KR20050101537A - 베타-아밀로이드 관련 질환의 치료를 위한 치료 제제 - Google Patents

베타-아밀로이드 관련 질환의 치료를 위한 치료 제제 Download PDF

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프랜신 게르베
프란체스코 벨리니
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뉴로켐 (인터내셔널) 리미티드
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Abstract

본 발명은 알츠하이머 질환을 비롯한 아밀로이드-β 관련 질환을 치료하기 위한 방법 및 제약 조성물에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명은 아밀로이드-β 질환, 신경 퇴행, 또는 세포 독성을 치료하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약물의 효과량은 투여하는 것을 포함하는, 대상의 동시요법적 치료 방법을 포함한다.

Description

베타-아밀로이드 관련 질환의 치료를 위한 치료 제제{THERAPEUTIC FORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF BETA-AMYLOID RELATED DISEASES}
알츠하이머 질환은 치매, 신체 장애 및 사망에 이르게 하는 비교적 장기간에 걸친 진행성 기억 손실을 야기하는 뇌 파괴성 질환이다. 선진국에서 인구의 노령화로, 알츠하이머 환자의 수가 상당한 비율에 도달하고 있다.
알츠하이머 질환을 겪는 사람들은 성인에서는 진행성 치매를 나타내며, 뇌에서의 3가지 주된 구조적 변화, 즉, 뇌의 다수 부분에서 신경세포의 광범위한 손실; 신경섬유매듭이라 불리는 세포내 단백질 침착물의 축적; 및 아밀로이드 또는 노인성판이라 불리는 세포외 단백질 침착물의 축적을 수반하며, 기형 신경종말(비정상 신경돌기)에 의해 둘러싸인다. 이들 아밀로이드판의 주요 성분은 아밀로이드-β 펩티드(AP), 즉, β-아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 분해를 통해 생성되는 39-43 아미노산 단백질이다. 광범위한 연구가 알츠하이머 질환에서의 Aβ 침착물과 관련하여 수행되었다(예를 들면, 문헌 [Selkoe, Trends in Cell Biology 8, 447-453 (1998)] 참조). Aβ는 소포체("ER"), 골지체 또는 엔도좀-리소좀 경로에서의 아밀로이드 전구체 단백질("APP")의 대사 과정으로부터 자연히 발생하며, 대부분 40("Aβl-40") 또는 42("Aβl-42") 아미노산 펩티드로서 통상 분비된다(문헌 [Selkoe, Annu. Rev. Cell Biol. 10, 373-403(1994)]). 알츠하이머 질환의 주된 원인으로서의 Aβ의 역할은 알츠하이머 질환("알츠하이머 질환")의 노인성 반점에서의 세포외 아밀로이드 β 펩티드("Aβ") 침착물의 존재, 돌연변이 알츠하이머 질환 관련 유전자가 있는 세포에서의 Aβ의 증가된 생성, 예를 들면 아밀로이드 전구체 단백질, 프리세닐린(presenilin) I 및 프리세닐린 II; 및 배양 중 세포에의 세포외 가용성 (올리고머성) 또는 원섬유성 Aβ의 독성에 의해 뒷받침된다. 예를 들어, 문헌 [Gervais, Eur. Biopharm. Review, 40-42 (Autumn 2001); May, DDT 6,459-62 (2001)] 참조. 알츠하이머 질환에 대한 대증치료가 존재하지만, 이 질환은 이 시기에 예방되거나 또는 치료될 수 없다.
알츠하이머 질환은 확산(diffuse) 및 신경성 판, 뇌혈관병증 및 신경섬유매듭을 특징으로 한다. 판 및 혈관 아밀로이드는 불용성 Aβ 아밀로이드 단백질의 침착에 의해 형성되는 것으로 여겨지며, 이는 확산 또는 원섬유성으로 기술될 수 있다. 가용성 올리고머성 Aβ 및 원섬유성 Aβ 모두 신경독성 및 염증성이라고 여겨진다. 아밀로이드 원섬유는, 일단 침착되면, 주위 세포에 독성이 될 수 있다. 예를 들면, 노인성 반점으로서 구성되는 Aβ 원섬유는 알츠하이머 질환이 있는 환자에서의 죽은 신경세포 및 미세신경아교증과 연관된 것으로 나타났다. 시험관 내에서 시험된 경우, Aβ 펩티드는 미세아교세포(뇌 대식세포)의 활성화 과정을 유발할 수 있는 것으로 나타났으며, 이는 알츠하이머 질환이 있는 환자의 뇌에서 발견되는 미세신경아교증 및 뇌 염증의 존재를 설명할 수 있다. 일단 이들 아밀로이드가 형성되면, 동소발생부위에서(in situ) 아밀로이드 침착물을 현저하게 용해시키거나 또는 침착물의 형성을 방지하는 것으로 알려진 널리 용인되는 요법 또는 치료는 없다. β-아밀로이드 질환의 치료에 현재 이용가능한 제약 기술은 거의 대부분이 단지 일시적 또는 부분적 임상 잇점을 제공하는 대증적인 것이다. 일부 제약 제제가 부분적인 대증적 경감을 제공한다고 기술되어 있지만, 어떠한 포괄적인 제약 요법도 현재 알츠하이머 질환의 치료에 이용가능하지 않다.
발명의 요약
본 발명은 대상의 동시요법적 치료 방법을 제공한다. 이 방법은 일반적으로 치료하지 않은 경우 아밀로이드-β 질환에 의해 손상되는 일상 생활 활동이 향상되거나 또는 안정화되도록 아밀로이드-β 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위한 효과량의 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 한 실시태양에서, 제약 조성물은 제약학적으로 허용되는 담체 내의 제1 약제 및 제2 약제를 포함하며, 상기 제1 약제는 아밀로이드-β 관련 질환을 예방하거나 또는 치료하고, 상기 제2 약제는 치료 약물 또는 영양 보충제이다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 제2 약제 및 대상에서 알츠하이머 질환을 예방하거나 또는 치료하는데 효능있는 제1 약제의 효과량을 이를 필요로 하는 대상에 동시에 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하며, 여기서 상기 제1 약제는 3-아미노-1-프로판술폰산 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 제2 약제 및 대상에서 경증 인지 장애를 예방하거나 또는 치료하는데 효능있는 제1 약제의 효과량을 이를 필요로 하는 대상에 동시에 투여하는 것을 포함하는 경증 인지 장애의 예방 또는 치료 방법을 제공하며, 여기서 상기 제1 약제는 3-아미노-1-프로판술폰산 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 제2 약제 및 대상에서 경증 인지 장애를 예방하거나 또는 치료하는데 효능있는 제1 약제의 효과량을 이를 필요로 하는 대상에 동시에 투여하는 것을 포함하는 예방 또는 치료 방법을 제공하며, 여기서 상기 제1 약제는 3-아미노-1-프로판술폰산 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 제2 약제 및 대상에서 경증 인지 장애를 예방하거나 또는 치료하는데 효능있는 제1 약제의 효과량을 이를 필요로 하는 대상에 동시에 투여하는 것을 포함하는 경증 인지 장애의 예방 또는 치료 방법을 제공하며, 여기서 상기 제1 약제는 3-아미노-1-프로판술폰산이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 제2 약제 및 대상에서 경증 인지 장애를 예방하거나 또는 치료하는데 효능있는 제1 약제의 효과량을 이를 필요로 하는 대상에 동시에 투여하는 것을 포함하는 예방 또는 치료 방법을 제공하며, 여기서 상기 제1 약제는 3-아미노-1-프로판술폰산이다. 제2 약제는 콜린에스테라제 억제제, 스타틴 또는 메만틴일 수 있다.
"아밀로이드증" 또는 "아밀로이드 질환"이란 아밀로이드 섬유의 존재를 특징으로 하는 병리 증상을 지칭한다. 아밀로이드는 수많은 상이한 질환에 나타나는 다양한 특정 단백질 침착물(세포내 또는 세포외) 군을 지칭하는 포괄적인 용어이다. 이들의 발생에서의 다양성에도 불구하고, 모든 아밀로이드 침착물은 공통의 형태학적 특성을 갖고, 특정 염료(예를 들어, 콩고 레드)로 염색되며, 염색 후 편광에서 특징적인 적녹 복굴절 양상을 나타낸다. 또한, 이들은 공통의 초미세구조 및 공통의 X-선 회절 및 적외선 스펙트럼을 공유한다. 용어 "아밀로이드-β 질환"이란 원인이 되는 제제가 아밀로이드인 질환, 증상, 병리, 및 기타 뇌와 이의 구성요소의 구조 또는 기능 이상을 포함한다. 아밀로이드-β 질환으로 영향을 받는 뇌 영역은 맥관계 또는 기능상의 또는 해부상의 부위를 포함하는 실질(parenchyma)을 포함하는 기질, 또는 신경세포 자체일 수 있다. 대상이 특정적으로 인지된 아밀로이드-β 질환의 명확한 진단을 받았을 필요는 없다.
아밀로이드의 국부 침착은 뇌에서, 특히 나이든 개체에서 일반적이다. 뇌에서 아밀로이드의 가장 빈번한 유형은 Aβ 펩티드 원섬유로 주로 구성되어, 산발성 (비유전성) 알츠하이머 질환과 관련된 치매를 야기하는 것이다. 실제로, 산발성 알츠하이머 질환의 발생은 유전성인 형태를 크게 넘어선다. 그럼에도 불구하고, 판을 형성하는 원섬유 펩티드는 양쪽 유형 모두에 매우 유사하다.
APP는 대부분의 세포에서 발현되고, 구조적으로 이화(異化)된다. 우세한 이화 경로는 잠정적으로 α-세크레타제로 불리는 효소에 의한 Aβ 서열 내에서의 APP의 분해인 것이며, 이는 APPsα로 알려진 가용성 엑토도메인(ectodomain) 단편의 방출에 이르게 한다. 이러한 아밀로이드 비생성 경로와 반대로, APP는 Aβ의 N- 및 C-말단에서 각각 β- 및 γ-세크레타제로 알려진 효소에 의해서도 분해될 수 있으며, 이후에 세포외 공간으로 Aβ를 방출시킨다. 현재까지, BACE가 β-세크레타제로서 확인되었으며(문헌 [Vasser, et al., Science 286: 735-741, 1999]), 프리세닐린이 γ-세크레타제 활성에 관련되었다(문헌 [De Strooper, et al, Nature 391, 387-90(1998)]).
39-43 아미노산 Aβ 펩티드는 효소(들) β 및 γ 세크레타제에 의해 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 연속적인 단백질 분해에 의해 생성된다. Aβ40이 두드러진 생성 형태이지만, 총 Aβ의 5 내지 7 %가 Aβ42로서 존재한다(문헌 [Cappai et al., Int. J. Biochem. Cell Biol. 31. 885-89 (1999)]). Aβ 펩티드의 길이는 이의 생화학적/생물리적 특성을 현저하게 변화시키는 것으로 보인다. 특히, Aβ42의 C-말단에서의 부가적인 2개의 아미노산은 매우 소수성이며, 응집하는 Aβ42의 성향을 증진시키는 것으로 추정된다. 예를 들면, 자렛(Jarrett) 등은 Aβ의 더 긴 형태가 알츠하이머 질환에서의 신경판의 초기 시딩(seeding)과 관련된 중요 병리학적 단백질일 수 있음을 시사하는, Aβ42가 Aβ-40과 비교할 때 시험관 내에서 매우 급속하게 응집함을 증명하였다(문헌 [Jarrett, et al., Biochemistry 32, 4693-97 (1993)]; [Jarrett, et al., Ann. N.Y.Acad.Sci. 695, 144-48 (1993)]).
이 가설은 알츠하이머 질환의 유전 가족형("FAD")의 경우, Aβ의 특이적 형태의 원인의 최근의 분석에 의해 추가로 실증되었다. 예를 들면, FAD에 연결된 APP의 "런던" 돌연변이형(APPV717I)은 Aβ40에 비해 Aβ42/43의 생성을 선택적으로 증가시키고(문헌 [Suzuki, et al., Science 264, 1336-40 (1994)]), 반면에 APP의 "스웨디시(Swedish)" 돌연변이형(APPK670N/M671L)은 Aβ40 및 Aβ42/43 모두의 수준을 증가시킨다(문헌 [Citron, et al., Nature 360, 672-674 (1992)]; [Cai, et al., Science 259, 514-16, (1993)]). 또한, 프리세닐린-1("PS1") 또는 프리세닐린-2("PS2") 유전자 중의 FAD-연결 돌연변이가 Aβ42/43 생성에서의 선택적인 증가에 이르게 할 수 있지만, Aβ40은 아니었음이 관찰되었다(문헌 [Borchelt, et al., Neuron 17, 1005-13 (1996)]). 이러한 발견은 뇌 Aβ42에서의 선택적인 증가를 증명한 PS 돌연변이를 발현하는 형질전화 마우스 모델에서 확증되었다(문헌 [Borchelt, op cit.; Duff, et al., Neurodegeneration 5(4), 293-98 (1996)]). 따라서, 알츠하이머 질환의 병인과 관련된 유력한 가설은 Aβ42 생성 또는 방출에서의 중가가 질환 병리에서의 원인이 되는 사건이라는 것이다.
역학적 연구는 상승된 콜레스테롤 수준을 갖는 대상이 증가된 알츠하이머 질환의 위험을 갖고 있음을 나타낸다(문헌 [Notkola, et al., Neuroepidemiology 17(1), 14-20 (1998)]; [Jarvik, et al., Neurology 45(6), 1092-96 (1995)]). 상승된 수준의 Aβ가 알츠하이머 질환과 관계됨을 시사하는 데이타에 더하여, 다른 환경적 및 유전적 위험 요소가 발견되었다. 예를 들면, 혈청 콜레스테롤 수준 및 알츠하이머 질환의 발생 및 병태생리학 사이에 어떠한 관계가 있다. 이들의 중 가장 잘 연구된 것은 아포지단백 E("ApoE") 유전자의 다형성이다: ApoE의 ε4 이소형(isoform)에 대한 동정접합 개체(apoE4)가 알츠하이머 질환에 대한 증가된 위험을 갖는 것으로 일관되게 나타났다(문헌 [Strittmatter, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 90: 1977-81 (1993)]). ApoE는 콜레스테롤 운반 단백질이고, 일부 그룹이 알츠하이머 질환을 발달시키는 위험 및 콜레스테롤의 순환 수준 사이의 관계를 발견하였다(문헌 [Mahley, Science 240, 622-30 (1998)]; [Saunders, et al., Neurology 43,1467-72 (1993)]; [Corder, et al., Science 261, 921-23 (1993)]; [Jarvik, et al., Ann. N.Y.Acad. Sci. 826, 128-46 (1997)]). 더욱이, 콜레스테롤 부하가 Aβ 단백질의 생성을 증가시키고(문헌 [Simons, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 95, 6460-64 (1998)]), 반면에 HMG CoA 환원효소 억제제 심바스타틴을 이용하는 콜레스테롤의 약리적 감소는 생체내 Aβ-40 및 Aβ-42 모두의 수준을 감소시킨다(문헌 [Fassbender, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 98, 5856-61(2001)]). 이들 데이타는 인체 내 콜레스테롤 수준을 정상화시키는데 통상 사용되는 특정 HMG CoA 환원효소 억제제를 이용한 치료는 알츠하이머 질환의 유병률(prevalence)을 감소시킴을 나타낸 역학적 연구의 결과와 일관된다(문헌 [Wolozin, et al., Arch. Neurol. 57, 1439-43 (2000)]; [Jick, et al., Lancet 356, 1627-31 (2000)]). 이들 데이타는, 같이 보면, 콜레스테롤 수준의 조절과 알츠하이머 질환 간의 연결을 시사한다. 게다가, 심장 질환과의 관계가 증명되었다(하기에 더 논의됨).
아밀로이드-β 펩티드(Aβ)는 베타 아밀로이드 전구체 단백질("βAPP")로 알려진 거대 단백질에서의 단백질분해에 의해 유도된 39-43 아미노산 펩티드이다. βAPP에서의 돌연변이는 하기에 더욱 상세하게 기술되는 Aβ 원섬유 및 다른 성분으로 구성된 판의 뇌 침착을 특징으로 하는, 알츠하이머 질환, 다운 증후군, 뇌 아밀로이드 혈관병증 및 노인성 치매의 가족형을 야기한다. 알츠하이머 질환과 관련된 APP에서의 알려진 돌연변이는 β 또는 γ-세크레타제의 분열 부위에 근접하거나 또는 Aβ 내에서 발생한다. 예를 들면, 위치 717은 Aβ으로의 처리에서 APP의 감마-세크레타제 분열 부위에 근접하고, 위치 670/671은 β-세크레타제 분열 부위에 근접한다. 임의의 이들의 잔기에서의 돌연변이는 알츠하이머 질환을 야기할 수 있으며, 이는 APP로부터 발생된 Aβ의 42/43 아미노산 형태의 양에서의 증가를 유발시킨 것에 의한 것으로 추정된다. 알츠하이머 질환의 가족형은 대상 인구의 단지 10 %만을 나타낸다. 대부분의 알츠하이머 질환의 발생은 APP 및 Aβ이 임의의 돌연변이를 갖지 않는 곳에서의 산발성 경우인 것이다.
다양한 길이의 Aβ 펩티드의 구조 및 서열은 당업계에 잘 알려져 있다. 이러한 펩티드는 당업계에 알려진 방법에 따라 제조되거나 또는 알려진 방법에 따라 뇌로부터 추출될 수 있다(예를 들면, 문헌 [Glenner and Wong, Biochem. Biophys. Res. Corn. 129, 885-90 (1984)]; [Glenner and Wong, Biochem. Biophys. Res. Comm. 122, 1131-35 (1984)]). 게다가, 다양한 형태의 펩티드가 상업적으로 입수가능하다.
본원에 사용되는 용어 "β 아밀로이드", "아밀로이드-β" 등은, 달리 특별히 지적되지 않는다면, 아밀로이드 β 단백질 또는 펩티드, 아밀로이드 β 전구체 단백질 또는 펩티드, 중간체, 및 이의 변형 및 단편을 지칭한다. 특히, "Aβ"는 Aβ1-39, Aβ1-40, Aβ1-41, Aβ1-42 및 Aβ1-43을 포함하는, 아밀로이드 병리와 관계있는 APP 유전자 생성물, 특히 펩티드의 단백질분해 처리에 의해 생성되는 임의의 펩티드를 지칭한다. 명칭의 편의를 위해, "Aβ1-42"는 본원에서 "Aβ(1-42)"로 또는 단순히 "Aβ42" 또는 "Aβ42"로 지칭될 수 있다(그리고 본원에 논의되는 임의의 다른 아밀로이드 펩티드에 대해서도 마찬가지임). 본원에 사용되는 용어 "β 아밀로이드", "아밀로이드-β" 및 "Aβ"는 같은 것을 의미한다. 달리 특정되지 않는다면, 용어 "아밀로이드"는 가용성(단량체 또는 올리고머) 또는 불용성(원섬유성 구조를 갖거나 또는 아밀로이드판 내에서)일 수 있는 아밀로이드 생성형 단백질, 펩티드 또는 이의 단편을 지칭한다. 예를 들면, 문헌 [MP Lambert, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 95, 6448-53 (1998)] 참조.
본 발명의 특정 측면에 따르면, 아밀로이드-β는 39-43 아미노산을 갖는 펩티드이거나 또는 아밀로이드-β는 βAPP로부터 생성된 아밀로이드 생성형 펩티드이다. 본 발명의 대상인 아밀로이드-β 질환은 노화 관련 인지 저하, 경증 인지 장애("MCI")에서 보이는 바와 같은 조기 알츠하이머 질환, 혈관치매 또는 알츠하이머 질환("AD")을 포함하며, 이는 산발성(비유전성) 알츠하이머 질환 또는 가족성(유전성) 알츠하이머 질환일 수 있다. 또한, 아밀로이드-β 질환은 뇌 아밀로이드 혈관병증("CAA") 또는 유전성 뇌내출혈일 수 있다. 아밀로이드-β 질환은 노인성 치매, 다운 증후군, 봉입체 근염("IBM") 또는 노화 관련 황반변성("ARMD")일 수 있다.
본 발명은, 알츠하이머 질환 및 뇌 아밀로이드 혈관병증을 포함하는 아밀로이드-β 질환의 치료 또는 예방에 생물학적으로 활성인 제2 약제와 병용하는, 대표적인 예로 치환된 및 비치환된 알칸술폰산을 포함하는 "제1 약제"로 나타낸 특정 화합물의 사용에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 질환의 예방 또는 치료를 위한 제약 조성물, 및 이들 조성의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명은 제약 조성물 및 아밀로이드-β 질환의 치료를 위한 이의 사용 방법에 관한 것이다. 제약 조성물은, 예를 들어 아밀로이드-β 원섬유 형성, 신경 퇴행 또는 세포 독성을 예방하거나 또는 억제하여 아밀로이드-β 질환을 치료하거나 또는 예방하는 제1 약제를 포함한다. 또한, 제약 조성물은 활성 제약 성분인 제2 약제를 포함하며, 여기서, 제2 약제는 치료적이며, 이의 기능은 불활성 성분, 예컨대 제약학적 담체(또는 비히클), 보존제, 희석제 또는 완충제의 기능을 넘어서는 것이다. 제2 약제는 아밀로이드-β 질환 또는 다른 신경계 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 유용할 수 있다. 제1 및 제2 약제는 유사하거나 또는 관련되지 않은 작용기전에 의해 이들의 생물학적 효과를 발휘할 수 있거나, 또는 제1 및 제2 약제 중 하나 또는 양쪽 모두가 다중 작용기전에 의해 이들의 생물학적 효과를 발휘할 수 있다. 또한, 제약 조성물은 제3 화합물을 또는 그보다 더 많은 것을 포함할 수 있으며, 여기서 제3 (및 제4 등) 화합물은 제2 약제와 동일한 특징을 지닌다.
