는 복막내 주사에 의하지 않거나 척수내로 또는 뇌를 통하지 않는 3APS의 투여를 포함한다.
II. 본 발명의 화합물
본 발명은 피검체, 바람직하게는 인간 피검체에 3-아미노-1-프로판설폰산(본원에서 3APS라 칭함), 또는 이의 염을 전달하기 위한, 방법, 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 시험관내 또는 생체내에서 3APS를 산출하거나 형성시키는 화합물을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 인간에 투여한 직후에 3APS를 산출하거나 형성시키는 전구약물을 포함한다. 이론으로 제한하려 하지 않는 한, 몇몇 양태에서 본 발명에 따른 전구약물은 연결 (하기에서 L)에 의해 3APS에 공유적이고 분리가능하게 연결된 "약물동력학 조절 부분" (하기에서 B)을 포함하며, 이는 혈액, 혈장 또는 다른 특정 조직(예를 들어, 뇌)에서 분리되어, 3APS를 방출할 것이다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009026037405-pct00006
상기 식에서, B는 약동학적 조절 부분이며, 이는 또한 직접적으로 또는 추가 연결기 L을 통해 간접적으로 A에 결합되거나 결합되지 않으며;
A는 3-아미노-1-프로판설폰산 부분이며;
L은 B를 NH2 기를 통해 A에 공유적이고 분리가능하게 커플링시키기 위한 분리가능한 연결(cleavable linkage)이며, 이에 의해 L은 직접 결합 또는 분리가능한 연결을 제공하는 추가적인 화학 구조일 수 있다.
적합한 약물동력학 조절 부분 (예를 들어, B)은 아미노산 또는 펩티드 부분, 카르바메이트 부분, 비-아미노산 아미드 부분, 탄수화물-유도된 부분 및 유사체, 예를 들어 이노시톨-유도된 부분, N-히드록시 및 이의 유도체 (예를 들어, 여기서 OH에서 H는 OH 보호기로 대체됨)를 포함한다. B는 또한 환형 이중 보호된 3APS 분자 및 전구체 (예를 들어, 여기서 부분은 3APS의 NH2 및 SO3H, 예를 들어 설핀산, 티올, 설피드, 디설피드 등을 연결함), 및 이의 조합을 포함할 수 있다. 더욱 일반적으로 B 부분은 N-보호기를 포함한다. B는 또한 분자 3APS 일 수 있다(제미니 다이머 참조).
적합한 연결 L은 혈액, 혈장 및/또는 뇌 세포에서 시험관내 또는 생체내에서 본원에서 언급된 효소 또는 다른 것들에 의해 본원에 기술된 바와 같이 분리되는 임의의 연결일 것이다. 연결은 일반적으로 펩티드, 아미드, 에스테르, 설피드, 디설피드, 카르복사메이트, 우레아, -N-O- 등과 같은 (이에 제한되지 않음) 분리가능한 것으로 알려진 결합, 본원에 기술된 구조에서 기술되는 바와 같은 결합 및 다른 것들을 포함할 것이며, 이들 모두는 일반적으로 화합물에서 연결 L로서 적용가능하다. 링커의 실제 분리가능성은 시험관내 및/또는 생체내에서 가수분해적-, 효소적- (예를 들어, 펩티다제, 에스테라제) 또는 신진대사-계열 시험 및 당해 분야에 널리 공지된 검정에 의해 평가될 수 있다. 국제 PCT 출원 WO 91/14434호, 공개된 출원 US 2005/0096317, US 2006/0046967 및 가출원 US 60/xxx,xxx (이와 동시에 출원됨)는 본 발명에 따라 유용할 수 있는 여러 링커를 기술하였는바, 본원에 참고문헌으로 포함된다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-A (및 이의 염, 에스테르 및 용매화물)에 관한 것이다.
Figure 112009026037405-pct00007
상기 식에서, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소 및 보호기로부터 선택되며, Rx 및 Ry 둘 모두는 수소가 아니며;
L1 및 L2는 각각 분리가능한 연결이며; Rx가 H인 경우, L1은 부재이며, Ry가 H인 경우, L2는 부재이다.
용어 "보호기"는 3APS의 아미노기의 물질대사를 억제하고 감소시키는 기를 칭한다. 보호기의 예는 아미노산 잔기, 카르바메이트, 비-아미노산 아미드, 탄수화물-유도된 잔기, N-히드록시-유도된 잔기, 환형 이중 보호기 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
바람직한 구체예에 따라, 본 발명의 화합물은 여러 이로운 성질들을 나타낸다. 일 구체예에서, 본 화합물은 본래 3APS의 투여와 관련된 간 및/또는 소화관 (예를 들어, 창자, 위 또는 장)에 의해 일차통과 물질대사를 방지하고 이에 의해 몰 당량의 3APS의 투여와 비교하여 3APS의 생체분포 및/또는 생체이용률을 증가시키는 전구약물이다. 간 일차통과 물질대사를 방지하는 것은 3APS의 약물동력학 파라미터, 예를 들어, 3APS의 AUC, Cmax 및/또는 Tmax를 변경시키거나, 개선시키거나, 증가시킨다. 일 구체예에서, 본 화합물은 본래 몰 당량의 3APS의 투여와 비교하여, 위장관에 의한 증가된 흡수를 나타내는 전구약물이다. 일 구체예에서, 본 화합물은 시간에 따른 3APS의 서방출을 제공하는 전구약물이다. 다른 구체예에서, 본 화합물은 본래 물 당량의 3APS의 투여와 비교하여 3APS의 뇌수준을 증가시키는 전구약물이다. 다른 구체예에서, 본 화합물은 본래 3APS의 투여와 관련된 일반적인 부작용을 감소시키는 전구약물이다. 예를 들어, 바람직한 구체예에서, 전구약물은 3APS 보다 양호한 위장 순응성을 나타낸다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 하기 이점 중 하나 이상의 달성한다: (1) 환자에 투여되는 3APS의 몰 용량을 감소시킴(예를 들어, 3APS와 비교하여 개선된 흡수에 기인하거나 3APS의 일차통과 대사산물의 감소에 기인함); (2) 3APS의 경구 투여와 관련된 위장 자극과 같은 일반적인 부작용을 방지함; (3) BBB로의 3APS의 투과를 개선시킴; (4) 3APS와 관련된 부작용을 감소시킴 (예를 들어, 위장 문제점을 감소시키거나 뇌에 도달하는 3APS의 상대적인 양을 증가시킴에 의함); (5) 요망되는 조직 또는 유체 (예를 들어, 뇌, CSF)에서 3APS의 농도 또는 수준을 증가시킴. 다른 이점은 당업자에게 자명할 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 염 형태와 산/염기 형태 둘 모두에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명은 염으로서 본원에 기술된 화합물의 특정 염 형태에 관한 것이며, 본 발명은 본 발명의 다른 약제학적으로 허용되는 염, 및 이의 산 및/또는 염기 형태를 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물의 염 형태에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 하기 표 1, 표 2, 표 3, 표 4 및 표 4B에 나타낸 것이다.
본 발명의 화합물은 다형성을 나타낼 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 다형체는 상이한 조건 하에서 결정화에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 재결정을 위한 상이한 용매 또는 상이한 용매 혼합물 사용; 상이한 온도에서 결정화; 결정화 동안 매우 빠르거나 매우 느린 냉각 범위에서의 다양한 냉각 모드. 다형체는 또한 전구약물을 가열시키거나 용융시킨 후에 점차 또는 빠르게 냉각시킴으로써 얻어질 수 있다. 다형체의 존재는 고체 프로브 NMR 분광법, IR 분광법, 시차주사열량법, 분말 X-선 회절 또는 다른 기술에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 용매화물의 형태, 예를 들어 수화물, 에탄올레이트, n-프로파날레이트, 이소-프로판올레이트, 1-부탄올레이트, 2-부탄올레이트, 및 다른 생리학적으로 허용되는 용매의 용매화물, 예를 들어 문헌[International Conference on Harmonization (ICH), Guidance for Industry, Q3C Impurities: Residual Solvents (1997)]에 기술된 클래스 3 용매로 존재할 수 있다. 본 발명은 각 용매화물 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따른 아미노산 또는 펩티드 부분, 카르바메이트 부분, 비-아미노산 아미드 부분, 탄수화물-유도된 부분 및 유사체, 예를 들어 이노시톨-유도된, N-히드록시 부분 및 유도체, 또는 전구약물의 임의의 다른 약동학적 조절 부분, 예를 들어 환형 이중 보호된 3APS 및 전구체 (예를 들어, 설핀산, 티올, 설피드, 디설피드 등), 및 이의 조합은 위장관 (예를 들어, 위 또는 장 루멘내에)에 의한 흡수 전에 및/또는 위장관 (예를 들어, 장 조직, 혈액, 간 또는 포유동물의 다른 적합한 조직에서)에 의한 흡수 후에 분리될 수 있다. 특정 구체예에서, 3APS는 전 전신적 물질대사로부터의 보호를 제공하기 위해 장점막 배리어를 통한 통과 동안 약동학적 조절 부분에 공유결합된 채로 유지된다. 특정 구체예에서, 본 발명에 따른 약물동력학 조절 부분은 장 또는 간의 세포 (예를 들어, 장세포, 간세포) 내에서 상응하는 3APS로 필수적으로 물질대사되지 않지만, 전신 순환 내에 모 3APS 분자를 형성시킨다. 특정 구체예에서, 투여된 전구약물 중 적어도 일부는 뇌에서 단 한 번, 즉 혈액 뇌 배리어 (BBB)를 통과한 후에 상응하는 3APS를 형성시킨다. 위장관에 의한 흡수 후에 본 발명에 따른 전구약물의 약동학적 조절 부분의 분열은 이러한 전구약물이 능동적 이동, 수동적 확산, 또는 능동적 및 수동적 공정 둘 모두의 조합에 의해 전신 순환으로 흡수되도록 할 수 있다. 따라서, 특정 구체예에서, 본 발명의 약제 조성물, 제형, 또는 투약 형태는 본 발명에 따른 상응하는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는 약제 조성물, 제형, 또는 투약 형태가 환자에게 경구적으로 투여된 후에 환자의 혈장 또는 혈액 중 3APS의 치료학적으로 유효한 농도로 적어도 약 1 시간, 적어도 2시간, 적어도 3시간, 4시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 12시간, 적어도 약 16시간, 적어도 약 20시간 동안, 및 특정 구체예에서, 적어도 약 24시간 동안 유지시킬 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 약제 조성물, 제형, 또는 투약 형태는 3APS의 Tmax를 적어도 2배, 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10배 이상 개선시킬 수 있다.
본 발명에 따른 특정 화합물의 약동학적 조절 부분은 화학적으로 및/또는 효소적으로 분열될 수 있다. 위, 장 루멘, 장 조직, 혈액, 간, 뇌, 또는 포유동물의 임의의 다른 적합한 조직에 존재하는 하나 이상의 효소는 화합물의 아미노산 또는 펩티드 부분을 효소적으로 분열시킬 수 있다. 약동학적 조절 부분이 위장관에 의한 흡수 후에 분열되는 경우, 본 발명에 따른 특정 화합물은 대장으로부터 전신 순환으로 흡수되는 기회를 가질 수 있다. 특정 구체예에서, 약동학적 조절 부분은 위장관에 의한 흡수 후 또는 BBB를 가로지른 후에 분열된다. 작동 이론이 본원에 논의되어 이지만, 화합물의 모든 일반적인 구조식 및 특정 명칭 및 화학식을 포함한 특정 화합물 구조에 대해, 본 발명은 달리 상세하게 기술하지 않는 한 임의의 이러한 이론으로 제한되지 않는다. 따라서, 모든 신규한 화합물의 모든 용도는 작동 메커니즘 또는 이론과는 무관하게 본 발명에 포함된다.
II-A. 아미노산 전구약물
바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 인간에 투여한 직후에 3APS를 산출하거나 형성시키는 아미노산 전구약물이다. 바람직한 전구약물은 아미드 결합에 의해 3APS의 아민기에 연결된 아미노산 잔기로 이루어진다. 아미노산 잔기는 효소, 예를 들어 펩티다제에 의해, 또는 임의의 다른 메커니즘에 의해 생체내에서 분열되어 3APS의 아민기를 유리시킬 수 있다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 일 양태는 하기 화학식 (II)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112009026037405-pct00008
상기 식에서, AA는 천연 또는 인공의 아미노산 잔기 또는 2개, 3개 또는 그 이상의 천연 또는 인공의 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드이다.
본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 (II)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112009026037405-pct00009
상기 식에서, aa1은 천연 또는 인공의 아미노산 잔기이며;
aa2 및 aa3은 각각 독립적으로 천연 또는 인공의 아미노산 잔기 또는 부재이다.
본 발명의 또다른 양태는 하기 화학식 (IV)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112009026037405-pct00010
상기 식에서, aa1은 천연 또는 인공의 아미노산 잔기이며;
aa2는 천연 또는 인공의 아미노산 잔기이거나 부재이다.
본 발명의 또다른 양태는 하기 화학식 (V)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112009026037405-pct00011
상기 식에서, aa1은 천연 또는 인공의 아미노산이다.
본 발명은 하기 화학식 (V-A)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112009026037405-pct00012
상기 식에서, aax는 발린, 프롤린, 라이신, 루신, 메티오닌, D-메티오닌, 세린, 알라닌, D-알라닌, 글리신, 이소루신, 히스티딘, 아미노이소부티르산, 페닐글리신, 트립토판, 티로신, O-벤질세린, O-벤질글루타민, 및 γ-아미노부티르산으로부터 선택된 아미노산 잔기이다.
바람직한 구체예에서, aax는 발린, 라이신, 메테오닌, 세린 및 O-벤질세린으로부터 선택된 아미노산 잔기, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일 구체예에서, 아미노산 잔기는 산 말단 (C-커플링된)에 의해 커플링된다. 일 구체예에서, 아미노산 잔기는 천연 아미노산 잔기, 또는 이의 염 또는 에스테르이다. 다른 구체예에서, 아미노산 잔기는 인공 아미노산 잔기, 또는 이의 염 또는 에스테르이다. 또다른 구체예에서, 아미노산 잔기는 예를 들어 단일 아미노산이 N 원자에 결합된 경우, 및 또한 다른 임의의 경우에서, 페닐알라닌이 아니다. 또다른 구체예에서, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 또는 화학식 V-A에서의 천연 또는 인공의 아미노산 잔기는 임의적으로 하기 화학식 (VI)로 표시된다:
Figure 112009026037405-pct00013
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 및 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C3-C15시클로알킬, C3-C15헤테로시클로알킬, C6-C15아릴, C5-C15헤테로아릴, NH(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)2, 및 C(O)(C1-C6알킬)로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R1 및 R2는 인접한 탄소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로시클로알킬을 형성하며;
R3은 H, 및 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C3-C15시클로알킬, C3-C15헤테로시클로알킬, C6-C15아릴, C5-C15헤테로아릴, C(O)(C1-C6알킬), 및 C(O)(C6-C10아릴)로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R3은, 두 개 이상의 아미노산 잔기가 존재할 때, 두 개의 아미노산 잔기 간의 결합이며;
R4는 H, 및 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R1 및 R4는 인접한 탄소 및 질소 원자와 함께 C3-C10헤테로시클로알킬을 형성하며;
n은 1 내지 10으로부터 선택된 정수이다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 R2가 H이고, 다른 모든 기가 상기에 기술된 바와 같은 화학식 VI의 아미노산 잔기를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 R2 및 R3 각각이 H이고, 다른 모든 기가 상기에 기술된 바와 같은 화학식 VI의 아미노산 잔기를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 R2 및 R3 각각이 H인 경우, R1이 아릴-치환된 C1알킬이 아닌 화학식 VI의 아미노산 잔기를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 R2 및 R3 각각이 H인 경우, R1이 -CH2아릴기가 아닌 화학식 VI의 아미노산 잔기를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 R2가 H이고 R3가 H 또는 결합인 경우, R1이 -CH2페닐기가 아닌 화학식 VI의 아미노산 잔기를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 aa1이 페닐알라닌이 아닌 화학식 V의 화합물을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 aa1 및 aa2 둘 모두가 D-페닐알라닌이 아닌 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 aa1 및 aa2 둘 모두가 L-페닐알라닌이 아닌 화학식 IV의 화합물을 제공한다. aa1 및 aa2 중 하나가 D-페닐알라닌인 경우, 다른 하나가 D-페닐알라닌 또는 D-티로신이 아닌 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 aa1 및 aa2 중 하나가 L-페닐알라닌인 경우, 다른 하나가 D-페닐알라닌 또는 L 또는 D-티로신이 아닌 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
표 1: 본 발명에 따른 대표적인 아미노산 전구약물
Figure 112009026037405-pct00014
Figure 112009026037405-pct00015
Figure 112009026037405-pct00016
본 발명에 따른 바람직한 아미노산 전구약물은 화합물 A2, A4, A6, A7 및 A18 (상기에 기술됨), 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물이다.
II-B. 카르바메이트, 비-아미노산 아미드 및 관련된 전구약물
본 발명의 특정 양태는 하기 화학식 (VII)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112009026037405-pct00017
상기 식에서, R5는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C3-C15시클로알킬, C3-C15헤테로시클로알킬, C6-C15아릴, C5-C15헤테로아릴, NH(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)2, 및 C(O)(C1-C3알킬)로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이며;
R6는 수소, 또는 C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6알킬), C(O)N(C1-C6알킬)2, 및 C(O)(C1-C6알킬)로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이거나; R5 및 R6은 인접한 탄소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로시클로알킬을 형성하며;
M은 산소, 황, 질소 또는 부재로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 염 형태 및 산/염기 형태 둘 모두에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명은 염으로서 본원에 기술된 화합물의 특정 염 형태에 관한 것이며, 본 발명은 본 화합물의 다른 약제학적으로 허용되는 염, 및 산 및/또는 염기 형태를 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물의 염 형태에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 M이 부재이고, R6가 H인 경우, R5가 1-(4-이소부틸페닐)에틸이 아닌 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 R6가 H이고 M이 NH 또는 부재인 경우, R5가 1-(4-이소부틸페닐)에틸이 아닌 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 R6가 H이고, M이 NH인 경우, R5가 벤질, 디페닐메틸, 헥실, 도데실, 아다만틸, 및 t-부틸이 아닌 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 R6가 H이고 M이 NH인 경우, R5가 수소, 1,4-디히드로-5,6-디메틸-4-옥소-2-피리미디닐, 및 5-에틸옥시카르보닐-1-펜틸이 아닌 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 M이 NH이고, R5 및 R6가 인접한 탄소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로시클로알킬을 형성하는 경우, 헤테로시클로알킬이 벤즈이미다졸-2-온, 테트라히드로-2,4,6-트리옥소-1,3,5-트리아진, 2,4-디옥소-1-이미다졸리딘, 2,4-디옥소-(디 또는 테트라히드로)-벤조[g]프테리딘, 4,10-디히드로-10-메틸-2,4-디옥소피리미도[4,5b]퀴놀린, 2-옥소-1-이미다졸리디닐, 및 3,4-디히드로-2,4-디옥소-1(2H)피리미딘이 아닌 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 M이 NH인경우, R5 및 R6이 인접한 탄소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 C3-12헤테로시클로알킬을 형성하는 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 R6가 H이고, M이 O인 경우, R5가 t-부틸 및 벤질이 아닌 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 R6가 H이고, M이 O인 경우, R5가 i-부틸 및 9H-플루오렌-9-일메틸이 아닌 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 R6가 H이고, M이 부재인 경우, R5가 벤질, 페닐, 3-피리디닐, 3-N-메틸피리디늄, 메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타플루오로페닐, 및 t-부틸이 아닌 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 R6가 H이고, M이 부재인 경우, R5가 n-부틸, i-부틸, n-프로필, i-프로필, 비닐, 2-프로페닐, 2-(1-데세닐), 2-(1-도데세닐), 1-(8-운데세닐), 옥틸, 데실, 운데실, 트리데실, 펜타데실, 헵타데실, 4-(N-옥시-2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐), 5-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2-벤조푸라닐), 4-니트로페닐, 및 3-페녹시페닐이 아닌 화학식 VII의 화합물을 제공한다.
a) 카르바메이트 전구약물
일부 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 인간에 투여 직후에 3APS를 산출하거나 형성시키는 카르바메이트 전구약물이다. 바람직한 전구약물은 카르바메이트 결합 (-OC(O)-NH-)에 의해 3APS의 아민기에 연결된 옥시카르보닐 잔기 (OC(O)-)를 포함한다. 아민 잔기는 효소에 의해 또는 가수분해를 포함한 임의의 다른 메커니즘에 의해 생체내에서 분열되어 3APS의 아민기를 유리시킬 수 있다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 인간에 투여한 직후에 3APS를 산출하거나 형성시키는 카르바메이트 전구약물이다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 특정 양태는 하기 화학식 (VIII)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112009026037405-pct00018
상기 식에서, R7은 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C3-C15시클로알킬, C3-C15헤테로시클로알킬, C6-C15아릴, C5-C15헤테로아릴, C7-C12아릴알킬, C7-C12헤테로아릴알킬, 및 이의 조합으로 선택된 치환되거나 비치환된 기이다.
일 구체예에서, R7의 정의는 치환되거나 비치환된 1-(알킬카르복시)알킬 기이다. 다른 구체예에서, R7은 치환되거나 비치환된 벤질 기이다. 다른 구체예에서, R7은 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬메틸렌기이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 R7이 t-부틸 또는 벤질이 아닌 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 다른 구체예에서, R7이 i-부틸 또는 9H-플루오렌-9-일메틸이 아닌 화학식 VIII의 화합물을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 염 형태 및 산/염기 형태 둘 모두에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명은 염으로서 본원에 기술된 화합물의 특정한 염 형태에 관한 것이며, 본 발명은 본 화합물의 다른 약제학적으로 허용되는 염, 및 산 및/또는 염기 형태를 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물의 염 형태에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 표 2에 나타내었다.
표 2 : 본 발명에 따른 대표적인 카르바메이트 전구약물
Figure 112009026037405-pct00019
Figure 112009026037405-pct00020
Figure 112009026037405-pct00021
Figure 112009026037405-pct00022
b) 비-아미노산 아미드 전구약물
일부 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 인간에게 투여된 직후에 3APS를 산출하거나 형성시키는 비-아미노산 아미드 전구약물이다. 바람직한 전구약물은 아미드 결합에 의해 3APS의 아민기에 연결된 카르보닐-함유 잔기를 포함한다. 카르보닐-함유 잔기는 효소에 의해 또는 임의의 다른 메커니즘에 의해 생체내에서 분열되어 3APS의 아민기를 유리시킬 수 있다.