본원에 기재된 제약 조성물은 각각의 기재된 실시태양에서 동일한 제약학적으로 허용되는 담체 내에 또는 상이한 제약학적으로 허용되는 담체 내에 제1 및 제2, 제3 또는 추가 약제를 가질 수 있음을 이해하여야 한다. 또한, 제1, 제2, 제3 및 추가 약제가 기재된 실시태양 내에서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있음을 이해하여야 한다. 다르게는, 제1 및 제2 약제는 동시에 투여될 수 있고, 제3 또는 추가 약제는 처음의 2개의 약제 이전에 또는 그 이후에 투여될 수 있다.
문구 "제2 약제와 병용하는 제1 약제"에서의 용어 "병용"은 제1 약제 및 제2 약제의 동시 투여를 포함하며, 이는 예를 들면, 동일한 제약학적으로 허용되는 담체에 용해되거나 또는 상호혼합되거나, 또는 제1 약제의 투여 후 제2 약제를 투여하거나, 또는 제2 약제의 투여 후 제1 약제를 투여하는 것일 수 있다. 따라서, 본 발명은 병용요법적 치료 방법 및 병용 제약 조성물에 관한 것이다.
문구 "동시요법적 치료"에서의 용어 "동시"는 제2 약제의 존재 하에서 약제를 투여하는 것을 포함한다. 동시요법적 치료 방법은 제1, 제2, 제3 또는 추가 약제가 동시에 투여되는 방법을 포함한다. 또한, 동시요법적 치료 방법은 제1 또는 추가 약제가 제2 또는 추가 약제의 존재 하에서 투여되는 것을 포함하며, 여기서 제2 또는 추가 약제는 예를 들어 이미 투여된 것일 수 있다. 동시요법적 치료 방법은 상이한 행위자에 의해 단계적으로 실행될 수 있다. 예를 들면, 한 행위자가 대상에게 제1 약제를 투여할 수 있고, 제2 행위자가 대상에게 제2 약제를 투여할 수 있으며, 투여 단계는 동시에, 또는 거의 동시에, 또는 제1 약제 (및 추가 약제)가 제2 약제 (및 추가 약제)의 존재 하에서 뒤에 투여되는 한, 떨어진 시간에 실행될 수 있다. 행위자 및 대상은 동일한 존재(예를 들어, 인간)일 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 제약 조성물 내에서의 약제의 병용은 치료 대상인 증상(들) 또는 질환(들)에 치료상 부가적 또는 상승적 효과를 가질 수 있다. 또한, 본원에 기재된 방법 또는 제약 조성물 내에서 사용되는 약제의 병용은 단독으로 또는 특정 제약 조성물을 다른 약제(들) 없이 투여하는 경우 하나 이상의 약제와 관련된 유해 효과를 감소시킬 수 있다. 예를 들면, 한 약제의 부작용의 독성이 조성물의 다른 약제에 의해 감소될 수 있어서, 더 높은 투여량을 가능케 하고, 환자의 순응도를 증진시키며, 치료 성과를 증진시킨다. 치료자는 더 낮은 투여량을 사용하면서 부작용을 최소화하여, 이미 알려진 약물의 임상 잇점을 달성할 수 있다. 본 조성물의 부가적 또는 상승적 효과, 잇점 및 이득은 치료 약제의 분류에, 구조적 또는 기능적 분류에 또는 개별 화합물 자체에 적용한다.
본 방법 및 조성물은 아밀로이드-β 질환 및 증상의 치료에 관한 것이다. 본원에서 설명한 바와 같이, 다양한 질환 및 증상이 임상적으로 인지된 질환 또는 증상을 야기하는 일부 생물학적 과정에 관계된다. 본 발명자들은 본원에 기재된 동시적 방법에 의해 하나보다 많은 이들 생물학적 과정들을 동시에 대상으로 하는 것이 개별 약제의 치료 잇점을 강화시킨다고 여긴다. 예를 들어, 콜린에스테라제 억제제의 투여에 의해 잔여 콜린성 신경세포에 의해 분비되는 아세틸콜린의 활성을 강력하게 하면서 동시에 뇌로부터 Aβ의 제거를 강화시켜 추가의 신경세포 손실을 방지하는 것은 하나의 개별 치료만을 사용하는 것과 비교할 때 명백히 바람직하다. 본원에 개설된 치료 대상은 독립적이지만, 상호연결되어 있기 때문에, 동시에 하나보다 많은 대상에 작용하는 것이 바람직하다. 동시에 투여되고 상이한 대상에 작용하는 2개의 약제는 상승적으로 작용하여 질환의 진행 또는 증후를 변화시키거나 또는 개선시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 한 실시태양은 본원에 기재된 제약 조성물을 사용하는 동시요법이다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 제1 약제는 제2 (치료) 약제와 병용하여 강화된 치료 프로파일, 예를 들어 각각의 약제를 독립적으로 사용한 치료의 이득의 합보다 더 큰 프로파일을 야기한다.
게다가, 알츠하이머 질환 환자는 종종 제2 증상, 예컨대 우울증, 망상 및 정신병, 또는 수면장애를 겪는다. 제조 용이성, 환자의 순응성 및 투여 용이성의 관점으로부터, 알츠하이머 환자가 하나의 배합된 의약으로 자가 투여하는 다중 약물을 배합하는 것이 유리하다. 인지장애로 인해 알츠하이머 질환 환자 중에서 환자의 순응성은 매누 낮으며, 따라서, 이러한 약물의 병용은 투여의 망각을 덜 야기하게 하고 더욱 높은 순응성을 야기할 수 있게 하므로, 본 발명의 방법 및 제약 조성물이 이러한 대상 인구의 치료에 특히 유리하게 적용된다. 본 발명의 화합물(즉, 하기 논의되는 조성물의 제1 약제)의 알츠하이머 질환 이외의 질환을 위한 것일 수 있는 다른 고식적 약물과의 병용은 본 발명의 또다른 유익한 적용인 것이다.
한 실시태양에서, 본원에 개시되는 제약 조성물은 생체 내에서 다양한 장기에 침착되는 불용성 원섬유 내로의 아밀로이드 단백질 어셈블리를 방지하거나 또는 억제하며, 또는 이는 이미 침착물을 갖는 대상에서 침착을 되돌리거나 또는 촉진한다. 또다른 실시태양에서, 화합물은 아밀로이드 단백질을 이의 가용성 올리고머성 형태에서 또는 이의 원섬유 형태에서, 세포 표면에 결합하거나 또는 부착하고, 세포 손상 또는 독성을 야기하는 것을 방지할 수도 있다. 또 다른 실시태양에서, 조성물은 아밀로이드-유발 세포 독성 또는 미세아교세포 활성화를 차단할 수 있다. 또다른 실시태양에서, 화합물은 아밀로이드-유발 신경독성을 차단할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 아밀로이드-β 원섬유 형성, 응집 또는 침착과 관련된 질환을 치료하기 위해 치료적으로 또는 예방적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 임의의 하기 작용기전을 사용하여 아밀로이드-β 관련 질환의 경과를 개선시키는 작용을 할 수 있다: 아밀로이드-β 원섬유 형성 또는 침착 속도의 완화; 아밀로이드-β 침착 정도의 감소; 아밀로이드-β 원섬유 형성의 억제, 경감 또는 방지; 아밀로이드-β에 의해 유발되는 신경 퇴행 또는 세포 독성의 억제; 아밀로이드-β 유발 염증의 억제; 또는 뇌로부터의 아밀로이드-β의 제거 강화.
본 발명은 제약학적으로 허용되는 담체 내에 제1 약제 및 제2 약제를 포함하고, 제1 약제가 아밀로이드-β 원섬유 형성, 신경 퇴행 또는 세포 독성을 방지하거나 또는 억제하고, 제2 약제가 치료 약물 또는 영양 보충제인, 아밀로이드-β 질환의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
유사하게, 본 발명은 제약학적으로 허용되는 담체 내에 제1 약제 및 제2 약제를 포함하고, 제1 약제가 아밀로이드-β 원섬유 형성, 신경 퇴행 또는 세포 독성을 방지하거나 또는 억제하고, 제2 약제가 치료 약물 또는 영양 보충제이고, 인지 기능이 안정화되거나 또는 인지 기능에서의 추가적인 저하가 방지되거나, 완화되거나 또는 중단되도록 하는 것인, 아밀로이드-β 질환의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 제약학적으로 허용되는 담체 내에 제1 약제 및 제2 약제를 포함하고, 제1 약제가 아밀로이드-β 원섬유 형성, 신경 퇴행 또는 세포 독성을 방지하거나 또는 억제하고, 제2 약제가 치료 약물 또는 영양 보충제이고, 치료하지 않을 경우 아밀로이드-β 질환에 의해 손상되는 일상 생활 활동이 향상되거나 또는 안정화되도록 하는 것인, 아밀로이드-β 질환의 치료를 위한 제약 조성물이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 제약학적으로 허용되는 담체 내에 제1 약제 및 제2 약제를 포함하고, 제1 약제가 아밀로이드-β 원섬유 형성, 신경 퇴행, 또는 세포 독성을 방지하거나 또는 억제하고, 제2 약제가 치료 약물 또는 영양 보충제이고, 제약 조성물이 기저막의 구성성분인 당단백질 또는 프로테오글리칸 및 아밀로이드 생성형 단백질 사이의 상호작용을 억제하여 아밀로이드 침착을 방지하거나 또는 억제할 수 있도록 하는 것인, 아밀로이드-β 질환의 치료를 위한 제약 조성물이다.
본 발명의 추가적 측면은 제약학적으로 허용되는 담체 내에 제1 약제 및 제2 약제를 포함하고, 제1 약제가 아밀로이드-β 원섬유 형성, 신경 퇴행, 또는 세포 독성을 방지하거나 또는 억제하고, 제2 약제가 치료 약물 또는 영양 보충제이고, 대상의 CSF 중의 아밀로이드-β 또는 타우 농도가 치료되지 않은 대상에 비해 변화되도록 하는 것인, 아밀로이드-β 질환의 치료를 위한 제약 조성물을 포함한다.
제약학적으로 허용되는 담체 내에 제1 약제 및 2 이상의 제2 약제를 갖고, 제1 약제가 아밀로이드-β 원섬유 형성, 신경 퇴행 또는 세포 독성을 방지하거나 또는 억제하고, 각각의 제2 약제가 치료 약물 또는 영양 보충제인, 아밀로이드-β 질환의 치료를 위한 제약 조성물 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
제약학적으로 허용되는 담체 내에 제1 약제 및 제2 약제를 포함하고, 제1 약제가 아밀로이드-β와 결합하고, 제2 약제가 치료 약물 또는 영양 보충제이고, 대상에서의 아밀로이드-β 원섬유 형성, 신경 퇴행 또는 세포 독성이 방지되거나 또는 억제되도록 하는 것인, 아밀로이드-β 질환의 치료를 위한 제약 조성물 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 또다른 예는 제약학적으로 허용되는 담체 내에 제1 약제 및 제2 약제를 포함하고, 제1 약제가 아밀로이드-β와 결합하고, 제2 약제가 치료 약물 또는 영양 보충제이고, 대상에서의 인지 기능이 안정화되거나 또는 인지 기능에서의 추가적인 저하가 방지되거나, 완화되거나 또는 중단되도록 하는 것인, 아밀로이드-β 질환의 치료를 위한 제약 조성물이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 제약학적으로 허용되는 담체 내에 제1 약제 및 제2 약제를 포함하고, 제1 약제가 아밀로이드-β와 결합하고, 제2 약제가 치료 약물 또는 영양 보충제이고, 치료하지 않을 경우 아밀로이드-β 질환에 의해 손상되는 일상 생활 활동이 대상에서 향상되거나 또는 안정화되도록 하는 것인, 아밀로이드-β 질환의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 제약학적으로 허용되는 담체 내에 제1 약제 및 제2 약제를 포함하고, 제1 약제가 아밀로이드-β와 결합하고, 제2 약제가 치료 약물 또는 영양 보충제이고, 제약 조성물이 기저막의 구성성분인 당단백질 또는 프로테오글리칸 및 아밀로이드 생성형 단백질 사이의 상호작용을 억제하여 대상에서의 아밀로이드 침착을 방지하거나 또는 억제할 수 있도록 하는 것인, 아밀로이드-β 질환의 치료를 위한 제약 조성물을 포함한다.
게다가, 본 발명은 제약학적으로 허용되는 담체 내에 제1 약제 및 제2 약제를 포함하고, 제1 약제가 아밀로이드-β와 결합하고, 제2 약제가 치료 약물 또는 영양 보충제이고, 대상의 CSF 중의 아밀로이드-β 또는 타우 농도가 치료되지 않은 대상에 비해 변화되도록 하는 것인, 아밀로이드-β 질환의 치료를 위한 제약 조성물일 수 있다.
또다른 형태에서, 본 발명은 제약학적으로 허용되는 담체 내에 제1 약제 및 2 이상의 제2 약제를 포함하고, 제1 약제가 아밀로이드-β와 결합하고, 제2 약제가 치료 약물 또는 영양 보충제이고, 대상에서의 아밀로이드-β 원섬유 형성, 신경 퇴행 또는 세포 독성이 방지되거나 또는 억제되도록 하는 것인, 아밀로이드-β 질환의 치료를 위한 제약 조성물이다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 치료 및 예방 방법에서 사용하기 위한 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 제1 약제 및 제2 약제는 제약 생성물로서 공급되며, 이들은 소비자에게 판매 또는 운반을 위한 별개의 용기 내에 포장될 수 있다. 제1 약제 및 제2 약제는 액상의 제약학적으로 허용되는 담체에 용해될 수 있거나, 또는 이들은 고형 제제로, 예를 들어 캡슐 또는 환제로 균질한 혼합물로서 제공될 수 있다. 제약 조성물은 추가로 제약학적으로 허용되는 산, 염기, 완충제, 무기염, 용매 또는 보존제를 포함할 수 있다. 게다가, 본 발명의 제약 조성물은 제1 약제 또는 제2 약제의 뇌 생체이용성을 증가시키는 화합물 또한 포함할 수 있다. 또한, 본 발명은 제약학적으로 허용되는 담체 내에 제1 약제 및 제2 약제를 포함하는 아밀로이드-β 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물의 제조에서 제1 약제 및 제2 약제의 사용에 관한 것이며, 여기서 제1 약제는 아밀로이드-β 원섬유 형성, 신경 퇴행 또는 세포 독성을 방지하거나 또는 억제하고; 제2 약제는 치료 약물 또는 영양 보충제이다.
본 발명의 제약 조성물은 뇌로의 아밀로이드-β의 진입 후(혈뇌장벽의 투과 후) 또는 말초로부터의 아밀로이드-β의 침착을 조절하는데 효과적일 수 있다. 말초로부터의 작용의 경우, 제약 조성물의 화합물은 뇌 및 혈장 사이의 Aβ의 평형을 변화시켜 뇌로부터 Aβ의 유출을 촉진시킬 수 있다. 뇌로부터 Aβ의 유출에서의 증가는 Aβ의 뇌 농도의 감소를 야기할 수 있으므로, Aβ 침착의 감소를 촉진시킬 수 있다. 다르게는, 뇌를 투과하는 화합물이 뇌 Aβ에 직접 작용하여, 예를 들어 비-원섬유성 형태로 이를 유지하거나 또는 뇌로부터 이의 제거를 촉진하여, 또는 Aβ의 유해 작용으로부터 뇌 세포를 보호하여 침착을 조절할 수 있다. 또한, 이들 화합물은 세포 표면과의 상호작용으로부터 뇌에서의 Aβ를 예방하여 신경독성 또는 염증을 예방할 수 있다.
일부 측면에서, 본 발명의 제약 조성물은 뇌 또는 다른 목적하는 기관에서 또는 전체 신체 도처에 (계통적으로 작용) β-아밀로이드 원섬유 형성을 방지하거나 또는 억제하는 제1 약제를 함유한다. 이론으로 국한시킬 의도는 아니지만, 본 발명자들은 본원에 기재된 바와 같은 제1 약제가 아밀로이드-β 및 세포 표면 구성성분, 예를 들어 기저막의 구성성분인 글리코스아미노글리칸 또는 프로테오글리칸 사이의 상호작용을 억제하거나 또는 경감시킬 수 있고, 이 상호작용의 억제 또는 경감은 관찰된 신경보호 효과에 주된 원인이라고 여긴다. 예를 들어, 제1 약제는 아밀로이드-β 펩티드가 세포 손상 또는 독성을 유발하는 것으로 알려진 과정인 세포 표면과의 결합 또는 이로의 부착하는 것을 방지할 수도 있다. 유시하게, 제1 약제는 아밀로이드-유발 세포 독성 또는 미세아교세포 활성화 또는 아밀로이드-유발 신경독성을 차단하거나, 또는 아밀로이드-β 유발 염증을 억제할 수 있다. 또한, 제1 약제는 β-아밀로이드 응집, 원섬유 형성 또는 침착의 속도 또는 그 양을 경감시킬 수 있거나, 또는 제1 약제는 아밀로이드-β 침착도를 감소시킨다. 또한, 제1 약제는 아밀로이드-β 원섬유 형성을 억제하거나, 경감시키거나 또는 방지할 수 있다.
추가적으로, 제1 약제는 뇌로부터 아밀로이드-β의 제거를 강화시킬 수 있거나; 또는 제1 약제는 유리하게는 뇌 및 혈장 사이의 아밀로이드-β의 평형을 변화시켜서 뇌 중의 아밀로이드-β의 양을 감소시킬 수 있다. 제1 약제는 CSF 및 혈장 중의 아밀로이드-β 펩티드, 예를 들어 Aβ40 및 Aβ42 모두의 수준을 낮출 수 있거나, 또는 제1 약제는 CSF 중의 아밀로이드-β 펩티드, 예를 들어 Aβ40 및 Aβ42의 수준을 낮추고, 혈장에서는 높일 수 있다.
제1 약제가 이의 생물학적 효과를 발휘하는 특정 작용기전에 관계 없이, 제1 약제는 아밀로이드-β 질환, 예를 들어 알츠하이머 질환을 예방하거나 또는 치료한다. 제1 약제는 아밀로이드 침착물을 갖는 대상에서 아밀로이드의 침착을 되돌리거나 또는 촉진시킬 수 있거나, 또는 제1 약제는 아밀로이드 침착물을 갖는 대상에서 판 제거를 촉진하거나 또는 침착을 완화시킬 수 있다. 예를 들면, 제1 약제는, 치료되지 않은 대상에 비해, 대상의 뇌 중의 아밀로이드-β 농도를 감소시키고, 제1 약제는 뇌 내로 투과, 즉 이의 생물학적 효과를 발휘하는 혈뇌장벽("BBB")을 가로지른다. 따라서, 제1 약제는 비-원섬유성 형태로 가용성 아밀로이드를 유지할 수 있다. 따라서, 제1 약제는, 치료되지 않은 개체에 비해, 대상의 뇌로부터의 가용성 아밀로이드의 제거 속도를 증가시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 아밀로이드-β 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하고, 상기 제약 조성물이 제약학적으로 허용되는 담체 내에 제1 약제 및 제2 약제를 포함하고, 상기 제1 약제가 아밀로이드-β 원섬유 형성, 신경 퇴행 또는 세포 독성을 방지하거나 또는 억제하고, 상기 제2 약제가 치료 약물 또는 영양 보충제인, 대상의 동시요법적 치료 방법을 포함한다.
또한, 아밀로이드-β 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하고, 상기 제약 조성물이 제약학적으로 허용되는 담체 내에 제1 약제 및 제2 약제를 포함하고, 상기 제1 약제가 아밀로이드-β 원섬유 형성, 신경 퇴행 또는 세포 독성을 방지하거나 또는 억제하고, 상기 제2 약제가 치료 약물 또는 영양 보충제이고, 인지 기능이 안정화되거나 또는 인지 기능에서의 추가적인 저하가 방지되거나, 완화되거나 또는 중단되도록 하는 것인, 대상의 동시요법적 치료 방법이 본 발명의 범위 내에 있다.
유사하게, 본 발명은 아밀로이드-β 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하고, 상기 제약 조성물이 제약학적으로 허용되는 담체 내에 제1 약제 및 제2 약제를 포함하고, 상기 제1 약제가 아밀로이드-β 원섬유 형성, 신경 퇴행 또는 세포 독성을 방지하거나 또는 억제하고, 상기 제2 약제가 치료 약물 또는 영양 보충제이고, 치료하지 않을 경우 아밀로이드-β 질환에 의해 손상되는 일상 생활 활동이 향상되거나 또는 안정화되도록 하는 것인, 대상의 동시요법적 치료 방법이다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 아밀로이드-β 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하고, 상기 제약 조성물이 제약학적으로 허용되는 담체 내에 제1 약제 및 제2 약제를 포함하고, 상기 제1 약제가 아밀로이드-β 원섬유 형성, 신경 퇴행 또는 세포 독성을 방지하거나 또는 억제하고, 상기 제2 약제가 치료 약물 또는 영양 보충제이고, 상기 제약 조성물이 기저막의 구성성분인 당단백질 또는 프로테오글리칸 및 아밀로이드 생성형 단백질 사이의 상호작용을 억제하여 아밀로이드 침착을 방지하거나 또는 억제할 수 있도록 하는 것인, 대상의 동시요법적 치료 방법이다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 아밀로이드-β 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하고, 상기 제약 조성물이 제약학적으로 허용되는 담체 내에 제1 약제 및 제2 약제를 포함하고, 상기 제1 약제가 아밀로이드-β 원섬유 형성, 신경 퇴행 또는 세포 독성을 방지하거나 또는 억제하고, 상기 제2 약제가 치료 약물 또는 영양 보충제이고, 상기 대상의 CSF 중의 아밀로이드-β 또는 타우 농도가 치료되지 않은 대상에 비해 변화되도록 하는 것인, 대상의 동시요법적 치료 방법이다.
또한, 본 발명은 아밀로이드-β 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하고, 상기 제약 조성물이 제약학적으로 허용되는 담체 내에 제1 약제 및 2 이상의 제2 약제를 포함하고, 상기 제1 약제가 아밀로이드-β 원섬유 형성, 신경 퇴행 또는 세포 독성을 방지하거나 또는 억제하고, 상기 각각의 제2 약제가 치료 약물 또는 영양 보충제인, 대상의 동시요법적 치료 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 아밀로이드-β 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하고, 상기 제약 조성물이 제약학적으로 허용되는 담체 내에 제1 약제 및 제2 약제를 포함하고, 상기 제1 약제가 아밀로이드-β와 결합하고, 상기 제2 약제가 치료 약물 또는 영양 보충제이고, 상기 대상에서의 아밀로이드-β 원섬유 형성, 신경 퇴행 또는 세포 독성이 방지되거나 또는 억제되도록 하는 것인, 대상의 동시요법적 치료 방법에 관한 것이다.
추가적 측면에서, 본 발명은 아밀로이드-β 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하고, 상기 제약 조성물이 제약학적으로 허용되는 담체 내에 제1 약제 및 제2 약제를 포함하고, 상기 제1 약제가 아밀로이드-β와 결합하고, 상기 제2 약제가 치료 약물 또는 영양 보충제이고, 상기 대상에서의 인지 기능이 안정화되거나 또는 인지 기능에서의 추가적인 저하가 방지되거나, 완화되거나 또는 중단되도록 하는 것인, 대상의 동시요법적 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 본 발명의 대상의 동시요법적 치료 방법은 아밀로이드-β 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하고, 상기 제약 조성물이 제약학적으로 허용되는 담체 내에 제1 약제 및 제2 약제를 포함하고, 상기 제1 약제가 아밀로이드-β와 결합하고, 상기 제2 약제가 치료 약물 또는 영양 보충제이고, 상기 대상에서의 치료하지 않을 경우 아밀로이드-β 질환에 의해 손상되는 일상 생활 활동이 향상되거나 또는 안정화되도록 하는 것이다.
추가적으로, 본 발명은 아밀로이드-β 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하고, 상기 제약 조성물이 제약학적으로 허용되는 담체 내에 제1 약제 및 제2 약제를 포함하고, 상기 제1 약제가 아밀로이드-β와 결합하고, 상기 제2 약제가 치료 약물 또는 영양 보충제이고, 상기 제약 조성물이 기저막의 구성성분인 당단백질 또는 프로테오글리칸 및 아밀로이드 생성형 단백질 사이의 상호작용을 억제하여 상기 대상에서의 아밀로이드 침착을 방지하거나 또는 억제할 수 있도록 하는 것인, 대상의 동시요법적 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 예는 아밀로이드-β 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하고, 상기 제약 조성물이 제약학적으로 허용되는 담체 내에 제1 약제 및 제2 약제를 포함하고, 상기 제1 약제가 아밀로이드-β와 결합하고, 상기 제2 약제가 치료 약물 또는 영양 보충제이고, 상기 대상의 CSF 중의 아밀로이드-β 또는 타우 농도가 치료되지 않은 대상에 비해 변화되도록 하는 것인, 대상의 동시요법적 치료 방법이다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 아밀로이드-β 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하고, 상기 제약 조성물이 제약학적으로 허용되는 담체 내에 제1 약제 및 2 이상의 제2 약제를 포함하고, 상기 제1 약제가 아밀로이드-β와 결합하고, 상기 제2 약제가 치료 약물 또는 영양 보충제이고, 상기 대상에서의 아밀로이드-β 원섬유 형성, 신경 퇴행 또는 세포 독성이 방지되거나 또는 억제되도록 하는 것인, 대상의 동시요법적 치료 방법이다.
본원에 사용된 "병용 요법" 또는 "요법적 병용"은, 예를 들어 하나 이상의 아밀로이드 β 펩티드의 수준을 경감시키거나, 아밀로이드 β 펩티드의 생성을 조절하거나 또는 혈류 또는 뇌에서의 ApoE 이소형 4의 수준을 조절하여 알츠하이머 질환을 예방하거나 또는 치료하기 위해, 2 이상의 "제1 약제", 예를 들어 화학식 (I-X)로 나타내는 화합물의 투여, 또는 하나 이상의 제1 약제, 예컨대 화학식 (I-X)로 나타내는 화합물과 하기에 논의되는 바와 같은 제1 약제와 상이한 다른 알츠하이머 질환 치료제, 예를 들어 콜레스테롤 생합성 억제제 또는 지질-저하제의 투여를 의미한다. 이러한 투여는 실질적으로 동시적인 방식으로, 예컨대 고정된 비율의 활성 성분을 갖는 단일 정제 또는 캡슐로 또는 각각의 치료 약제에 대해 별개의 다수의 캡슐로 이들 치료 약제를 동시 투여하는 것을 포함한다. 또한, 이러한 투여는 순차적인 방식으로 각각의 유형의 치료 약제의 사용을 포함한다. 각 경우에, 병용 요법을 사용하는 치료는 증상을 치료하는데 유익한 효과를 제공할 수 있다. 본원에 개시되는 병용 요법의 강력한 장점은 증상을 치료하는데 효과적인 개별 치료 화합물의 필요량 또는 치료 화합물의 전체 총량의 감소일 수 있다. 치료 약제의 병용에 의해, 개별 화합물의 부작용이 단일요법과 비교할 때 감소될 수 있으며, 이는 대상의 순응성을 향상시킬 수 있다. 또한, 치료 약제는 더 넓은 범위의 유익한 작용효과 또는 작용모드를 제공하도록 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, "병용 요법"은 제1 약제 (예를 들어, 알칸술폰산) 및 제2 약제의 동시 투여를 포함하고, 이 용어는 제1 약제의 투여 후 제2 약제의 투여의 단계, 또는 제2 약제의 투여 및 치료 후 제1 약제의 투여의 단계 또한 포함한다.
본 발명에 따라 제2 약제로서 사용될 수 있는 화합물의 일부 통상의 예로는, 신경전달 강화제; 정신치료 약물; 아세틸콜린에스테라제 억제제; 칼슘통로 차단제; 생체아민; 벤조디아제핀 신경안정제; 아세틸콜린 합성, 저장 또는 방출 강화제; 아세틸콜린 연접후수용체 작용제; 모노아민 옥시다제-A 또는 -B 억제제; N-메틸-D-아스파르테이트 글루타메이트 수용체 길항제; 비스테로이드성 항염증성 약물; 항산화제; 및 세로토닌 수용체 길항제를 포함한다.
본 발명에 따른 제2 약제로서 사용될 수 있는 화합물의 추가적인 예로는, 아세틸콜린 합성, 저장 또는 방출을 강화시키는 약제, 예컨대 포스파티딜콜린, 4-아미노피리딘, 비페멜란, 3,4-디아미노피리딘, 콜린, 베사미콜, 세코베린, 비페멜란, 테트라페닐우레아 및 니코틴아미드; 연접후수용체 작용제, 예컨대 아레콜린, 옥소트레모린, 베탄콜, 에틸 니페코테이트 및 레바세카르닌; N-메틸-D-아스파르테이트 글루타메이트 수용체 길항제, 예컨대 밀라세미드 및 메만틴; 특이 모노아민 옥시다제 A 억제제, 예컨대 모클로베미드; 모노아민 옥시다제 B 억제제, 예컨대 셀레길린; 티아민 및 술부티아민; D-시클로세린; 안파신; 리노피르딘; 데페록스아민 및 비스테로이드성 항염증성 약물; 세로토닌 수용체 길항제, 예컨대 케탄세린 및 미안세린; 혈관확장제 또는 다른 뇌보약(nootropic) 직접 뇌 대사 강화제 약물, 예컨대 이데베논, 프로펜토필린, 펜톡시필린, 시티콜린, 피라세탐, 옥시라세탐, 아니라세탐, 프라미라세탐, 피로글루탐산, 테닐세탐, 롤지라세탐, 에티라세탐, 두프라세탐, 빈포세틴(카빈톤TM(CavintonTM), Chemical Works of Gedeon Richter, Ltd., 헝가리 부다페스트), 에비라티드, β-카르볼린, 날록손, 에르골로이드 메실레이트(예를 들어, 히데르긴(Hydergine)), 시클란델레이트, 이속수프렌, 나프로닐, 파파베린, 술록티딜, 빈부르닌, 빈카민, 빈데부르놀, 플루나리진, 니모디핀, 니세르골린, 라조바잠, 엑시폰, 롤리프람, 사벨루졸, 포스파티딜세린 및 이펜프로딜; 신경전달 강화제, 예컨대 아만타딘, 칼슘 호판테네이트, 리수리드, 비페멜란 및 인델록사진; 선택적 D2 길항제인 티아프리드; 정신치료 약물, 예컨대 할로페리돌, 브롬페리돌, 티오리다진, 티오틱센, 플루펜아진, 페르펜아진 및 몰린돈; 항산화제, 예컨대 토코페롤, 아스코르브산 및 데페록스아민; 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 피소스티그민 (임의로 레시틴과 함께), 헵틸피소스티그민, 테트라히드로아미노아크리딘 (타크린) 및 관련 화합물 9-아미노-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-1-올, 메트리포네이트, 벨나크린 말레에이트, 술포닐 플루오라이드 (예를 들어, 메탄술포닐 플루오라이드 및 페닐메탄술포닐 플루오라이드), 후페르진 A 및 B, 에드로포늄 및 미오틴 및 이의 유도체; 칼슘통로 차단제, 예컨대 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 암로디핀 및 펠로디핀; 생체아민 및 관련 화합물, 예컨대 클로니딘(노르아드레날린성 α2-수용체 작용제), 구안파신(아드레날린성 작용제), 알라프로클레이트, 피펙시드, 지멜리딘 및 시탈로프람; 항분노 약물, 예컨대 프로판올롤, 카르바마제핀 및 플루옥세틴; 소신경안정제, 예컨대 벤조디아제핀 약제; 및 안지오텐신 전환효소 억제제, 예컨대 카프토프릴(카포텐TM(CapotenTM) 및 카포자이드TM(CapozideTM), Bristol-Myers Squibb Co., 미국 뉴욕주 뉴욕)을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [R. Anand, et al., Adv. Neurol. 51, 261-68 (1990)]; [W. G. Bradley, Muscle & Nerve 13, 833-42 (1990)]; [V. Chan-Palay, Psychopharmacology 106, S137-S139 (1992)]; [J. K. Cooper, et al., Arch. Intern. Med. 151, 245-49 (1991)]; [N. R. Cutler, et al., Ann. Pharmacother. 26, 1118-22 (1992)]; [P. Davies, Clin. Neuropharmacol. 14(Suppl. 1), S24-S33 (1991)]; [M. W. Dysken,et al., J. Ain. Geriatr. Soc. 40, 503-06 (1992)]; [S. H. Ferris, Acta Neurol. Scand. Suppl. 129, 23-26 (1990)]; [P. T. Francis, et al., Ann. N.Y.Acad. Sci. 640, 184-88(1991)]; [D. Groo, et al., Drug Dev. Res. 11, 29-36 (1987)]; [A. L. Harvey, Adv. Neurol. 51, 227-33 (1990)]; [P. L. McGeer, et al, Neurology 42, 447-49 (1992)]; [L. Parnetti, et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 42, 89-93 (1992)]; [M. Shimizu, et al., Alzheimer's Dis. Assoc. Disord. 5(Suppl. 1), S13-S24 (1991)]; [J. E. Sweeney, et al., Psychopharmacology 102, 191-200 (1990)]; [P. J. Whitehouse, Alzheimer Dis. 4ssoc. Disord. 5(Suppl. 1), S32-S36 (1991)]; 및 [R. J. Wurtman, et al., Adv. Neurol. 51, 117-25 (1990)] 참조.
본 발명의 또다른 측면에서, 아밀로이드-β 펩티드는 39-43 아미노산을 갖는 펩티드이며, 이는 βAPP로부터 생성되는 아밀로이드 생성형 펩티드이다.
"아밀로이드-β 질환"(또는 "아밀로이드-β 관련 질환", 본원에서 사용되는 이 용어들은 같은 것을 의미한다)은 경증 인지 장애; 혈관치매; 산발성(비유전성) 알츠하이머 질환 및 가족성(유전성) 알츠하이머 질환을 포함하는 알츠하이머 질환; 뇌 아밀로이드 혈관병증 또는 유전성 뇌내출혈; 노인성 치매; 다운 증후군; 봉입체 근염; 또는 노화 관련 황반변성일 수 있다.
또다른 실시태양에서, 본 방법은 알츠하이머 질환(예를 들어, 산발성 또는 가족성 알츠하이머 질환)을 치료하는데 사용된다. 또한, 본 방법은 다운 증후군 개체에서 및 뇌 아밀로이드 혈관병증("CAA") 또는 유전성 뇌내출혈을 갖는 대상에서와 같은 아밀로이드-β 침착의 다른 임상적 발생을 치료하는데 예방적으로 또는 치료적으로 사용될 수 있다.
뇌 아밀로이드 혈관병증("CAA")은 세동맥, 피질 동맥 및 렙토민질(leptomingeal) 동맥의 벽에서의, 및 모세혈관 및 정맥에서의 아밀로이드 원섬유의 특이적 침착을 지칭한다. 이는 통상 알츠하이머 질환, 다운 증후군 및 정상 노화 뿐 아니라 중풍 또는 치매에 관련된 다양한 가족성 증상과 관계있다(문헌 [Frangione, et al., Amyloid: J. Protein Folding Disord. 8, Suppl. 1, 36-42 (2001)] 참조). CAA는 산발성으로 발생하거나 또는 유전성일 수 있다. Aβ 또는 APP 유전자 중의 다수의 돌연변이 부위가 확인되었으며, 치매 또는 뇌내출혈과 임상적으로 관련되었다. 예시적인 CAA 장애로는, 이에 한정되지 않지만, 아이슬란드형의 아밀로이드증을 갖는 유전성 뇌내출혈(HCHWA-I); HCHWA의 더치(Dutch) 변형(HCHWA-D; Aβ에서의 돌연변이); Aβ의 플레미시(Flemish) 돌연변이; Aβ의 아크틱(Arctic) 돌연변이; Aβ의 이탈리안 돌연변이; Aβ의 아이오와 돌연변이; 가족성 브리티시(British) 치매; 및 가족성 데이니시(Danish) 치매를 포함한다.
부가적으로, 근섬유 내의 APP 및 아밀로이드-β 단백질의 비정상 축적이 산발성 봉입체 근염("IBM") 병리학 내에 포함되어 왔다(문헌[Askanas, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 1314-19 (1996)]; 문헌[Askanas, et al., Current Opinion in Rheumatology 7, 486-96 (1995)]). 따라서, 본 발명의 화합물은 아밀로이드-β 단백질이 비-신경계 위치에서 비정상적으로 퇴적되는 질환의 치료, 예를 들면, 화합물을 근섬유에 운반하는 것에 의한 IBM의 치료에 예방법적으로 또는 치료학적으로 사용될 수 있다.
부가적으로, Aβ는, 드루젠(drusen)으로 알려진, 노화 관련성 황반 변성(ARMD)과 함께 개인의 망막의 채색된 상피의 기부 표면을 따라 축적하는 비정상 세포 외 침착물과 관련이 있다고 밝혀졌다. ARMD는 노인에게 있어서 비가역적인 시력 감퇴에 기인한다. Aβ 침착이 망막의 채색된 상피의 위축, 드루젠 생물발생설, 및 ARMD의 발병기전에 기여하는 국소 염증성 사례의 중요한 요소가 될 수 있다고 여겨진다(문헌[Johnson, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(18), 11830-5 (2002)]). 그러므로, 본 발명은 또한 노화 관련성 황반 변성의 치료 또는 예방에 관한 것이다.
본 발명은 제약 조성물 및 아밀로이드-β 질환의 치료에 대한 그 사용 방법에 관한 것이다. 제약 조성물은, 예를 들면, 아밀로이드-β 피브릴 형성, 신경변성, 또는 세포 독성을 예방 또는 억제하는 제1 약제를 포함한다. 제약 조성물은 또한 활성 제약 성분인, 즉, 치료제이고 그 기능은 제약 담체, 방부제, 희석제, 또는 완충제와 같은 불활성 성분의 기능 이상인 제2 약제를 포함한다. 제2 약제는 아밀로이드-β 질환 또는 다른 신경계 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 제1 및 제2 약제는 유사한 또는 관련되지 않은 작용 기작에 의해 그들의 생물학적 효과를 발휘할 수 있거나; 또는 제1 및 제2 약제 중 하나 또는 모두는 다양한 작용 기작에 의해 그들의 생물학적 효과를 발휘할 수 있다. 제약 조성물은 또한 제2 약제의 동일한 특성을 갖는 제3 화합물, 또는 더 많은 것들(제4, 등)을 포함할 수 있다. "제2 약제"는 다음의 치료 원리에 의해 선택된다.
알츠하이머 질환 및 다른 아밀로이드-β 질환의 약리학적 치료
알츠하이머 질환 병리학은, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 확산 반 및 노인성 반과 같은 β-아밀로이드 침착물; 하이퍼포스포릴화된 타우(tau) 및 짝진 나선 필라멘트 같은 세포 골격 병리학; 기저 콜린성 뉴런 소실 및 피질 및 격막 내의 감소된 ChAT와 같은 콜린성 퇴행; 신경교증 같은 염증; 및 인지 손실, 무감정 및 공격성과 같은 인지 및 행동 기능 이상을 포함하는 다수의 특성 성분을 포함한다. 질환의 다양한 특성을 반영하기 위해, 질환에 대한 다양한 치료 접근이 이루어졌다. 현재까지, 알츠하이머 질환에 대해 임상적으로 입증된 치료는 인지 기능 증강제, 예를 들면, 아세틸콜린에스테라제, 아세틸/부티릴콜린에스테라제 억제제, 또는 NMDA 수용체 길항제를 사용하는 치료와 같은 증후성 중재에 국한된 채 남아 있다. 대상 내에서 인지 감소 속도를 늦추는 치료는 알려지지 않았다.
질환-변경 약제에 관한 다수의 광범위 치료 방법들이 일반적으로 접근된다. 이들은, 예를 들면, 다음: APP로부터 Aβ를 생성하는 β 및 감마-세크레타제의 억제; Aβ의 올리고머화 반응 또는 원섬유발생의 예방 또는 예를 들면 적극적 또는 수동적인 Aβ와의 면역, 항-원섬유발생성 작은 분자 화합물 또는 펩티드의 투여, 또는 금속 킬레이트화에 의한 뇌로부터의 Aβ의 제거의 증강; Aβ에 의해 유도된 염증 및 신경변성의 차단 또는 억제; 신경원섬유 농축제 내의 포스포릴화된 타우 단백질의 형성의 감소; 및 콜레스테롤 항상성의 조정을 포함한다. 일 범위의 항산화성, 신경보호성 또는 항신경성 성질을 갖는 화합물들이 알츠하이머 질환의 치료를 위해 고려된다; 이들과 다른 것들과 같은 다수의 접근이 본 발명의 범위 내에서 의도된다. 예를 들면, 문헌[J. Hardy, et al., Science 297, 353-56 (2002)]을 참조한다.
이들 치료 접근법이 알츠하이머 질환을 치료하는 매우 다양한 기작이 존재한다. 예를 들면, 예방 접종 요법이 Aβ 펩티드에 대한 면역 반응을 자극하여, 신체로부터의 펩티드의 제거를 초래할 수 있다. β 및 감마-세크레타제 억제제가 Aβ 펩티드 생성의 감소를 초래한다. 클리오퀴놀 같은 구리/아연 킬레이트제가 구리 및 아연과 Aβ 펩티드와의 상호작용을 감소시켜, 아밀로이드 반의 제거를 초래한다. Aβ 내에서 틈을 내는 α-세크레타제의 활성화가 Aβ의 생성을 감소시킬 것이라 기대되고 따라서 또다른 표적이다.
신경변성 또는 세포자멸사에 포함된 경로 또한 치료 중재에 대한 표적이다. 예를 들면, Akt 키나아제에 의한 폴리 Q 아탁신(ataxin)의 포스포릴화가 신경변성에 요구되는데, 이는 Akt 키나아제가 표적이 될 수 있음을 제시한다. 문헌[Orr, et al., Neuron 38(3), 375-87 (2003)]; 문헌[Zoghbi, et al., Cell 113(4), 457-68 (2003)]을 참조한다. 타우는 하이퍼포스포릴화된 신경원섬유 농축제 내에서 발견되고 그의 포스포릴화, 예를 들면, GSK-3에 포함된 키나아제의 억제 또한 표적이다. WO 제 96/35,126호를 참조한다.