바람직한 전구약물은 아미드 결합에 의해 3APS의 아민기에 연결된 카르보닐-함유 잔기, 및 아미드 결합을 내부적으로 분열시킬 수 있는 친핵체, 예를 들어 카르복실산 또는 알코올을 갖는 이러한 카르보닐-함유 기로 이루어진다. 아미노산 잔기는 효소에 의해, 또는 임의의 다른 메커니즘에 의해 생체내에서 분열되어 3APS의 아민기를 유리시킬 수 있다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 특정 양태는 하기 화학식 (IX)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112009026037405-pct00023
상기 식에서, R8은 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C3-C15시클로알킬, C3-C15헤테로시클로알킬, C6-C15아릴, C5-C15헤테로아릴로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이며;
R9는 수소, 또는 치환되거나 비치환된 C(O)(C1-C6알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6알킬), 또는 C(O)N(C1-C6알킬)2이거나; R8 및 R9는 인접한 탄소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로시클로알킬을 형성한다.
일 구체예에서, R8은 치환된 C1-C12알킬이다. 다른 구체예에서, R8은 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 치환되거나 비치환된 2-히드록시페닐, 치환되거나 비치환된 2-알킬카르보닐옥시페닐 기 또는 이의 조합으로부터 선택된 치환기로 치환된 C1-C12알킬이다. 또다른 구체예에서, R8은 표 3에 도시된 기로부터 선택된다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 R9가 H인 화학식 IX의 화합물이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 R8 및 R9가 인접한 탄소원자와 함께 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로시클로알킬을 형성하는 화학식 IX의 화합물이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 R8 및 R9가 인접한 탄소원자와 함께 치환되거나 비치환된 프탈이미드를 형성하는 화학식 IX의 화합물이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 R8 및 R9가 인접한 탄소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로사이클이 프탈이미드가 아닌 화학식 IX의 화합물이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 R9가 H인 경우, R8이 벤질, 페닐, 3-피리디닐, 3-N-메틸피리디늄, 메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타플루오로페닐, 및 t-부틸이 아닌 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 다른 구체예에서, R9가 H인 경우, R8이 n-부틸, i-부틸, n-프로필, i-프로필, 비닐, 2-프로페닐, 2-(1-데세닐), 2-(1-도데세닐), 1-(8-운데세닐), 옥틸, 데실, 운데실, 트리데실, 펜타데실, 헵타데실, 4-(N-옥시-2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐), 5-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2-벤조푸라닐), 4-니트로페닐, 및 3- 페녹시페닐이 아닌 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 R8이 n-부틸, i-부틸, n-프로필, i-프로필, 비닐, 2-프로페닐, 2-(1- 데세닐), 2-(1-도데세닐), 1-(8-운데세닐), 옥틸, 데실, 운데실, 트리데실, 펜타데실, 헵타데실, 4-(N-옥시-2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐), 5-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2-벤조푸라닐), 4-니트로페닐, 및 3-페녹시페닐로부터 선택된 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 R9가 H인 경우, R8C(O)rk 24-옥소콜란-24-일이 아닌 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 R9가 H인 경우, R8C(O)가 (3α,5β)-3-히드록시-24-옥소콜란-24-일, (3α,5β,12α)-3,12-디히드록시-24-옥소콜란-24-일, (3α,5β,7α)-3,7-디히드록시- 24-옥소콜란-24-일, 또는 (3α,5β,7α,12α)-3,7,12-트리히드록시-24-옥소콜란-24-일이 아닌 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 R8C(O)가 (3α,5β)-3-히드록시-24-옥소콜란-24-일, (3α,5β,12α)-3,12-디히드록시-24-옥소콜란-24-일, (3α,5β,7α)-3,7-디히드록시-24-옥소콜란-24-일, 및 (3α,5β,7α,12α)-3,7,12-트리히드록시-24- 옥소콜란-24-일로부터 선택된 화학식 IX의 화합물을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 염 형태 및 산/염기 형태 둘 모두에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명은 염으로서 본원에 기술된 화합물의 특정한 염 형태에 관한 것이며, 본 발명은 본 화합물의 다른 약제학적으로 허용되는 염, 및 산 및/또는 염기 형태를 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물의 염 형태에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 표 3에 나타내었다.
표 3 : 본 발명에 따른 대표적인 비-아미노산 아미드 전구약물
Figure 112009026037405-pct00024
Figure 112009026037405-pct00025
Figure 112009026037405-pct00026
II-C. 탄수화물-유도된 전구약물
일부 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 인간에 투여한 직후에 3APS를 산출하거나 형성시키는 탄수화물-유도된 전구약물이다. 본원에 기술된 본 발명에 따른 바람직한 전구약물은 연결, 예를 들어, 아미드, 카르바메이트, 우레아 또는 분열가능한 알킬기에 의해 3APS의 아민기에 연결된 탄수화물 또는 폴리올 유사체 잔기를 포함한다. 일 구체예에서, 탄수화물-유도된 부분은 예를 들어 탄수화물 유도체, 예를 들어 헥소즈, 펜토즈, 탄수화물-유도된 폴리올, 이노시톨, 도는 이노시톨-유도된 부분, 탄수화물-유도된 카르복실산, 아스코르브산, 핵산, 또는 뉴클레오티드이다. 연결 및/또는 탄수화물-유도된 잔기는 효소에 의해 또는 임의의 다른 메커니즘에 의해 생체내에서 분열되어 3APS의 아민기를 유리시킬 수 있다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 특정 양태는 하기 화학식 (X)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112009026037405-pct00027
상기 식에서, R10은 탄수화물, 탄수화물 유도체 또는 탄수화물-유도된 폴리올의 잔기, 예를 들어 -O- 기를 함유하거나 함유하지 않는, 바람직하게는 이를 함유하는 C5-6 포화되거나 일부 또는 전부 불포화된 시클로알킬기이며, 이는 각각 독립적으로 -OH, -OAc, -CH2OH, -OCH3, -CH2OAc 및 =0로부터 선택된 3개 내지 5개 치환기로 치환되며;
L은 연결 부분이거나 부재이며, 예를 들어 알킬기이며, 이는 바람직하게는 치환되거나 비치환된 저급 알킬기일 수 있으며, 이는 하나 이상의 -O- 및/또는 -NH- 기로 개재되거나(interrupted) 비개재되고, 하나 이상의 =0, -OH, 및/또는 -NH2 기로 치환되거나 비치환된다.
일 구체예에서, 본 발명은 L이 부재인 경우, R10이 2-데옥시-2-D-글루코즈가 아닌 화학식 X의 화합물을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 염 형태 및 산/염기 형태 둘 모두에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명은 염으로서 본원에 기술된 화합물의 특정한 염 형태에 관한 것이며, 본 발명은 본 화합물의 다른 약제학적으로 허용되는 염, 및 산 및/또는 염기 형태를 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물의 염 형태에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 표 4A에 나타내었다.
표 4A : 본 발명에 따른 대표적인 탄수화물-유도된 전구약물
Figure 112009026037405-pct00028
Figure 112009026037405-pct00029
Figure 112009026037405-pct00030
II-D. 기타 전구약물
일부 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 인간에 투여한 직후에 3APS를 산출하거나 형성시키는 전구약물로서, N-히드록시 전구약물 및 유도체, 환형 이중-보호된 전구약물, 3APS의 전구체이다.
a) N-히드록시-유도된 전구약물
더욱 구체적으로, 본 발명의 특정 양태는 하기 화학식 (XI)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112009026037405-pct00031
상기 식에서, R11은 수소, 또는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C3-C15시클로알킬, C3-C15헤테로시클로알킬, C6-C15아릴, C5-C15헤테로아릴, C(O)R12, 및 C(O)OR13로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이며;
R12 및 R13은 독립적으로 치환되거나 비치환된 C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C3-C15시클로알킬, C3-C15헤테로시클로알킬, C6-C15아릴, 및 C5-C15헤테로아릴로부터 선택된다.
일 양태에서, 본 발명은 R11이 히드록실이 아닌 화학식 XI의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 하기 화합물들을 포함한다:
Figure 112009026037405-pct00032
b) 환형 이중-보호된 전구약물
더욱 구체적으로, 본 발명의 특정 양태는 하기 화학식 (XII)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112009026037405-pct00033
상기 식에서, D는 카르보닐, 아미노산 잔기, 또는 치환된 메틸렌기이며;
X는 O, NH, 및 S로부터 선택된다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 특정 양태는 하기 화학식 (XII-A)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112009026037405-pct00034
상기 식에서, R14는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C3-C15시클로알킬, C3-C15헤테로시클로알킬, C6-C15아릴, C5-C15헤테로아릴로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이다.
본 발명의 화합물은 하기 화합물들을 포함한다:
Figure 112009026037405-pct00035
c) 이민 전구약물
더욱 구체적으로, 본 발명의 특정 양태는 하기 화학식 (XIII)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112009026037405-pct00036
상기 식에서, R15 및 R16은 독립적으로 수소, 또는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C3-C15시클로알킬, C3-C15헤테로시클로알킬, C6-C15아릴, 및 C5-C15헤테로아릴로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이다.
일 구체예에서, 본 발명은 R15 및 R16 둘 모두가 치환되거나 비치환된 아릴인 경우, R15와 R16 중 하나가 오르토 위치에서 히드록실기로 치환된 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 R15 및 R16 둘 모두가 치환되거나 비치환된 아릴인 경우, R15 및 R16 모두가 오르토 위치에서 히드록실기로 치환되지 않은 화학식 XIII의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 하기 화합물들을 포함한다:
Figure 112009026037405-pct00037
Figure 112009026037405-pct00038
일부 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 인간에 투여된 직후에 3APS를 산출하거나 형성시키는 전구약물로서, 섹션 II-A 내지 II-D에서 본원에 기술된 임의의 전구약물의 조합을 포함한다. 본 발명은 또한 설포네이트 에스테르, 설폰아미드, 설핀산, 설피드, 디설피드 등을 포함하는, 섹션 II-A 내지 II-D에 언급된 임의의 전구약물의 설폰산 전구체에 관한 것이다.
II-E. 올리고머 및 제미니 다이머
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 함께 연결된 두 개 이상의 3APS 분자를 포함할 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 다른 양태는 3APS의 폴리머, 즉 분리가능한 연결과 함께 연결된 두 개 이상의 3APS 분자를 포함하거나, 필수적으로 포함하거나, 이로 이루어진 분자에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 I-P의 화합물; 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 대사산물, 및 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112009026037405-pct00039
상기 식에서, A는 3-아미노-1-프로판설폰산 부분이며;
Lx는 두 개의 인접한 3APS 부분과 함께 공유적이고 분해가능하게 커플링하기 위한 분리가능한 연결이며;
p는 0, 또는 1 내지 5의 정수, 예를 들어 2, 3, 4, 또는 5이다.
당업자는 세 개 이상의 3APS 부분 (가능한 수는 2n-1이며, n은 트라이머(trimer)에 대해 3이며 (4 가능성), n은 테트라머(tetramer)에 대해 4임 (8 가능성) 등)을 함께 커플링시키기 위한 많은 가능한 변화 또는 오리엔테이션일 수 있는 것으로 용이하게 이해될 것이다. 게다가, 제미니 다이머에 대해 하기의 더욱 상세한 설명을 예시하는 것으로서, 이러한 연결은 3APS 분자의 NH2기 또는 SO3H 기에 의해 이루어질 수 있다. 예를 들어, 3APS의 트라이머 (즉, 3개의 3APS 분자)에 대해, 4개의 상이한 가능성을 가질 것이다:
Figure 112009026037405-pct00040
기호 "◆"는 3APS 분자의 NH2기를 나타내며, 기호 "-"는 3APS 분자의 SO3H기를 나타내며; 기호 "*"는 연결의 위치를 나타내는 것이다.
대안적으로는, 본 발명의 하기 화학식 I-P2의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009026037405-pct00041
상기 식에서, m은 2 내지 5의 정수이며;
A는 3-아미노-1-프로판설폰산 부분이며;
Ly는 A의 아미노 또는 설폰산 말단에서, 두 개 내지 다섯 개의 A 부분으로부터 공유적이고 분리가능하게 커플링하기 위한 다가 캐리어 부분이다.
바람직한 구체예에서, 화학식 I-P의 화합물은 "제미니 다이머"를 포함하거나 "제미니 다이머"이며, 즉 이들은 분리가능한 연결과 함께 연결된 2개의 3APS를 포함한다. 따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-C의 화합물 (및 이의 염, 에스테르 및 용매화물)에 관한 것이다:
Figure 112009026037405-pct00042
상기 식에서, L3은 아미노 연결 및 카르바메이트 연결을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 본원에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이한 연결을 이용하여 이들의 아미노 기에서 두 개의 3APS 분자를 연결시키는 2가 링커이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-D의 화합물 (및 이의 염, 에스테르 및 용매화물)에 관한 것이다:
Figure 112009026037405-pct00043
상기 식에서, L4는 X가 산소인 경우 에스테르 연결 또는 언히드리드(anhydride) 연결, X가 질소 (NH 또는 NR)인 경우 설폰아미드 연결, 또는 X가 황인 경우 티오설포네이트 연결을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 본원에서 정의된 바와 같이 동일하거나 상이한 연결을 이용하여 이들의 설폰산 기에서 두 개의 3APS 분자를 연결시키는 2가 링커이며; P는 수소 또는 N-보호기이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-E의 화합물 (및 이의 염, 에스테르 및 용매화물)에 관한 것이다:
Figure 112009026037405-pct00044
상기 식에서, L5는 화학식 I-C에서 정의된 연결을 이용하여 하나의 3APS 중의 아미노 기에서, 및 화학식 I-D에서 정의된 연결을 이용하여 다른 하나의 3APS 중의 설폰산 기에서 두 개의 3APS 분자를 연결시키는 2가 링커이다.
바람직한 구체예에서, 링커 Lx, L3, L4, 또는 L5, 또는 캐리어 부분 Ly는 2개, 3개, 4개 또는 5개 연결된 3APS 부분이 시험관내에서 또는 생체내에서, 직접 또는 간접적으로 변형되어 2개, 3개, 4개 또는 5개의 약제학적 활성의 3APS 분자를 방출시킬 수 있도록 선택된다. 모 3APS 분자(들)을 방출시키는 능력은 시험될 수 있으며, 많은 경우에, 예측될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 링커는 이들의 질소 원자 (일차통과 물질대사에 대한 보호를 개선시키기 위해)에 의해 3APS 분자를 결합시키기 위해 디자인되지만, 하기에서 예시된 바와 같이, 또한 이들의 설포네이트 기의 산소 원자에 의해 (예를 들어, 에스테르-타입의 연결을 통해) 또는 이들의 황 원자 (예를 들어, 설폰아미드 연결된 다이머)에 의해 3APS 분자를 결합시킬 수 있다. 상기의 다양한 치환 또한 가능하다. 당업자는 적절한 링커 및 연결 사이트를 선택하고 다양한 화학적 및/또는 생물학적 조건 하에서 효능 및 분열 능력에 대해 얻어진 생성물을 시험할 수 있을 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 표 4B에 나타내었다.
표 4B : 본 발명에 따른 대표적인 제미니 다이머
Figure 112009026037405-pct00045
Figure 112009026037405-pct00046
본 발명은 본 발명의 화합물의 염 형태 및 산/염기 형태 둘 모두에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명은 염으로서 본원에 기술된 화합물의 특정한 염 형태에 관한 것이며, 본 발명은 본 화합물의 다른 약제학적으로 허용되는 염, 및 산 및/또는 염기 형태를 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물의 염 형태에 관한 것이다.
III. 본 발명의 화합물의 합성
일반적으로, 본 발명의 모든 화합물은 하기 실시예에 기술된 방법 및/또는 다른 통상적인 방법에 의해, 용이하게 이용가능하고/거나 통상적으로 제조될 수 있는 출발 물질, 제제 및 통상적인 합성 과정을 이용하여 제조될 수 있다. 이러한 반응에서, 또한 공지되어 있지만 본원에 기술되지 않은 변형예를 사용할 수 있다. 특정의 신규하고 대표적인 본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 실시예 섹션에 기술되어 있다. 이러한 방법은 본 발명의 범위 내에 존재한다. 본원에 기술되고 동일한 일반적인 성질을 지닌 화합물의 작용적 및 구조적 균등물 (여기서, 화합물의 필수적인 특성 또는 유용성에 악영향을 미치지 않는 치환기의 하나 이상의 단순한 변형이 제조됨)이 또한 포함된다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 아미노산 전구약물은 하기 실시예 1-A, 및 예를 들어 반응식 1 및 2에 기술된 일반적인 반응식에 기술된 방법에 의해 또는 이의 변형예에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 카르바메이트 전구약물은 하기 실시예 1-B에 기술된 방법에 의해, 또는 이의 변형예에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 비-아미노산 전구약물은 하기 실시예 1-C에 기술된 방법, 및 일반적인 반응식, 예를 들어, 반응식 1 및 2에 기술된 아미드 커플링 단계로, 또는 이의 변형예에 의해 제조될 수 있다.
탄수화물-유도된 전구약물은 하기 실시예 1-D에 기술된 방법에 의해, 또는 사용된 연결 (카르바메이트, 우레아, 아미드 등)에 따른 공지된 커플링 반응에 의해, 또는 이의 변형예에 의해 제조될 수 있다.
N-히드록시 전구약물 및 이의 유도체는 아민기의 산화에 의해, 및 요망되는 경우, 이러한 N-히드록시기의 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응을 수행하기 위한 과정은 용이하게 이용될 수 있고, 당업자에게 알려져 있다.
환형 이중-보호된 전구약물은 사용된 D 및 X기에 따라, 이러한 기의 고리화를 위한 표준 과정에 따라 제조된다.
본 발명의 화합물은 제공된 특정 과정에 기술된 바와 같이, 본원에 기술된 합성식 및 프로토콜에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 그러나 당업자는 본 발명의 화합물을 형성하기 위한 다른 합성 경로가 사용될 수 있는 것으로 인식될 것이고, 하기는 주로 실시예로 제공되며, 이는 본 발명을 제한하지 않는 것으로 인식될 것이다["Comprehensive Organic Transformations" by R. Larock, VCH Publishers (1989)]. 또한 당해 분야에 표준화된 다양한 보호 및 탈보호 전략이 사용될 것이다["Protective Groups in Organic Synthesis" by Greene and Wuts (1991)]. 당업자는 임의의 특정한 보호기 (예를 들어, 아민, 히드록실, 티오, 및 카르복실 보호기)가 후속 반응 조건과 관련하여 보호된 부분의 안정성에 따를 것이고 적절한 선택을 판단할 것으로 인식될 것이다.
추가로 당업자의 지식을 예시하는 것으로 광범위한 화학적 문헌의 하기 샘플이 있다 ["Chemistry of the amino acids" by JP. Greenstein and M. Winitz, John Wiley & Sons, Inc., New York (1961 ); "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" by J. March, 4th Edition, John Wiley & sons (1992); T. D. Ocain, et al., J. Med. Chem., 31 , 2193-99 (1988); E. M. Gordon, et al., J. Med. Chem. 31 , 2199-10 (1988); "Practice of Peptide Synthesis" by M. Bodansky and A. Bodanszky, Springer-Verlag, New York (1984); "Asymmetric Synthesis: Construction of Chiral Molecules Using amino acids" by G. M. Coppola and H. F. Schuster, John Wiley & Sons, Inc., New York (1987); "The Chemical Synthesis of Peptides" by J. Jones, Oxford University Press, New York (1991 ); and "Introduction of Peptide Chemistry" by P. D. Bailey, John Wiley & Sons, Inc., New York (1992)].
본 발명의 화합물의 합성은 바람직하게는 용매 중에서 수행된다. 적합한 용매는 주변 실온 및 압력에서 액체이거나 반응에서 사용된 온도 및 압력 조건하에서 액체 상태로 유지된다. 용매의 선택은 당업자의 일반적인 기술 내에 존재하고, 반응 조건, 예를 들어, 온도, 시약 및 출발 물질의 특성, 시약 및 출발 물질의 용해도 및 안정성, 반응의 타입 등에 따를 것이다. 상황에 따라, 용매는 증류되거나 탈기될 수 있다. 용매는 예를 들어, 지방족 탄화수소 (예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인, 원유 에테르, 시클로헥산, 또는 메틸시클로헥산) 및 할로겐화된 탄화수소 (에를 들어, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 또는 디클로로벤젠); 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로나프탈렌, 에틸벤젠, 또는 크실렌); 에테르 (예를 들어, 디글림, 메틸-3차-부틸 에테르, 메틸-3차-아밀 에테르, 에틸-3차-부틸 에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란 또는 메틸테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 또는 디에틸렌글리콜 디메틸에테르); 아미드 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드); 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴); 케톤 (예를 들어, 아세톤); 에스테르 (예를 들어, 메틸 아세테이트, 또는 에틸 아세테이트); 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올); 물 및 이의 혼합물일 수 있다.
"활성화된 에스테르" 및 균등한 표현은 화학식 COX로 표시될 수 있으며, 여기서 X는 이탈기이며, 통상적인 예는 N-히드록시설포숙신이미딜 및 N-히드록시숙신이미딜 기; 전자-끄는 기(예를 들어, p-니트로, 펜타플루오로, 펜타클로로, p-시아노, 또는 p-트리플루오로메틸)로 치환된 아릴옥시기; 및 무수물 또는 혼합물 무수물을 형성하기 위한 카르보디이미드 또는 다른 통상적인 커플링 제제에 의해 활성화된 카르복실산, 예를 들어 -OCORa 또는 -OCNRaNHRb (여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-C6 알킬, C5-C8 알킬 (예를 들어, 시클로헥실), C1-C6 퍼플루오로알킬, 또는 C1-C6 알콕시기임)를 포함한다. 활성화된 에스테르는 인시튜로 형성될 수 있거나 분리가능한 제제일 수 있다. 에스테르 이탈기는 에를 들어, 설포숙신이미딜 에스테르, 펜타플루오로티오페놀 에스테르, 설포테트라플루오로페놀, 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 또는 헥실), 또는 치환되거나 비치환된 C6-C14 아릴 또는 헤테로시클릭기, 예를 들어, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2,2-디브로모에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 3-플루오로프로필, 4-클로로부틸, 메톡시메틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, N-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, N-부톡시메틸, 3차-부톡시메틸, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸, 3-메톡시프로필-4-메톡시부틸, 플루오로메톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 3-플루오로프로폭시메틸, 4-클로로부톡시에틸, 디브로모메톡시에틸, 2-클로로에톡시프로필, 플루오로메톡시부틸, 2-메톡시에톡시메틸, 에톡시메톡시에틸, 메톡시에톡시프로필, 메톡시에톡시부틸, 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, 9-안트릴메틸, 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-시아노벤질, 4-시아노벤질디페닐메틸, 또는 비스(2-니트로페닐)메틸 기일 수 있다.