아밀로이드를 표적으로 하기 위한 많은 방법들은, 그 중에서도, 항-산화제(예를 들면, 멜라토닌, 커큐민)을 사용한 산화 손상의 예방; 항-응집 약제(예를 들면, 펩티드, 금속 킬레이트제, 글리코사미노글리칸 미메틱스)를 사용한 아밀로이드 형성 또는 침착의 억제; APP 신진대사의 변경(예를 들면, 워트마닌(wortmannin) 또는 세크레타제 억제제를 사용하여); 말초 및 중심 신경계 내의 아밀로이드생성형 펩티드의 수준들 사이의 평형의 이동(예를 들면, 항체, 백신, 젤솔린, GM1, IGF-1을 사용하여) 및 염증(예를 들면, Fc, TGFβ1)을 초래하는 소교세포의 활성화의 감소를 포함한다.
치료학적 치료 방법은 항-원섬유발생성 약제를 사용할 수 있다. 예를 들면, 치료 약제는 Aβ에 결합하여 그 피브릴 형성을 예방 또는 억제할 수 있다. 예를 들면, Aβ 펩티드의 16 내지 21 영역인 KLVFFA는 β-시트 형성 및 원섬유발생 동안의 Aβ의 분자간 상호작용의 원인이 된다. 이 영역으로부터의 펩티드는 그들의 항원섬유발생성 활성도에 대해 광범위하게 시험되었다(문헌[Tjernberg LO, et al., J. Biol. Chem. 272, 12601-05 (1997)]; 문헌[Findeis, et al., Biochemistry 38, 6791-6800 (1999)]; 문헌[Findeis, et al., Amyloid, 231-41 (Dec 2001)]). 비-펩티드성 약제를 포함하는 본 발명의 약제는 이 방법으로 항-원섬유발생성 약제로서 사용될 수 있다. 비-아밀로이드 생성형 경로가 포스포릴화 공정에 의해 조절될 수 있다. PKA 수준 및 활성도의 변경은 알츠하이머 질환 뇌 조직에 있어서의 가장 일관된 발견 중의 하나이다. 또한, 변경된 신호 변환 기작, 특히 PKC는 알츠하이머 질환 대상으로부터 말초 조직 내에서 일관되게 발견되고, 이는 이들 변화가 뉴런 손실에 대해 이차적이 아니고 직접적으로 알츠하이머 질환 발병기전에 포함될 수 있다는 것을 제시한다. 변경된 APP 신진대사는 아밀로이드 연쇄 가설에 있어서 핵심 사건이다. 조절된 APP 가공에 있어서 PKC의 역할에 대한 연구는 Aβ 형성 아밀로이드 생성형 경로 및 α-세크레타제 비-아밀로이드 생성형 경로가 균형잡혀 있는 것으로 여겨진다고 설정하였다. PKC 포스포릴화의 표적은 APP 분자 그 자체는 아니지만, PKC가 α-세크레타제, 또는 APP 또는 α-세크레타제의 소포이동에 관련될 수 있는 다른 핵심 세포 인자를 직접 표적으로 할 가능성은 해결되지 않았다. 문헌[M. Racchi, et al., Experimental Gerontology 38, 145-57 (2003)]을 참조한다. 신경원섬유 농축제는 하이퍼포스포릴화된 타우 단백질로 구성된다. 하나 이상의 키나아제가 미세소관으로부터의 명백한 해리 및 불용성 짝진 나선 필라멘트 내로의 응집을 초래하는 생채 내에서의 타우의 하이퍼포스포릴화를 개시하는 주된 원인이 된다. 타우의 하이퍼포스포릴화는 알츠하이머 질환에 있어서 농축제 형성의 기초가 될 수 있다. 칼페인(calpain)이 p35의 쪼개짐의 원인이 되고 Aβ 응집을 갖는 치료 세포는 p35 활성화 및 후속하는 타우의 cdk5-매개 포스포릴화 및 아마도 다른 세포질 기질을 유발할 수 있다. 문헌[D. Selkoe, Physio. Rev. 81(2), 741-66 (2001)]을 참조한다. 본 발명에 사용하기 위한 적합한 약제는 임의의 이들 생물학적 방법을 표적으로 할 수 있다.
어떤 경우에 있어서, 한 약물은 하나 이상의 치료 접근을 표적으로 할 수 있다. 예를 들면, 연구들은 콜린에스테라제 효소의 활성도를 억제하는 부티릴 콜린에스테라제 억제제 또한 Aβ와 관련이 있다는 점을 제시한다(문헌[Darvesh, et al., Cell. Mol. Neurobiol. 21, 285-96 (2001)]). 아세틸콜린에스테라제 억제제인 펜세린(phenserine)은 아세틸콜린에스테라제 효소의 활성도 및 APP mRNA의 가공 및 번역 모두를 억제할 수 있다. 스타틴(statin), 예를 들면 아보스타틴 같은 콜레스테롤-강하 약물은 알파-세크레타제에 의한 아밀로이드 전구 물질 단백질의 가공을 증가시켜 Aβ 펩티드 생성의 감소를 초래할 수 있다. 이부프로펜, 플러비프로펜, 인도메타신, 및 술린닥 술피드와 같은 비스테로이드성 항-염증성 약물은, Aβ에 의해 유도된 염증을 억제하는 것에 부가해서, Aβ42 펩티드의 생성을 선택적으로 억제할 수 있다. 인간 임상 시험 미리아드 제네틱스, 인크.(Myriad Genetics, Inc., 솔트레이크시, 유타주)의 제2 상에 있는, 안사이드(Ansaid)TM(업존(Upjohn), 현재 파이저(Pfizer), 뉴욕시, 뉴욕주)로 판매되는, 플러리부프로핀을 투여한 유전자 도입 마우스 내에서 발생하는 Aβ42 펩티드의 감소는 향상된 기억력 및 특정 학습과 상호 관련이 있었다.
본 방법은, 투여할 경우 각각 치료 효과를 발휘하는 화합물이고 신경계 또는 심리학적 상태 또는 질환의 치료 또는 예방에 유용한 2 이상의 약제를 투여하여 아밀로이드-β 관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제1 화합물은, 아래 더 기술되는 바와 같이, 아밀로이드-β 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용한 알칸술폰산일 수 있다. 제2 화합물은 치료제이다. 즉, 그 기능이 제약 담체, 방부제, 희석제, 또는 완충제와 같은 불활성 성분의 기능 이상이다. 제2 화합물은 아밀로이드-β 관련 질환 또는 다른 신경계 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 제2 화합물은 또한 알츠하이머 질환의 특성인 특정 증상(예를 들면, 기억력 감퇴, 불안, 등)을 감소시키는데 유용할 수 있다. 제1 및 제2 화합물은 유사한 또는 관련되지 않은 작용 기작에 의해 그들의 생물학적 효과를 발휘할 수 있거나; 또는 제1 및 제2 화합물 중 하나 또는 모두는 다양한 작용 기작에 의해 그들의 생물학적 효과를 발휘할 수 있다. 제3 화합물, 또는 더 많은 것들이, 마찬가지로 본 발명에 방법에 사용될 수 있는데, 이때 제3(및 제4, 등) 화합물은 제2 화합물과 동일한 특성을 가진다.
하나의 실시태양에 있어서, 본 발명의 제약 조성물은 대상에게 경구 투여되도록 조제된다. 제1 약제 및 상기 제2 약제는 동시에 투여될 수 있다. 제1 약제 및 제2 약제는 알츠하이머 질환의 발병기전에 있어서 서로 다른 생물학적 과정을 조정할 수 있다. 제1 약제 및 제2 약제는 서로 다른 표적에 작용할 수 있다. 예를 들면, 제1 약제는 알츠하이머 질환의 치료에 있어서 치료학적으로 유용할 수 있고, 제2 약제는 CAA의 치료에 있어서 치료학적으로 유용할 수 있다. 제1 약제 및 제2 약제는 알츠하이머 질환의 발병기전에 포함된 펩티드, 단백질, 또는 효소에 대해 서로 다른 결합 친화도 또는 특이성을 가질 수 있다. 제1 약제 및 제2 약제는, 대상 내에 동시에 존재할 때에, 상승적으로(synergistically) 작용하여 알츠하이머 질환의 증상 또는 발병기전을 감소, 억제, 또는 개선한다.
용어 "대상"은 아밀로이드증이 발생할 수 있는, 또는 아밀로이드 질환, 예를 들면, 알츠하이머 질환에 걸리기 쉬운 생물체를 포함한다. 대상의 예들은 인간, 원숭이, 소, 양, 염소, 개, 고양이, 마우스, 래트, 및 그들의 유전자 도입 종들을 포함한다. 본 발명의 조성물을 치료 받는 대상에 투여하는 것은, 본원에 더 기술되는 바와 같이 대상 내의 아밀로이드 응집 또는 이밀로이드-유도된 신경 독성을 조정하는데 효과적인 투여량으로 및 시간에 걸쳐, 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 치료 효과를 달성하기 위한 효과량의 치료 화합물은 대상 내의 임상 자리에서 이미 침착된 아밀로이드의 양, 대상의 연령, 성별, 및 중량, 및 치료 화합물이 대상 내에서 아밀로이드 응집을 조정할 가능성과 같은 인자들에 따라 변한다. 투여 계획은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조절될 수 있다. 예를 들면, 여러 번 나누어진 복용량이 매일 투여될 수 있거나 또는 복용량은 치료 상황의 요건에 의해 지시된 바와 같이 비례하여 감소할 수 있다.
본 발명의 예시적인 태양에 있어서, 대상은 인간이다. 예를 들면, 대상은 40세 초과의 인간, 또는 50세 초과의 인간, 또는 60세 초과의 인간, 또는 심지어는 70세 초과의 인간일 수 있다. 대상은 호르몬(에스트로겐) 대체 요법을 받을 수 있는 폐경 후 여성을 포함하는 여성일 수 있다. 대상은 또한 남성일 수 있다.
대상은 알츠하이머 질환에 대한 위험이 있는 인간, 예를 들면, 40세를 초과하는, 또는 알츠하이머 질환 소인을 갖는 인간일 수 있다. 과학 문헌에 명시 또는 제시된 알츠하이머 질환에 걸리기 쉽게 하는 인자는, 다른 것들 중에서, 대상을 알츠하이머 질환에 걸리기 쉽게 하는 유전형; 대상을 알츠하이머 질환에 걸리기 쉽게 하는 환경 인자; 대상을 알츠하이머 질환에 걸리기 쉽게 하는 바이러스성 및 박테리아성 약제에 의한 감염의 경력; 및 대상을 알츠하이머 질환에 걸리기 쉽게 하는 혈관성 인자를 포함한다. 대상은 또한 고콜레스테롤혈증, 고혈압증, 당뇨병, 시가렛 흡연 같은 심혈관성 질환(예를 들면, 관상 동맥의 아테롬성 동맥 경화증, 협심증, 및 심근경색증) 또는 뇌혈관 질환(예를 들면, 내두개골 또는 외두개골 동맥의 아테롬성 동맥 경화증, 뇌졸중, 실신, 및 일과성 허혈성 발작)에 대한 하나 이상의 위험 인자, 관상 동맥 질환, 뇌혈관 질환, 및 심혈관성 질환의 가족성 또는 이전 경력을 하나 이상 가질 수 있다. 고콜레스테롤혈증은 전형적으로 약 5.2mmol/L보다 큰 혈청 총 콜레스테롤 농도(약 200mg/dL)로서 정의된다.
다수의 유전형들이 대상을 알츠하이머 질환에 걸리기 쉽게 한다고 여겨진다. 이들은 프리세닐린-1, 프레지닐린-2, 및 가족성 알츠하이머 질환과 관련된 아밀로이드 전구 물질 단백질(APP) 오인 돌연변이, 및 α-2-매크로글로불린 및 LRP-1 유전형과 같은, 얻어지는 산발성(후발성) 알츠하이머 질환의 위험을 증가시킨다고 여겨지는 유전형들을 포함한다. 문헌[E. van Uden, et al., J. Neurosci. 22(21), 9298-304 (2002)]; 문헌[J. J. Goto, et al., J. Mol. Neurosci. 19(1-2), 37-41 (2002)]을 참조한다. 알츠하이머 질환의 발생에 대한 다른 유전적 위험 인자는 저-밀도 지단백질 입자의 구성성분인, 아포지단백질 E(특히 apoE4 유전형)를 코딩하는 유전자인, ApoE의 변형물들이다. 문헌[WJ Strittmatter, et al., Annu. Rev. Neurosci. 19, 53-77 (1996)]을 참조한다. 다양한 ApoE 대립유전자가 알츠하이머 질환을 발생시킬 가능성을 변경시키는 분자 기작은 알려져 있지 않지만, 콜레스테롤 신진대사에 있어서 ApoE의 역할은 콜레스테롤 신진대사를 알츠하이머 질환과 연관시키는 사례가 많아지는 것과 일관성이 있다. 예를 들면, 스타틴 같은 콜레스테롤-강하 약물의 만성적인 사용은 최근 알츠하이머 질환의 더 낮은 발생률과 연관이 있으며, 콜레스테롤-강하 약물은 APP 유전자 도입 마우스 내에서 병리학을 감소시키는 것으로 보여졌다. 이들 및 다른 연구들은 콜레스테롤이 APP 가공에 영향을 미칠 수 있다는 점을 제시한다. 비록 역학적 증거는 모호하지만, 알루미늄에 노출시키는 것을 포함하는 환경 인자가 대상을 알츠하이머 질환에 걸리기 쉽게 하는 것으로서 제시되었다. 또한, 단순포진바이러스 및 클라미디어균을 포함하는 특정 바이러스성 또는 박테리아성 약제에 의한 사전 감염이 대상을 알츠하이머 질환에 걸리기 쉽게 할 수 있다. 마지막으로, 알츠하이머 질환에 대한 다른 소인은 시가렛 흡연, 고혈압증 및 당뇨병을 포함하는 심혈관성 또는 뇌혈관 질환에 대한 위험 인자를 포함할 수 있다. "알츠하이머 질환에 대한 위험에서"는 또한 상기 열거되지 않거나 아직 명시되지 않은 임의의 다른 소인을 포함하고 머리 손상, 투약, 다이어트, 또는 생활양식에 의해 야기되는 알츠하이머 질환에 대한 증가된 위험을 포함한다.
본 발명의 방법은 하나 이상의 다음의 것: 알츠하이머 질환의 예방, 치료, 또는 알츠하이머 질환의 증상의 개선, 아밀로이드 β(Aβ) 펩티드의 생산 또는 수준의 조절 또는 대상의 혈류 또는 뇌 내의 ApoE 이소폼 4의 양의 조절에 사용될 수 있다. 하나의 별개의 실시태양에 있어서, 인간은 β-아밀로이드 전구 물질 단백질, 프리세닐린-1 또는 프리세닐린-2를 코딩하는 유전자 내에서 하나 이상의 돌연변이를 수행한다. 다른 별개의 실시태양에 있어서, 인간은 아포지단백질 ε4 유전자를 운반한다. 다른 별개의 실시태양에 있어서, 인간은 알츠하이머 질환 또는 치매성 질병의 가족성 경력을 가진다. 다른 별개의 실시태양에 있어서, 인간은 트리소미(trisomy) 21(다운증후군)을 가진다. 다른 별개의 실시태양에 있어서, 대상은 정상 또는 낮은 혈청 총 혈액 콜레스테롤 수준을 갖는다. 다른 실시태양에 있어서, 혈청 총 혈액 콜레스테롤 수준은 약 200mg/dL 미만, 또는 약 180 미만이고, 약 150 내지 약 200mg/dL의 범위일 수 있다. 다른 실시태양에 있어서, 총 LDL 콜레스테롤 수준은 약 100mg/dL 미만, 또는 약 90mg/dL 미만이고 약 30 내지 약 100mg/dL의 범위일 수 있다. 혈청 총 혈액 콜레스테롤 및 총 LDL 콜레스테롤을 측정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있고 예를 들면 본원에 참조로 인용된 WO 제 99/38498호의 11쪽에 개시된 것들을 포함한다. 혈청 내의 다른 스테롤들의 수준을 측정하는 방법들은 문헌[H. Gylling, et al., "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population", J. Lipid Res. 40: 593-600 (1999)]에 개시된다.
다른 별개의 실시태양에 있어서, 대상은 상승된 혈청 총 혈액 콜레스테롤 수준을 가진다. 다른 실시태양에 있어서, 혈청 총 혈액 콜레스테롤 수준은 약 200mg/dL 이상, 또는 약 220mg/dL 이상이고 약 200 내지 약 1000mg/dL의 범위일 수 있다. 다른 별개의 실시태양에 있어서, 대상은 상승된 총 LDL 콜레스테롤 수준을 가진다. 다른 실시태양에 있어서, 총 LDL 콜레스테롤 수준은 약 100mg/dL 초과, 또는 심지어 110mg/dL 초과이고 약 100 내지 1000mg/dL의 범위일 수 있다.
다른 별개의 실시태양에 있어서, 인간은 약 40세 이상이다. 다른 별개의 실시태양에 있어서, 인간은 약 60세 이상이다. 다른 실시태양에 있어서, 인간은 약 70세 이상이다. 하나의 실시태양에 있어서, 인간은 약 60세와 약 100세 사이이다.
또다른 실시태양에 있어서, 대상은, 예를 들면 뇌 활성도, 반 침착, 또는 뇌 위축을 측정하는 진단용 뇌 영상 기술에 의해 위험에 놓여 있는 것으로 나타난다.
다른 실시태양에 있어서, 대상은 알츠하이머 질환의 증상을 보이지 않는다. 다른 실시태양에 있어서, 대상은 40세 이상의 인간이고 알츠하이머 질환의 증상을 보이지 않는다. 다른 실시태양에 있어서, 대상은 40세 이상의 인간이고 하나 이상의 알츠하이머 질환의 증상을 보인다.
본 발명의 방법을 사용하여, 대상의 뇌 또는 혈액 내의 아밀로이드 β 펩티드의 수준은 치료 전의 수준으로부터 약 10 내지 약 100%, 또는 심지어는 약 50 내지 약 100% 감소할 수 있다.
별개의 실시태양에 있어서, 대상은, 약 10pg/mL 초과, 또는 약 20pg/mL 초과, 또는 약 35pg/mL 초과, 또는 심지어는 약 40pg/mL 초과의, 본 발명의 방법에 따른, 치료 전의 혈액 및 CSF 내의 상승된 아밀로이드 Aβ40 및 Aβ42 펩티드 수준을 가질 수 있다. 다른 실시태양에 있어서, 상승된 아밀로이드 Aβ42 펩티드 수준은 약 30pg/mL 내지 약 200pg/mL, 또는 심지어는 약 500pg/mL까지의 범위일 수 있다. 당업자는 알츠하이머 질환이 진행될수록, CSF 내의 아밀로이드 β 펩티드의 측정 가능한 수준은 질환의 발병 전에 존재하는 상승된 수준으로부터 약간 감소할 수 있음을 이해할 것이다. 이 효과는 증가된 침착, 즉, 뇌로부터 CSF로의 정상적인 제거 대신에 뇌 내에서의 Aβ 펩티드의 포집에 기인한다.
별개의 실시태양에 있어서, 대상은, 약 5pgAβ42/mL 초과 또는 약 50pgAβ40/mL 초과, 또는 약 400pg/mL 초과의, 본 발명의 방법에 따른, 치료 전의 혈액 및 CSF 내의 상승된 아밀로이드 Aβ40 펩티드 수준을 가질 수 있다. 다른 실시태양에 있어서, 상승된 아밀로이드 Aβ40 펩티드 수준은 약 200pg/mL 내지 약 800pg/mL, 심지어는 약 1000pg/mL까지의 범위일 수 있다.
다른 실시태양에 있어서, 대상은, 약 5pg/mL 초과, 또는 약 10pg/mL 초과, 또는 약 200pg/mL 초과, 또는 약 500pg/mL 초과의, 본 발명의 방법에 따른, 치료 전의 CSF 내의 상승된 아밀로이드 Aβ42 펩티드 수준을 가질 수 있다. 다른 실시태양에 있어서, 아밀로이드 β 펩티드 수준은 약 10pg/mL 내지 약 1000pg/mL, 심지어는 약 100pg/mL 내지 약 1000pg/mL의 범위일 수 있다.
다른 실시태양에 있어서, 대상은, 약 10pg/mL 초과, 또는 약 50pg/mL 초과, 또는 약 100pg/mL 초과의, 본 발명의 방법에 따른, 치료 전의 CSF 내의 상승된 아밀로이드 Aβ40 펩티드 수준을 가질 수 있다. 다른 실시태양에 있어서, 아밀로이드 β 펩티드 수준은 약 10pg/mL 내지 약 1000pg/mL의 범위일 수 있다.
대상의 뇌 또는 혈액 내의 아밀로이드 β 펩티드의 양은 효소-결합 면역흡수 분석법("ELISA") 또는 정량 면역블라팅(immunoblotting) 시험 방법에 의해 또는 문헌[Zhang, et al., J. Biol. Chem. 274, 8966-72(1999)] 및 문헌[Zhang, et al., Biochemistry 40, 5049-55(2001)]에 개시된 것과 같은 당업자에게 공지된 정량 SELDI-TOF에 의해 평가될 수 있다. 또한, 문헌[A. K. Vehmas, et al., DNA Cell Biol. 20(11), 713-21(2001)], 문헌[P. Lewczuk, et al., Rapid Commun. Mass Spectrom. 17(12), 1291-96(2003)]; 문헌[B. M. Austen, et al., J. Peptide Sci. 6, 459-69 (2000)]; 및 문헌[H. Davies, et al., BioTechniques 27, 1258-62 (1999)]을 참조한다. 이들 시험들은 당업자에게 공지된 방법으로 제조된 뇌 또는 혈액의 샘플에 대해 수행된다. 아밀로이드 β 펩티드 수준을 측정하는데 유용한 방법의 다른 예는 유로피움 면역분석법(EIA) 이다. WO 제99/38498호 11쪽을 참조한다.