III. 본 발명에 따른 아미노산 전구약물의 대표적인 합성
하기 반응식은 예시를 위한 것으로서 제한되게 의도되지 않는다. 3-아미노-1-프로판설폰산과 제 1 아미노산의 커플링은 일반적으로 하기 반응식 1로 표시될 수 있다:
Figure 112009026037405-pct00047
상기 식에서, R1, R2 및 R4는 상기에서 기술된 바와 같으며, Rz는 R3 또는 보호기이며, X는 활성화된 에스테르의 이탈기이다.
반응식 1에서, 3-아미노-1-프로판설폰산의 모노아미노산 전구약물은, 이의 자유 아미노기 (또는 보호된 설포네이트 에스테르 변형체)를 요망되는 아미노산의 활성화된 에스테르 (N-보호될 수 있음)와 반응시킴으로써 형성된다. 활성화된 에스테르의 기 C(O)X는 아실 할라이드, 혼합된 무수물, 숙신이미드 에스테르일 수 있거나, 염기 (예를 들어, 아민 (예를 들어 DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민), 히드록사이드 (예를 들어 나트륨 히드록사이드), 카르보네이트 (예를 들어 칼륨 카르보네이트), 등), 및 임의적으로 촉매 (예를 들어, 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt))의 존재하에 펩티드 커플링제 (예를 들어, 카르보디이미드 (예를 들어 EDC (1- (3-디메틸아미노프로필)-3-디이소프로필에틸카르보디이미드)) 및 우로늄 (예를 들어 HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)))에 의해 활성화된 카르복실산일 수 있다.
이러한 단계에서, 보호기 (아민 상의 Rz 또는 R1 및 R2 기에서의 헤테로원자 상에 존재하는 보호기)는 제거될 수 있다. 아민 이외의 다른 헤테로원자 상의 보호기는 추가 아미노산 커플링이 필요한 경우에 제거되지 않을 수 있다 (반응식 2). 산소 원자의 보호기는 벤질 및 실릴 에테르, 아세탈 및 에스테르를 포함할 수 있으며, 질소의 보호기는 카르바메이트 및 플루오렌 유도체를 포함할 수 있다. 이들은 널리 사용된 과정에 의해 분열된다 [예를 들어, Greene and Wuts (1991 ), 상기 참조].
Figure 112009026037405-pct00048
상기 식에서, R1, R2 및 R4는 각각 상기 반응식에서 R1, R2 및 R4로서 정의된 바와 같지만, R1, R2 및 R4와 동일하거나 동일하지 않을 수 있으며, R1, R2, R4, Rz 및 X는 상기에서 기술된 바와 같다.
반응식 2는 3APS에 결합된 두 개 이상의 아미노산을 포함한 전구약물을 형성시키기 위해 사용된다. 커플링 조건은 일반적으로 반응식 1에 대해 기술된 것과 동일하다. 이후 각 커플링 단계 사이에 아민 기를 탈보호하면서 아미노산은 동일한 방식으로 첨가된다. 다른 보호기가 잔기의 헤테로원자 상에 존재하는 경우, 이들은 이후 화학적 단계 동안에 제거될 수 있다.
일반적으로, 반응을 완결한 후에, 표준 기술에 따라 반응 혼합물로부터 생성물이 분리된다. 예를 들어, 용매는 생성물이 임의적으로 감압하에서 고체인 경우 증발 또는 여과에 의해 제거된다. 반응을 완결한 후에, 물은 잔기에 첨가되어 산성 또는 염기성의 수층을 제조하고, 침전된 화합물은 여과되지만, 물-민감성 화합물을 조작할 때 조심스럽게 한다. 유사하게는, 물은 소수성 용매와 함께 반응 혼합물에 첨가되어 타겟 화합물을 추출할 수 있다. 유기층은 물로 세척되고, 무수 마그네슘 설페이트 또는 나트륨 설페이트로 건조되고, 용매는 증발되어 타겟 화합물을 수득한다. 이에 따라 얻어진 타겟 화합물은 필요한 경우, 예를 들어 재결정화, 재침전, 크로마토그래피에 의해, 또는 이에 산 또는 염기를 첨가하여 염으로 변형시킴으로써 정제될 수 있다.
IV. 간 일차통과 물질대사를 최소화하거나 감소시킴으로써 3APS를 전달하기 위한 대안적인 경로 및 비히클
상기에서 명시된 바와 같이, 본 발명의 양태는 3APS의 간 일차통과 물질대사를 감소시키기 위한 신규한 투여 경로 (예를 들어, 피하, 경피, 비강내 등) 및 신규한 약제학적 비히클 (예를 들어, 패치, 삽입물, 스프레이, 제형 (경구 투여를 위한 것을 포함))에 관한 것이다.
경피 약물 전달 장치
경피 경로에 의한 약물의 전달은 관심이 증대되는 영역으로서, 혈액으로 약물의 지연된 정류 투입을 허용하는 장점을 제공한다. 3APS의 경피 전달은 본 발명의 바람직한 일 구체예인데, 이는 3APS의 투여와 관련된 간 일차통과 물질대사를 방지할 수 있으며, 이에 따라 3APS의 치료학적 효능을 증가시킬 수 있기 때문이다. 경피 전달은 또한 주사와 관련된 통증을 피하게 할 수 있고, 투약 순응성을 증가시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 특정 양태는 인지 장애의 치료에서 화합물의 효능을 향상시키기 위하여, 본 발명에 따른 화합물, 바람직하게는 3APS를 전달하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 경피 패치에 투여될 수 있는 본 발명에 따른 화합물, 바람직하게는 3APS를 전달하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 경피 약물 전달 장치는 당업자에게 널린 공지된 기술 및 구성요소를 이용하여 제작될 수 있다. 경피 약물 전달 장치는 통상적으로 임의적으로 착색된 폴리에스테르 막으로 이루어질 수 있는 후면층(backing layer), 약물 저장소, 시스템에서 피부 표면으로의 약물 전달 속도를 조절하는 미세다공성 막, 및 전달 시스템을 피검체에 접착시키기 위한 접착제 포뮬레이션을 포함한다. 임의적으로, 접착제 포뮬레이션은 약물을 포함할 수 있으며, 이에 따라 피검체에 패치의 적용시에 화합물의 더욱 직접적인 환약을 제공할 수 있다.
경피 약물 전달 장치는 또한 통상적으로 전달될 약물이 도입되는 캐리어 (예를 들어, 액체, 겔, 또는 고체 매트릭스, 또는 감압 접착제)를 포함한다. 약물-함유 캐리어는 이후 피부에 배치되고, 임의의 애쥬번트 및 부형제와 함께 약물은 피부로 전달된다. 통상적으로, 피검체의 피부와 접촉하지 않는 캐리어의 부분은 후면으로 커버된다. 후면은 환경으로부터 캐리어 (및 약물을 포함한, 캐리어에 함유된 구성요소)를 보호하도록 제공되고 환경으로의 약물 전달 장치의 구성성분의 손실을 방지한다. 각질층의 수화가 피부를 가로지르는 특정 약물의 이동을 향상시키는 것으로 알려져 있기 때문에, 때때로 후면(backing)이 약물 전달 장치에 의해 커버되는 부위에서 수분을 유지시키기 위하여 비교적 낮은 수분 투과율을 갖는 것이 요망될 수 있다. 피부를 호흡하게 함으로써 장기간 착용 동안 (예를 들어, 하루를 초과하는 시간 동안) 커버된 피부의 건강을 유지시키기 위하여, 또한 후면이 산소에 대한 비교적 높은 투과율을 갖는 것이 요망될 수 있다. 추가로, 후면이 약물 및 임의의 애쥬번트 및 부형제를 포함하는, 캐리어의 성분들과 접촉하기 때문에, 후면이 이의 구조적 보전, 인장 강도, 및 피부에 대한 적합성을 유지하도록 이러한 성분들에 대해 안정한 것이 중요하다. 또한, 후면이 캐리어로부터 약물 또는 다른 부형제를 흡수하지 않는 것이 요망될 수 있다. 특정의 저장소-타입 경피 약물 전달 장치의 제조와 연결하여, 또한 후면이 비교적 저온에서 자체적으로 및 다양한 다른 고분자 기판에 열 밀봉가능한 것이 요망될 수 있다. 경피 약물 전달 장치에서 사용하는 것으로 밝혀진 후면 물질은 금속 호일, 금속화된 플라스틱 막, 및 단일층 및 다층 폴리머막을 포함한다 [참조, 미국특허 5,264,219].
경피 패치의 구조에서 유용한 막은 당해 분야에 알려져 있고, 3M으로부터 상업적으로 입수가능한 CoTran™ 막, 예를 들어, COTRAN™ 9701, 9702, 9705, 9706, 9715, 9716, 9726, 및 COTRAN™ 9728 막을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 경피 패치의 구조에서 유용한 후면은 당해 분야에 알려져 있고, 3M으로부터 상업적으로 입수가능한 후면 물질, 예를 들어, COTRAN™ 및 SCOTCHPAK™ 후면을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 마찬가지로, 라이너(liner)는 당해 분야에 널리 알려져 있고, 여러 상업적 공급원으로부터 얻어질 수 있다. 임의적으로, 젤화제(gelling agent)는 임의적으로 20 부피% 이하로 첨가될 수 있다. 젤화제는 가교된 아크릴산 폴리머, 예를 들어 폴리머의 "카르보머" 패밀리, 예를 들어 상표명 CARBOPOL™으로 상업적으로 얻을 수 있는 카르복시폴리알킬렌; 소수성 폴리머, 예를 들어 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머 및 폴리비닐알코올; 셀룰로즈 폴리머, 예를 들어 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트, 및 메틸 셀룰로즈; 검, 예를 들어 트래거캔스 및 크산탄 검; 나트륨 알기네이트; 및 젤라틴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
당업자는 후면층, 약물 저장소, 막, 캐리어, 후면, 투과 인핸서(penetration enhancer), 젤화제 등의 적절한 조합 및/또는 농도를 용이하게 식별할 것이다. 필요한 경우, 당업자는 특허 문헌, 예를 들어 EP 1 602 367, US 2005/019384, US 2005/0074487 및 US 2005/175680호를 포함한, 대상에 대한 여러 공개문헌을 언급할 수 있으며, 이들 모두는 경피 약물 전달 장치를 기술하고 있으며, 이와 관련되어 있다. 예를 들어, 인간 피부를 통한 약물의 흡수는 특정 캐리어 또는 비히클과의 경피 전달의 실행 가능성을 결정하기 위하여 사용된다. 예를 들어, 인간 외피를 통한 본 발명에 따른 화합물, 바람직하게는 3APS의 투과는 유리 확산 셀(glass diffusion cell)을 이용하여 시험관내에서 측정될 수 있다. 그러므로, 화합물 흡수의 최적화는 투과 인핸서로서 본원에 기술되고 당해 분야에 알려진 제형의 사용에 의해 달성된다. 추가적인 널리 공지된 시험 및 검정은 투과율 연구, 흡수 연구, 확산 검정, 인간 외피를 통해 투과하기 위한 시간-경로 프로파일링, 자극 연구 등을 포함한다.
임상 연구는 약 100 및/또는 150 mg bid의 경구 용량이 인지 장애, 예를 들어 AD에 대한 유익한 치료를 형성시킬 수 있음을 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물, 바람직하게는 3APS의 경피 투여가 일차통과 물질대사를 감소시키는 것으로 여겨지기 때문에, 3APS의 투약은 경피로 투여될 때 감소될 수 있다. 다른 한편으로, 경피 투여는 일반적인 부작용, 예를 들어 약물의 경구 투여와 관련한 위장 자극을 방지함으로써 3APS의 투약을 증가시킬 수 있다.
경피 투약 형태의 이점은 감소된 투여 가능성으로 인하여, 개선된 피검체 순응성을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 경피 패치는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 간의 약제를 제공하기 위하여 제형될 수 있다. 대표적인 구체예에서, 경피 패치는 약 3일 동안의 약제를 제공하며, 그 전에 패치를 교체하는 것이 요망된다. 다른 대표적인 구체예에서, 경피 패치는 약 7일 동안의 약제를 제공하며, 그 전에 패치를 교체하는 것이 요망된다. 또한, 경피 투약은 본 발명에 따른 화합물의 임의의 요망되는 투여량으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경피 투약은 100 mg bid, 150 mg bid, 200 mg bid, 250 mg bid, 300 mg bid, 350 mg bid, 또는 400 mg bid의 경구 투여에 대해 균등한 투여량을 제공할 수 있다. 이와 같이, 150 mg bid의 경구 투여에 대해 균등한 투여량을 갖는 경피 패치(들)은 요망되는 시간, 예를 들어 4주 동안 피검체에 투여될 수 있으며, 이후 200 mg bid의 경구 투여에 대해 균등한 투여량을 갖는 패치 또는 패치들은 요망되는 시간 동안 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 패치의 요망되는 공급물, 예를 들어, 경피 패치의 1달 공급물을 함유할 수 있는 키트를 포함한다. 임의적으로, 키트는 다수의, 예를 들어 3개의 다르게 식별된 (숫자, 칼라 등) 부분으로 구성될 수 있으며, 여기서 제 1 부분의 내용물이 초기에 투여되고, 이후 제 2 부분의 내용물이 투여되고, 이후 제 3 부분의 내용물이 투여된다. 대안적으로는, 키트는 패치 및 경구 제형의 조합을 함유할 수 있다.
V. 피검체 및 환자 집단
용어 "피검체"는 Aβ-아밀로이드증이 Aβ-아밀로이드 질환, 예를 들어 알츠하이머 질환에 걸릴 수 있거나 이에 걸리기 쉬운 살아있는 유기체를 포함한다. 피검체의 예는 인간, 닭, 오리, 북경 오리(Peking duck), 거위, 원숭이, 사슴, 소, 토끼, 양, 염소, 개, 고양이, 마우스, 랫트, 및 이의 유전자 도입 종을 포함한다. 용어 "피검체"는 바람직하게 신경 세포 사멸로 특징되는 상태에 걸리기 쉬운 동물, 예를 들어 포유동물, 예를 들어 인간을 포함한다. 동물은 질환에 대한 동물 모델, 예를 들어 알츠하이머-타입 신경 병리학을 갖는 유전자 도입 마우스일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 피검체는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간 피검체이다.
용어 "인간 피검체"는 3APS 투여로부터의 이익을 얻기 쉬운 인간, 및 더욱 구체적으로 아밀로이드-β 관련 질환에 걸리기 쉽거나 이러한 질환을 갖는 것으로 진단되고/거나 퇴행성 신경질환, 예를 들어 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환 등으로 고통당하는 인간을 포함한다.
본 발명의 특정 구체예에서, 인간 피검체는 본 발명의 방법에 의한 치료를 필요로 하고, 이러한 필요성을 기초로 한 치료를 위해 선택된다. 치료될 피검체는 당해 분야에서 인식되고, β-아밀로이드 침착과 관련된 질환 또는 질병을 갖는 것으로 인식되고 이러한 질환 또는 질병의 증상을 갖거나, 이러한 질환 또는 질병의 위험을 갖는 피검체를 포함하며, 진단, 예를 들어 의학적 진단을 기초로 하여 치료로부터의 이점 (예를 들어, 질환 또는 질병, 이러한 질환 또는 질환의 증상, 또는 질환 또는 질병의 위험의 치료, 치유, 예방, 경감, 완화, 변경, 개선(remedy), 완화(ameliorate), 개선(improve) 또는 영향)으로 예상될 것이다.
예를 들어, 인간 피검체는 30세 이상, 40세 이상, 50세 이상, 60세 이상, 70세 이상, 80세 이상, 85세 이상, 90세 이상, 95세 이상의 인간일 수 있다. 이러한 피검체는 호르몬 (에스트로겐) 대체 요법 중일 수 있는 생리 후 여성을 포함한 여성일 수 있다. 이러한 피검체는 또한 남성일 수 있다. 다른 구체예에서, 이러한 피검체는 40세 이하이다.
바람직한 구체예에서, 피검체는 알츠하이머 타입 신경병리학을 갖는 인간 피검체이다. 현재 알츠하이머 질환에 걸린 개체는 특징적 치매, 및 하기 기술된 위험 인자의 존재로부터 인식될 수 있다. 또한, 인지 및 신경학적 시험을 기초로 한 여러 진단 시험은 AD를 갖는 개체를 식별하기 위해 이용가능하다. 예를 들어, 알츠하이머 질환에 걸린 개체는 임상적 치매 등급 (Clinical Dementia Rating (CDR)) 스케일, 간이정신상태 평가(Mini-mental State Examination, MMSE), 알츠하이머 질환 평가 스케일-인지 서브스케일 (ADAS-Cog), 또는 본원에 논의된 바와 같은 당해 분야에 공지된 임의의 다른 시험에 의해 진단될 수 있다. 보다 많은 정상 집단을 평가하기 위해 디자인된 다른 매트릭스와 함께 MMSE 및 ADAS를 포함하는 적합한 매트릭스에서의 베이스라인 스코어는 위험 집단을 발견하기 위해 사용될 수 있다. 위험 그룹을 확인하기 위한 다른 방법은 소변 중의 신경사 단백질에 대한 검정을 이용한다[Munzar et al., Neurology and Clinical Neurophysiology, Vol. 2002, No. 1]. 알츠하이머 질환에 대한 높은 위험을 갖는 환자는 또한 전-알츠하이머 증후학과 관련된 기억 상실 또는 다른 어려움의 초기 징후, 알츠하이머 질환의 가족력, 경증 인지 장애 (MCI)를 가진 환자, 유전적 인자, 나이, 성별 및 알츠하이머 질환에 대한 높은 위험을 예측하기 위해 밝혀진 다른 특징들을 스크린함으로써 집단으로부터 선택될 수 있다.
용어 "예방" 또는 "예방하는"은 또한 이러한 질환 또는 병태의 위험 (또는 이에 걸리기 쉬운)을 갖는 피검체에 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여함을 기술하기 위해 사용된다. 질환 또는 병태의 예방을 위한 치료를 수용할 수 있는 환자는 질환 또는 병태의 위험을 가지지만 증상을 나타내지 않는 개체, 및 현재 증상을 나타내는 환자를 포함한다. 알츠하이머 질환의 경우에, 나이가 많은 경우, 실제로 누구나 알츠하이머 질환에 걸릴 위험이 있다. 그러므로 본 방법은 대상 환자의 위험의 임의의 평가 없이 일반적인 집단에 예방적으로 투여될 수 있다. 그러나, 본 방법은 알츠하이머 질환의 알려진 위험을 갖는 개체에 대해 특히 유용하다. 이러한 개체는 이러한 질환에 걸린 적이 있고 이미지화 방법, 예를 들어 MRI, PET, SPECT 등에 의해 진단된 뇌 플라크(brain plaque)를 포함한, 유전적 또는 생화학적 마커의 분석에 의해 위험성을 갖는 상대를 갖는 개체를 포함한다. 이러한 이미지 방법의 예는 문헌[Burggren et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, vol. 2002, no. 2, pp. 385-393, and Sair et al., Neuroradiology, vol. 46, pp. 93-104 (2002)]에 논의되어 있다. 과학 문헌에서 확인되거나 제안된 알츠하이머 질환 소인은 이 중에서 피검체가 알츠하이머 질환에 걸리기 쉬운 유전형; 피검체가 알츠하이머 질환에 걸리기 쉬운 환경 인자; 피검체가 알츠하이머 질환에 걸치기 쉬운 바이러스 및 박테리아 제제에 의한 감염증의 과거력; 및 피검체가 알츠하이머 질환에 걸리기 쉬운 혈관 인자를 포함한다. 알츠하이머 질환에 대한 유전학적 위험 마커는 APP 유전자에서의 돌연변이, 구체적으로 각각 하디(Hardy) 및 스웨디시(Swedish) 돌연변이로 언급되는 위치 717 및 위치 670에서의 돌연변이를 포함한다 [Hardy et al., TINS 20, 154-158 (1997)]. 다른 위험 마커는 프레세닐린(presenilin) 유전자, PS1 및 PS2, 및 ApoE4, AD의 가족력, 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia) 또는 죽상동맥경화증(atherosclerosis)에서의 돌연변이이다. 이러한 피검체는 진단학적 뇌 이미지화 기술, 예를 들어 뇌 활성, 플라크 침착, 또는 뇌 기능퇴화를 측정한 기술에 의해 위험한 것으로 보여질 수 있다. 인간 피검체는 또한 인지 시험, 예를 들어 임상적 치매 등급 ("CDR"), 알츠하이머 질환 평가 스케일-인지 ("ADAS-Cog"), 치매에 대한 장애 평가 ("DAD") 또는 간이정신상태 평가 ("MMSE")에 의해, 및/또는 당해 분야에 공지된 다른 임의의 인자 시험에 의해 위험한 것으로 보여질 수 있다.
다른 구체예에서, 인간 피검체는 알츠하이머 질환의 증상을 나타내지 않는다. 다른 구체예에서, 피검체는 40세 이상이고, 알츠하이머 질환의 증상을 나타내지 않는다. 다른 구체예에서, 인간 피검체는 40세 이상이고, 하나 이상의 알츠하이머 질환의 증상을 나타낸다.
본 발명의 방법 및 화합물을 이용함으로써, 피검체의 혈장 또는 뇌척수액 (CSF) 중의 아밀로이드 β 펩티드의 수준이 치료 전에 약 10 내지 약 100%, 또는 심지어 약 50 내지 약 100%, 예를 들어 15, 25, 40, 60, 70, 75, 80, 90, 95 또는 99%로 현저하게 감소될 수 있다. 따라서, 특정 구체예에서, 인간 피검체는 본 방법에 따른 치료 전에 혈액 및/또는 CSF 중에서의 아밀로이드 Aβ40 및 Aβ42 펩티드의 상승된 수준, 예를 들어 약 10pg/mL 이상, 또는 약 20pg/mL 이상, 또는 약 35pg/mL 이상, 또는 심지어 약 40pg/mL 이상의 Aβ40 수준; 및 30pg/mL 내지 약 200pg/mL 또는 심지어 약 500pg/mL의 Aβ42 수준을 가질 수 있다. 유사하게는, 일부 구체예에 따라서, 본 발명의 방법 및 화합물은 뇌에서 Aβ 플라크 또는 Aβ 침착물의 크기 및/또는 수를 치료 전의 수준과 비교하여 약 10 내지 약 100%, 또는 심지어 약 50 내지 약 100%, 예를 들어, 15, 25, 40, 60, 70, 75, 80, 90, 95 또는 99% 감소시킨다.
VI. 약제 조성물
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 투여 전에 당해 분야에 널리 공지된 기술 및 과정을 이용하여 약제 조성물로 제형화된다. 따라서, 다른 구체예에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 본원의 임의의 화학식에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는 약제 조성물(예를 들어, 용액, 현탁액 또는 에멀젼), 및 이러한 약제 조성물을 이용하고 제조하는 방법에 관한 것이다.
약제 조성물은 적합한 투여 (경구, 비경구, (IV, IM, 데포o-IM, SC, 및 데포 SC), 설하, 비강내(흡입), 포막내, 국소내, 또는 직장내)로 제형화된다. 적합한 약제학적으로 허용되는 비히클은 경구, 비경구, 비강, 점막, 경피, 국소, 포막내, 직장, 정맥내(IV), 동맥내(IA), 근육내(IM) 및 피하(SC) 투여 경로를 위해 적합한 임의의 비-면역원성 약제학적 담체 또는 희석제, 예를 들어 포스페이트 완충액 염수 (PBS)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 또한, 본 발명은 동결건조되고, 재국성되어 정맥내, 근육내 또는 피하 주사로 투여하기 위한 약제학적으로 허용되는 제형을 형성시킬 수 있는 화합물을 포함한다. 투여는 또한 피부내 또는 경피일 수 있다.
비히클은 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유한 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 코팅, 예를 들어 레시틴을 사용하고, 분산액의 경우에 요망되는 입자 크기를 유지시키고, 계면활성제를 이용함으로써 유지될 수 있다. 미생물 작용의 억제는 다양한 항박테리아제 및 항균제, 예를 들어 파라벤스, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살, 등에 의해 달성될 수 있다. 수많은 경우에, 조성물에 등장제, 예를 들어, 당, 나트륨 클로라이드 또는 폴리알코올, 예를 들어 만니톨 및 소르비톨이 포함된다. 주사가능한 조성물의 지연된 흡수는 조성물 내에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.
바람직하게는, 본 발명은 경구적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 제형은 경구 투여를 위해 적합한 것을 포함한다. 제형은 일반적으로 단위 투약 형태로 존재할 수 있거나, 약학 분야에서 널리 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 비히클 (예를 들어, 불활성 희석액 또는 동화될 수 있는 식용 담체), 및 임의적으로 하나 이상의 보조 성분과 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미세하게 분쇄된 고체 담체, 또는 둘 모두를 균질하고 친밀하게 혼합하고, 이후 필요한 경우 제품을 형성시킴으로써 제조된다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물 중 치료제의 양은 적합한 투약이 얻어지도록 하는 양이다.
경구 투여를 위해 적합한 본 발명의 제형은 캡슐 (예를 들어, 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐), 카세트, 환제, 정제, 로젠지, 분말, 과립, 펠렛, 당의정, 예를 들어 코팅되거나(예를 들어 장 코팅된) 코팅되지 않은 당의정의 형태, 또는 방향제(pastille) (불활성 베이스, 예를 들어 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로즈 및 아카시아를 이용) 또는 구강 세척액 등일 수 있으며, 각각은 활성 성분으로서 사전결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 환약, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있거나, 피검체의 음식물에 직접 포함될 수 있다. 더욱이, 특정 구체예에서, 이러한 펠렛은 (a) 즉시 또는 빠른 약물 방출을 제공하기 위하여 [즉, 이들에 코팅하지 않고]; (b) 예를 들어 시간에 따라 지속된 약물 방출을 제공하기 위해 코팅시키기 위하여; 또는 (c) 보다 양호한 위장 순응성을 위한 장 코팅으로 코팅되도록 제형화될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투약 형태에서, 활성 성분은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트, 또는 하기 임의의 것과 혼합된다: 충전제 또는 연장제, 예를 들어 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨, 또는 규산; 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로즈 또는 아카시아; 습윤제, 예를 들어, 글리세롤; 붕해제, 예를 들어 아가-아가, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 나트륨 카르보네이트; 용액 지연제(solution retarding agent), 예를 들어, 파라핀; 흡수 가속화제, 예를 들어, 4차 암모늄 화합물; 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; 흡수제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 점토; 윤활제, 예를 들어, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물; 및 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 약제 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 타입의 고체 조성물은 또한 락토즈 도는 밀크 당과 같은 부형제, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 이용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에 충전제로서 이용될 수 있다.
경구적인 조성물은 통상적으로 액체 용액, 에멀젼, 현탁액 등을 포함한다. 이러한 조성물의 제조를 위해 적합한 약제학적으로 허용되는 비히클은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 현탁액을 위한 담체의 통상적인 성분은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로즈, 소르비톨 및 물을 포함한다. 현탁액에 대하여, 통상적인 현탁화 제제는 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 트래거캔스, 및 나트륨 알기네이트를 포함하며; 통상적인 습윤제는 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 포함하며; 통상적인 보존제는 메틸 파라벤 및 나트륨 벤조에이트를 포함한다. 경구적인 액체 조성물은 또한 하나 이상의 성분, 예를 들어 감미제, 착향제 및 상기 논의된 착색제를 함유한다.
주사가능한 사용을 위해 적합한 약제 조성물은 멸균 수용액 (수용성인 경우) 또는 분산액, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에서, 이러한 조성물은 멸균되어야 하고, 용이한 살수가능성(syringability)이 존재하는 범위로 유동적이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건하에서 안정적이어야 하며, 미생물, 예를 들어 박테리아 및 균류의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 멸균 주사가능한 용액은 요망되는 경우 적합한 용매 주에 상기 기술된 성분들 중 하나 또는 조합과 함께 치료제를 요망되는 양으로 도입하고, 여과 멸균시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 치료제를 상기 기술된 것과 상이한 요망되는 성분 및 염기성 분산 매질을 함유한 멸균 비히클에 도입됨으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 제조 방법은 진공 건조 및 냉동-건조이며, 이는 상기 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분 (즉, 치료제) 및 임의의 추가적인 요망되는 성분의 분말을 수득한다. 또한, 흡입에 의해 에어로졸로서 투여하기에 적합한 약제학적 제형이 제공된다. 이러한 제형은 본원에서 임의의 화학식의 요망되는 화합물 또는 이러한 화합물(들)의 다수의 고체 입자의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 요망되는 제형은 작은 챔버에 배치되고 분무화될 수 있다. 분무화는 가압 공기에 의해 또는 초음파 에너지에 의해 수행되어 제제 또는 염을 포함하는 다수의 액체 방울들 또는 고체 입자를 형성시킬 수 있다. 액체 방울 또는 고체 입자는 약 0.5 내지 약 5 마이크론의 입자 크기를 가질 것이다. 고체 입자는 본원에 기술된 임의의 화학식의 고체 제제, 또는 이의 염을 당해 분야에 공지된 임의의 적절한 방식으로, 예를 들어 마이크로화로 가공시킴으로써 얻어질 수 있다. 고체 입자 또는 방울의 크기는 예를 들어 약 1 내지 약 2 마이크론일 것이다. 이와 관련하여, 상업적 네불라이저는 이러한 목적을 달성하기 위하여 이용될 수 있다.
에어로졸로서 투여하기 위한 적합한 약제학적 제형은 액체 형태일 수 있으며, 이러한 제형은 물을 포함한 담체 중에 본원에 기술된 임의의 화학식의 수용성 제제, 또는 이의 염을 포함할 것이다. 분무화될 때 요망되는 크기 범위 내로 방울을 형성시키는데 충분하게 제형의 표면 장력을 낮추는 계면활성제가 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 예를 들어 피검체의 상피내 또는 상피 조직 상에 조성물을 직접 위치시키거나 분포시킴으로써, 또는 "패치"를 통해 경피적으로 피검체에 국소적으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 예를 들어, 로션, 크림, 용액, 젤 및 고형물을 포함한다. 이러한 국소 조성물은 유효량, 대개 적어도 약 0.1%, 또는 심지어 약 1% 내지 약 5%의 본 발명의 제제를 포함할 수 있다. 국소 투여를 위한 적합한 담체는 통상적으로 연속 필름으로서 피부 상의 적소에 유지되고, 저항은 땀 또는 침수에 의해 제거된다. 일반적으로, 담체는 천연이고 치료제를 분산시키거나 용해시킬 수 있는 유기물이다. 담체는 약제학적으로 허용되는 연화제(emollient), 에멀젼제, 증점제, 용매 등을 포함할 수 있다.
대상 제제의 전신 전달을 달성하기 위해 유용한 다른 조성물은 설하, 협측 및 비강 투여 형태를 포함한다. 이러한 조성물은 통상적으로 하나 이상의 가용성 충전제 물질, 예를 들어, 수크로즈, 소르비톨 및 만니톨; 및 결합제, 예를 들어, 아카시아, 미세결정 설룰로즈, 카르복시메틸 셀룰로즈 및 히드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함한다. 상기에서 논의된 활택제, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 착향제가 또한 포함될 수 있다. 본 발명의 화합물(들)은 또한 비경구적으로, 복막내로, 척수내로 또는 뇌 내로 투여될 수 있다. 이러한 조성물에 대하여, 본 발명의 화합물(들)은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물 중에, 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 일반적인 조건하에서, 이러한 제조물은 미생물의 성장을 억제하기 위하여 보존제를 함유할 수 있다.
다른 비경구 투여에 의해 본 발명의 화합물(들)을 투여하기 위하여, 조성물(들)을 이의 불활성을 방지하기 위한 물질로 코팅하거나 이와 동시 투여하는 것이 유용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물(들)은 적절한 담체, 예를 들어 리포좀 또는 희석액으로 피검체 투여될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 희석액은 염수 및 완충제 수용액을 포함한다. 리포좀은 유중수 수중유 CGF(water-in-oil-in-water CGF) 에멀젼, 및 통상적인 리포좀을 포함한다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 또한 통상적인 방법에 의해 통상적으로 pH 또는 시간-의존적 코팅으로 코팅되어 본 발명의 화합물이 요망되는 위치 부근에서 또는 요망되는 작용을 연장시키기 위해 다양한 시간에서 방출되도록 할 수 있다. 이러한 투약 형태는 통상적으로 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈 프탈레이트, 에틸 셀룰로즈, 왁스 및 셀락(shellac) 중 하나 이상을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물(들)은 임의적으로 용기 (예를 들어, 패키징, 박스, 바이알 등)을 포함하는 키트의 일부로서 패키징될 수 있다. 키트는 본원에 기술된 방법에 따라 상업적으로 이용될 수 있고, 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 추가적인 키트 성분들은 산, 염기, 완충제, 무기염, 용매, 항산화제, 보존제, 또는 금속 킬레이트제를 포함할 수 있다. 추가적인 키트 성분들은 순수한 조성물로서 도는 하나 이상의 추가적인 키트 성분들을 도입시킨 수성 또는 유기 용매로서 존재한다. 키트 성분 중 임의의 또는 모든 것은 임의적으로 완충제를 포함한다.
VII. 투여량
본 발명에 따른 화합물의 방출시에 투약 형태는 인간 환자에게 생체내 투여시에 상응하는 3APS를 제공할 수 있다. 적절한 용량은 전문의, 수의사, 또는 연구자의 지식내에서의 다수의 인자에 따르는 것으로 이해된다[Wells et al. eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)]. 본 발명의 화합물(들)의 용량(들)은 예를 들어, 사용되는 특정 제제의 활성, 피검체의 나이, 일반적인 건강, 성별 및 식이요법, 투여 시간, 투여 경로, 배출율, 및 임의의 약물 조합, 적용가능한 경우 전문의가 화합물이 피검체에 주입할 때 요망하는 효과 및 화합물의 성질 (예를 들어, 생체이용률, 안정성, 효능, 독성 등)을 포함한 다양한 인자에 따라 변경될 것이다. 이러한 적절한 용량은 본원에 기술된 검정을 이용하여 결정될 수 있다. 하나 이상의 본 발명의 화합물이 인간에게 투여될 때, 전문의는 예를 들어 최초로 비교적 낮은 용량으로 처방하고 적절한 반응이 얻어질 때까지 후속하여 증가된 용량으로 처방한다.
대표적인 용량은 피검체 또는 샘플 중량 1 킬로그램 당밀리그램 또는 마이크로그램 양의 화합물 (예를 들어, 1 킬로그램 당 약 50 마이크로그램 내지 1 킬로그램 당 약 500밀리그램, 1 킬로그램 당 약 1밀리그램 내지 1 킬로그램 당 약 100밀리그램, 1 킬로그램 당 약 1밀리그램 내지 1 킬로그램 당 약 50밀리그램, 1 킬로그램 당 약 1밀리그램 내지 1 킬로그램 당 약 10밀리그램, 1 킬로그램 당 약 3밀리그램 내지 1 킬로그램 당 약 10밀리그램)을 포함한다. 추가적인 대표적 용량은 약 5 내지 약 500 mg, 또는 약 25 내지 약 300 mg, 또는 약 25 내지 약 200 mg, 바람직하게는 약 50 내지 약 150 mg, 더욱 바람직하게는 약 50, 약 100, 약 150 mg, 약 200 mg 또는 약 250 mg, 및 바람직하게는 매일 또는 2일에 한번, 또는 보다 적은 양 또는 보다 많은 양의 용량을 포함한다. 비교를 위하여, 3APS 자체에 대한 대표적인 용량은 피검체 1 킬로그램 당 약 2 내지 3밀리그램의 3APS를 포함한다(하루에 2회)[US 11/103,656, 2005년 4월 12일에 출원됨, 이는 본원에 참고문헌으로 포함됨].
일반적으로 용이한 투여 및 균질한 투약을 위하여 단위 투약 형태로 비경구 조성물을 제형화하는 것이 유리하다. 용어 "단위 투약 형태"는 인간 피검체 및 다른 포유동물에 대한 단위 투약으로서 적합한 물리적으로 별도의 유닛을 칭하며, 각각의 유닛은 적합한 약제학적 비히클과 조합하여 요망되는 치료학적 효과를 형성시키기 위해 산출된 사전결정된 양의 활성 물질을 함유한다. 일 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 단위 투약 형태로 제형화되며, 각각의 투약은 약 50 mg 내지 약 500 mg, 더욱 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 300 mg의 본 발명에 따른 화합물을 함유한다[US 11 /103,656, 2005년 4월 12일에 출원됨, 이는 본원에 참고문헌으로 포함됨]. 본 발명의 투약 유닛 형태에 대한 사양은 변경될 수 있고, (a) 치료제의 독특한 특징 및 달성되는 특정 치료학적 효과, 및 (b) 피검체에서 아밀로이드 침착의 치료를 위한 이러한 치료제를 배합하는 당해 분야에서 고유한 제한사항에 의해 및 직접적으로 이에 따라 지시된다.
치료될 피검체에 본 발명의 화합물 및 조성물의 투여는 요망되는 목적(예를 들어, AD의 예방 또는 치료, 3APS의 특정 수준을 얻음, 등)을 달성하기 위해 효과적인 시간 동안 및 투여량으로 공지된 과정을 이용하여 수행될 수 있다. 투약 계획은 최적의 치료학적 반응을 제공하기 위하여 조절될 수 있다. 예를 들어, 여러 개의 분할된 용량이 매일 투여될 수 있거나 이의 용량이 치료학적 상태의 요구에 의해 지시되는 바와 같이 비율적으로 감소될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물(들)은 피검체, 바람직하게는 인간 피검체에 아밀로이드 침착을 억제하기에 충분한 치료학적 효과적인 용량으로 투여된다. 아밀로이드 침착을 언급할 때, "치료학적으로 효과적인" 용량은 아밀로이드 침착을 예를 들어 처리되지 않은 피검체와 비교하여 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 40%, 또는 심지어 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 80% 억제한다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물(들)은 알츠하이머 질환의 예방 또는 치료를 위해 치료학적으로 효과적인 용량으로 투여된다. 알츠하이머 질환을 언급할 때, "치료학적으로 효과적인" 용량은 인지 기능을 안정화시키거나 인지 기능의 추가적인 감소(즉, 질환 진행의 방지, 감소 또는 정지시킴)를 방지한다.
VII. 화합물, 조성물, 및 투약 형태의 용도
본 발명의 다른 양태는 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 신경세포 사멸을 억제하는 방법에 관한 것이다. 또다른 양태에서, 본 발명은 Aβ-아밀로이드 관련 질환, 예를 들어 알츠하이머 질환을 갖는 피검체에 대한 신경보호를 제공하는 방법에 관한 것이며, 이는 신경보호를 제공하도록, 유효량의 본 발명의 화합물을 피검체에 투여함을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "신경보호(neuroprotection)"는 공정의 개시, 예를 들어 세포골격의 탈안정화; DNA 분절화; 가수분해 효소, 예를 들어 포스포리파제 A2의 활성; 카스파제, 칼슘-활성화된 프로테아제 및/또는 칼슘-활성화된 엔도누클레아제의 활성; 대식 세포에 의해 매개된 염증; 세포로의 칼슘 유입; 세포에서 막 전위 변경; 세포-세포 소통을 감소시키거나 소통시키지 않는 세포 연결의 파괴; 및 세포 사멸에서 수반되는 유전자 발현의 활성화 (이에 제한되지 않음)를 초래할 수 있는 세포 사멸로부터 피검체의 신경 세포를 보호함을 포함한다.
바람직한 구체예에 따라, 본 발명의 화합물 및 조성물은 하기 중 하나 이상을 위해 이용된다: 알츠하이머 질환을 예방하기 위해, 알츠하이머 질환을 치료하기 위해, 또는 알츠하이머 질환의 증상을 완화시키기 위해, 아밀로이드 β (Aβ) 펩티드의 생산 또는 수준을 조절하기 위해, 피검체에서 아밀로이드 침착을 예방, 감소 또는 억제하기 위해, 및 아밀로이드-관련 질환을 치료 또는 예방하기 위해.
본 발명의 화합물 및 약제 조성물은 하기 메커니즘(이러한 리스트는 예시적인 것으로 이에 제한되지 않음) 중 임의의 것을 이용하여 β-아밀로이드 관련 질환의 경로를 개선시키기 위해 작용될 수 있다: β-아밀로이드 섬유 형성 또는 침착의 속도 감소; β-아밀로이드 침착의 정도의 감소; 아밀로이드 섬유 형성의 억제, 감소 또는 예방; β-아밀로이드에 의해 유도된 신경퇴행 또는 세포 독성의 억제; 아밀로이드 유도된 염증의 억제; 뇌로부터 β-아밀로이드의 제거의 개선; 뇌에서 Aβ의 퇴화의 향상; 또는 섬유소에서 이의 구조화 이전에 아밀로이드 단백질 제거의 선호, 및 CSF 또는 혈장에서 Aβ42:Aβ40 비율의 감소. 다른 구체예에서, 본 발명은 AD에 걸린 피검체에서 인지를 개선시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 유효량의 본 발명의 치료학적 화합물을 투여함을 포함하여, 피검체의 인지가 개선되도록 한다. 피검체의 인지가 당해 분야에 알려진 방법, 예를 들어, 임상적 치매 등급 ("CDR"), 간이정신상태 평가 ("MMSE"), 치매에 대한 장애 평가 ("DAD"), 및 알츠하이머 질환 평가 스케일-인지 ("ADAS-Cog")를 이용하여 시험될 수 있다. 인지의 개선은, 위약 그룹, 과거 대조군(historical control)의 일원과 비교하여 본 발명의 방법을 이용하여 치료된 피검체의 성능 간에 또는 동일한 피검체에 제공된 후속 시험 간에 측정가능한 차이가 있는 경우 본 발명의 문맥 내에 존재한다. 본 발명은 또한 피검체에 유효량의 본 발명의 치료학적 화합물을 투여함으로써, 인지 손상과 관련된 β-아밀로이드 관련 질환을 치료하거나, 느리게 하거나, 정지시키기 위한 방법에 관한 것이며, 여기서 임의의 상기 언급된 시험에 의해 측정되는 피검체의 인지의 1년간의 악화가 개선된다.
본원에서, 예를 들어 집단의 나이, 투약, 및 혈액 수준에서 수치 및 범위가 제공되는 것으로 이해되며, 이러한 수치 및 범위를 포함하는 모든 수치 및 범위는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 더욱이, 이러한 수치 및 범위에서의 모든 수치는 범위의 상한치 또는 하한치일 수 있다.
VIII. 조합 치료요법
특정 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 적어도 하나의 다른 치료제와 함께 조합 치료요법으로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 전구약물 화합물 및 적어도 하나의 다른 치료제(들)는 추가적으로 또는 특정 구체예에서 상승적으로 작용할 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다른 치료제의 투여와 함께 동시에 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다른 치료제의 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다. 적어도 하나의 다른 치료제는 동일하거나 상이한 질환, 질병, 또는 병태를 치료하는데 효과적일 수 있다.
본 발명의 방법은 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 약제 조성물, 및 하나 이상의, 조합된 투여가 본 발명의 하나 이상의 화합물의 치료학적 효능을 억제하지 않고/거나 조합 부작용을 형성시키지 않게 제공된 하나 이상의 다른 치료제의 투여를 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명의 조성물은 다른 치료제의 투여와 함께 동시에 투여될 수 있으며, 이는 동일한 약제 조성물, 또는 상이한 조성물 형태의 일부일 수 있으며, 이는 본 발명의 화합물을 함유한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다른 치료제의 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다. 조합 치료요법의 특정 구체예에서, 조합 치료요법은 예를 들어 특정 약물과 관련한 부작용을 최소화하기 위하여 본 발명의 조성물과 다른 치료제를 포함한 조성물을 교대로 투여함을 포함한다. 본 발명의 화합물이 독성을 포함하지만 이에 제한되지 않는 잠재적으로 부작용을 형성시킬 수 있는 다른 치료제와 동시에 투여될 때, 치료제는 유리하게는 부작용이 도출되는 문턱값 미만의 용량으로 투여될 수 있다.
특정 구체예에서, 약제 조성물은 방출, 생체이용률, 치료학적 효능, 치료학적 효능, 안정성 등을 향상, 조정 및/또는 조절하기 위한 물질을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 치료학적 효능을 향상시키기 위하여, 화합물은 위장관으로부터 화합물의 흡수 또는 확산을 증가시키거나 전신 순환에서 약물의 분해를 억제하기 위한 하나 이상의 활성제와 함께 동시-투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 적어도 하나의 화합물은 3APS의 치료학적 효능을 향상시키는 약리학적 효과를 갖는 활성제와 함께 동시-투여될 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 약제 조성물은 처방전 없이(over-the-counter) 입수가능할 수 있거나 처방에 의해 입수가능한 다른 치료학적 약물과 함께 포함되거나 환자에게 투여될 수 있다. US 특허출원번호 2005/0031651 (본원에 참고문헌으로 포함됨)에서는 본 발명에 따라 협력하여 유용할 수 있는 "치료학적 약물의 긴 리스트(비배타적임)를 제공하고 있다. 본 발명의 화합물 또는 약제 조성물과 함게 사용되는 바람직한 치료학적 약물은 도네페질(donepezil; Aricept™), 메만틴(memantine; Namenda™), 리바스티그민(rivastigmine; Exelon™), 갈란타민(Galanthamine; Reminyl™) 및 R-플루르비프로펜(flurbiprofen; Flurizan™)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 알츠하이머 질환 또는 이의 증상의 예방 또는 치료에서 유용한 치료학적 약물이다. 본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 또한 AD의 예방 또는 치료를 위한 백신 및 항체와 조합될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 3APA와 동시-투여될 수 있다.