다른 실시태양에 있어서, 대상의 혈류 또는 뇌 내의 총 ApoE의 양은 치료 전의 수준으로부터 약 5 내지 약 75%, 또는, 다른 실시태양에 있어서는, 약 5 내지 약 50% 감소할 수 있다. 총 ApoE의 양은 당업자에게 공지된 방법으로, 예를 들면, 오르가논 테크니카(Organon Teknica)로부터 입수할 수 있는 ApoTek ApoE 시험 키트와 같은 ELISA 시험 키트를 사용하여 측정될 수 있다.
본 발명의 방법은 알츠하이머 질환 또는 치매를 갖는 대상에 대한 요법으로서 응용될 수 있거나, 또는 본 발명의 방법은, 예를 들면, APP 유전자, ApoE 유전자, 또는 프리세닐린 유전자 내의 유전자 돌연변이를 갖는 대상 내에서처럼, 상기 소인을 갖는 대상에 대한 알츠하이머 질환 또는 치매에 대한 예방법으로서 응용될 수 있다. 대상은 혈관성 치매, 또는 노인성 치매, 또는 가벼운 인지 감퇴증을 갖거나 또는 쉽게 발생시키거나 또는 갖는 것으로 의심될 수 있다. 알츠하이머 질환 이외에, 대상은 뇌 아밀로이드 혈관병증 같은 다른 아밀로이드-β 관련 질환을 가질 수 있거나, 또는 대상은 대상의 뇌 내에 아밀로이드 침착, 특히 아밀로이드-β 아밀로이드 침착을 가질 수 있다.
치매의 정의
치매의 필수 특징은 기억력 손상 및 적어도 하나의 다음의 것: 실어증, 운동 신경 장애, 실인증, 또는 수행 기능(추상적으로 사고하고 복합 행동을 계획, 개시, 정리, 관찰, 및 중지하는 능력)의 장애를 포함하는 다중 인지 결핍이다. 발병 순서 및 인지 장애의 상대적인 현저함 및 연관 증상은 다음에 논의되는 바와 같이 치매의 특정 유형에 따라 변한다.
기억력 손상은 일반적으로 두드러진 초기 증상이다. 치매에 걸린 개인들은 새로운 것을 배우는데 어려움을 갖고 지갑 및 열쇠 같은 귀중품을 분실할 수 있거나, 또는 스토브 상에서 요리되는 음식을 잊을 수 있다. 더 심한 치매에 있어서, 개인들은 또한 사랑하는 사람들의 이름들을 포함하여 학습한 것들을 잊는다. 치매에 걸린 개인들은 집 주위 또는 근접 이웃에서 돌아다니는 것과 같은 공간 업무(기억의 어려움이 별 역할을 할 것 같지 않은)에 어려움을 가질 수 있다. 나쁜 판단 및 나쁜 식견 또한 통상적이다. 개인들은 기억력 감퇴 또는 다른 인지 비정상성의 인식을 약간 보이거나 또는 보이지 않을 수 있다. 그들은 그들의 능력에 대해 비현실적인 평가를 하고 그들의 결핍 및 예후와 부합하지 않는 계획(예를 들면, 새로운 사업을 시작하려는 계획)을 세울 수 있다. 그들은 활동(예를 들면, 운전)에 포함된 위험을 낮게 평가할 수 있다.
치매 진단을 위해, 인지 결핍은 직업성 또는 사회적 기능의 손상을 야기하기에 충분하게 심해야만 하고 기능의 이전 수준으로부터의 감퇴를 나타내야만 한다. 손상의 성질 또는 정도는 가변적이고 종종 개인의 특별한 사회적 환경에 의존한다. 예를 들면, 가벼운 인지 감퇴증은 복잡한 일을 수행하는 개인의 능력을 심각하게 손상시키지만 덜 필요로하지는 않는다.
인지성 또는 퇴행성 뇌 장애는 깊은 정신적 저하 및 결국은 죽음을 서서히 초래하는 기억력, 인지, 추리, 판단 및 감정적 안정성의 진행성 감퇴에 의해 임상적으로 특징지어진다. 질환은 그것이 알츠하이머 질환의 초기 신호인 가벼운 인지 변화에 나타나기 수년 전에 시작된다고 일반적으로 여겨진다. "알츠하이머 유형의 치매"는 서서히 시작되며, 보통 다른 특정 원인들이 제거된 후에 진단된다. 알츠하이머 유형의 치매에 대한 진단 기준은 기억력 손상(전진성 도는 후진성, 즉, 새로운 정보를 배우거나 이전에 배운 정보를 생각해내는 능력의 손상); 및 하나 이상의 다음의 인지 장애: 실어증(언어 장애), 운동 신경 장애(손상되지 않은 운동 기능에도 불구하고 운동 활동을 수행하는 능력의 손상), 실인증(손상되지 않은 감각 기능에도 불구하고 물체를 인식 또는 식별하지 못함), 수행 기능(예를 들면, 계획, 조직, 정리, 및 요약)의 장애 모두에 의해 나타나는 다중 인지 결핍의 발생을 포함하는데, 이때 이들 인지 결핍들은 각각 사회적 또는 직업성 기능에 있어 심각한 손상을 초래하고 이전의 기능 수준으로부터의 심각한 감퇴를 나타낸다. 경과는 점차적인 발병 및 연속적인 인지 감퇴에 의해 특징지어지고, 인지 결핍은 기억 및 인지에 있어서 진행성 결핍을 초래하는 다른 조건(예를 들면, 뇌혈관성 질환, 뇌종양, 갑상선기능저하증, 비타민 B 또는 엽산의 결핍, 니아신 결핍, 고칼슘혈증, 신경매독, HIV 감염, 또는 화학적 노출)에 기인하지는 않는다. 인지 장애는 유주, 공격성, 또는 흥분과 같은 행동 장애, 또는 우울증 또는 정신병 같은 심적 장애를 수반한다. 문헌["Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders," 4th Ed., Text Revision, by American Psychiatric Association (2000)]을 참조한다. 예를 들면, 신경계 및 의사소통 장애 및 뇌졸중-알츠하이머 질환 및 알츠하이머 질환 및 관련된 장애 연합 국립 기관(National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer's Disease and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association, NINCDS-ADRDA) 기준이 알츠하이머 질환을 진단하는데 사용될 수 있다(문헌[McKhann et al., 1984, Neurology 34: 939-944)]). 환자의 인지 기능은 알츠하이머 질환 평가 스케일-인지 서브스케일(ADAS-cog)(문헌[Rosen, et al., 1984, Am. J. Psychiatry 141: 1356-1364)])에 의해 평가될 수 있다.
알츠하이머 질환은 피질 퇴행성 질환의 원형이다. 존재하는 증상의 주요 요소는 보통 기억 장애, 언어 손상, 통합운동장애의 자각 징후이고, 이때, 진단은 주로 치매에 대한 다른 가능한 병인의 배제에 근거한다. 물리적 조사 또는 실험실 평가의 특징은 알츠하이머 유형의 치매에 대한 질병특유는 아니다. 어떤 연구들은 알츠하이머 유형의 치매를 가진 환자들과 다른 병인의 치매를 갖는 환자들과 정상 조절을 EEG, MRI, 및 SPECT와 같은 기술을 사용하여 명백히 구별하였지만, 이들 연구들은 일관되게 반복하기에는 어려움이 있었고, 현재에는, 뇌-영상 연구가 다른 식별할 수 있는 원인들을 배제하는데 가장 좋게 사용된다.
다양한 진단 시험이 알츠하이머 질환에 대해 발전되어 왔다. 임상 기준은 부검 연구에 있어서 장래에 대하여 증명되었고 단지 적당히 민감함에도 불구하고 고도로 특이적이라고 밝혀졌다. 기준의 충족은 통지자-근거 역사, 신경계 조사, 신경심리 검사, 및 실험실, 및 신경영상 데이터를 포함하는 광범위한 평가를 요구한다. 알츠하이머 질환은 뇌 피질의 일반화된 위축 및 신경원섬유 농축제, 신경염(아밀로이드) 반, 및 과립공포퇴행변성에 의해 병리학적으로 특징지워진다. 비록 반 및 농축제가 알츠하이머 질환에 안 걸린 중장년층의 뇌에서 검출될 수 있더라고, 그들은 치매에 걸린 환자들에게 더 많다. 알츠하이머 질환에 걸리지 않은 개인들의 반을 가지는 뇌가 "정상 변이"인지 또는 초기 질환의 초기 병리학적 신호인지에 대한 논의가 남아 있다. 최종 진단은 결국 생존 중의 특징적인 치매 및 사후의 특징적인 병리학 모두를 요구한다.
알츠하이머 질환의 고유의 경과는 임상적인 종합적인 증상의 악화 및 진행이다. 생체 내에서 MRI 같은 영상 기술에 의해 측정된 뇌 변성은 임상 질환의 상태와 밀접하게 상호 관련이 있다고 밝혀지지 않았다. 마지막 통상적인 임상 영상은 모든 기본적인 기능, 심지어는 침대에서 돌아눕는 것에 있어서도 타인에게 전적으로 의존하는, 누워만 있는 환자이다. 영양은 종종 비강영양관 또는 위상관에 의해서만 제공될 수 있다.
알츠하이머 질환의 병리 생물학의 연구는 가족성 사례와 연관이 있는 네 개 이상의 염색체 유전자 좌; 중심 신경화학 시스템, 특히 아세틸콜린-매개 신경 전달과 관련된 기저 전뇌 구조의 변성; 반 및 농축제의 형성과 관련된 인자; 및 산발성 경우의 발생의 원인이 될 수 있는 외인성(예를 들면, 전염성 및 독성) 가공을 식별하였다. 비록 아밀로이드 그 자체는 정상적인 뇌 생성물이지만, 과도한 양의 올리고머성 또는 피브릴 형태의 Aβ는 신경 독성일 수 있다.
알츠하이머 질환에 있어서, 많은 연령 및 질환의 가족 병력이 제일 중요한 위험 인자이다. 다운 증후군 또는 백혈병, 골수지방종(myelolymphoma), 또는 호지킨병과 같은 혈액학적 악성 종양의 가족 병력은 또한 알츠하이머 질환에 대한 증가된 위험과 관련이 있다. 알츠하이머 질환에 있어서, 최근 시험적으로 식별된 다른 위험 인자들은 여성 성별, 머리 손상의 과거 경력, 및 낮은 교육을 포함한다. 혈관성 치매는 뇌혈관성 질환에 대한 위험 인자와 고도로 연관되어 있다. 그 인자들은 고혈압증(특히 160mmHg보다 큰 수축기성 압력을 가짐), 심장 질환, 일과성 허혈성 발작, 진성 당뇨병, 경동맥 잡음, 및 겸상 적혈구 질환을 포함한다. 비만, 앉아 일하는 생활 양식, 흡연, 알코올 소비, 및 상승된 혈청 콜레스테롤 및 지질 수준 또한 뇌혈관성 질환에 대한 위험 인자일 수 있다.
일반적인 물리적 조사는 알츠하이머 질환에 대한 처리의 일상적인 요소이다. 그것은 간비대 및 간성뇌병증과 같은 뇌 기능 이상을 초래하는 전신성 질환의 증거를 밝힐 수 있거나, 또는 특정 CNS 과정과 관련된 전신성 질환을 설명할 수 있다. 비대칭성 과반사증 또는 결점과 같은 병소 신경학적 발견은 퇴행성 질환보다는 혈관성 질환에서 더 종종 보인다. 전두 방출 신호 및 원시 반사는, 전두엽 내의 병리학을 제시하면서, 많은 장애에 존재하고 종종 보다 큰 정도의 진행을 가리킨다. 알츠하이머 질환의 진단에 있어 제1 단계는 기본적인 특징에 의해 치매와는 구별될 수 있는 헛소리: 의식 장애를 배제하는 것이다. 의식 또는 각성의 수준은 확신을 갖고 알츠하이머 질환의 진단을 하기 전에 안정하도록 결정되어야 한다. 그것은 또한 실어증 또는 건망증 환자에게서 보이는 병소 또는 특정한 인지 손상과 구별되어야 한다. 정동장애는 인지 증상과 함께, 특히 우울증 치매 또는 가성 치매에 있어서 나타날 수 있다. 정동장애의 병력 또는 현재의 신경 생장적 기능 장애는 주요 우울 장애의 가능성을 지시한다.
치매 증후군의 경과 및 예후는 그 원인에 따라 변한다. 비록 치매의 기초가 되는 다양한 병리 생물학적 과정들은 퇴행성이지만, 알츠하이머 질환은 진행성 저하와 같을 필요는 없다. 진행의 속도는 가족 내에서, 또는 개인 간에도 변할 수 있다. 발병 연령은 알츠하이머 질환의 중요한 특징이고, 미국 내에서 치매의 가장 통상적인 원인이다. 비록 사례는 30세의 환자에 대해 보고되었지만, 발병은 보통 60세 이후에 발생하고 유병률은 각각의 계속되는 10년 마다 지수함수적으로 증가한다. 알츠하이머 유형의 치매의 가족성 형태는 더 낮은 발병 연령을 가진다고 여겨진다. 알츠하이머 질환의 두번째로 가장 통상적인 원인인, 뇌혈관성 질환은 전반적으로 낮은 발병 연령과 관련이 있다.
분류로서, 치매는 어느 정도 그들의 경과에 의해서, 특히 빠른 질환 진행에 의해 구분될 수 있다. 퇴행성 치매는 발병에 있어서 잠행성이고 서서히 진행한다. 알츠하이머 유형의 치매에 있어서 점차적인 진행성 경과의 임상적 규칙에도 불구하고, 일부 개인들은, 진행이 다시 시작되어 사망할 때까지 계속되기 전에, 수년 동안에 전반적인 기능 손상에 있어 고평부에 도달할 수 있다. 혈관성 치매는 새로운 결핍이 갑자기 나타나는 계단식 패턴을 따를 수 있고 새로운 혈관성 사건과 관련이 있지만, 혈관성 치매는 또한 종종 잠행성 발병 및 느리지만 점차적인 진행성 경과를 가진다. 치매의 치료에 있어서 제1 단계는 진단의 검증이다. 예방 약리학적 약제는 항고혈압증제, 항응고약제, 또는 항혈소판제를 포함한다. 혈압 조절이 혈관성 질환에 걸린 환자에 있어서 인지 기능을 향상시키기 위해 설명되었지만, 항고혈합성 베타-차단 약제는 인지 손상의 강조와 관련되어 있다는 점에 주목해야 한다. 안지오텐신-전환 효소("ACE") 억제제 및 이뇨제는 인지 손상의 강조와 관련되어 있지 않으며 뇌의 혈액 흐름(뇌의 혈액 흐름은 인지 기능과 상호 관련이 있다고 여겨진다)에 영향을 주지 않으면서 혈압을 낮춘다고 여겨진다. 경동맥 반의 수술 제거는 조심스럽게 선택된 환자들에 있어서 후속하는 혈관성 사건을 예방할 수 있다.
아세틸콜린, 도파민, 노레피네프린, GABA, 및 세로토닌을 포함하는 다양한 신경 전달 물질들, 및 소마토스타틴을 포함하는 여러 신경펩티드 및 물질 P가 치매에 있어 감소한다. 다중 신경약리학적 방법들이 부족한 신경 전달 물질들을 보충할 것이라는 희망으로 고안되었다. 아세틸콜린에 대한 대치 요법이 가장 통상적이고 광범위하게 공표된 방법이었다. 보충의 노력은 아세틸콜린 전구 물질, 예를 들면, 콜린 살리실레이트(아트로판(Arthropan)TM, 퍼듀 파르마, 엘. 피.(Purdue Pharma, L. P.), 스탬포드, 코네티컷주) 및 폴리에닐포스파티딜콜린(포스콜(Phoschol)TM, 뉴트라잘 엘엘시(Nutrasal LLC), 옥스퍼드, 코네티컷주)으로부터의 레시틴; 콜린성 길항 물질, 예를 들면, 아레콜린(메틸 N-메틸테트라히드로니코티네이트); 및 본원에 기술된 바와 같은 콜린에스테라제 억제제의 사용을 포함한다. 신경 전달 물질 결손을 표적으로 하는 대신에, 다른 방법들이 뉴런의 보호 및 재생성에 직접 관련된다. 모노아민 산화효소("MAO") 유형 B("MAO-B") 억제제인 셀레길린(엘더프릴(Eldepryl)TM, 솜머셋, 탬파, 플루리다주)은 생각컨대 파괴적인 산화 생성물의 내인성 생성을 제한하는 것에 의해 파킨슨씨 질환의 진행을 늦추고, 동일한 효과가 치료학적으로 알츠하이머 환자의 치료에 사용될 것이다. 유사한 항산화성 치료가 헌팅턴 질환 및 혈관성 치매를 포함하는 다른 치매에 대해 실험적으로 사용되었다. 마약 길항제인 날록손(나르칸(Narcan))은, 그것이 뇌 허혈의 후유증을 감소시킨다고 설명된 동물 연구를 기초로, 혈관성 치매에의 응용이 가능하다고 여겨진다. 예를 들어, 문헌[C. Stowe, et al., Ann. Pharmacother. 27, 447-48 (1993)]을 참조한다. 신경 성장 인자가 신경 재생성 또는 발생의 촉진의 수단으로서 연구된다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상의 "치료"는, 질환 또는 상태, 질환 또는 상태의 증상, 또는 질환 또는 상태의 위험(또는 질환 또는 상태에 걸리기 쉬움)을 치료, 치유, 완화, 경감, 변경, 제거, 개선, 향상 또는 영향을 주기 위해, 본 발명의 조성물의 대상에의 적용 또는 투여, 또는 본 발명의 조성물의 대상의 세포 또는 조직에의 적용 또는 투여를 포함하는데, 여기서 대상은 아밀로이드-β 질환 또는 상태, 상기 질환 또는 상태의 증상을 가지거나, 또는 상기 질환 또는 상태의 위험에 있다(또는 상기 질환 또는 상태에 걸리기 쉽다). 용어 "치료"는 감소; 완화; 증상의 감소 또는 상처, 병상 또는 상태를 대상이 더 참을 수 있게 하는 것; 변성 또는 감퇴 속도의 늦춤; 변성의 마지막 지점을 덜 쇠약하게 하는 것; 대상의 육체적 또는 정신적 안녕의 향상; 또는, 어떤 상황에 있어서, 치매의 발병의 방지와 같은 임의의 객관적인 또는 주관적인 변수를 포함하는 상처, 병상 또는 상태의 치료 또는 개선의 성공의 임의의 징후를 의미한다. 증상의 치료 또는 개선은 물리적 조사 또는 정신의학적 평가의 결과를 포함하는 객관적 또는 주관적인 변수에 기초할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 방법은 인지 감퇴의 속도 또는 정도를 늦춤으로써 대상의 치매를 성공적으로 치료한다.
또한, 본 발명은 대상 내에서 아밀로이드 생성을 예방 또는 억제하는 방법에 관한 것이다. 예를 들면, 상기 방법은 대상에게 치료학적으로 효과량의, Aβ의 농도를 감소시켜서, 아밀로이드 생성 또는 축적을 예방 또는 억제할 수 있는 본 발명의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
다른 태양에 있어서, 본 발명은 적어도 제1 화합물은 대상 내에서 아밀로이드의 생성을 예방, 감소, 또는 억제하기 위한 방법에 관한 것이다. 예를 들면, 상기 방법은 대상에게 치료학적으로 효과량의, Aβ 축적을 억제하여서 Aβ 아밀로이드증을 예방, 감소,또는 억제할 수 있는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
아밀로이드 침착의 "억제"는 아밀로이드 형성, 예를 들면, 원섬유발생, 가용성 Aβ의 뇌로부터의 제거의 예방 또는 중지, 아밀로이드증에 걸린, 예를 들면, 이미 아밀로이드 침착물을 가지는 대상 내에서의 추가의 아밀로이드 침착의 억제 또는 늦춤, 진행중인 아밀로이드증을 갖는 대상 내에서 아밀로이드 원섬유발생 또는 침착물의 감소 또는 반전을 포함한다. 이밀로이드 침착의 억제는 치료받지 않은 대상에 상대적으로, 또는 치료 전의 치료 받은 대상에 상대적으로 결정되거나, 또는, 예를 들면, 임상적으로 측정가능한 향상, 또는, 예를 들면, 뇌 아밀로이드증에 걸린 대상, 예를 들면, 알츠하이머 또는 뇌 아밀로이드 혈관병증 대상의 경우에 있어서, 인지 기능의 안정화 또는 인지 기능의 추가 감소의 예방(즉, 질환 진행의 예방, 늦춤, 또는 중지), 또는 CSF 내에서의 Aβ 또는 타우의 농도와 같은 변수의 증가에 의해 결정된다.