IX. 본 발명의 화합물을 시험하기 위한 표준 방법
본 발명에 따른 화합물은 이들의 안정성, 생체이용률, 신경보호, 이들의 3APS를 전달하는 능력 등을 확인하기 위하여, 다양한 시험관내 검정, 또는 생체내 검정을 이용하여 추가로 분석, 시험 또는 입증될 수 있다. 하기는 본 화합물을 평가하기 위해 수행될 수 있는 생물학적 검정의 타입을 기술한 것이다.
i) 시험관내에서 전구약물의 효소적 분열의 측정
경구적으로 투여된 전구약물에 대해, 일반적으로 위장관에 있는 동안 전구약물이 본래의 상태(즉, 분열되지 않은 상태)로 유지되고 전신 순환 동안에 분열되는 (즉, 모 약물을 방출함) 것이 요망된다. 유용한 안정성 수준은 적어도 부분적으로 위장관에 의한 전구약물 흡수의 메커니즘 및 동력학을 측정될 수 있다. 유용한 불안정성 수준은 적어도 부분적으로 전신 순환에서 전구약물 및 모 약물의 약물동력학에 의해 측정될 수 있다. 일반적으로, Caco-2 S9 및/또는 판트레아틴 검정에서 더욱 안정적이고 랫트 혈장, 인간 혈장, 랫트 간 S9, 및/또는 인간 간 S9 제조물에서 더욱 불안정한 전구약물은 경구 투여된 전구약물로서 유용할 수 있다. 시험관내에서 전구약물의 효소적 분열을 측정하기 위한, 시험의 결과는 생체내 시험을 위한 전구약물을 선택하는데 사용될 수 있다.
ii) 생체내에서 전구약물의 생체이용률
동일한 경로(예를 들어, 경구 투여)에 의해 환자에게 투여된 동일한 몰 용량의 모 약물에 의해 제공되는 생체이용률보다 큰 상응하는 모 약물의 생체이용률을 제공하는 전구약물은 치료제로서 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 방출된 3APS의 생체이용률은 당해 분야에 널리 공지된 방법을 이용하여 생체내에서 측정될 수 있다(인간 및 실험실 동물). 본원의 실시예 3은 마우스에서 생체이용률을 평가하기 위한 대표적인 방법을 제공한다.
iii) 생체내 검정: 동물 모델
본 발명에 따른 화합물의 효능 및/또는 효과를 평가하기 위하여 다양한 동물 모델이 사용될 수 있다. 예를 들어, 특정의 유전자도입 동물 모델은 예를 들어, 미국특허번호 5,877,399; 5,612,486; 5,387,742; 5,720,936; 5,850,003; 5,877,015, 및 5,811,633호, 및 문헌 [Ganes et al., (Nature 1995, 373:523)]에 기술되어 있다. AD의 병리생리학과 관련된 특징을 나타내는 동물 모델이 바람직하다. 본원에 기술된 유전자도입 마우스에 본 발명의 화합물 억제제의 투여는 화합물의 억제 활성을 증명하기 위한 대안적인 방법을 제공한다. 약제학적으로 효과적인 담체에 및 적절한 치료학적 양으로 타겟 조직에 도달하는 투여 경로에 의한 화합물의 투여가 또한 바람직하다.
iv) 독성
여러 상이한 파라미터는 독성을 평가하기 위해 모니터될 수 있다. 이러한 파라미터의 예는 세포 증식, 유전자 또는 단백질 발현 분석에 의한 독성학적 반응을 위한 세포 경로의 활성 모니터, DNA 분절, 세포막의 조성의 변화, 막 투과성, 사멸 수용체 또는 다운 스트림 신호 경로 (예를 들어, 카스파제) 성분의 활성, 유전학적 스트레스 반응, NF-카파B 활성 및 미토겐에 대한 반응을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 관련된 검정은 cGMP 형성 및 NO 형성을 포함한 아포프토시스 (세포 사멸의 프로그램화된 공정) 및 괴사에 대한 검정을 위해 사용된다.
본 발명의 화합물(들) 및 조성물(들)의 독성 및 치료학적 효능은 예를 들어 LD50 (집단의 50%의 치사 용량) 및 ED50 (집단의 50%에 대해 치료학적으로 효과적인 용량)을 측정하기 위하여, 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약제학적 과정에 의해 측정될 수 있다. 독성과 치료학적 효능 간의 용량 비율은 치료 지수이고, LD50/ED50 비로서 표시될 수 있고, 대개 치료 지수가 크면 더욱 효과적인 것이다. 독성 부작용을 나타내는 제제가 사용될 수 있는 한, 영향을 미치지 않는 세포에 잠재적인 손상을 최소화시키고, 이에 의해 부작용을 감소시키기 위하여 영향을 받는 조직의 부위에 이러한 제제를 타겟화하는 전달 시스템을 조심스럽게 디자인할 것이다.
v) 신경보호
하기는 억제제가 신경 손상 또는 질환에 대한 보호 효과를 갖는지의 여부를 평가하기 위해 수행될 수 있는 생물학적 검정의 타입을 예시한 것이다.
a. 형태학적 변화
많은 세포 타입에서의 아포프토시스는 변경된 형태학적 외형과 관련이 있다. 이러한 변형의 예는 혈장 막 수포화(blebbing), 세포 형태 변화, 기질 접착 성질의 상실을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 변형은 광학현미경으로 용이하게 검출될 수 있다. 아포프토시스를 수행하는 세포는 또한 크로모솜의 분절화 및 분열에 의해 검출될 수 있다. 이러한 변형은 광학현미경법 및/또는 DNA 또는 크로마틴 특이적 염료를 이용하여 검출될 수 있다.
b. 변경된 막 투과능력
종종 아포프토시스를 수행하는 세포의 막은 투과성이 증가하게 된다. 막 성질에서의 이러한 변화는 생체 염료(예를 들어, 프로피듐 아이오다이드 및 트리판 블루)를 이용하여 용이하게 검출될 수 있다. 염료는 괴사 세포의 존재를 검출하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 특정 방법은 Molecular Probes로부터 입수가능한 그린-형광 LIVE/DEAD™ 세포독성 키트 #2를 이용한다. 이러한 염료는 세포 아민 기와 특이적으로 반응한다. 괴사 세포에서, 전체 자유 아민 내용물은 염료와 반응시키는데 이용될 수 있으며, 이에 따라 강력한 형광 착색을 초래한다. 반대로, 생존가능한 세포의 세포-표면 아민 만이 염료와 반응하는데 이용될 수 있다. 그러므로, 생존가능한 세포에 대한 형광 세기는 괴사 세포와 비교하여 현저하게 감소된다 [Haugland, 1996 Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 6th ed., Molecular Probes, OR].
c. 미토콘드리아 막 전위의 기능상실
미토콘드리아는 고등 유기체의 세포에서 주된 에너지원으로서 다양한 세포 공정의 직접 및 간접 생화학적 조절을 제공한다. 이러한 공정은 전자이동 사슬 활성을 포함하며, 이는 아데노신 트리포스페이트 (즉, ATP)의 형태로 신진대사 에너지를 형성시키기 위해 산화적 포스포릴화를 유도한다. 변경되거나 결함이 있는 미토콘드리아 활성은 "투과성 변이"라 불리는 미토콘드리아 붕괴 또는 미토콘드리아 투과성 변이를 초래할 수 있다. 적절한 미토콘드리아 작용화는 막을 가로질러 설정된 막 전위의 유지를 요구한다. 막 전위의 해리는 ATP 합성을 억제하며, 이에 따라 생체 생화학적 에너지원의 생산을 정지시키거나 제한한다.
결론적으로, 독성 및 세포 사멸을 평가하기 위해 디자인된 다양한 검정은 미토콘드리아 막 전위 또는 미토콘드리아 투과성 전이에 대해 시험 제제의 효과를 모니터링함을 포함한다. 한 방법은 형광 지시제를 사용하는 것이다[Haugland, 1996 Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 6th ed., Molecular Probes, OR, pp. 266-274 and 589-594]. 다양한 비-형광 프로브가 또한 사용될 수 있다 [Kamo et al. (1979) J. Membrane Biol. 49:105]. 미토콘드리아 막 전위는 또한 미토콘드리아 막 투과성으로부터 간접적으로 결정될 수 있다 [Quinn (1976) The Molecular Biology of Cell Membranes, University Park Press, Baltimore, Md., pp. 200-217]. 이러한 검정을 수행하기 위한 방법에 대한 추가적인 설명은 PCT 공개 WO 00/19200 (Dykens et al.)에 제공된다.
d. 카스파제 활성
아포프토시스는 프로그램화된 세포 사멸의 공정이며 세포가 더 이상 필요없거나 심각하게 손상되었을 대 유전학적 프로그램의 활성을 포함한다. 아포프토시스는 생물학적 사건의 캐스케이드(cascade)를 포함하며, 여러 상이한 유전자의 조정하에서 이루어진다. 유전자의 하나의 그룹은 아포프토시스의 작용제로서 작용하고, 유전자의 인터루킨-1β 전환 효소(ICE) 패밀리로서 언급된다. 이러한 유전자는 활성이 아포프토시스에서 증가되는 시스테인 프로테아제의 패밀리를 엔코딩한다. 프로테아제의 ICE 패밀리는 유전학적으로 카스파제 효소라 칭한다. 명칭에서 "C"는 효소가 시스테인 프로테아제라는 사실을 반영하며, "카스파제"는 아스파르트산 잔기 이후에 이러한 효소를 분열시키는 능력을 칭하는 것이다.
결론적으로, 아포프토시스에 대한 일부 검정은 카스파제가 아포프토시스 동안 유도되는 관찰을 기초로 한다. 이러한 효소의 유도는 이러한 효소에 대한 특이적으로-인식된 기질의 분열을 모니터링함으로써 검출될 수 있다. 여러 천연 발생 및 합성 단백질 기질이 공지되어 있다[Ellerby et al. (1997) J. Neurosci. 17:6165; Kluck, et al. (1997) Science 275:1 132; Nicholson et al. (1995) Nature 376:37; and Rosen and Casciola- Rosen (1997) J. Cell Biochem. 64:50]. 이러한 검정에서 사용될 수 있는 여러 상이한 기질을 제조하는 방법은 미국특허법 제 5,976,822호에 기술되어 있다. 이러한 특허에는 본문에 기술된 특정의 미세유체 디바이스(microfluidic device)로 변형될 수 있는 전체 세포를 이용하여 수행될 수 있는 검정을 기술하고 있다. FRET 기술을 이용한 다른 방법은 문헌 [Mahajan, et al. (1999) Chem. Biol. 6:401- 9; and Xu, et al. (1998) Nucl. Acids. Res. 26:2034-5]에서 논의되었다.
e. 시토크롬 C 방출
건강한 세포에서, 내부 미토콘드리아 막은 거대분자에 대해 불침투성이다. 따라서, 세포 아포프토시스의 하나의 지시제는 미토콘드리아로부터 시토크롬 C를 방출하거나 누출시킨다. 시토크롬 C의 검출은, 단백질의 고유 흡수 성질로 인하여 분광학적 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 따라서, 본 디바이스를 갖는 하나의 검출 옵션은 홀딩 공간(holding space) 내에 세포를 배치하고, 시토크롬 C에 대한 특징적인 흡수 파장에서 흡광도를 모니터링하는 것이다. 대안적으로는, 단백질은 시트크롬 C에 특이적으로 결합하는 항체와 함께 표준 면역학적 방법 (예를 들어, ELISA 검정)을 이용하여 검출될 수 있다[Liu et al. (1996) Cell 86:147].
f. 세포 용해에 대한 검정
세포 사멸의 최종 단계는 통상적으로 세포의 용해이다. 세포가 사멸할 때, 이들은 통상적으로 뉴클레오티드를 포함한 화학물질, 및 여러 다른 물질 (예를 들어, 단백질 및 탄수화물)의 혼합물을 이들 주변으로 방출한다. 방출된 물질의 일부는 ADP 및 ATP, 및 효소 아데닐레이트 시클라제를 포함하며, 이는 과량의 ADP의 존재하에 ADP를 ATP로의 변환을 촉매화한다. 따라서, 특정 검정은 이후 다수의 상이한 수단을 통해 검출될 수 있는 ATP의 발생에 대한 평형상태를 유도하기 위하여 검정 매질에 충분한 ADP를 제공함을 포함한다. 이러한 하나의 방법은 당업자에게 널리 알려진 루시페린/루시페라제 시스템을 사용하는 것이며, 여기서 효소 루시페라제는 ATP 및 기질 루세페린을 이용하여 광도측정으로 검출가능한 신호를 발생시킨다. 수행될 수 있는 특정 세포 용해 검정과 관련한 다른 자세한 설명은 PCT 공개문 WO 00/70082호에 기술되어 있다.
g. 허혈 모델 시스템
화합물이 허혈 및 발작에 대한 보호적 신경학 효과를 부여할 수 있는 지의 여부를 검정하기 위한 방법은 문헌[Aarts, et al. (Science 298:846-850, 2002)]에 논의되어 있다. 일반적으로, 이러한 검정은 비교적 짧은 시간(예를 들어, 약 90분) 동안 랫트를 중뇌동맥 폐쇄(middle cerebral artery occlusion, MCAO) 시킴을 포함한다. MCAO는 관내 봉합 방법을 포함하는 다양한 방법을 이용하여 유도될 수 있다[Longa, E. Z. et al. (1989) Stroke 20:84; and Belayev, L., et al. (1996) Stroke 27:1616]. 추정되는 억제제를 함유하는 조성물은 통상적인 방법(예를 들어, 정맥내 주사)을 이용하여 랫트에 도입된다. 조성물의 예방적 효과를 평가하기 위하여, 조성물은 MCAO를 수행하기 전에 투여된다. 화합물이 아미 발생된 허혈성 사건을 완화시키는 이의 능력에 대해 평가되는 경우, 화합물을 지닌 조성물은 MCAO가 개시된 후에 도입된다. 뇌경색의 범위는 이후 신경학적 기능의 다양한 측정을 이용하여 평가된다. 이러한 측정의 예는 자세 반사실험 (postural reflex test; Bederson, J. B. et al. (1986) Stroke 17:472] 및 압발 위치 시험 (forelimb placing test; De Ryck, M. et al. (1989) Stroke 20:1383]을 포함한다. 방법은 또한 시험관내 검정을 이용하여 NMDA-유도된 흥분독성의 효과를 평가하는 문헌[Aarts et al]에 기술되어 있다.
h. MTT 세포독성 검정
MTT 검정은 신경 세포에서 세포독성을 평가하기 위해 널리 사용되는 다른 검정법이다. 세포 독성은 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라졸륨 브로마이드 (MTT) 검정 (Trevigen, Gaithersburg, Md.) 이후 제작자의 제안을 이용하여 평가될 수 있다.
i. 트리판 블루 세포 생존능력 평가
세포 생존능력은 트리판 블루 배제 방법을 이용하여 측정될 수 있다[(Yao et al., Brain Res., 889, 181-190 (2001 )].
j. 세포 ATP 수준의 결정
세포 ATP 수준은 세포 생존능력을 나타낼 수 있다. 세포 ATP 농도는 ATPLite-M® 발광 검정 (Packard BioSciences Co.)을 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 본 검정에서, 세포는 통상적으로 블랙 96-웰 ViewPlate®에서 배양되고, ATP 농도는 제작자의 제안에 따라 TopCount NXT® 계수기 (Packard BioSciences Co.)로 측정된다.
vi) 위장 흡수
본 발명에 따른 화합물 또는 약물은 추가로 요망되는 경우 창자 및/또는 장에 의해 흡수되는 이들의 능력에 대해 분석되거나, 시험되거나, 입증될 수 있다. 약물 후보물질의 장 투과능력 및 이동은 다양한 시험관내, 인시튜, 및 생체내 모델을 이용하여 추정될 수 있다[Balimane et al. (2000) J Pharmacol Toxicol Methods 44:385-401; Hidalgo I. (2001 ) Curr Top Med Chem 1:385-401, Hillgreen K, Kato A and Borchardt R. (1995) 15:83-109].
예를 들어, 평행한 인공막 투과능력 (parallel artificial membrane permeability; PAMPA) 검정 및 세포-계열 시스템, 예를 들어 Caco-2 및 Mardin-Darby canine 신장 (MDCK) 세포는 시험관내 모델에서 자주 사용된다. PAMPA 모델은 장 표피와 유사한 인공 액체막 배리어를 형성시키는 불활성 유기용매 중에 용해된 레시틴/인지질의 혼합물로 코팅된 소수성 충전제 물질로 이루어진다. Caco-2 세포, 인간 결장 선암은 배양물에서 자발적인 장세포 분화를 수행하고, 널리-확립된 단단한 연결을 갖는 극성화된 세포가 되며, 이는 인간에서 장표피와 유사하다. Caco-2 세포 모델은 가장 일반적인 것이며, 약제학적 산업 및 학계 둘 모두에서 약물의 투과능력을 시험하는데 가장 광범위하게 특징된 세포-계열 모델이다. 대안적으로는, 단단한 결합을 발달시키고 극성화된 세포의 단일층을 형성시키는 MDCK 세포가 사용된다.
인시튜 연구, 예를 들어 장 관류는 또한 약물 흡수를 평가하기 위해 수행될 수 있다. 분리된 장 단편은 흡수성 세포 및 하부 근육층을 포함한다. 일반적으로 사용되기 때문에, 이러한 기술은 단지 점막 측면으로부터 샘플링할 수 있으며; 약물 소멸은 약물 흡수와 동일한 것으로 가정된다. 통상적으로, 전체 동물 흡수 연구 (약물동력학 연구)는 장 투과능력을 평가하기 위해 시험관내 및/또는 인시튜 연구와 병행하여 수행될 것이다. 일반적으로, 동물에서 약물 흡수는 인간에서 양호한 흡수 지시제인 것으로 여겨진다.
vii) 위장 독성
본 발명에 따른 화합물 또는 약물은 위장 (GI) 독성에 대해 추가로 분석되거나, 시험되거나, 확인될 수 있다. 화합물의 생체내 위장 독성은 일반적인 독성학적 평가의 표준 배터리의 실행을 통해 신뢰성있게 확립될 수 있다. 일반적으로 EU, OECD, ICH, FDA 및 JMOHW로부터의 규제 시험 가이드라인은 이러한 평가를 위한 연구 프로코톨의 제조를 위한 기준 물질로서 사용된다. 북미에서, 독성학적 평가는 일반적으로 미국식품의약국 연방 규제 파트 58의 타이틀 21 코드, 1978년 12월 22일에 발표된 비-임상적 연구에 대한 굳 래보라토리 프랙티스(Good Laboratory Practice; 연방 등록 및 이후 개정됨)에 따라 수행될 것이다.
특정 화합물의 독성의 이러한 비-임상적 평가의 문맥 내에, GI 독성은 상세하게는 체중 증가의 모니터링, 시험 피검체에 의해 배출된 물질 (구체적으로, 구토물 및 배설물)의 맨눈 시험(gross examination), 및 음식물/물 소비 (appetence)의 모니터링을 통해 평가될 수 있다. 더욱이, 비-임상 독성학적 평가의 종결시에, 시험 피검체(들)에서 슬라이드 단계로의 GI관 조직의 머무름 및 가공, 이후 훈련된 병리학자에 의한 상기 조직의 조직병리학적 시험은 상술된 "인-라이프(in-life)" 관찰에 대해 보완적인 유용한 도구이다.
viii) 혈액 뇌 배리어 (BBB)의 가교
혈액-뇌 배리어(BBB)는 하부 뇌 세포로부터 혈액을 분리하는 표피 세포의 매우 특별한 배리어 시스템이며, 이는 뇌 세포를 보호하고 뇌 항상성을 보존한다. 뇌 내피는 분자의 통행을 제한하는 세포들 간의 단단한 결합의 복합한 배열을 갖는다. 통상적으로 BBB는 작고 친지성 분자에 투과가능하지만, 보다 큰 분자는 일반적으로 활성 이동 시스템이 이용가능하지 않는 한 이를 가로질러 이동하지 못한다. 따라서, 이는 약물 전달을 위한 장애물 (stumbling block) 중 하나이다. 추가적인 문제점은 매우 효과적인 약물 유출 시스템 (P-글리코단백질)이며, 이는 세포로부터 역으로 약물을 펌핑한다.
본 발명에 따른 화합물은 요망되는 경우 BBB를 가로질르는 이들의 능력에 대해 추가로 분석되거나, 시험되거나, 확인될 수 있다. 수많은 시험관내, 생체내, 및 인-실리코(in-silico) 방법은 BBB와 유사한 약물 개발 동안 사용될 수 있다[Lohmann et al. (2002) Predicting blood-brain barrier permeability of drugs: evaluation of different in vitro assays. J Drug Target 10:263-276; Nicolazzo et al. (2006) Methods to assess drug permeability across the blood-brain barrier. J Pharm Pharmacol 58:281-293]. 시험관내 모델은 1차 내피 세포 배양물, 및 불사화된 세포주(immortalized cell line), 예를 들어 Caco-2, BMEC, MDCK를 포함한다. 이러한 세포는 스크린 방법으로서 유용하고, 적절하게는 화합물을 BBB 투과능력의 순서로 나열할 수 있다. 생체내 모델, 예를 들어, 내경동맥 단일 주사 또는 관류, 정맥내 볼루스 주사(bolus injection), 뇌 유출 지수 및 뇌내 마이크로투석은 뇌 섭취와 관련한 보다 정확한 정보를 제공하며, 이들은 신규한 이미지화 기술과 보완적일 수 있으나(예를 들어, 자기공명 이미지화 및 양전자 방출 촬영술), 이러한 방법은 고속처리 투과능력 평가에는 적합하지 않다.
ix) 뇌 및 CSF 수준
본 발명에 따른 화합물 또는 약물의 뇌 및/또는 뇌척수액 (CSF) 수준은 다양한 모델 방법, 및 검정으로 평가되거나 측정되거나 추정될 수 있다 [Potchoiba MJ, and Nocerini, MR (2004) DMD 32:1 190-1 198; Orlowska-Madjack M. (2004) Acta Neurobiol Exp 64: 177-188; and Hocht, C, Opezza, JA and Taira, CA (2004) Curr Drug Discov Technol 1 :269-85].
가장 일반적인 기술 중 하나는 아마도 전체 동물 흡수 연구 (약물동력학) 후에 뇌 샘플링이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 약물동력학 (PK) 프로필은 마우스에서 통상적인 비임상정 PK 연구를 이용하여 조사될 수 있다. 간단하게는, 상이한 시점에서 하기 정맥내, 피하 및 경구 화합물 투여 후에, 뇌, CSF 및 혈장 샘플이 수집된다. 뇌, CSF 및 혈장 샘플은 이후 LC/MS에 의해 분석되어 화합물의 농도-시간 프로필을 측정한다. 대안적으로, 예를 들어, 자동방사선발광그래피(autoradioluminography)를 갖거나 갖지 않는 라벨링된 화합물의 뇌 투석 또는 분포가 또한 사용될 수 있다. 통상적인 예는 방사선라벨링된 화합물의 공지된 양을 투여한 후 조직으로부터 방사능의 시간 경로 제거를 평가하기 위한 조직 분포 연구이며, 뇌 또는 CSF에 이동된 본래 용량의 백분율이 결정될 수 있다. 더욱이, 광범위한 방사능 농도를 갖는 뇌 조직을 함유한 냉동섹션의 자동방사선발광그래피는 약물의 뇌 수준을 결정하기 위해 용이하게 정량화될 수 있다.
대안적으로는, 마이크로투석은 뇌로부터 약물을 제거하기 위한 방법을 제공한다. 마이크로투석의 원리는 규정된 뇌 영역내로 삽입된 프로브에 연결된 반투과성 막 튜빙의 작은 직경의 공극을 통한 분자의 확산을 기초로 한 것이다. 프로브는 관류 펌프에 연결되고 액체와 함께 관류되며, 이는 양 방향으로의 확산에 의해 튜브 바깥쪽으로 유체와 평형을 유지시킨다. 분획-수집 마이크로투석에서 약물의 정량적 분석은 유체에서의 이들의 농도를 반영한다.
당업자는 본원에 기술된 일반적인 실험, 특정 과정, 구체예, 청구항 및 실시예의 수많은 균등물을 이용하여 인식되거나 확인될 수 있다. 이러한 균등물은 본 발명의 범위 내에 존재하는 것으로 여겨지고, 이에 첨부된 청구항에 의해 커버된다. 본 명세서 전체에서 인용된 모든 참고문헌, 등록된 특허, 및 공개된 특허출원의 내용은 본원에 참고문헌으로 포함된다. 본 발명은 추가로 하기 실시예에 의해 예시되며, 이는 추가로 제한하는 것으로 해석되지 않을 것이다.
실시예
본원에 기술된 실시예는 본 발명의 특정의 대표적인 화합물의 대표적인 합성을 제공한다. 또한, 이는 시험관내 안정성, 마이크로솜 물질대사 및 마우스 생체이용률에 대한 본 발명의 화합물을 평가하기 위한 대표적인 방법을 제공한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 성분, 반응 조건, 농도, 성질 등의 양을 표시하는 모든 숫자는 모든 예에서 용어 약"으로 한정되는 것으로 이해될 것이다. 적이나, 각 숫자 파라미터가 적어도 다수의 보고된 유효 숫자의 측면에서 및 통상적인 다양한 기술을 적용함으로써 파악될 것이다. 따라서, 달리 명시하지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구항에 기술된 숫자 파라미터는 얻으려고 얻어진 성질에 따라 변경될 수 있는 근사값이다. 구체예에서 광범위하게 기술된 숫자 범위 및 파라미터는 근사값이며, 특정 예에서 기술된 수치는 가능한한 정확하게 기재된다. 그러나 임의의 수치는 본래 실험, 시험 측정, 통계적 분석 등에서 편차로 부터 얻어진 특정한 오차를 포함한다.
본 발명은 또한 신규한 화합물 및 이의 합성에 관한 것이다. 하기 상세한 실시예는 본 발명의 여러 화합물을 제조하고/거나 여러 공정들을 수행하기 위한 방법을 기술하고 있는 것이며, 주로 예시적인 것으로서 임의의 어떠한 방식으로도 전술한 설명을 제한하는 것으로 해석되지 않을 것이다. 당업자는 즉시 이러한 과정으로부터 반응물, 및 반응 조건과 기술 모두에 관하여 적절한 변형을 인식할 것이다.
실시예 1-A: 아미노산 전구약물의 화학적 합성
따라서, 하기 실시예는 본 발명의 화합물에 따른 일부 아미노산 전구약물이 어떻게 제조될 수 있는 지를 예시하기 위해 기술된 것이다.
N-히드록시숙신이미드 에스테르의 제조
Figure 112009026037405-pct00049
CH2Cl2 (100 ml) 중 N-Boc-보호된 아미노산 또는 카르복실산 (10 mmol)의 교반된 용액에 HBTU (N,N,N',N'-테트라메틸-0-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트, 4.17 g, 11 mmol)를 첨가한 후 트리에틸아민 (1.53 ml, 11 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 (NHS, 1.26 g, 11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이후 HCl(1 N) 및 EtOAc (에틸 아세테이트)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류 물질을 용리액으로서 헥산-EtOAc를 이용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 양호한 수율 (약 70 내지 88%)로 상응하는 N-히드록시숙신이미드 에스테르를 수득하였다.
3-아미노-1-프로판설폰산의 아미노산 전구약물의 제조를 위한 일반적인 과정 (과정 A 내지 D):
과정 A 내지 D를 상이한 조합으로 이용하여 본 발명의 대표적인 화합물을 제조하였다. 이러한 과정들을 이용한 화합물 A 내지 Y에 대한 결과를 하기 표 2에 요약하였다.
과정 A:
Figure 112009026037405-pct00050
아세토니트릴 또는 아세톤 (50 ml) 중 N-Boc-보호된 아미노산의 N-히드록시숙신이미드 에스테르 또는 카르복실산 (48 mmol, 1.2 당량)의 용액을 2N NaOH (나트륨 히드록사이드, 23 ml, 1.2 당량) 중 3APS, 3-아미노-1-프로판설폰산, 40 mmol, 1 당량의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 건조상태로 증발시켰다. 잔류 물질을 Et2O (디에틸 에테르, 150 mL)와 함께 환류하에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 고체 물질을 여과하고, 진공 중에 건조하고, 하기 워크-업(work-up) 과정 중 하나에 따라 정제하였다:
(i) 고체 물질을 물 (25 mL)에 용해시켰다. 용액을 Dowex™ Marathon™ C 이온-교환 컬럼 (강산성, 110g (5 당량), 사전 세척됨)에 통과시켰다. 강산성 분획을 합치고, 진한 HCl (10 mL)로 처리하였다. 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한 후에, 건조상태로 농축하였다. 잔류 물질을 EtOH (에탄올)로 동시 증발시켜 물을 완전히 제거하였다. EtOH (100 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 1시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 고체 물질을 여과로 수집하였다. 고체 물질을 물 (10 mL)에 용해시켰다. 용액을 EtOH (100 mL)에 적가하였다. 생성물을 서서히 결정화시켰다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체 물질을 여과로 수집하고, 이를 진공 오븐(60℃)에서 건조시켰다.
(ii) 고체 물질을 물 (25 mL)에 용해시켰다. 용액을 Dowex™ Marathon™ C 이온-교환 컬럼 (강산성, 110g (5 당량), 사전 세척됨)에 통과시켰다. 강산성 분획을 합치고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피 (Biotage™ SP-1 , C18 컬럼)을 이용하여 정제하였다. 에스테르-함유 화합물에 대해, 상응하는 분획으로부터 용매를 제거한 후에 최종 생성물을 수득하였다; 그렇지 않은 경우, (iii)으로 진행시킨다.
(iii) 상기 단계 (ii)로부터의 잔류 물질을 4N HCl (3 mL)과 함께 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 백색 고체 침전물이 형성된다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 고체 물질을 여과로 수집하고, 세척하고, 진공 중에 건조시켜 최종 생성물을 수득하였다.
과정 B:
H2O/테트라히드로푸란/CH3CN (10/10/10 mL)의 혼합물 중 N-히드록시숙신이미드 에스테르 (3 mmol)의 교반된 용액에 물 (5 mL) 중 3APS (나트륨염으로서)의 용액을 첨가한 후, 칼륨 카르보네이트의 1M 용액(3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에 EtOAc를 첨가하였다. 수층을 분리하고, 잔류물로 농축하였다. 잔류 물질을 용리액으로서 CH2Cl2-MeOH (80-20)를 이용하여 실리카겔 컬럼으로 정제하여 상응하는 N-Boc-보호된 생성물을 수득하였다. 정제된 N-Boc-보호된 생성물을 디클로로메탄 (CH2Cl2, 10 ml)에 용해시킨 후, TFA (트리플루오로아세트산, 5 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 감압하에서 농축하였다. 잔류하는 고체 물질을 소량의 에탄올에 현탁시키고, 혼합물을 환류하에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체 물질을 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하고, 고진공하에서 건조시켜 최종 화합물을 수득하였다.
과정 C:
2N HCl (500 mL) 및 MeOH (500 mL) 중 과정 A 또는 B로부터의 벤질 에테르 보호기를 함유한 정제된 생성물 (3.5 mmol)에 10% Pd/C (2.15 g)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 (1 atm) 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하였다 (Celite™). 필터 케이크를 물 (2×25 mL)로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 합치고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류 물질을 역상 HPLC (C18 컬럼, 0-15% 아세토니트릴/물)로 정제하였다. 요망되는 화합물을 함유한 분획을 합치고, 동결건조시켜 최종 생성물을 수득하였다.
과정 D:
본 과정을 이용하여 3APS에 커플링된 1개를 초과하는 아미노산을 갖는 화학식 I 내지 VI의 전구약물을 제조하였다. 단계 (i) 또는 (ii)를 필요한 경우 반복하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
Figure 112009026037405-pct00051
(i) 과정 A(i) 이후에 과정 A, B 또는 C로부터의 생성물을 추가로 다른 N-히드록시숙신이미드 에스테르와 반응시켰다.
(ii) 과정 B 이후에 과정 A, B 또는 C로부터의 생성물을 추가로 다른 N-히드록시숙신이미드 에스테르와 반응시켰다.
표 5 . 본 발명에 따른 대표적인 아미노산 전구약물의 합성 및 특징분석
Figure 112009026037405-pct00052
Figure 112009026037405-pct00053
Figure 112009026037405-pct00054
실시예 1-B: 카르바메이트 전구약물의 화학적 합성
따라서, 하기 실시예는 본 발명의 화합물에 따른 일부 카르바메이트 전구약물이 어떻게 제조될 수 있는 지를 예시하기 위해 기술된 것이다.
일반적인 합성 과정
과정 A:
화합물 C1 나트륨염 (3-(p-아세틸옥시벤질옥시카르보닐)아미노-1-프로판설폰산 나트륨염)의 제조
Figure 112009026037405-pct00055
단계 1: 아세틸 클로라이드 (3.0 mL, 42 mmol, 1 당량)를 디옥산 (100 mL) 중 4-히드록시벤질알코올 (5.3 g, 42 mmol), 나트륨 히드록사이드 (1.7 g, 42 mmol, 1 당량) 및 테트라부틸암모늄 수소 설페이트 (7 g, 0.5 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 수상을 EtOAc (3회)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 무색 오일을 수득하였다. 이를 정제하여(플래시 크로마토그래피; 헥산/EtOAc, 구배 모드) 상응하는 모노아세테이트를 수득하였다 (2.2 g, 32%).
단계 2: 무수 피리딘 (1.1 mL, 13 mmol, 1 당량)을 무수 테트라히드로푸란 (THF, 25 mL) 중 p-니트로페닐 클로로포르메이트 (4.0 g, 20 mmol, 1.5 당량) 및 모노아세테이트 (단계 1로부터: 2.2 g, 13 mmol)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체 물질을 여과로 제거하고, THF로 세척하였다. 여과물과 세척물을 합치고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 잔류 물질을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 80/20)로 정제하여 상응하는 카르보네이트를 수득하였다 (2.8 g, 62%).
단계 3: 단계 2에서 제조된 카르보네이트 (2.2 g, 6.7 mmol, 2 당량)를 무수 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 10 mL) 중 3-아미노-1-프로판설폰산 나트륨 염 (538 mg, 3.32 mmol) 및 트리에틸아민 (0.90 ml, 6.7 mmol, 2 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발로 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 물로 분별하였다. 수상을 EtOAc로 2회 세척하고, 이후 동결건조시켰다. 동결건조된 잔류물을 HPLC 정제하여 (아세토니트릴/물, 20/80에서 90/10로) 표제 화합물을 수득하였다 (396 mg, 33%):
Figure 112009026037405-pct00056
과정 B:
화합물 C6 나트륨 염 (4-아자-7-메틸-15-페닐-11,11-테트라메틸렌-6,8,14-트리옥사-5,9,13-트리옥소-1-펜타데칸설폰산 나트륨 염)의 제조
Figure 112009026037405-pct00057
단계 1: 3,3-테트라메틸렌글루타르산 모노벤질 에스테르 (4.26 g; 15.4 mmol, 트리에틸아민의 존재하에 디옥산에서 환형 무수물 및 벤질 알코올을 80℃로 하룻밤 동안 가열하므로써 제조됨) 및 은 옥사이드 (2.13 g; 9.22 mmol)를 아세토니트릴 (40 mL) 및 물 (20 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트(Celite™)의 패드를 통해 여과시켰다. 여과물을 증발시켜 미정제의 은 카르복실레이트를 수득하고 (2.19 g, 37%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 무수 톨루엔 (100mL) 중 은 카르복실레이트 (2.19 g, 5.71 mmol; 단계 1로부터의) 및 카르바메이트화 제제 (1 .00 g; 2.95 mmol; 제조를 위해 과정 E를 참조)의 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켜 고체 잔류물을 수득하고, 이를 헥산/EtOAc (80/20)를 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 요망되는 중간체 생성물을 수득하였다 (0.915 g, 64%).
단계 3: 무수 DMF (5 mL) 중 단계 2로부터의 중간체 생성물 (0.915 g; 1.88 mmol)의 용액에 3-아미노-1-프로판설폰산 나트륨 염 (300 mg; 1.85 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 증발로 용매를 제거하였다. 잔류 물질을 Prep-HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (632 mg, 66%):
Figure 112009026037405-pct00058
이러한 과정 (과정 B)에 따라 제조된 다른 화합물들은 메탄올 및 에테르를 이용한 침전 (프로토콜 (b)), 또는 50 mL/분으로 40분에 걸쳐 아세토니트릴/물 (10/90 내지 90/10)을 이용한 제조용 HPLC (프로토콜 (a)), 또는 정상 상 플래시 크로마토그래피 (프로토콜 (c))에 의해 정제되었다.
과정 C:
화합물 C2 나트륨 염 (4-아자-12-카르복시-6,8-디옥사-5,9-디옥소-7-메틸-11,11-테트라메틸렌-1-도데칸설폰산 나트륨 염)의 제조
Figure 112009026037405-pct00059
메탄올 (5 mL) 중 표제 화합물의 상응하는 벤질에스테르 (344 mg; 0.678 mmol)를 Pd/C 10% (100 mg)의 존재하에, 40-45 psi에서 1시간 동안 수소분해하였다. 혼합물을 여과하고(Celite™), 여과물을 건조상태로 증발시켰다. 잔류 물질을 물에 용해시키고, 수용액을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (242 mg, 86%):
Figure 112009026037405-pct00060
과정 D:
화합물 C19 나트륨 염 (4-아자-7-메틸-6,8,-디옥사-5,9,-디옥소-1-데칸설폰산 나트륨 염)의 제조
Figure 112009026037405-pct00061
단계 1: 1-클로로에틸클로로포르메이트 (7.8 ml, 72 mmol, 1 당량)를 클로로포름 (100 mL) 중 p-니트로페놀 (10 g, 72 mmol)의 얼음-냉각 용액에 첨가하고, 이후 피리딘 (8.8 ml, 108 mmol, 1.5 당량)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 얼음-냉각 욕에서 15분 동안 교반하고, 이후 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 1N 염산, 물, 1N 나트륨 히드록사이드, 물, 및 염수로 차례로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 황색 오일을 수득하고, 정치 중에 결정화시켜 상응하는 클로로에틸 카르보네이트를 수득하였다 (15.5 g, 88%).
단계 2: 아세트산 (150 mL) 중 단계 1로부터 얻어진 클로로에틸 카르보네이트 (6.2 g, 25 mmol)의 용액에 수은 아세테이트 (9.6 g, 30 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류 물질을 에테르에 옮기고, NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하였다. 에테르 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축하여 진한 황색 오일을 수득하였다. 오일을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 95/5)로 정제하여 무색 오일의 상응하는 아세틸옥시에틸 카르보네이트를 수득하였다 (6.3 g, 94%).
단계 3: 단계 2로부터 얻어진 아세틸옥시에틸 카르보네이트 (1.2 g, 4.3 mmol, 1.1 당량)를 DMF (10 mL) 중 3-아미노-1-프로판설폰산 나트륨 염 (0.63 g, 3.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 황색 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다(이때 색이 사라짐). 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 수차례 분쇄하고, 이는 고체로 형성되었다. 고체 물질을 여과로 수집하여 표제 화합물을 수득하였다 (840 mg, 74%):
Figure 112009026037405-pct00062
이러한 과정 (과정 D)에 따라 제조된 다른 화합물들은 EtOAc/물로의 추출, 이후 수상의 동결건조에 의해, 또는 50 mL/분으로 40분 동안 아세토니트릴/물 (10/90 내지 90/10)을 이용한 역상 HPLC 정제, 또는 에테르로의 분쇄/침전에 의해 정제되었다.
과정 E:
화합물 C16 나트륨 염 (4-아자-7-메틸-6,8,-디옥사-5,9,-디옥소-9-페닐-1-노난설폰산 나트륨 염)의 제조
Figure 112009026037405-pct00063
단계 1: 나트륨 아이오다이드 (14 g, 92 mmol, 3 당량)를 아세토니트릴 (100 mL) 중 클로로에틸 카르보네이트 (7.5 g, 31 mmol; 제조를 위해 과정 D 참조), 및 분쇄된 칼슘 클로라이드 (10 g, 92 mmol, 3 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 4일 동안 교반한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하여 적색의 고무성의(gummy) 잔류물을 수득하였다. EtOAc/헥산을 구배 모드로 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 오일의 상응하는 요오도에틸 카르보네이트를 수득하였다 (6 g, 59%).
단계 2: 은 벤조에이트 (5.5 g, 24 mmol, 2 당량)를 톨루엔 (50 mL) 중 상기 수득된 요오도에틸 카르보네이트 (4 g, 12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 톨루엔으로 세척하였다. 여과물을 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 헥산/EtOAc (90/10)를 이용하여 플래시 크로마토그래피로 2회 정제하여 상응하는 벤조에이트를 고순도로 수득하였다 (0.98 g, 25%).
단계 3: 상기 수득된 벤조에이트 (0.98 g, 2.9 mmol, 1.1 당량, 단계 2로부터의)를 DMF (10 mL) 중 3-아미노-1-프로판설폰산 나트륨 염 (0.43 g, 2.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 황색 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 수용액을 EtOAc로 수차례 추출하였다. 수상을 동결건조시켜 잔류물을 수득하고, 이를 제조용 HPLC (아세토니트릴/물; 10/90 내지 90/10, 50 mL/분으로 10분)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (256 mg):
Figure 112009026037405-pct00064
과정 F:
화합물 C26 나트륨 염 (3-({[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시]카르보닐}아미노)-1-프로판설폰산 나트륨 염)의 제조
Figure 112009026037405-pct00065
무수 DMF (10 mL) 중 3-아미노-1-프로판설폰산의 나트륨 염 (532 mg; 3.30 mmol) 및 카르보네이트 (1.10 g; 3.73 mmol; 참조문헌 [J. Med. Chem., 1996, 39, 480-486])의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에 제거하였다. 잔류 물질에 메탄올 (10 mL)을 첨가한 후, 에테르 (75 mL)를 첨가하였다. 형성된 고형물을 여과로 수집하고, 하룻밤 동안 건조하였다. 다시 고형물을 메탄올 (10 mL)에 용해시키고 에테르 (50 mL)로 침전시켰다. 고체 물질을 제조용 HPLC로 정제하여 백색 동결건조된 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (260 mg, 25%).
Figure 112009026037405-pct00066
표 6 . 본 발명에 따른 대표적인 카르바메이트 전구약물의 합성 및 특성분석
Figure 112009026037405-pct00067
Figure 112009026037405-pct00068
* (a), HPL; (b), 침전; (c), 플래시 크로마토그래피; (d), 여과; (e), 추출, † 화합물들은 산 형태, 또는 나트륨 염 형태로 합성되었다.
실시예 1-C: 비-아미노산 아미드 전구약물의 화학적 합성
하기 실시예는 본 발명의 화합물에 따른 몇몇 비-아미노산 아미드 전구약물이 어떻게 제조될 수 있는지를 설명하기 위해 기술된 것이다.
과정 A:
화합물 B3 나트륨 염 (3,3-디메틸-5-옥소-5-[(3-설포프로필)아미노] 펜탄산 나트륨 염)의 제조
Figure 112009026037405-pct00069
무수 DMF (20 mL) 중 3,3-디메틸글루타르산 무수물 (1.0 g; 7.0 mmol) 및 3-아미노-1-프로판설폰산 나트륨 염 (0.950 g; 5.86 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류 물질에 메탄올 (~10 mL)을 첨가한 후 에테르 (~50 mL)를 첨가하여 침전시켰다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고, 이후 물에 용해시키고, 동결건조시켜 분말의 표제 화합물을 수득하였다 (1.33 g, 75%):
Figure 112009026037405-pct00070
상기 과정 (과정 A, 표 7 참조)에서 제조된 다른 화합물들은 메탄올-에테르 침전 (정제 프로토콜 (b)), 또는 제조용 HPLC (정제 프로토콜 (a)), 또는 정상 상 플래시 크로마토그래피 (정제 프로토콜 (c))에 의해 정제되었다. 화합물 B1 및 B2에 대한 반응 시간은 4일이었으며; 그 외의 모든 화합물에 대한 반응 시간은 2일이었다.
과정 B:
화합물 B7 (3-[3-(2-히드록시-((S)-발릴에스테르)-4,6-디메틸-페닐)-3-메틸-부티릴아미노]-1-프로판설폰산)의 제조
Figure 112009026037405-pct00071
단계 1: 0℃에서 EDC (N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드) (6.4 g, 33 mmol, 3 당량)를 Boc-Val-OH (4.9 g, 22 mmol, 2 당량), 실릴화된 페놀 (3.6 g, 1 1 mmol; 참조문헌 [J. Med. Chem., 2000, 43, 475-487]), 및 DMAP (4-(디메틸아미노)피리딘 (5.5 g, 45 mmol, 4 당량)을 함유한 150-mL 무수 디클로로메탄 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 이후 디클로로메탄으로 희석시키고, NaHCO3의 포화된 수용액, 1N HCl, 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 농축하여 무색의 오일 잔류물을 수득하였다. 잔류 물질로 정제하여 (플래시 크로마토그래피; 헥산/EtOAc, 95/5를 사용) 무색 오일의 상응하는 중간체를 수득하였다 (5.7 g, 99%).