아밀로이드 침착의 "조정"은 상기 정의된 억제 및 아밀로이드 침착 또는 피브릴 형성의 증강 모두를 포함한다. 용어 "조정"은, 그러므로, 아밀로이드 형성 또는 축적의 예방 또는 중지, 진행중인 아밀로이드증에 걸린, 예를 들면, 이미 아밀로이드 응집물을 가지는 대상에 있어서 추가의 아밀로이드 응집의 억제 또는 늦춤, 및 진행중인 아밀로이드증에 걸린 대상에 있어서 아밀로이드 응집물의 감소 또는 반전; 및 아밀로이드 침착의 증강, 예를 들면, 생체 내 또는 시험관 내에서의 아밀로이드 침착의 속도 또는 양의 증가를 포함하도록 의도된다. 아밀로이드-증강 화합물은 아밀로이드증의 동물 모델에 있어서 유용할 수 있고, 예를 들면, 더 짧은 시간 내에 동물 내에서의 아밀로이드 침착의 발생을 가능하게 하거나 또는 선택된 시간에 걸쳐 아밀로이드 침착을 증가시킨다. 아밀로이드-증강 화합물은 생체 내, 예를 들면, 동물 모델 내에서 아밀로이드증을 억제하는 화합물에 대한 스크리닝 검정법, 아밀로이드증에 대한 세포 검정법 및 시험관 내 검정법에 유용할 수 있다. 상기 화합물들은, 예를 들면, 화합물에 있어서 더 빠른 또는 더 민감한 검정법을 제공하는데 사용될 수 있다. 어떤 경우에 있어서, 아밀로이드 증강 화합물은 또한 치료 목적으로, 예를 들면, CAA를 예방하기 위해 뇌 혈관벽보다는 관광 내의 아밀로이드 침착을 증강시키기 위해 투여될 수 있다. 아밀로이드 응집의 조정은 치료받지 않은 대상에 상대적으로 또는 치료 전의 치료받은 대상에 상대적으로 결정된다.
하나의 실시태양에 있어서, 방법은 알츠하이머 질환(예를 들면, 산발성 또는 가족성 알츠하이머 질환)의 치료에 사용된다. 방법은 또한, 다운 증후군 개인 및 뇌출혈(또는 출혈성 뇌졸중)을 초래하는 유전성 또는 산발성 뇌 아밀로이드 혈관병증("CAA")을 가지는 대상 내에서와 같이, 아밀로이드-β 침착의 다른 임상적 발생을 치료하는데에 예방법적으로 또는 치료학적으로 사용된다.
부가적으로, 근섬유 내의 APP 및 아밀로이드-β 단백질의 비정상 축적이 산발성 봉입체 근염("IBM")의 병리학 내에 포함되어 왔다(문헌[Askanas, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 1314-19 (1996)]; 문헌[Askanas, et al., Current Opinion in Rheumatology 7, 486-96 (1995)]). 따라서, 본 발명의 화합물은 아밀로이드-β 단백질이 비-신경계 위치에서 비정상적으로 퇴적되는 질환의 치료, 예를 들면, 화합물을 근섬유에 운반하는 것에 의한 IBM의 치료에 예방법적으로 또는 치료학적으로 사용될 수 있다.
부가적으로, Aβ는, 드루젠으로 알려진, 노화 관련성 황반 변성(ARMD)과 함께 개인의 망막의 채색된 상피의 기부 표면을 따라 축적하는 비정상 세포외 침착물과 관련이 있다고 밝혀졌다. ARMD는 노인에게 있어서 비가역적인 시력 감퇴에 기인한다. Aβ 침착이 망막의 채색된 상피의 위축, 드루젠 생물발생설, 및 ARMD의 발병기전에 기여하는 국소 염증성 사례의 중요한 요소가 될 수 있다고 여겨진다(문헌[Johnson, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(18), 11830-5 (2002)]).
그러므로 본 발명은 제1 약제, 예를 들면, 알칸술폰산 화합물을 아밀로이드-β 관련 질환, 그 중에서도, 알츠하이머 질환, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 봉입체 근염, 다운 증후군, 가벼운 인지 감퇴증, 및 황반 변성의 예방 또는 치료에 제2 치료 약제와 함께 사용하는 것에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 사용 방법 및 치환된 또는 비치환된 직쇄 알킬술폰산, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬술폰산, 및 치환된 또는 비치환된 분쇄 알킬술폰산인 치환된 또는 비치환된 알킬술폰산을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본원에 사용된 것과 같은 "알킬술폰산"은 용어 "알칸술폰산"과 동의어로 해석됨을 유념한다.
다른 실시태양에 있어서, 대상은, 사고 기술에 있어서 가벼운 그러나 측정 가능한 손상의 상태에 의해 특징지어지지만, 치매의 존재와 필수적으로 연관되는 것은 아닌 가벼운 인지 감퇴증(MCI)을 가진다. MCI는 자주, 그러나 필수적이지는 않게, 알츠하이머 질환에 앞서 일어난다. 그것은 종종 가벼운 기억력 문제와 관련된 진단이지만, 그것은 또한 언어 또는 계획 기술과 같은 다른 사고 기술의 가벼운 손상에 의해서도 특징지어진다. 그러나, 일반적으로, MCI를 가지는 개인은 그들의 연령 또는 교육 배경을 가지는 타인에게 기대되는 것보다 더 심각한 기억 상실을 가질 것이다. 상태가 진행됨에 따라, 의사는 진단을 가벼움에서 적당한(moderate) 인지 감퇴증으로 바꿀 것이며, 이는 당업계에 잘 이해된다.
하나의 실시태양에 있어서, 본원에 개시된 제약 조성물은 아밀로이드 단백질 본체가 생체 내에서 다양한 기관에 침착되는 불용성 피브릴로 되는 것을 예방 또는 억제하거나, 또는 이미 침착물을 가지는 대상 내에서의 침착을 반전시키거나 지지한다. 다른 실시태양에 있어서, 약제는 또한 가용성, 올리고머성 형태 또는 섬유 형태의 아밀로이드 단백질이 세포 표면에 결합 또는 접착되어 세포 손상 또는 독성을 유발하는 것을 예방할 수 있다. 또다른 실시태양에 있어서, 약제는 아밀로이드-유도 세포 독성 또는 소교세포 활성화를 차단할 수 있다. 다른 실시태양에 있어서, 약제는 아밀로이드-유도 신경독성을 차단할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 아밀로이드-β 피브릴 형성, 응집 또는 침착과 관련된 질환의 치료를 위해 치료학적으로 또는 예방법적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 임의의 다음의 기작(이 열거는 예시적일 뿐, 제한하는 것은 아니다): 아밀로이드-β 피브릴 형성 또는 침착 속도의 늦춤; 아밀로이드-β 침착 정도의 감소; 아밀로이드-β 피브릴 형성의 억제, 감소, 또는 예방; 아밀로이드-β에 의해 유도된 신경변성 또는 세포 독성의 억제; 아밀로이드-β 유도된 염증 억제; 또는 아밀로이드-β의 뇌로부터의 제거의 증강; 또는 아밀로이드-β의 분해대사 또는 퇴화의 증강; 또는 CSF 내의 아밀로이드-β 수준의 낮춤; 플라스마 내의 아밀로이드-β 수준의 조정; 을 사용하여 아밀로이드-β 관련 질환의 경과를 개선하도록 작용할 수 있다. Aβ를 감소하는 다른 방법은 이들 화합물들이 세크레타제에 작용하여 Aβ 수준이 감소하는 것(프로테오글리칸과 함께 보이는 바와 같이)일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 뇌 내로(혈액 뇌 장벽의 투과에 이어서) 또는 말초로부터의 그들의 진입 중 하나에 이어서 아밀로이드-β 침착을 조절하는데 효과적일 수 있다. 말초로부터 작용할 때, 제약 조성물의 약제는 뇌와 플라스마 사이의 Aβ의 평형을 변경하여 뇌로부터의 Aβ의 제거를 지지할 수 있다. 뇌로부터의 Aβ의 제거의 증가는 Aβ 뇌 농도의 감소를 초래하고 그러므로 Aβ 침착의 감소를 지지할 수 있다. 다르게는, 뇌를 투과하는 약제는 뇌 Aβ에 직접 작용하는 것에 의해, 예를 들면, 그것을 비-섬유 형태로 유지하거나 또는 그것의 뇌로부터의 제거를 지지하거나 또는 뇌 내 또는 말초 기관 내에서의 그 퇴화 속도를 증강하는 것에 의해 침착을 조절할 수 있다. 이들 약제들은 또한 뇌 내의 Aβ가 세포 표면과 상호 작용하는 것을 예방할 수 있고 그러므로 신경독성 또는 염증을 예방할 수 있다.
본 발명의 조성물은 아밀로이드-β 피브릴 형성, 응집, 또는 침착에 관련된 질환의 치료를 위해 치료학적으로 또는 예방법적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 아밀로이드-β 관련 질환의 경과를 다양한 기작에 의해 개선하도록 작용할 수 있다. 하나의 실시태양에 있어서, 본원에 개시된 제약 조성물은 아밀로이드 단백질 본체가 생체 내에서 다양한 기관에 침착된 불용성 피브릴로 되는 것을 예방 또는 억제하거나, 또는 반 제거를 지지하거나 또는 이미 침착물을 가지는 대상에 있어서 침착을 늦춘다. 다른 실시태양에 있어서, 제약 조성물은 또한 가용성, 올리고머성 형태 또는 섬유 형태의 아밀로이드 단백질이 세포 표면에 결합 또는 접착되어 세포 손상 또는 독성을 유발하는 것을 예방할 수 있다. 또다른 실시태양에 있어서, 제약 조성물은 아밀로이드 독성을 차단할 수 있다. 다른 실시태양에 있어서, 약제는 아밀로이드-β 피브릴 형성 또는 침착 속도를 늦추도록 작용할 수 있다. 또다른 실시태양에 있어서, 약제는 아밀로이드-β 침착 정도를 감소시킬 수 있다. 다른 실시예들은 아밀로이드-β 피브릴 형성의 억제, 감소, 또는 예방; 아밀로이드-β에 의해 유도된 신경변성 또는 세포 독성의 억제; 아밀로이드-β 유도된 염증의 억제; 아밀로이드-β의 뇌로부터의 제거의 증강 또는 뇌 또는 말초 기관 내에서의 그 퇴화 속도의 증강을 포함한다.
하나 이상의 본 발명의 치료 약제가 뇌 내로(혈액 뇌 장벽의 투과에 이어서) 또는 말초로부터의 그들의 진입 중 하나에 이어서 아밀로이드-β 침착을 조절하는데 효과적일 수 있다. 말초로부터 작용할 때, 약제는 뇌와 플라스마 사이의 Aβ의 평형을 변경하여 뇌로부터의 Aβ의 제거를 지지할 수 있다. 뇌로부터의 Aβ의 제거의 증가는 Aβ 뇌 농도의 감소를 초래하고 그러므로 Aβ 침착의 감소를 지지할 수 있다. 다르게는, 뇌를 투과하는 약제는 뇌 Aβ에 직접 작용하는 것에 의해, 예를 들면, 그것을 비-섬유 형태로 유지하거나 또는 그것의 뇌로부터의 제거를 지지하는 것에 의해, 또는 분해대사를 지지하거나 또는 Aβ 생성을 감소시키기 위해 세크레타제에 작용하는 것에 의해 침착을 조절할 수 있다.
하나의 태양에 있어서, 본 발명은, 그것을 필요로 하는 대상에 투여할 경우 각각이 치료학적 효과를 발휘하고, 신경계 질환의 치료 또는 예방에 유용한 두 약제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 제약 조성물의 제1 약제는 아밀로이드-β 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용한 치환 및 비치환된 알칸술폰산 및 알칸황산으로부터 선택된다. 제2 약제는 치료제이다. 즉, 그 기능은 제약 담체, 방부제, 희석제, 또는 완충제와 같은 불활성 성분의 기능 이상이다. 제1 및 제2 화합물은 유사한 또는 관련되지 않은 작용 기작에 의해 그들의 생물학적 효과를 발휘할 수 있거나; 또는 제1 및 제2 화합물 중 하나 또는 모두는 다양한 작용 기작에 의해 그들의 생물학적 효과를 발휘할 수 있다. 제약 조성물은 또한 제2 약제의 동일한 특성을 갖는 제3 화합물, 또는 더 많은 것들(제4, 등)을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 그것을 필요로 하는 대상에 투여할 경우 각각이 치료학적 효과를 발휘하고, 신경계 질환의 치료 또는 예방에 유용한 두 약제를 포함하는 포장된 제약 제품에 관한 것이다. 본 발명의 제약 조성물의 제1 약제는 아밀로이드-β 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용한 치환 및 비치환된 알칸술폰산 및 알칸황산으로부터 선택된다. 제2 약제는 치료제이다. 즉, 그 기능은 제약 담체, 방부제, 희석제, 또는 완충제와 같은 불활성 성분의 기능 이상이다. 제2 약제는 아밀로이드-β 관련 질환 또는 다른 신경계 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 약제들은 유사한 또는 관련되지 않은 작용 기작에 의해 그들의 생물학적 효과를 발휘할 수 있거나; 또는 약제들 중 하나 또는 하나 이상은 다양한 작용 기작에 의해 그들의 생물학적 효과를 발휘할 수 있다. 제약 조성물은 또한 제2 약제의 동일한 특성을 갖는 제3 화합물, 또는 더 많은 것들(제4, 등)을 포함할 수 있다. 어떤 경우에 있어서, 각각의 약제들은 판매 또는 소비자에게 배달하기 위해 별도의 용기에 포장될 수 있다. 본 발명의 약제들은 적합한 용매와 함께 용액으로 또는 용매-유리 형태(예를 들면, 감압하에서 동결 건조됨)로 제공될 수 있다. 부가적인 성분들은 산, 염기, 완충제, 무기염, 용매, 항산화제, 방부제, 또는 금속 킬레이트제를 포함할 수 있다. 부가적인 키트 성분이 순수 성분, 또는 하나 이상의 부가적인 키트 성분을 혼입한 수성 또는 유기 용액으로서 존재한다. 임의의 또는 모든 키트 성분은 임의로 완충제를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 제2 약제와 함께(예를 들면, 혼합하여) 제1 약제를 포함하는 포장된 제약 제품을 포함한다. 본 발명은 또한 제1 약제를 제2 약제의 존재하에서 사용하라는 지시 또는 제1 약제를 본 발명의 방법으로 사용하라는 지시와 함께 포장된 제1 약제를 포함하는 제약 제품을 포함한다. 본 발명은 또한 제2 또는 부가적인 약제를 제1 약제의 존재하에서 사용하라는 지시 또는 제2 또는 부가적인 약제를 본 발명의 방법으로 사용하라는 지시와 함께 포장된 제2 또는 부가적인 약제를 포함하는 제약 제품을 포함한다. 다르게는, 포장된 제약 제품은 하나 이상의 약제를 포함할 수 있고 제품은 제2 약제와 함께 사용하는 것에 있어서 촉진될 수 있다.
아밀로이드 침착의 "억제"는 아밀로이드 형성, 예를 들어 원섬유형성을 예방하거나 중단시키는 것, 아밀로이드증을 앓고 있는, 예를 들어 아밀로이드 침착물을 이미 갖고 있는 대상에서 추가의 아밀로이드 침착을 억제하거나 완화시키는 것, 및 진행성 아밀로이드증을 앓고 있는 대상에서 아밀로이드 원섬유형성 또는 침착물을 감소시키거나 역전시키는 것을 포함한다. 아밀로이드 침착의 억제는 치료되지 않은 대상에 비해서 상대적으로, 또는 치료하기 전 또는, 예를 들어 뇌 아밀로이드증을 앓고 있는 대상, 예를 들어 알츠하이머 대상이나 뇌 아밀로이드 혈관병증 대상의 경우, 인지 기능을 안정화하거나 이후의 인지 기능의 저하를 예방하기 전(즉, 질환 진행을 방해하거나 완화시키거나 중단시키기 전)의 치료된 대상에 비해서 상대적으로 측정된다.
"조정하는"이란 용어는 아밀로이드 형성 또는 축적을 예방하거나 중단시키는 것, 진행성 아밀로이드증을 앓고 있는 대상, 예를 들어 이미 아밀로이드 응집물을 갖고 있는 대상에서 추가의 아밀로이드 응집을 억제하거나 완화시키는 것, 및 진행성 아밀로이드증을 앓고 있는 대상에서 아밀로이드 응집물을 감소시키거나 역전시키는 것; 및 아밀로이드 침착을 증강시키는 것, 예를 들어 아밀로이드 침착의 속도 또는 양을 생체내 또는 시험관내에서 증가시키는 것을 포함하고자 한다. 아밀로이드-증강 화합물은 아밀로이드증의 동물 모델에서, 예를 들어 동물에서 아밀로이드 침착물을 더 단기간내에 발생시키거나 선택된 기간에 걸쳐 아밀로이드 침착물을 증가시키는데 유용할 수 있다. 아밀로이드-증강 화합물은 생체내에서, 예를 들어 동물 모델에서 아밀로이드증을 억제하는 화합물에 대한 스크리닝 분석, 아밀로이드증에 대한 세포내 분석 및 시험관내 분석에서 유용할 수 있다. 이러한 화합물을 사용함으로써, 예를 들어 화합물에 대한 더욱 빠르고 감도가 높은 분석법을 제공할 수 있다. 몇몇 경우에, 아밀로이드-증강 화합물은 또한 치료 목적으로, 예를 들어 CAA를 예방하기 위해 뇌혈관벽보다는 관내강에서 아밀로이드의 침착을 증강시키기 위해 투여될 수 있다. 아밀로이드 응집의 조정은 치료되지 않은 대상에 비해서 또는 치료하기 전의 치료된 대상에 비해서 상대적으로 측정된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 대상의 "치료"란 질환 또는 장애, 질환 또는 장애의 증상, 또는 질환 또는 장애가 발생할 위험(또는 이들에의 감수성)을 치유, 회복, 완화, 경감, 변형, 치료, 개선 또는 향상시키거나 이들에게 영향을 미칠 목적으로, 질환 또는 장애를 갖거나, 질환 또는 장애의 증상을 갖거나 또는 질환 또는 장애가 발생할 위험(또는 이들에의 감수성)이 있는 대상에게 치료제를 적용하거나 투여하는 것, 또는 이러한 대상로부터 유래한 세포 또는 조직에 치료제를 적용하거나 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 아세틸콜린 에스터라제 억제제를 포함하는, 인간에서 정신지체, 발달장애, 파탄행동장애, 기질정신병(치매 및 정신작용약에 의해 유도된 기질정신병을 포함함), 정신작용약 남용 장애, 기분장애, 불안장애, 신체형장애, 해리장애, 주의력결핍장애, 정신분열증 및 인격장애로부터 선택된 증상을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 제2 약제는 또한 신경전달물질-방출 증강제일 수 있다. 즉, 이들은 인간에서 아세틸콜린, 도파민 및 세로토닌과 같은 신경전달물질의 방출을 증강시키거나 자극하는 능력을 보유한다. 따라서, 이들은 인간의 다양한 증상을 치료하는데 있어서 치료제로서 기능할 수 있으며, 이들의 치료 또는 예방 효과는 아세틸콜린, 도파민 또는 세로토닌의 방출을 증강시키거나 자극함으로써 나타나거나 촉진될 수 있다. 이러한 증상은 알츠하이머 질환, 연령관련 기억력 손상 및 가벼운 인지손상 및 파킨슨병을 포함한다. 상기 증상들은 또한 정신지체, 발달장애, 파탄행동장애, 기질정신병(치매 및 정신작용약 유도된 기질정신병을 포함함), 정신작용약 남용 장애, 기분장애, 불안장애, 신체형장애, 해리장애, 주의력결핍장애, 정신분열증 및 인격장애를 포함한다.
본 발명은 또한 가족성 또는 유전성 형태의 알츠하이머 질환을 치료하는데 이상적으로 적합한데, 그 이유는 예를 들어 치료적 또는 예방적 약물 치료가 환자의 일생에 있어서 더욱 조기에 개시될 수 있기 때문이다. 현재, 시판되고 있는 모든 치료요법들은 본원의 다른 부분에서 설명한 바와 같이, 단지 알츠하이머 질환의 증후만을 치료한다. 그러나, 본 발명은 질환 자체의 근원적인 병인을 치료하는 방법 및 조성물을 제공하며, 따라서 예방적 방식으로 사용될 수 있다. 임상적으로 관찰가능한 증후들이 발생하기 전에 알츠하이머 질환을 유발하는 생물학적 과정들이 체내에서 몇 시간 동안 나타날 수 있다. 보통, 현재 의료 과학에 따르면, 사람의 일생에서 그러한 시간은 감지할 수 없을 것이며, 현 의약품에 의한 치료는 소용이 없을 것이다. 알츠하이머 질환을 발생시키는 밝혀진 소인을 갖는 사람들의 경우, 본 발명의 조성물은 증후의 발병을 지연시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 신규한 화학 약제에 관한 것이다. 즉, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 신규한 약제 및 이들의 신규한 용도, 예를 들어 본원에 개시된 화학식의 범주내에 있을 수 있는 화합물들에 관한 것이며, 이들 화합물은 인용된 특허 및 특허원에서는 개시되지 않았다.