단계 2: 단계 1로부터의 중간체 (5.7 g, 11 mmol)를 THF-물-아세트산 (20 mL/20 mL/60 mL) 중에 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이후 용매를 제거하고, 잔류물을 진공 중에 건조시켰다. 얻어진 잔류 물질 (자유 알코올)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 디클로로메탄 (125 mL) 중 알코올 (11 mmol, 단계 2로부터)의 용액을 무수 디클로로메탄 (125 mL) 중 PCC (피리디늄 클로로크로메이트, 5.0 g, 23 mmol, 2.1 당량)의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 소량의 디클로로메탄에 용해시켰다. 얻어진 디클로로메탄 용액을 헥산/EtOAc (50/50)를 이용하여 실리카겔 컬럼을 통과시켰다. 용매를 증발시켜 황색 오일의 상응하는 알데히드를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4: 0℃에서 물 (10 mL) 중 80% 나트륨 클로리트 (2.5 g, 28 mmol, 2.5 당량)의 용액을 아세토니트릴 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중 알데히드 (11 mmol, 단계 3으로부터) 및 니트륨 디수소 포스페이트 (818 mg, 6.8 mmol, 0.6 당량)의 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 설피트 (1.5 g, 1 당량)를 첨가하여 퍼옥사이드를 분해하고, 1N HCl 용액으로 pH를 2로 조절하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔류 물질을 정제하여 (플래시 크로마토그래피; CH2Cl2/CH3OH, 100/0 내지 95/5) 폼의 상응하는 카르복실산을 수득하였다 (3.4 g, 73%).
단계 5: EDC (908 mg, 4.75 mmol, 2 당량)를 DMF (10 mL) 중 카르복실산 (1 g, 2 mmol; 단계 4로부터), 3-아미노-1-프로판설폰산 나트륨 염 (380 mg, 2.34 mmol) 및 촉매량의 DMAP의 혼합물에 첨가하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 진공 중에 건조시켜 3-아미노-1-프로판설폰산의 상응하는 유도체를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6: 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 실온에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 3-아미노-1-프로판설폰산 유도체 (2.4 mmol, 단계 5로부터)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 정제하고(제조용 HPLC; 0.01% TFA의 존재하에 아세토니트릴/물, 5/95 내지 70/30), 동결 건조한 후 백색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (0.3 g, 29%):
Figure 112009026037405-pct00072
과정 C:
화합물 B14: 3-{[(3α,5β,7α,12α)-3,7,12-트리히드록시-24-옥소-콜란-24-일]아미노}-1-프로판설폰산의 제조
Figure 112009026037405-pct00073
DMF (30 mL) 중 (+)-콜산 (5.0 g, 12.2 mmol), 3-아미노-1-프로판설폰산 나트륨 염 (1.85 g, 1 1.5 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (72 mg, 0.6 mmol)의 혼합물에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC, 4.68 g, 24.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 탁한 혼합물을 소결 유리를 통해 여과한 후 용매를 감압하에서 건조상태로 증발시켰다. 점성의 잔류물을 물 (30 mL)에 용해시켰다. 용액을 Dowex Marathon C™ 이온교환수지 (강산성, 30 g, 사전세척됨)로 처리하였다. 현탁액을 15분 동안 교반한 후, 수지를 여과로 제거하였다. 여과물을 감압하에서 건조상태로 농축하고, 진공 중에 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (1000 mL)로 분쇄하였다. 고체 생성물을 여과로 회수하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage™ SP1 : CH2Cl2 중 20-40% EtOH)로 정제하고, 상응하는 분획을 수집하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (178 mg, 3%);
Figure 112009026037405-pct00074
표 7 . 본 발명에 따른 대표적인 비-아미노산 아미드 전구약물의 합성 및 특성 분석
Figure 112009026037405-pct00075
* (a), HPLC; (b), 침전; (c), 플래시 크로마토그래피; (d), 여과; (e), 추출; ** 3APS를 N-글리시딜-3-APS로 대체한 과정 B; † 화합물은 산 형태, 또는 나트륨 형태로서 합성되었다.
실시예 1-D: 탄수화물-유도된 전구약물의 화학적 합성
하기 실시예는 본 발명의 화합물에 따른 몇몇 탄수화물-유도된 전구약물이 제조될 수 있는지를 설명하기 위해 기술된 것이다.
화합물 S1 나트륨 염의 제조
Figure 112009026037405-pct00076
MeOH (10 mL) 중 글루코즈 (2 g, 11.1 mmol) 및 3APS의 나트륨 염 (2.24 g, 11.1 mmol)의 현탁액을 30분 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후에, 고체를 여과하고, MeOH (2 x 10 mL)로 2회 세척하였다. 얻어진 고형물을 고진공하에서 하룻밤 동안 건조시키고, 백색 고체의 화합물 S1의 나트륨 염을 수득하였다 (3.1 g, 9.6 mmol, 86%).
Figure 112009026037405-pct00077
화합물 S2의 합성
Figure 112009026037405-pct00078
메틸 6-브로모-6-데옥시-α-D-글루코피라노시드를 문헌 [Tetrahedron 1991 , 28(47), 5185-5192]에 따라 제조하였다.
단계 1 : DMF (1O ml) 중 브로마이드 (1g, 3.89mmol) 및 나트륨 아지드 (278mg, 4.28mmol)의 교반된 현탁액을 90℃에서 5일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용액을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH 95/5에서 70/30로 선형 구배)로 정제하여 백색 고체의 요망되는 아지도를 수득하였다 (776mg, 3.54mmol, 91 %).
단계 2: MeOH (10ml) 중 상기에서 제조된 아지도 유도체 (776mg, 3.54mmol)의 용액을 N2로 10분 동안 탈기시킨 후, CHCl3 중 10% Pd/C (50mg)의 현탁액을 첨가하였다. H2 압력하 (40PSI) 하에서 2시간 동안 교반한 후에, 용액을 셀라이트의 패드 (MeOH)로 여과하고, 진공하에서 증발시키고, 황색 오일의 요망되는 아민을 수득하였다 (628mg, 3.25mmol, 92% 미정제물). 이러한 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: CH3CN (5ml) 중 설톤(sultone) (285 ㎕, 3.25mmol)의 용액을 CH3CN/EtOH의 2/1 혼합물 (10ml) 중의 상기 제조된 아민 (628mg, 3.25mmol)의 환류 용액에 적가하였다 (30분에 걸쳐). 얻어진 용액을 환류하에서 15시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 (i-PrOH/H2O (0.5%NH4OH) 98/2 내지 80/20 선형 구배) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 증발 후에, 화합물을 C-8 패드 (H2O)를 통과시키고, 동결건조시키고, 백색 고체의 화합물 S2를 수득하였다 (450mg, 1 .43mmol, 2 단계에 걸쳐 44%).
Figure 112009026037405-pct00079
과정 A: 1,2,3,4- 또는 2,3,4,6-테트라아세테이트 글루코즈 유도체의 탈보호를 위한 일반적인 과정:
염기성 pH (8-9, pH 페이퍼)를 얻기 위하여 보호된 글루코즈 유도체의 교반된 용액에 NaOMe (나트륨 메톡사이드, MeOH 중 0.5M)의 용액을 충분히 첨가하였다. 얻어진 용액을 완결될 때까지(반응은 일반적으로 MS에 의해 뒤따름) 실온에서 교반한 후 초기 부피의 2배로 CH3CN를 첨가하였다. 얻어진 고형물을 이후 여과하고, CH3CN, 아세톤 및 디에틸 에테르로 수차례 세척하였다. 얻어진 고형물을 이후 C8 컬럼 (H2O 중 0.5% NH4OH)을 통과시키고, 동결건조시켜 요망되는 화합물을 수득하였다.
화합물 S3 및 S4의 합성
Figure 112009026037405-pct00080
단계 1: DMF (15 mL) 중 3-아미노-1-프로판설폰산의 나트륨 염 (398 mg, 2.47 mmol) 및 글루코피라누론산 무수물 (398 mg, 2.47 mmol)의 현탁액을 실온에서 3일 동안 교반한 후, 진공 하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (CHCl3/Me0H 100/0에서 70/30로 선형)로 정제하여 백색 폼의 화합물 S3를 수득하였다 (719 mg, 1.49 mmol, 60%).
Figure 112009026037405-pct00081
단계 2: 화합물 S3 (190mg, 0.54mmol)를 과정 A에 따라 처리하여 백색 고체의 화합물 S4를 수득하였다 (150mg, 0.48mmol, 88%).
Figure 112009026037405-pct00082
화합물 S5 나트륨 염 및 화합물 S6 암모늄 염의 합성
Figure 112009026037405-pct00083
2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-글루코즈를 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 2260-2267]에 따라 제조하였다.
단계 1 : p-니트로페놀클로로포르메이트 (638mg, 3.16mmol)를 CH2Cl2 (20ml) 중 테트라아세틸글루코즈 (1 g, 2.87mmol) 및 Et3N (800㎕, 5.74mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1N 염산 수용액 (10 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수층을 CH2Cl2 (20ml)로 2회 추출하고, 합쳐진 유기층을 나트륨 카르보네이트 포화 용액(10 ml) 및 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 차례로 세척하였다. 이후 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 90/10에서 50/50로, 선형 구배)로 정제하여 무색 고체의 요망되는 카르보네이트를 수득하였다 (1.108g, 2.16mmol, 75%).
단계 2: 피리딘 (524ml, 6.48mmol)을 상기에서 제조된 카르보네이트 (1.108g, 2.16mmol) 및 3APS의 나트륨 염 (522 mg, 2.16 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 3일 동안 교반한 후에, 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 실리카겔 (CHCl3/MeOH 100/0에서 80/20로, 선형 구배)로 정제하여 백색 고체의 화합물 S5-나트륨 염을 수득하였다 (1.066 g, 2.07 mmol, 96%).
Figure 112009026037405-pct00084
단계 3: 화합물 S5 나트륨 염 (500 mg, 0.97 mmol)을 과정 A에 따라 처리하여 백색 고체의 화합물 S6-암모늄 염을 수득하였다 (220 mg, 0.64 mmol, 66%).
Figure 112009026037405-pct00085
화합물 S7의 나트륨 염의 합성
Figure 112009026037405-pct00086
2-(p-니트로페닐 카르바메이트)-에틸-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노시드를 문헌 [Org. Lett. 2000, 2(8), 1093-1096]에 따라 제조하였다.
단계 1 : 3APS-나트륨 염 (223 mg, 1.38 mmol)을 DMF (7 mL) 중 p-니트로페닐 카르바메이트 (643 mg, 1.16 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후에, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH 100/0에서 70/30으로, 선형 구배)로 정제하고, 백색 고체의 요망되는 설포네이트를 수득하였다 (596 mg, 1.07 mmol, 92%).
단계 2: 상기에서 제조된 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-글루코즈 (596 mg, 1.07mmol)를 과정 A에 따라 처리하여 백색 고체의 화합물 S7-나트륨 염을 수득하였다 (260mg, 0.67mmol, 63%).
Figure 112009026037405-pct00087
화합물 S8 및 S9의 나트륨 염의 합성
Figure 112009026037405-pct00088
N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-3-O-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노실)-L-세린 펜타플루오로페닐 에스테르를 문헌[J. Med. Chem. 1995, 38, 161-169]에 따라 제조하였다.
단계 1: 3APS-나트륨 염 (258 mg, 1.60 mmol)을 DMF (15 mL) 중 펜타플루오로페닐 에스테르 (1200 mg, 1.45 mmol)의 교반하는 용액에 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후에, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH 100/0에서 80/20로, 선형 구배)로 정제하여 백색 고체의 요망되는 설포네이트를 수득하였다 (1070 mg, 1 .37 mmol, 94%).
단계 2: 피페리딘 (2.7 mL, 27 mmol)을 DMF (15 mL) 중 상기에서 제조된 Fmoc 세린 유도체 (1070 mg, 1 .37 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH 100/0에서 75/25로, 선형 구배)로 정제하여 백색 고체의 요망되는 아민 화합물 S8-나트륨 염을 수득하였다 (350 mg, 0.63 mmol, 46%).
단계 3: 상기에서 제조된 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-글루코즈 (350 mg, 0.63 mmol)를 과정 A에 따라 처리하여 백색 고체의 화합물 S9-나트륨 염을 수득하였다 (210 mg, 0.54 mmol, 86%).
Figure 112009026037405-pct00089
화합물 S14 및 S15의 나트륨 염의 합성
Figure 112009026037405-pct00090
1,2,3,4-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노시드를 문헌 [Org. Lett. 2006, 8, 2393-2396 및 J. Am Chem. Soc. 2000, 122, 12151-12157]에 따라 제조하였다.
단계 1: p-니트로페놀클로로포르메이트 (3 g, 14.8 mmol)를 디클로로메탄 (100 mL) 중 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노시드 (4.7 g, 13.4 mmol) 및 트리에틸아민 (3.7 ml, 26.8 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1N의 염산 수용액 (30 mL)을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄 (100 mL)으로 2회 추출하고, 합쳐진 유기층을 나트륨 카르보네이트의 포화용액 (50 mL)으로 세척한 후 나트륨 클로라이드의 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 90/10에서 50/50로, 선형 구배)로 정제하여 무색 고체의 상응하는 카르보네이트를 수득하였다 (4.7g, 68%).
단계 2: 3APS의 나트륨 염 (2.22 g, 13.8 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 상기에서 제조된 카르보네이트 (4.7 g, 9.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 3일 동안 교반한 후에, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 100/0에서 70/30으로, 선형 구배)로 정제하고 백색 고체의 화합물 S15-나트륨 염 (1 .95 g, 41 %)을 백색 고체의 이의 1-데아세틸화된 유도체 (1.21 g, 36%)와 함께 수득하였다:
Figure 112009026037405-pct00091
단계 3: 화합물 S15-나트륨 염 (1.37 g, 2.67 mmol)을 과정 A에 따라 처리하여 백색 고체의 화합물 S14-나트륨 염을 수득하였다 (520 mg, 1.51 mmol, 56%):
Figure 112009026037405-pct00092
화합물 S16 및 S17의 나트륨 염의 합성
Figure 112009026037405-pct00093
2,3,4,6-테트라-0-아세틸-D-글루코즈-1-프로판올을 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1940,62, 917-920]에 따라 제조하였다.
단계 1: p-니트로페놀클로로포르메이트 (2.3 g, 11.4 mmol)를 디클로로메탄 (60 mL) 중 3-히드록시-1-프로필 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노시드 (3.1 g, 7.64 mmol) 및 트리에틸아민 (2.12 mL, 11.44 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 수성 염산 (1N, 15 mL)을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄 (40 mL)으로 2회 추출하고, 합쳐진 유기층을 나트륨 카르보네이트의 포화 용액 (15 mL)으로 세척한 후 나트륨 클로라이드의 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 이후 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 90/10에서 50/50으로, 선형 구배)로 정제하여 무색 고체의 상응하는 카르보네이트를 수득하였다 (3.1 g, 71%).
단계 2: 3APS의 나트륨 염 (655 mg, 4.07 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 상기에서 제조된 카르보네이트 (1.55 g, 2.71 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 3일 동안 교반한 후에, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 95/5에서 70/30으로, 선형 구배)로 정제하여 백색 고체의 화합물 S17 및 p-니트로페놀의 혼합물을 수득하고 (1.33 g), 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 미정제의 화합물 S17 (1.33 g)을 과정 A에 따라 처리하여 백색 고체의 화합물 S16-나트륨 염을 수득하였다 (850 mg, 2 단계에 걸쳐 49%):
Figure 112009026037405-pct00094
실시예 1-E: 이민-유도된 전구약물의 화학적 합성
하기 실시예는 본 발명의 화합물에 따른 몇몇 이민-유도된 전구약물이 어떻게 제조될 수 있는지를 설명하기 위해 기술된 것이다.
화합물 M7 나트륨 염의 합성
Figure 112009026037405-pct00095
나트륨 3-아미노-1-프로판설포네이트 (0.64 g, 4.0 mmol)를 메탄올 (50 mL) 중 4'-클로로-5-플루오로-2-히드록시-벤조페논 (0.50 g, 2.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 4시간 동안 교반한 후, 감압하에서 농축하였다. 잔류 물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름:메탄올 90:10 이후 80:20)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.51 g, 64%):
Figure 112009026037405-pct00096
화합물 M7-설폰아미드의 합성
Figure 112009026037405-pct00097
단계 1: 물 (25 mL) 중 나트륨 아지드 (3.5 g, 50 mmol)의 교반된 용액에 아세톤 (25 mL) 중 1,3-프로판설톤 (1,3-propane sultone) (6.1 g, 50 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후에, 건조상태로 농축시켰다. 얻어진 고형물을 디에틸 에테르 (100 mL)에 현탁시키고, 환류하에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 고형물을 여과로 수집하고, 아세톤과 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켜, 3-아지도-1-프로판설폰산을 수득하였다 (7.6 g, 80%).
단계 2: PCl5 (2.61 g, 12.53 mmol)를 톨루엔 중 3-아지도-1-프로판설폰산 (2.07 g, 12.53 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 증발시키고, 얻어진 물질을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 암모늄 히드록사이드 (28%) (10 mL)를 에탄올 (10 mL) 중 3-아지도-1-프로판설포닐 클로라이드 (~2.29 g, 12.53 mmol; 단계 2에서 수득)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔류 물질을 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 짧은 실리카겔 컬럼을 통과시켜 3-아지도-1-프로판설폰아미드를 분리하였다 (1 .5 g, 86%).
단계 4: 3-아지도-1-프로판설폰아미드 (1 .5 g, 10.86 mmol; 단계 3에서 수득)를 물/에탄올 (10 mL/10 mL)에 용해시킨 후에 10% Pd/C (0.2 g)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 H2의 대기압 하에서 5시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 여과물을 농축하였다. 잔류 물질을 수소 중에 현탁시켰다. 현탁액을 여과하고, 얻어진 고형물을 에탄올과 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공하에서 건조시켜 3-아미노-1-프로판설폰아미드를 수득하였다 (1.2g, 80%).
단계 5: 3-아미노-1-프로판설폰아미드 (0.55 g, 4 mmol; 단계 4로부터)를 메탄올 (50 mL) 중 4'-클로로-5-플루오로-2-히드록시-벤조페논 (1g, 4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 5시간 동안 교반한 후에, 감압하에서 농축하였다. 잔류 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄:메탄올 90:10 이후 80:20)로 정제하였다. 디에틸 에테르에서 상응하는 고형물 (용매의 제거 후)을 재결정하여 3-{[(1E)-(4-클로로페닐)(5-플루오로-2-히드록시페닐)메틸렌]아미노}프로판-1-설폰아미드를 수득하였다 (0.75 g, 51%).
Figure 112009026037405-pct00098
실시예 2: 시험관내 안정성 및 물질대사
본 발명의 대표적인 전구약물의 시험관내 안정성을 물, 산성 수용액 (pH: 1.5), PBS, 인간 및 마우스 마이크로솜, 및 인간과 마우스 전혈에서 시험하였다.
A. 물, pH 1.5 및 PBS에서의 안정성
대표적인 화합물의 안정성을 물, 산성 수용액 (pH, 1.5 HCl) 및 PBS (포스페이트 완충 염수) 용액을 검출 기기로서 ESI-MS (전기분무 이온화 질량분석기)를 이용하여 측정하였다. 일반적으로 1 ㎍/ml IS (내부 표준물질)을 함유한 2 ㎍/mL 전구약물 용액을 제조하고, 60분 동안 인큐베이션하였다. 물 안정성, 산성 용액 및 완충액에 대하여, 실온에서 인큐베이션을 수행하였다. 인큐베이션 온도는 37℃이다. 샘플을 0분 및 60분의 시점에서 전구약물 함량에 대해 MS를 이용하여 분석하였다. 시험된 각 시험 화합물에 대해 60분 후에 피크 영역비(peak area ratio)의 %변화율을 6회의 반복 수행(replicate run)의 평균값으로 계산하였다. 시험된 화합물에는 A1 내지 A19, 화합물 B5 및 B6, 및 화합물 C1 내지 C26을 포함하였다. pH 1.5 및 PBS에서 불안정한 것으로 확인된 C26을 제외하고, 나머지 모든 화합물들은 60분 후에 약 15% 내지 20% 농도 미만의 변화율을 가지면서 모든 시험 조건하에서 안정한 것으로 판단되었다.
B. 마우스 및 인간 마이크로솜에서의 물질대사
화합물 A1, A2, A3, C17, C18 및 C19의 마이크로솜 안정성을 울혈된 마우스 또는 인간 간 마이크로솜의 존재하에 37℃에서 60분까지 2회 측정하였다. 간단하게, 마이크로솜을 3mM MgCl2 및 1mM EDTA를 함유한 PBS 완충액 (pH 7.4) 중에서 1.0 mg/ml의 농도를 달성시키기 위하여 희석시켰다. 화합물 (10 μM) 및 마이크로솜을 5분 동안 사전인큐베이션한 후에 보조-인자(co-factor) (PBS 완충액 중 1 mM NADPH- 및 2 mM UDPGA)를 첨가하여 효소 반응을 개시하였다. 1시간 동안 인큐베이션한 후에, 얼음 냉각된 아세토니트릴을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 시간 0에서의 샘플에 대해, 반응을 아세토니트릴로 중지시킨 후에, 보조 인자를 첨가하였다. 추출된 샘플의 분석을 MS 검출과 함께 HPLC로 수행하였다. 화합물의 극성에 따라 여러 타입의 HPLC 컬럼 및 이동상을 이용하였다. 화합물 안정성을 60분에 잔류하는 화합물의 %(60분에 화합물의 피크 반응/0분에 피크 반응 × 100)로 측정하였다. 시험된 4개의 화합물 (3개의 아미노산 전구약물 A1, A2, A3, 및 카르바메이트 전구약물 C19)은 마우스 또는 인간 마이크로솜의 존재하에 60분 후에 화합물의 90% 이상이 잔류하는바, 안정한 것으로 확인되었다(데이터 미도시됨). 화합물 C17은 마우스 또는 인간 마이크로솜의 존재하에 60분 후에 전구약물의 20 내지 35%가 존재하는바 보다 덜 안정한 것으로 확인되었으며, 카르바메이트 C18은 동일한 조건하에서 전구약물의 75 내지 80%가 잔류하는바 중간 정도의 안정성을 나타내었다.
C. 마우스 및 인간 전혈 안정성
시험 화합물을 마우스 및 인간 전혈 중에서 37℃에서 총 240분 동안 인큐베이션하였다. 화합물을 0 시점에 첨가하고, 샘플 분취액을 각 시점 (대개 0, 60 및 240 분)에 회수하였다. 샘플을 단백질 침전법을 이용하여 추출하였다. 추출된 샘플의 분석을 MS 검출과 함께 HPLC로 수행하였다. 화합물의 극성에 따라 여러 타입의 HPLC 컬럼 및 이동상을 사용하였다. 화합물 안정성을 240분에 잔류하는 화합물의 %(240분에 화합물의 피크 반응/0분에 피크 반응 × 100)로 측정하였다. 결과를 하기 표 8에 요약하였다.
표 8 . 마우스 및 인간 전혈에서의 안정성
Figure 112009026037405-pct00099
Figure 112009026037405-pct00100
이러한 데이터에서는, 이러한 화합물들이 혈액에서 3APS로 변환되는바, 전구약물로서의 이러한 화합물을 사용할 수 있음을 나타낸다.
실시예 3: 마우스에서의 약물동력학
A. 대표적인 화합물의 생체이용률
선택된 대표적인 화합물을 마우스에서의 생체이용률에 대해 시험하였다. 생체이용률 추정을 균등한 몰의 선택된 화합물의 투여 후 3APS에 대해 수행하였다. 약물 투여 후 특정 시점에서, 3마리의 동물 각각의 하대정맥에서 하나의 혈액 샘플 (대략 1 ml)을 수집하였다. 동물을 이소플루란으로 마취시킨 후에, 혈액을 수집하였다 (대략 45초). 샘플을 정맥내 투여 후 5, 30, 60, 120, 180, 240 및 360분 후에 수집하고, 경구 투여후 15, 30, 60, 120, 180, 240 및 360분 후에 수집하였다. 1마리의 동물을 이용하여 기준선 샘플(사전투약 샘플)을 얻었다. 혈액 샘플을 Sarstedt™ 마이크로 튜브 (EDTA KE /1.3ml)에 수집하고, 4℃에서 3000 rpm (1620 G)의 최소 속도로 10분 동안 원심분리할 때까지 얼음 위에 위치시켰다. 혈장 샘플을 Eppendorf™ 튜브로 옮기고, 직후에 드라이 아이스 위에 배치시키고 -80℃로 저장하였다. 혈장 샘플을 분석 동안에 -20℃에서 냉동 저장하였다.
마우스 혈장 중의 화합물을 단백질 침전법을 이용하여 추출하였다. 마우스 혈장 기질 중의 3APS의 정량화를 LC-MS 검출을 이용하여 수행하였다. 샘플 농도를 보정 곡선을 이용하여 계산하였다. 생체이용률 결과를 하기 표 9에 요약하였다.
표 9 . 마우스에서 선택된 화합물의 생체이용률
Figure 112009026037405-pct00101
* 시험 화합물을 투여하고 6시간 후에 3APS의 농도로부터 계산함. 계산된 F 값은 3APS의 관찰을 기초로 하여, 3APS의 AUC i.v.에 대한 시험된 화합물의 AUC p.o.의 비(백분율)를 나타낸 것이다.
상기 표 9에서 알 수 있는 바와 같이, 모든 시험 화합물은 측정가능한 3APS의 양을 전달할 수 있다. 화합물 A2, A4, A7 및 A18은 3APS의 생체이용률을 증가시키는데 도움이 되었으며, 이는 이들이 3APS 보다 더욱 용이하게 흡수되거나 3APS의 일차통과 물질대사(first-pass metabolism)를 방지할 수 있음을 시사하는 것이다. 도시되어 있지는 않지만, 화합물 A3, C13, C14, C16, C17, C21, C22 및 C25는 3APS (0.25시간)보다 4배 내지 16배 긴 측정된 Tmax를 갖는데, 이는 이러한 화합물들을 이용하여 3APS의 pk 프로필이 현저하게 개선된다는 것을 시사하는 것이다.
B. 경구 화합물 A2 및 3-APS의 PK 뇌 및 혈장 수준
화합물 A2 및 3-아미노프로판설폰산을 마우스에서 약물동력학 파라미터에 대해 시험하였다. 약물동력학 파라미터 (Cmax, Tmax, T1/2, AUC)를 동일한 몰의 각 화합물의 투여 후에 3APS에 대해 평가하였다. 혈액 샘플 (대략 1 ml) 및 뇌 샘플을 5분, 15, 30 분, 1시간, 2, 4, 6, 12, 및 24시간의 시점에 3마리의 동물 각각에서 수집하였다. 혈장 샘플 및 뇌 균질현탁액으로부터 분석된 결과를 하기 표 10에 요약하였다. 화합물 A2 및 3APS의 상대적 생체이용률 (F%)은 각각 51% 및 32%이다. 3APS와 비교하여 화합물 A2를 경구로 투여할 때 3APS의 혈장 농도 (Cmax)가 2배 증가하는 것으로 관찰되었다. 3APS의 뇌 농도는 화합물 A2 0.18 mmol/kq를 경구 투여한 후에 관찰되었으나, 동일한 몰의 3APS의 경구 투여 후에는 이의 농도가 정량화되지 않았다.
표 10 . 25 mg/kg (0.18 mmol /kg) 및 250 mg/kg(1.80 mmol /kg)의 3 APS 의 경구 투여 후 3 APS 분석에 대한 PK 데이터
Figure 112009026037405-pct00102
BLLQ: 정량화의 하한치 미만
N/A: 적용되지 않음
실시예 4: 3APS 및 관련된 물질대사의 약물동력학 분석
실시예 4A. 마우스, 랫트 및 개에서 14 C-3APS의 물질대사 프로파일링(Metabolic Profiling)
혈장, 소변 및 배설물에서 14C-3APS의 물질대사 프로필을 측정하기 위하여 마우스, 랫트 및 개에서 3개의 단일 투약 연구를 수행하였다. 첫번째 연구에서, 27마리의 수컷 CD-1 마우스에 경구 위관 영양법으로 단일 용량의 100 mg/kg (20 μCi/동물)의 14C-3APS를 수용시켰다. 약물 투여 후에 12시간 동안 혈액 샘플 (3마리 동물/시점)을 수집하고, 소변 및 배설물 (3마리의 동물/시점) 샘플을 96시간 동안 수집하였다. 두번째 연구에서, 8마리의 수컷 스프라그-둘리(Sprague-Dawley) 랫트에 경구 위관 영양법으로 단일 용량의 100 mg/kg (50 μCi/동물)의 14C-3APS를 수용시키고, 세 번째 연구에서, 3마리의 수컷 비글 개(Beagle dog)에 단일 용량의 100 mg/kg (30 μCi/동물)의 14C-3APS를 수용시켰다. 랫트 및 개 연구에 대해, 약물 투여 후 24시간 동안 혈액 샘플을 수집하고, 소변 및 배설물 샘플을 72시간 동안 수집하였다. 모든 샘플을 적절한 샘플 제조 과정 및 섬광 계측(scintillation counting)을 이용하여 전체 방사능에 대해 분석하였다. 혈장 및 소변 샘플을 또한 검정된 HPLC 및 MS/MS 방법을 이용하여 3APS 및 3APS 대사물질 (2-카르복시에탄설폰산, 3-히드록시-1-프로판설폰산 및 3-아세틸아미노-1-프로판설폰산) 농도에 대해 분석하였다.
마우스 및 랫트에 100 mg/kg 14C-3APS의 경구 투여 후에, 전체 방사능 및 3APS의 중간 최대 혈장 농도는 대략 투약 후 30분에 도달되었다(표 11). 이후에, 전체 방사능 및 3APS의 혈장 농도는 마우스 및 랫트에 대해 각각 대략 2시간 및 6시간의 겉보기 최종 반감기와 함께 다중상 방식(multi-phasic manner)으로 감소하였다. 2-카르복시에탄설폰산의 중간 최대 혈장 농도는 투약 후 120 내지 240시간에 달성되었다. 이후에, 혈장 농도는 마우스 및 랫트에 대해 각각 대략 2시간 및 4시간의 겉보기 최종 반감기와 함께 다중상 방식으로 감소되었다.
개에 100 mg/kg 14C-3APS의 경구 투여 후에, 총 방사능 및 3APS의 최대 혈장 농도는 투약 후 대략 30분에 도달되었으나, 2-카르복시에탄설폰산의 최대 혈장 농도는 투약 후 720분에 달성되었다(표 11). 이후에, 총 방사능 및 3APS의 혈장 농도는 다중상 방식으로 감소하였다. 중간 겉보기 최종 반감기는 총 방사능 및 3APS에 대해 각각 대략 35시간 및 5시간이었다.
모든 종에 대해, 대부분의 전체 방사능은 3APS 및 2-카르복시에탄설폰산과 관련이 있었다(표 12). AUC0-∞를 기초로 하여, 마우스 및 랫트에서 3APS는 전체 방사능의 대략 60%를 차지하지만, 2-카르복시에탄설폰산은 30%를 차지하였다. 개에서, 3APS는 전체 방사능의 대략 54%를 차지하지만, 2-카르복시에탄설폰산은 대략 67%를 차지하였다. 3APS 및 2-카르복시에탄설폰산 AUC0-∞는 전체 방사능의 대략 90% (마우스 및 랫트) 및 대략 121% (개)를 구성하는데, 이는 2-카르복시에탄설폰산이 마우스, 랫트 및 개에서 3APS의 주요한 대사산물임을 나타내는 것이다.
모든 종에 대해서, 전체 방사능은 소변 및 배설물에서 정량적으로 회수되며 투여된 용량의 대략 75 내지 90%가 72시간 (랫트 및 개) 또는 96시간 (마우스)에 회수되었다. 전체 방사능 배출의 주된 경로는 소변을 통한 것이었다.
평균적으로, 개에서 60%를 모든 개 종에서 전체 방사능으로서 소변으로 배출하였다. 소변으로 배출된 방사능의 전체 양을 기초로 하여 대략 30%를 3APS로서 배출되며, 2-카르복시에탄설폰산은 마우스 및 개에서 63% 내지 77%를 차지하였다. 랫트에서, 3APS 및 2-카르복시에탄설폰산은 각각 전체 방사능의 59% 및 62%를 차지하였다. 평균적으로, 두 개의 대사산물인 3-히드록시-1-프로판설폰산 및 3-아세틸아미노-1-프로판설폰산은 모든 종에서 전체 방사능의 3% 미만인 것으로 나타났다(표 11). 3APS 및d 2-카르복시에탄설폰산의 소변 누적 양은 전체 방사능에 대해 측정된 것의 대략 90 내지 110%를 차지하였으며, 이는 2-카르복시에탄설폰산이 마우스, 랫트 및 개에서 3APS의 주요한 대사물질임을 다시 한번 시사하는 것이다.
표 11 : 마우스, 랫트 및 개에 100 mg/kg 14 C-3 APS 의 단일 경구 투여 후에 전체 방사능, 3 APS 및 2- 카르복시에탄설폰산의 약물동력학 파라미터
Figure 112009026037405-pct00103
1PK 파라미터는 중간 혈장 농도-시간 프로필을 이용하여 유도되었다.
NC: 계산불가
표 12 : 마우스, 랫트 및 개에 100 mg/kg 14 C-3 APS 의 단일 경구 투여 후에 3APS, 2- 카르복시에탄설폰산 , 3- 아세틸암노 -1- 프로판설폰산 및 3-히드록시-1-프로판설폰산의 백분율
Figure 112009026037405-pct00104
* [AUC0-∞ 3APS 또는 대사산물/AUC 전체 방사능)] (또는 AUC0-∞가 용이하게 추정되는 않는 경우, AUC0-t를 이용)으로서 계산됨
† [배출된 3APS 또는 대사산물의 양/AUC 전체 방사능]으로서 계산됨
실시예 4B: 인간에서 14 C-3APS의 흡수, 배출 및 혈장 동력학
본 인간 AME 연구로부터 3APS 대사산물, 혈장 및 소변 샘플을 확인한 후에, 인간에서 14C-3APS의 대사산물 프로필을 측정하기 위하여 검정된 HPLC 및 MS/MS법을 이용하여 3APS 및 3APS 대사산물 (2-카르복시에탄설폰산, 3-히드록시-1-프로판설폰산 및 3-아세틸아미노-1-프로판설폰산) 농도에 대해 다시 분석하였다.
건강한 피검체에 14C-3APS를 경구 투여한 후에, 전체 방사능 및 3APS의 최대 혈장 농도는 투약 후 대략 1 내지 1.25시간에 도달되었으나, 2-카르복시에탄설폰산의 최대 혈장 농도는 6.5시간에 도달되었다. 혈장에서, 대부분의 전체 방사능은 3APS 및 2-카르복시에탄설폰산과 관련이 있었다. AUC0-∞ 값을 기초로 하여, 3APS는 전체 방사능의 대략 48%를 차지하지만, 2-카르복시에탄설폰산은 49%를 차지하였다. 3APS 및 2-카르복시에탄설폰산 AUC0-∞는 전체 방사능의 대략 97%를 구성하는데, 이는 2-카르복시에탄설폰산이 인간 혈장에서 3APS의 주요한 대사산물임을 나타내는 것이다.
소변으로 배출된 방사능의 전체 양을 기초로 하여, 대략 15%가 3APS로서 배출되었으며, 2-카르복시에탄설폴산은 79%를 차지하였다. 3APS 및 2-카르복시에탄설폰산의 소변 누적 양은 전체 방사능에 대해 측정된 것의 대략 94%를 차지하였으며, 이는 2-카르복시에탄설폰산이 3APS의 주요 대사산물임을 다시 한번 시사하는 것이다.
실시예 4C: 랫트에 14 C-3APS의 단일 경구 및 정맥내 투여 후에 3APS 및 2-카르복시에탄설폰산의 상대적 약물동력학 파라미터
본 연구의 목적은 랫트에 정맥내 전량(intravenous bolus) 및 경구 투여 후에 14C-3APS의 흡수, 물질대사 및 배출 프로필을 조사하기 위한 것이다. 36마리의 수컷 Sprague-Dawley 랫트에 IV 전량 주사 (물 또는 등장성 염수 용액)로 14C-3APS의 단일 100 mg/kg (~ 50 μCi/동물) 용량을 수용시키고, 추가로 36마리의 수컷 랫트에 경구 위관 영양법 (수 중)으로 동일한 용량 수준을 수용시켰다. 혈액, 소변, 배설물, 뇌 및 CSF 샘플을 용량 투여 후 72시간까지 수집하였다. 3APS 및 2-카르복시에탄설폰산 (주된 3APS 대사산물)의 혈장, 소변, 뇌 및 CSF 농도를 LC 및 MS/MS 검출 방법을 이용하여 측정하였다. 혈장, 소변, 배설물, 뇌 및 CSF 샘플을 적절한 샘플 제조 과정 및 섬광 계수법을 이용하여 전체 방사능에 대해 분석하였다.
AUC0-∞ 값을 기초로 하여, IV 투여 후에, 3APS는 전체 방사능의 89%를 차지하며, 2-카르복시에탄설폰산은 단지 약 9%를 차지한다. 다른 한편으로, 경구 투여 후에, 3APS는 전체 방사능의 약 68%를 차지하며, 2-카르복시에탄설폰산은 약 26%를 차지한다. 이러한 데이터를 이용하여, IV 투여후 약 0.1 노출 중 대사산물-대-모체 비(metabolite-to-parent ratio), 및 경구 투여 후 0.38의 노출중의 비를 계산할 수 있다. IV와 비교하여 경구 투여 후 보다 높은 노출 중 대사산물-대-모체 비는 장 일차통과 물질대사와 동일하다.
표 13 . 랫트에서 3APS 및 2-카르복시에탄설폰산의 전신 노출 대 14C-3APS의 단일 IV 및 경구 투여 이후 전체 방사능의 비교
Figure 112009026037405-pct00105
# AUC0-∞은 전체 방사능에 대해 nmol eq.h/mL로서 표시된다.
* [(AUC0-∞ 2-카르복시에탄설폰산/AUC 전체 방사능)×100]으로서 계산됨
** [(AUC0-∞ 3APS+ AUC0-∞ 2-카르복시에탄설폰산)/AUC 전체 방사능]×100으로서 계산됨
Figure 112009026037405-pct00106
# AUC0-∞은 전체 방사능에 대해 nmol eq.h/mL로서 표시된다.
* [(AUC0-∞ 2-카르복시에탄설폰산/AUC 전체 방사능)×100]으로서 계산됨
** [(AUC0-∞ 3APS+ AUC0-∞ 2-카르복시에탄설폰산)/AUC 전체 방사능]×100으로서 계산됨
실시예 4D: 랫트에 3APS의 단일 경구, 정맥내 및 문맥 투여 이후 3APS 및 2-카르복시에탄설폰산의 상대적 약물동력학 파라미터
수컷 Sprague-Dawley 랫트에 경구, 정맥내로 또는 문맥으로 단일 용량 투여한 후에 3APS의 약물동력학 프로필을 비교하기 위한 것이다. 랫트에서 장 및 간 일차통과 효과를 측정하기 위하여 경구, 정맥내, 및 문맥 투여 경로를 선택하였다. 상이한 투여 경로로 250 mg/kg 3APS의 단일 용량을 수용시키기 위하여 4마리의 수컷 Sprague-Dawley 랫트 3그룹을 할당하였다. 하나의 그룹은 IV 전량 투여 (물 또는 등장성 염수 용액에)로서 3APS를 수용하고, 하나의 그룹은 경구 위관 영양법 (수 중)으로 수용하고, 마지막 그룹은 카테터를 통해 문맥으로 수용하였다(물 또는 등장성 염수 용액에). 혈액 샘플을 용량 투여 후에 24시간 동안 수집하였다. LC 및 MS/MS법을 이용하여 3APS 및 2-카르복시에탄설폰산 (3APS의 주요한 대사산물)의 혈장 농도를 측정하였다.
경구 투여 후에, 최대 혈장 농도 (Cmax)는 일반적으로 3APS에 대해 1시간 내에 도달되었으며, AUC0-∞을 기초로 한 이의 생체이용률은 약 38%로 계산되었다.
얻어진 결과는 3APS의 중요한 물질대사임을 확인하였다. 더욱 구체적으로, 간문맥 투여 이후 전신 노출과 정맥내 투여 이후 전신 노출 간의 비교를 기초로 하여, 간 일차통과와 관련된 3APS의 물질대사는 24%인 것으로 추정되었다. 경구 투여 이후 전신 노출과 간문맥 투여 이후 전신 노출 간의 비교에 의하여, 장 일차통과와 관련된 3APS의 물질대사는 43%인 것으로 추정되었다. 이러한 연구는 또한 3APS의 경구 투여가 장 일차통과 물질대사와 동일한 정맥내 투여 보다 50% 더 대사산물을 발생시킴을 나타낸다.
실시예 5: 1차 랫트 신경 배양물 및 해마 조직 절편 배양물에서 3APS의 시험관내 물질대사
3APS의 대사산물을 또한 상이한 타입의 세포 모델에서 시험관내 연구하였다. 일부 경우에서, 3APS의 대사산물을 γ-아미노 부티르산 (GABA)의 대사산물과 비교하였다.
얻어진 결과는, 1차 랫트 신경 배양 매질에서의 3APS(400 μM)의 인큐베이션이 매사산물로서 2-카르복시에탄설폰산을 형성시키는 것으로 나타났다. 3APS에서 2-카르복시에탄설폰산으로의 변환은 시간-의존적이고 세포 농도-의전적이다. 세포 배양 매질 (800,000개의 세포를 함유함)에서 6일 동안 3APS (400 μM 초기 농도)의 인큐베이션은 48 μM의 2-카르복시에탄설폰산을 형성시켰다. 동일한 실험 조건하에서, 5.4 μM 숙신산은 GABA (400 μM 초기 농도)로부터 출발함을 검출하는 것으로 검출되었다.
1차 신경 배양 매질에서 3APS에서 2-카르복시에탄설폰산으로의 변환은 비가바트린(vigabatrin)에 의해 현저하게 억제되었으며, 이후 클래식 GABA 트랜스아미나제(transaminase) 억제제로 억제되었다. 니알라미드, 모노아민 옥시다제 억제제는 또한 2-카르복시에탄설폰산 (3APS로부터)의 형성을 보다 적은 범위로 감소시켰다. 반대로, 가바펜틴 (gabapentin) (뇌에서 GABA 농도를 증가시키는 것으로 알려짐)은 3APS에서 2-카르복시에탄설폰산으로의 변환에 대해 큰 영향을 미치지 않았다.
해마 조직 절편 배양물을 이용하는 다른 시험관내 모델에서, 3APS에서 2-카르복시에탄설폰산으로의 변환은 시간-의존적이었다. 3APS의 60% 이상은 배양 매질에서 3일 동안 인큐베이션한 후에 2-카르복시에탄설폰산으로 변환되었다. 2-카르복시에탄설폰산은 또한 인간 간세포 (HepG2) 배양 매질에서 3APS를 인큐베이션한 후에 검출되었다.
본원에 기술된 실시예 및 구체예들은 단지 예시를 위한 목적으로서, 이러한 측면에서의 다양한 변형 또는 개질은 당업자에게 제시될 것이고, 본 출원의 정신 및 범위, 및 첨부된 청구 범위내에 포함되는 것으로 이해될 것이다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure 112014037305142-pct00119
    상기 식에서, aa1은 천연 또는 인공의 L-아미노산 잔기이며;
    aa2는 천연 또는 인공의 L-아미노산 잔기이거나 부재이고;
    여기서 상기 aa1 및 aa2는 각각 독립적으로 하기 화학식 VI의 L-아미노산 잔기이고:
    Figure 112014037305142-pct00122
    상기 식에서, R1은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 아미노, 히드록실, C5-C6 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, 또는 벤질옥시로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 H이거나, R3은 aa1 및 aa2가 모두 존재할 때 두 아미노산 잔기 간의 결합이고;
    R4는 H이고;
    n은 1이다.
  2. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure 112014037305142-pct00123
    상기 식에서, aa1은 제 1항에서 정의된 천연 또는 인공의 L-아미노산 잔기이다.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, aa1 및 aa2가 천연 L-아미노산 잔기인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R1이 비치환된 C1-C6 알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  5. 제 4항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸 및 2차 부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  6. 제 1항에 있어서, R1이 히드록실, C1-C6 알콕시, 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  7. 제 3항에 있어서, aa1 및 aa2가 각각 독립적으로 L-발린, L-라이신, L-루신, L-세린, L-알라닌, L-이소루신, L-히스티딘, 또는 L-O-벤질세린 잔기인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure 112014037305142-pct00124
    .
  9. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure 112014037305142-pct00125
    .
  10. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure 112014037305142-pct00126
    .
  11. 제 1항의 화합물을 3-아미노-1-프로판설폰산으로 변환시키는 방법으로서, 시험관내에서 상기 화합물을 3-아미노-1-프로판설폰산으로 물질대사시키는 효소와 접촉시킴을 포함하는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 화합물을 혈장, 혈액 및/또는 뇌 세포와 접촉시킴을 포함하는 방법.
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