알츠하이머 질환 의 치료를 위한 예시적인 치료 약물 표적
본 발명의 제약 조성물에서, 알칸술폰산 화합물은 알츠하이머 질환을 치료하는데에서 마찬가지로 유용한 제2 약제와 배합될 수 있다. 일반적으로, 제2 약제는 임의의 치료 약물일 수 있다. "치료 약물"이란 합법적이거나 의료상-승인된 치료 목적 또는 진단 목적으로 투여되는 약물 또는 의약품이다. 치료 약물은 처방전 없이 또는 처방전에 의해 구입할 수 있다. 이러한 치료 약물의 예에는 아드레날린성약, 항아드레날린성약, 항안드로겐, 항협심증약, 항불안약, 항경련약, 항우울약, 항간질약, 항고지질혈증약, 항고지질단백혈증약, 항고혈압약, 소염약, 항강박증약, 항파킨슨약, 항정신병약, 부신피질성 스테로이드, 부신피질 억제제, 알도스테론 길항제, 아미노산, 단백동화 스테로이드, 각성제; 안드로겐; 혈중 글루코스 조절제, 심장보호제; 심혈관제; 콜린성 작용제 및 길항제, 콜린에스터라제 비활성화제 또는 억제제, 인지 보조제 및 증강제, 도파민성 약제, 효소 억제제, 에스트로겐 및 관련 스테로이드 호르몬, 유리 산소 라디칼 소거제, GABA 작용제, 글루타메이트 길항제, 호르몬, 항저콜레스테롤혈증 약제, 저지질혈증 약제, 강압제, 면역 약제, 면역자극제, 모노아민 옥시다제 억제제, 신경보호 약제, NMDA 길항제, AMPA 길항제, 경쟁적 및 비경쟁적 NMDA 길항제, 아편유사 길항제, 칼륨 채널 개방제, 비-호르몬성 스테롤 유도체, 뇌졸중후 및 두부 외상후 치료제, 프로스타글란딘, 정신작용제, 이완제, 진정제, 진정수면제, 선택적 아데노신 길항제, 세로토닌 길항제, 세로토닌 억제제, 선택적 세로토닌 흡수 억제제, 세로토닌 수용체 길항제, 나트륨 및 칼슘 채널 차단제, 스테로이드, 자극제, 갑상선 호르몬 및 억제제 등이 포함된다.
한 양태에서, 본 발명은 알칸술폰산, 및 알츠하이머 질환의 치료 또는 예방에 유용한 제2 약제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 제2 약제는 치료제로서, 즉 알츠하이머 질환의 병원체를 조정할 수 있거나, 완화제로서, 즉 기억력을 증강시키거나 인지 기능을 개선시키는 등에 의해 질환의 증후를 완화시킬 수 있다. 제2 약제는 알츠하이머 질환 자체를 치료하는데 유용한 약물일 수 있거나 알츠하이머 질환과 관련된 증상, 예를 들어 이차성 증상을 치료하기 위해 사용할 수 있거나 또는 알츠하이머 질환 대상에 대해 통상적으로 처방되는 약물일 수 있다.
현재 알츠하이머 질환의 자연경과에 대한 이해 수준에 따르면, 몇가지 상이한 약물 표적들이 밝혀져 있다. 본 발명의 제약 조성물은 알츠하이머 질환의 임상적 발현을 유발하는 생물학적 과정들중 어느 하나에 특이적인 제2 약제를 포함할 수 있다. 본 발명은 알츠하이머 질환 병인에 대한 임의의 특정 이론에 구속되고자 하는 것은 아니며, 따라서 본 발명의 제약 조성물에 따른 제2 약제는 그 자체에 의해 또는 알칸술폰산과 배합하여 알츠하이머 질환의 치료 또는 예방에 유효한 것으로 실험적으로 관찰된 임의의 약제일 수 있다. 그럼에도, 알츠하이머 질환 자체 또는 그의 증후를 유발할 것으로 여겨지는 생물학적 과정들의 요약은 이들 생물학적 과정들중 어느 하나가 본 발명의 제약 조성물에서 제2 약제에 의해 조정될 수 있기 때문에 유용하다.
제2 약제 또는 치료제와 "병용하여"란 알칸술폰산과의 공동 투여, 알칸술폰산을 먼저 투여한 후 제2 약제 또는 치료제의 투여, 및 제2 약제를 먼저 투여한 후 알칸술폰산의 투여를 포함한다.
알츠하이머 질환과 관련된 증상은 알츠하이머 질환의 특징적인 증후, 예를 들어 갑상선기능저하증, 뇌혈관 또는 심혈관 질환, 기억력 상실, 불안증 또는 행동기능장애(예를 들어, 무감동, 공격 또는 무절제); 심리적 증상 또는 신경계 증상일 수 있다. 신경계 증상은 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 후천적 면역결핍증, 파킨슨병, 실어증, 행위상실증, 인식불능증, 픽병, 루이 소체 치매, 변형된 근육 긴장도, 발작, 감각 상실, 시야 결핍, 협동운동장애, 보행장애, 일과성허혈발작 또는 뇌졸중, 일과성 각성도, 주의력 결핍, 잦은 낙하, 실신, 신경이완 민감도, 정상압 수두증, 경막하혈종, 뇌종양, 외상후 뇌 상해 또는 저산소증 후 손상일 수 있다. 심리적 증상은 우울증, 망상, 착각, 환각, 성장애, 체중감소, 정신병, 수면장애(예를 들어, 불면증), 행동 탈억제, 덜 떨어진 통찰력, 자살관념, 저하된 기분 또는 과민성, 무쾌감증, 사회도피 또는 과도한 죄책감이다.
제2 약제, 즉 치료 약물은 정신작용약, 항우울약(선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 비정형 항우울약), 항정신병약, 식욕 자극제, 또는 알츠하이머 질환과 관련된 증상을 치료하는데 사용되는 또다른 약물, 또는 아세틸콜린의 전구체(레시틴 또는 콜린), 징코 빌로바(Ginkgo biloba), 아세틸-L-카르니틴, 이데베논, 프로펜토필린 또는 잔틴 유도체인 영양 보충제일 수 있다.
항우울약은 세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들어 시탈로프람(Celexa); 에스시탈로프람(Lexapro); 플루옥세틴(ProzacTM); 플루복사민(LuvoxTM); 파록세틴(PaxilTM); 세르트랄린(ZoloftTM); 혼합된 노르에피네프린/도파민 재흡수 억제제, 예를 들어 부프로피온(WellbutrinTM); 혼합된 세로토닌 효과를 갖는 약물, 예를 들어 네파조돈(SerzoneTM) 및 트라조돈(DesyrelTM); 혼합된 세로토닌/노르에피네프린 재흡수 억제제 벤라팍신(EffexorTM); 모노아민 옥시다제 억제제, 예를 들어 페넬진(NardilTM) 및 트라닐사이프로민(ParnateTM); 및 테트라시클릭 항우울약, 예를 들어 마프로틸린, 미르타자핀(RemeronTM), 암피트립틸린(ElavilTM), 아목사핀, 클로미프라민(AnafranilTM), 데시프라민(NorpraminTM), 독세핀(SinequanTM), 이미프라민(TofranilTM), 노르트립틸린(AventylTM, PamelorTM), 프로트립틸린(VivactilTM), 및 트리미프라민(SurmontilTM)을 포함한다. 트리시클릭이고 선택적 세로토닌 재흡수 억제제인 항우울약은 플루옥세틴(ProzacTM); 세르트랄린(ZoloftTM); 파록세틴(PaxilTM); 시탈로프람(Celexa); 노르트립틸린; 모클로베미드; 미라타제핀; NardilTM; ParnateTM; ManerixTM; TofranilTM; ElavilTM; SinequanTM; SurmontilTM; AnafranilTM; NorpramineTM; AventylTM; EffexorTM; SerzoneTM; WelbutrinTM; DesyrelTM; 및 RemeronTM을 포함한다.
항정신병약은 아리피프라졸(AbilifyTM), 클로자핀(ClozarilTM), 올란자핀(ZyprexaTM), 쿠에티아핀(SeroquelTM), 리스퍼리돈(RisperdalTM), 및 지프라시돈(GeodonTM)을 포함한다. 통상적이고 비정형적인 항정신병약은 올란자핀(ZyprexaTM); 쿠에티아핀(SeroquelTM); 할로퍼리돌(HaldolTM); 리스퍼리돈(RisperidalTM); 주클로펜힉솔(ClopixolTM); 지프라시돈; 티오리다진(MellarilTM, 현재 스위스 바젤 노베르티스 소재의 산도즈 파마슈티칼 코포레이션(Sandoz Pharmaceutical Corp.)); 클로자핀(ClozarilTM); 올란자핀; 및 리튬을 포함한다.
제2 약제일 수 있는 약물의 또다른 예에는 콜린에스터라제 억제제: 후퍼진 A; 항우울약: 벤라팍신, 데시프라민, 네파조돈, 트라조돈, 시탈로프람, 에시탈로프람, 노르트립틸린, 파록세틴; 항-초조/기분-안정제, 또는 경련에 대한 항간질약: 카르바마제핀, 가바펜틴, 페니토인, 클로나제팜, 발프로산; 신경이완제: 지프라시돈, 할로페리돌, 리스페리돈, 올란자핀, 쿠에티아핀; 소염성/면역조절성 약물: 콜키친, 답손, 멜옥시캄, 니메술리드, 플루르비프로펜, 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, β-인터페론, 감마-인터페론, 에타너셉트, 인플릭시맙; 킬레이터: 페니실라민; 호르몬 요법: 루프롤리드; 호모시스테인 저하성 비타민: 메타폴린; 산화방지제: 리포산, 셀레겔린; 항혈전제; 아스피린; 기타: 레보도파, 엽산; 항불안성 수면제, 및 진정제(항불안약): 클로나제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 부프로피온, 벤조디아제핀류, 예를 들어 디아제팜(ValiumTM, 미국 뉴저지주 뉴틀리 소재 호프만-라 로슈 인코포레이티드(Hoffmann-La Roche Inc.)(로슈)의 로슈 제품), 클로르디아제폭시드(LibriumTM 또는 LibritabsTM, 스위스 바젤 소재의 에프, 호프만-라 로슈 리미티드(F. Hoffman-LaRoche Ltd.)), 로라제팜(AtivanTM, 미국 뉴저지주 매디슨 소재 위쓰(Wyeth)), 옥사제팜(SeraxTM, 미국 뉴저지주 매디슨 소재 위쓰), 부스피론(BusparTM), 졸피뎀(AmbienTM), 브로마제팜(LectopamTM), 알프라졸람(XanaxTM), 클로나제팜(RivotrilTM), 플루라제팜(DalmaneTM), 테라제팜(RestorilTM), 트리아졸람(HalcionTM), 나트라제팜(MogadonTM); 및 항파킨슨약, 예를 들어 벤조토핀(CogentinTM) 및 프로시클리딘(KernadrinTM); ACE 억제제; 진통제; 마취제; 항빈혈제 및 무기질 또는 비타민 식이 보충제; 항생제; 지사제; 항간질약; 항통풍제; 항히스타민제; 항고혈압제; 소염제 및 항류마티스제; 항소양약; 항혈전제; 베타-차단제; 칼슘 채널 차단제; 심장작용성 글리코시드; 코르티코스테로이드; 진해제; 이뇨제; 항당뇨병약; 방부제; 항감염약; 설사제; 각성제 및 정신이완제; 혈청 지질-저하 약물; 성호르몬; 갑상선 호르몬; 및 비뇨기 약물을 포함한다.
제1 약제
특정 알칸황-산화물, 예를 들어 알칸술폰산 및 알칸황산, 및 더욱 구체적으로는 예를 들어 3-아미노-1-프로판술폰산 및 그의 특정 염의 조성물이 아밀로이드-β 관련 질환들, 예를 들어 알츠하이머 질환 및 뇌 아밀로이드 혈관병증을 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다. 제WO 96/28187호, 제WO 01/85093호, 및 미국 특허 제5,840,294호를 참조한다. 상기 조성물의 음이온성 기가 아밀로이드 생성형 단백질과 기저막의 글리코사미노글리칸(GAG) 또는 프로테오글리칸 구성성분 사이의 상호작용을 억제하여 그 결과 아밀로이드 침착을 억제하는 것으로 여겨진다.
아밀로이드 생성형 단백질과 기저막의 당단백질 또는 프로테오글리칸 구성성분 사이의 상호작용을 억제하는 본 발명의 치료 화합물의 능력은 시험관내 결합 분석법, 예를 들어 본원에서 또는 미국 특허 제5,164,295호에서 기재된 것에 의해 평가될 수 있다. 요약하면, 폴리스티렌 미세역가 평판과 같은 고체 지지체를 아밀로이드 생성형 단백질(예를 들어, 혈청중 아밀로이드 A 단백질 또는 β-아밀로이드 전구체 단백질(β-APP))로 코팅하고, 임의의 잔존하는 소수성 표면을 차단한다. 코팅된 고체 지지체를 다양한 농도의 기저막 구성성분들, 예를 들어 HSPG와 함께 시험할 화합물의 존재 또는 부재하에서 항온처리한다. 고체 지지체를 충분히 세척하여 비결합된 물질을 제거한다. 그다음 아밀로이드 생성형 단백질(예를 들어, β-APP)에 대한 기저막 구성성분(예를 들어, HSPG)의 결합을 검출가능한 성분(예를 들어, 알칼리성 포스파타제와 같은 효소)에 콘쥬게이션된 기저막 구성성분에 대해 지향된 항체를 사용하여 검출가능한 성분을 검출함으로써 측정한다. 아밀로이드 생성형 단백질과 기저막의 당단백질 또는 프로테오글리칸 구성성분 사이의 상호작용을 억제하는 화합물은 검출된 성분의 양을 감소시킬 것이다(예를 들어, 검출되는 효소 활성의 양을 억제할 것이다). 본 발명의 치료 화합물은 아밀로이드 생성형 단백질내 기저막 당단백질 또는 프로테오글리칸에 대한 결합 부위와 상호작용하여 기저막 구성성분에 대한 아밀로이드 생성형 단백질의 결합을 억제할 수 있다. 기저막 당단백질 및 프로테오글리칸은 라미닌, 콜라겐 IV형, 피브로넥틴 및 헤파란 술페이트 프로테오글리칸(HSPG), 펄레칸 및 아그린을 포함한다. 유사한 실시태양에서, 치료 화합물은 아밀로이드 생성형 단백질과 HSPG 사이의 상호작용을 억제한다. 아밀로이드 생성형 단백질내 HSPG에 대한 공통 결합 부위 모티브는 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Cardin 및 Weintraub, Arteriosclerosis 9, 21-32 (1989)] 참조).
상기 방법은 또한 투여시 치료 효과를 발휘하여 신경계 질환을 치료하거나 예방하는데 유용한 2종 이상의 약제들을 투여함으로써 아밀로이드-β 관련 질환들을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제1 약제는 아밀로이드-β 관련 질환을 치료하거나 예방하는데 유용한 알칸술폰산으로부터 선택된다. 제2 약제는 치료제이다. 즉, 그의 기능이 제약 담체, 보존제, 희석제 또는 완충제와 같은 비활성 성분의 기능 이상이다. 제2 약제는 아밀로이드-β 관련 질환 또는 기타 신경계 질환을 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다. 제2 약제는 또한 알츠하이머 질환의 특징적인 특정 증후들(예를 들어, 기억력 상실, 불안증, 등)을 감소시키는데 유용할 수 있다. 제1 및 제2 약제들은 유사하거나 서로 관련없는 작용 기작에 의해 그들의 생물학적 효과를 발휘할 수 있거나, 제1 및 제2 약제들중 하나 또는 둘다는 다수의 작용 기작에 의해 그들의 생물학적 효과를 발휘할 수 있다. 제3 약제 또는 심지어 더욱 많은 약제들이 마찬가지로 본 발명의 방법에서 사용될 수 있으며, 이때 제3 약제(및 제4 약제 등)는 제2 약제와 동일한 특징을 갖는다. 본 발명은 대상에게 치료량의 알칸술폰산을 투여하여 아밀로이드 피브릴 형성 또는 침착, 신경 퇴행 또는 세포 독성을 감소시키거나 억제시킴을 포함하는, 대상(예를 들어, 인간)에서 아밀로이드-β 관련 질환을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 또다른 실시태양에서, 본 발명은 대상에게 치료량의 알칸술폰산을 투여하여 뇌 아밀로이드증, 예를 들어 알츠하이머 질환 또는 뇌 아밀로이드 혈관병증을 앓고 있는 개체에서 인지 기능을 안정화시키거나 인지 기능의 이후의 손상을 예방하거나 완화시키거나 중단시킴을 포함하는, 대상(예를 들어, 인간)에서 아밀로이드-β 관련 질환을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 또다른 실시태양에서, 본 발명은 대상에게 치료량의 알칸술폰산을 투여하여 뇌 아밀로이드증, 예를 들어 알츠하이머 질환을 앓고 있는 대상에서 일상 생활 활동을 개선시키거나 안정화시킴을 포함하는, 대상(예를 들어, 인간)에서 아밀로이드-β 질환을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 "제1 약제"는 알칸술폰산 또는 알칸올황산일 수 있다. "알칸술폰산"이란 용어는 비치환되거나 치환된 알칸술폰산 및 비치환되거나 치환된 저급 알칸술폰산을 포함한다. 아미노-치환된 화합물이 특히 주목할 만하며, 본 발명은 비치환되거나 치환된 아미노-치환된 알칸술폰산 및 비치환되거나 치환된 아미노-치환된 저급 알칸술폰산에 관한 것이고, 이들의 예는 3-아미노-1-프로판술폰산이다.
따라서, 본 발명의 방법 및 제약 조성물은 비치환되거나 치환된 알칸술폰산, 비치환되거나 치환된 알칸황산(또한 알칸올 황산으로도 공지되어 있음), 비치환되거나 치환된 알킬티오술폰산, 비치환되거나 치환된 알킬티오황산, 또는 이들의 에스테르 또는 아미드, 예를 들어 이들의 제약학적으로 허용되는 염인 제1 약제를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 비치환되거나 치환된 알칸술폰산, 또는 이들의 에스테르 또는 아미드, 예를 들어 이들의 제약학적으로 허용되는 염인 제1 약제에 관한 것이다. 또다른 실시태양에서, 본 발명은 비치환되거나 치환된 저급 알칸술폰산, 또는 이들의 에스테르 또는 아미드, 예를 들어 이들의 제약학적으로 허용되는 염인 제1 약제에 관한 것이다. 유사하게, 본 발명은 (비치환되거나 치환된 아미노-)치환된 알칸술폰산, 또는 이들의 에스테르 또는 아미드, 예를 들어 이들의 제약학적으로 허용되는 염인 제1 약제를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 제1 약제는 (비치환되거나 치환된 아미노-)치환된 저급 알칸술폰산, 또는 이들의 에스테르 또는 아미드, 예를 들어 이들의 제약학적으로 허용되는 염이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬" 기는 하나 이상의 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소, 예를 들어 직쇄 알킬 기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 등), 시클릭 알킬 기(또는 "시클로알킬" 또는 "지환족" 또는 "카르보시클릭" 기)(예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 등), 분지쇄 알킬 기(이소프로필, 3급-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 등), 및 알킬-치환된 알킬 기(예를 들어, 알킬-치환된 시클로알킬 기 및 시클로알킬-치환된 알킬 기)를 포함한다.
따라서, 본 발명은 비치환되거나 치환된 직쇄 알칸술폰산, 비치환되거나 치환된 시클로알칸술폰산, 및 비치환되거나 치환된 분지쇄 알칸술폰산인 비치환되거나 치환된 알칸술폰산에 관한 것이다.
본 발명의 일부 화합물의 구조는 입체 탄소 원자를 포함한다. 이러한 비대칭으로부터 유래한 이성질체(예를 들어, 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)들은 달리 지시하지 않는 한 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 여겨진다. 즉, 달리 명기하지 않는 한, 임의의 키랄 탄소 중심은 (R)- 또는 (S)-입체화학일 수 있다. 상기 이성질체는 고전적인 분리 기술 및 입체화학적으로 제어된 합성에 의해 실질적으로 순수 형태로 수득될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 물, THF, 에탄올 등과 같은 허용되는 용매로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적에서 비용매화된 형태와 동등한 것으로 고려된다. "용매화물"이란 용어는 화합물의 하나 이상의 분자를 제약 용매, 예를 들어 물, 에탄올 등의 하나 이상의 분자와 함께 포함하는 응집체를 나타낸다.
특정 실시태양에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기는 그의 주쇄에서 30개 이하의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄의 경우에는 C1-C30 또는 분지쇄의 경우에는 C3-C30)를 가질 수 있다. 특정 실시태양에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기는 그의 주쇄에서 20개 이하의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄의 경우에는 C1-C20 또는 분지쇄의 경우에는 C3-C30) 또는 예를 들어 18개 이하의 탄소 원자를 가질 수 있다. 마찬가지로, 시클로알킬 기는 예를 들어 그의 고리 구조에서 4 내지 10개의 탄소 원자 또는 그의 고리 구조에서 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다.
"저급 알킬"이란 용어는 쇄내에서 1 내지 6개의 탄소를 갖는 알킬 기를 지칭하고, 시클로알킬 기는 고리 구조내에서 3 내지 6개의 탄소를 갖는다. 탄소수는 달리 지시하지 않는 한, "저급 알킬"에서와 같이 "저급"이란 잔기가 1개 이상 약 8개 미만의 탄소 원자를 가짐을 의미한다. 특정 실시태양에서, 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬 기는 그의 주쇄에서 6개 이하의 탄소 원자를 가지며(예를 들어, 직쇄의 경우에는 C1-C6 또는 분지쇄의 경우에는 C3-C6), 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 및 3급-부틸이다. 마찬가지로, 시클로알킬 기는 그의 고리 구조에서 3 내지 8개의 탄소 원자, 예를 들어 그의 고리 구조에서 5 또는 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. "Cl-C6 알킬"에서와 같이 "C1-C6"이란 용어는 탄소수 1 내지 6의 알킬 기를 의미한다.
또한, 달리 지시하지 않는 한, 알킬이란 용어는 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘다를 포함하며, 치환된 알킬은 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소상에서 하나 이상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 이러한 치환기는, 예를 들어 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알칸설피닐, 술포나토, 설파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴 또는 방향족(헤테로방향족을 포함함) 기들을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 "아민" 또는 "아미노"란 용어는, 화학식 NRaRb의 비치환되거나 치환된 잔기를 지칭하고, 이때 Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 3원 내지 8원의 시클릭 잔기를 형성한다. 따라서, 아미노란 용어는 달리 지시하지 않는 한 피페리디닐 또는 피롤리디닐 기와 같은 시클릭 아미노 잔기를 포함한다. 따라서, 본원에서 사용된 바와 같은 "알킬아미노"란 용어는 아미노 기가 부착된 알킬 기를 의미한다. 적합한 알킬아미노 기는 탄소수 1 내지 약 12, 예를 들어 탄소수 1 내지 약 6의 기를 포함한다. 아미노란 용어는 질소 원자가 하나 이상의 탄소 또는 헤테로원자에 공유결합된 화합물 또는 잔기를 포함한다. "디알킬아미노"란 용어는 질소 원자가 2개 이상의 알킬 기에 결합된 기를 포함한다. "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"란 용어는 각각 질소 원자가 하나 또는 둘 이상의 아릴 기에 결합된 기를 포함한다. "알킬아릴아미노"란 용어는 1개 이상의 알킬 기 및 1개 이상의 아릴 기에 결합된 아미노 기를 지칭한다. "알크아미노알킬"이란 용어는 알킬아미노 기로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 지칭한다. "아미드" 또는 "아미노카르보닐"이란 용어는 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합된 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함한다.
"술폰산" 또는 "술포네이트" 기는 탄소 원자에 결합된 -SO3H 또는 -S03 -X+ 기이고, 이때 X+는 양이온성 반대 이온 기이다. 유사하게, "술폰산" 화합물은 탄소 원자에 결합된 -SO3H 또는 -S03 -X+ 기를 가지고, 이때 X+는 양이온성 기이다. 본원에서 사용된 "술페이트"란 탄소 원자에 결합된 -OSO3H 또는 -OS03 -X+ 기(또한 -SO4H 또는 -S04 -X+로도 나타낼 수 있음)이고, "황산" 화합물은 탄소 원자에 결합된 -SO3H 또는 -OS03 -X+ 기를 가지며, 이때 X+는 양이온성 기이다. 본 발명에 따라, 적합한 양이온성 기는 수소 원자일 수 있다. 특정 경우에, 양이온성 기는 실제로 생리학적 pH에서 양전하를 띠는 치료 화합물상의 또다른 기, 예를 들어 아미노 기일 수 있다. "반대 이온"은 전기적 중성을 유지하기 위해 요구되며, 본 발명의 화합물에서 제약학적으로 허용가능하다. 음이온성 기에 공유결합된 양이온성 기를 함유하는 화합물은 "내부 염"으로 지칭될 수 있다.
달리 지시하지 않는 한, 전술한 기들을 포함하는 본 발명의 화합물의 화학 잔기들은 "비치환되거나 치환"될 수 있다. 몇몇 실시태양에서, "치환된"이란 용어는 잔기가 잔기상에서 수소 이외의 치환기를 가짐(즉, 대부분의 경우, 수소를 대체함)을 의미하며, 이는 분자로 하여금 그의 의도된 기능을 수행할 수 있게 한다. 치환기의 예에는 직쇄 및 분지쇄 알킬(예를 들어, C1-C5), 시클로알킬 (예를 들어, C3-C8), 아미노 기(-NH2를 포함함), -SO3H, -OSO3H, -CN, -NO2, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), -CH2OCH3, -OCH3, -SH, -SCH3, -OH 및 -CO2H로부터 선택된 잔기를 포함한다.
"치환" 또는 "치환된"이란, 이러한 치환이 치환된 원자와 치환기의 허용된 원자가에 따르며 치환으로 인해 안정한 화합물, 예를 들어 재배열, 환상화, 제거 등에 의하는 것과 같은 자발적인 변형이 일어나지 않는 화합물이 된다는 내재적인 단서를 포함함은 이해될 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "치환된"이란 용어는 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기를 포함함을 의미한다. 넓은 양태에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비시클릭 및 시클릭, 분지 및 비분지, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 허용되는 치환기는 적절한 유기 화합물의 경우 하나 이상일 수 있으며 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 실시태양에서, "치환기"란 예를 들어 할로게노, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, C1-C6 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 아릴티오, 헤테로시클릴, 아르알킬, 및 아릴(헤테로아릴을 포함함) 기로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
예시적인 알칸술폰산의 한 군은 화학식 I(본원에 첨부된 도면을 참조함)로 나타낸 바와 같은 하기 구조를 가지며, 이때 Y는 아미노 기(화학식 -NRaRb를 가짐) 또는 술폰산 기(화학식 -S03 -X+를 가짐)이고, n은 1 내지 5의 정수이며, X는 수소 또는 양이온성 기(예를 들어, 나트륨)이다. 일부 예시적인 알칸술폰산은 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 IIc 및 화학식 IId(도면 참조)내로 나타낸 것들을 포함한다.
본 발명의 한 실시태양은 본원에 기재된 제약 조성물과 이를 사용하는 방법의 제1 약제로서의 3-아미노-1-프로판술폰산 및 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도이다.
"제1 약제" 또는 "제2 약제"에서와 같이 "약제"란 일반적으로 제약 제제에서 사용하기에 적합한 순도를 갖는 화학 화합물을 기재하고자 한다. 일부 경우에, 상기 약제는 "소분자"이고, 즉 유전자 전사 또는 해독의 산물(예를 들어, 단백질, RNA 또는 DNA) 자체는 아닌 화합물이며, 저분자량, 예를 들어 약 2500 미만의 분자량을 갖는다. 다른 경우에, 상기 약제는 생물학적 산물, 예를 들어 항체 또는 면역원성 펩티드일 수 있다.
일반적으로, 알칸술폰산은, 예를 들어 미국 특허 제5,643,562호; 제5,972,328호; 제5,728,375호; 제5,840,294호; 제4,657,704호; 및 2003년 6월 23일자로 "Synthetic Process for Preparing Coumpounds for Treating Amyloidosis"란 명칭의 미국 가출원 제60/482,058호에 기재된 바와 같은 일반적인 반응식으로 설명된 방법들 또는 그의 변형 방법들에 의해, 즉시 구입가능한 출발물질, 시약 및 통상적인 합성 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 이들 반응에서, 언급되지는 않았지만 자체적으로 공지된 변경 방법들을 사용할 수도 있다. 본원에 기재된 약제와 동일한 일반적인 성질을 갖는 기능적 및 구조적 동등물(이때, 약제의 필수 성질이나 유용성에 악영향을 미치지 않으면서 하나 이상의 치환기가 단순하게 변형된다)을 당업계에 공지된 다양한 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 약제는, 예를 들어 후술한 바와 같은 일반적인 반응식으로 설명된 방법들 또는 그의 변형 방법들에 의해, 즉시 구입가능한 출발물질, 시약 및 통상적인 합성 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 이들 반응에서, 언급되지는 않았지만 자체적으로 공지된 변경 방법들을 사용할 수도 있다. 본원에 기재된 약제와 동일한 일반적인 성질을 갖는 기능적 및 구조적 동등물(이때, 약제의 필수 성질이나 유용성에 악영향을 미치지 않으면서 하나 이상의 치환기가 단순하게 변형된다)을 제조할 수 있다. 본 발명의 약제는 제공된 특정 절차에서 설명된 바와 같이, 본원에 기재된 합성 반응식 및 프로토콜에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 그러나, 당업자라면 본 발명의 약제를 형성하기 위한 다른 합성 경로를 사용할 수 있으며 후술하는 방법이 단지 예시의 목적으로만 제공된 것으로 본 발명을 제한하지 않음을 인식할 것이다. 예를 들어, 문헌["Comprehensive Organic Transformations" 2nd Ed., by R. C. Larock, John Wiley & Sons, Ltd. (1999)]; 문헌["March's Advanced Organic Chemistry" 5th Ed., by M. B. Smith and J. March, John Wiley & Sons, Ltd.(2000)]; 및 문헌["Reagents for Organic Synthesis", Vol. I-XX, by M. Fieser and L. Fieser, John Wiley & Sons (2000)]을 참조한다. 당업계에서 표준적인 다앙한 보호 전략 및 탈보호 전략이 사용될 것임도 또한 인식할 것이다(예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., by T. W. Greene, John Wiley & Sons, Ltd. (1999)] 참조). 당업자라면 임의의 특정 보호기(예를 들어, 아민 및 카르복실 보호기)의 선택이 후속적인 반응 조건에서 보호된 잔기의 안정성에 따라 좌우될 것임을 인식할 것이며 적절한 선택을 이해할 것이다. 하기 광범위한 화학 문헌의 표본들은 당업자의 지식 수준을 더욱 잘 반영한다: 문헌["Comprehensive Asymmetric Catalysis", by E. N. Jacobsen, 등, Springer Verlag (1999)], 문헌["Chemistry of the Amino Acids" by J. P. Greenstein and M. Winitz, John Wiley & Sons, Inc., New York (1961)]; 문헌[T. D. Ocain, 등, J. Med. Chem. 31, 2193-99 (1988)]; 문헌[E. M. Gordon, 등, J. Med. Chem. 31, 2199-10 (1988)]; 문헌["Practice of Peptide Synthesis" by M. Bodansky and A. Bodanszky, Springer-Verlag, New York (1984)]; 문헌["Asymmeric Synthesis: Construction of Chiral Molecules Using Amino Acid" by G.M. Coppola and H.F. Schuster, John Wiley & Sons, Inc., New York (1987)]; 문헌["The Chemical Synthesis of Peptides" by J. Jones, Oxford University Press, New York (1991)]; 및 문헌["Introduction of Peptide Chemistry" by P. D. Bailey, John Wiley & Sons, Inc., New York (1992)].
본원의 화학 구조는 당업계에 공지된 통상적인 표준 방법에 따라 그려진다. 따라서, 그려진 것과 같은 원자, 예를 들어 탄소 원자가 충족되지 않은 원자가를 갖는 것으로 보이면, 수소 원자가 반드시 분명하게 그려져 있지는 않지만 그 원자가는 수소 원자로 충족되는 것으로 여겨진다. 본 발명의 일부 화합물의 구조는 입체 탄소 원자를 포함한다. 이러한 비대칭으로부터 유래한 이성질체(예를 들어, 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)들은 달리 지시하지 않는 한 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 여겨진다. 즉, 달리 명기하지 않는 한, 임의의 키랄 탄소 중심은 (R)- 또는 (S)-입체화학일 수 있다. 상기 이성질체는 고전적인 분리 기술 및 입체화학적으로 제어된 합성에 의해 실질적으로 순수 형태로 수득될 수 있다. 또한, 알켄은 경우에 따라 E- 또는 Z-기하구조를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 물, THF, 에탄올 등과 같은 허용되는 용매로 용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적에서 비용매화된 형태와 동등한 것으로 고려된다.
본 발명에 따른 제1 약제로서 사용될 수 있는 화합물의 추가 예에는 2003년 6월 23일자로 출원된 "Methods and Compositions for Treating Amyloid-Related Disease" 명칭의 미국 가출원 제60/480,906호, 및 또한 2003년 6월 23일자로 출원된 "Methods and Compositions for The Treatment of Amyloid- and Epileptogenesis-Associated Diseases" 명칭의 미국 가출원 제60/480,928호에 기재된 것들이 포함된다.
한 실시태양에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 화학식 I-A(본원에 첨부된 도면 시이트를 참조함)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 제1 약제를 갖는 제약 조성물에 관한 것이고, 이때 R1은 비치환되거나 치환된 시클로알킬, 아릴, 아릴시클로알킬, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리, 바이시클릭 또는 트리시클릭 융합된 고리 기, 또는 비치환되거나 치환된 C2-C10 알킬 기이고; R2는 수소, 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤조이미다졸릴로 구성된 군에서 선택되며; Y는 S03 -X+, OS03 -X+, 또는 SSO3 -X+이고; X+는 수소, 양이온성 기 또는 에스테르-형성 기(즉, 본원의 다른 부분에 기재된 전구약물에서와 같이)이며; L1 및 L2는 각각 독립적으로 비치환되거나 치환된 C1-C5 알킬 기이거나 또는 존재하지 않으나, 단 R1이 알킬인 경우, L1은 존재하지 않는다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 화학식 II-A(본원에 첨부된 도면 시이트를 참조함)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 제1 약제를 갖는 제약 조성물에 관한 것이고, 이때 R1은 비치환되거나 치환된 시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 벤조헤테로시클릭 기이거나 또는 비치환되거나 치환된 C2-C10 알킬 기이고; R2는 수소, 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이거나 또는 R1과 결합하여 헤테로시클을 형성하며; Y는 S03 -X+, OS03 -X+, 또는 SSO3 -X+이고; X+는 수소, 양이온성 기 또는 에스테르-형성 기이며; m은 0 또는 1이고; n은 1, 2, 3 또는 4이며; L은 비치환되거나 치환된 C1-C3 알킬 기이거나 또는 존재하지 않으나, 단 R1이 알킬인 경우, L은 존재하지 않는다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 화학식 III-A(본원에 첨부된 도면 시이트를 참조함)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 에스테르인 제1 약제를 갖는 제약 조성물에 관한 것이고, 이때 A는 질소 또는 산소이고; R11은 수소, 염-형성 양이온, 에스테르 형성 기 또는 -(CH2)x-Q이거나, 또는 A가 질소인 경우, A와 R11은 함께 천연 또는 비천연 아미노산 또는 그의 염 또는 에스테르의 잔기일 수 있으며; Q는 수소, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이고; x는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고; R3, R3a, R4, R4a, R5, R5a, R6, R6a, R7 및 R7a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 시아노, 할로겐, 아미노, 아미디노 또는 테트라졸릴이거나, 또는 인접 고리 원자상의 2개의 R 기가 고리 원자와 함께 이중 결합을 형성하나, 단 R3, R3a, R4, R4a, R5, R5a, R6, R6a, R7 및 R7a중 하나는 도면에 나타낸 바와 같은 화학식 IIIa-A의 잔기(이때, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다)이며; R8, R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 알킬, 알콕실, 할로겐화된 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 시아노, 아미디노, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤조이미다졸릴로 구성된 군에서 선택되나, 단 상기 화합물은 3-(4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로-1-피리딜)-1-프로판술폰산이 아니다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 화학식 IV(본원에 첨부된 도면을 참조함)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 에스테르인 제1 약제를 갖는 제약 조성물에 관한 것이고, 이때 A는 질소 또는 산소이고; R11은 수소, 염-형성 양이온, 에스테르 형성 기 또는 -(CH2)x-Q이거나, 또는 A가 질소인 경우, A와 R11은 함께 천연 또는 비천연 아미노산 또는 그의 염 또는 에스테르의 잔기일 수 있으며; Q는 수소, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이고; x는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고; R4, R4a, R5, R5a, R6, R6a, R7 및 R7a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 시아노, 할로겐, 아미노, 아미디노 또는 테트라졸릴이거나, 또는 R4 및 R5가 이들이 결합된 고리 원자와 함께 이중 결합을 형성하거나, 또는 R6 및 R7이 이들이 결합된 고리 원자와 함께 이중 결합을 형성하며; m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R8, R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 알킬, 알콕실, 할로겐화된 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 시아노, 아미디노, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤조이미다졸릴로 구성된 군에서 선택된다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 V-A(본원에 첨부된 도면을 참조함)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 전구약물인 제1 약제를 갖는 제약 조성물을 포함하고, 이때 A는 질소 또는 산소이고; R11은 수소, 염-형성 양이온, 에스테르 형성 기 또는 -(CH2)x-Q이거나, 또는 A가 질소인 경우, A와 R11은 함께 천연 또는 비천연 아미노산 또는 그의 염 또는 에스테르의 잔기일 수 있으며; Q는 수소, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이고; x는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고; aa는 천연 또는 비천연 아미노산 잔기이며; m은 0, 1, 2 또는 3이고; R14는 수소 또는 보호기이며; R15는 수소, 알킬 또는 아릴이다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 VI-A(본원에 첨부된 도면을 참조함)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염인 제1 약제를 갖는 제약 조성물을 포함하고, 이때 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고; A는 질소 또는 산소이며; R11은 수소, 염-형성 양이온, 에스테르 형성 기 또는 -(CH2)x-Q이거나, 또는 A가 질소인 경우, A와 R11은 함께 천연 또는 비천연 아미노산 또는 그의 염 또는 에스테르의 잔기일 수 있으며; Q는 수소, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이고; x는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; R19는 수소, 알킬 또는 아릴이고; Y1은 산소, 황 또는 질소이며; Y2는 탄소, 질소 또는 산소이고; R20은 수소, 알킬, 아미노, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이며; Y2가 산소인 경우, R21은 수소, 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴이거나 또는 존재하지 않고; R22는 수소, 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이거나, 또는 Y1이 질소인 경우 R22는 수소, 히드록실, 알콕시 또는 아릴옥시이거나, 또는 Y1이 산소 또는 황인 경우 R22는 존재하지 않거나, 또는 Y1이 질소인 경우 R22 및 R21이 결합되어 시클릭 잔기를 형성할 수 있다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 VII-A(본원에 첨부된 도면을 참조함)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염인 제1 약제를 갖는 제약 조성물을 포함하고, 이때 n은 2, 3 또는 4이고; A는 질소 또는 산소이며; R11은 수소, 염-형성 양이온, 에스테르 형성 기 또는 -(CH2)x-Q이거나, 또는 A가 질소인 경우, A와 R11은 함께 천연 또는 비천연 아미노산 또는 그의 염 또는 에스테르의 잔기일 수 있으며; Q는 수소, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이고; x는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; G는 직접 결합이거나 산소, 질소 또는 황이고; z는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며; m은 0 또는 1이고; R24는 수소, 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 아로일, 알킬카르보닐, 아미노알킬카르보닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴로 구성된 군에서 선택되며; R25는 각각 수소, 할로겐, 시아노, 아미디노, 히드록실, 알콕시, 티올, 아미노, 니트로, 알킬, 아릴, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 상기 화합물은, 예를 들어 화학식 I-B(본원에 첨부된 도면을 참조함)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 전구약물을 포함하고, 이때 X는 산소 또는 질소이고; Z는 C=O, S(O)2 또는 P(O)OR7이며; m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고; R1 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 금속 이온, 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 또는 X와 함께 천연 또는 비천연 아미노산 잔기를 형성하는 잔기, 또는 -(CH2)P-Y이며; Y는 수소이거나 또는 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아미디노, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤조이미다졸릴로 구성된 군에서 선택된 잔기이고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; R2는 수소, 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐 또는 알콕시카르보닐이고; R3은 수소, 아미노, 시아노, 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 비치환되거나 치환된 아릴, 헤테로아릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아미디노, 이미다졸릴,벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이다.
추가의 실시태양에서는, 화학식 I-B의 화합물에서 m이 0, 1 또는 2이다. 또다른 추가의 실시태양에서는, n이 0, 1 또는 2이다. 또다른 추가의 실시태양에서는, R3이 아릴, 예를 들어 헤테로아릴 또는 페닐이다. 또다른 실시태양에서, Z는 S(O)2이다.
또다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II-B(본원에 첨부된 도면을 참조함)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 전구약물을 포함하고, 이때 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 티올, 아미노, 아미디노, 시아노, 니트로, 알킬, 아릴, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 선택되고; J는 존재하지 않거나, 산소, 질소 또는 황이거나, 또는 저급 알킬렌, 알킬레닐옥시, 알킬레닐아미노, 알킬레닐티오, 알킬레닐옥시알킬, 알킬레닐아미노알킬, 알킬레닐티오알킬, 알케닐, 알케닐옥시, 알케닐아미노 및 알케닐티오로 비제한적으로 구성된 이가 연결-잔기이며; q는 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
화학식 II-B의 화합물의 또다른 실시태양에서, R4는 아릴, 예를 들어 비치환되거나 치환된 페닐이다. 또다른 실시태양에서, R4는 할로겐(예를 들어, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드)이다. 또다른 실시태양에서, R4는 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 트리플루오로메틸 등이다. 또다른 실시태양에서, J는 존재하지 않거나 산소이다. 추가의 실시태양에서, m은 1이거나 n은 1이다. 또다른 추가의 실시태양에서, 화합물은 R- 또는 S-이성질체일 수 있다.
추가의 실시태양에서, 화합물은 표 X 또는 표 Y(본원에 첨부된 도면을 참조함)에 기재된 화합물들 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 에스테르로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
추가의 실시태양에서, 화합물은 표 Z-1 또는 표 Z-2(본원에 첨부된 도면을 참조함)에 기재된 화합물들 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 에스테르로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
추가의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 화학식 III-B(본원에 첨부된 도면을 참조함)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 전구약물이고, 이때 X는 산소 또는 질소이고; m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이며; q는 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R1은 수소, 금속 이온, 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 또는 X와 함께 천연 또는 비천연 아미노산 잔기를 형성하는 잔기, 또는 -(CH2)P-Y이며; Y는 수소이거나 또는 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아미디노, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤조이미다졸릴로 구성된 군에서 선택된 헤테로시클릭 잔기이고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; R2는 수소, 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐 또는 알콕시카르보닐이고; R5는 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 카르보닐, 티올, 카르복시, 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 알킬아미노 및 아실아미노로 구성된 군에서 선택되며; q는 1 내지 5의 정수이고; J는 존재하지 않거나, 또는 산소, 질소 또는 황이거나, 또는 저급 알킬렌, 알킬레닐옥시, 알킬레닐아미노, 알킬레닐티오, 알킬레닐옥시알킬, 알킬레닐아미노알킬, 알킬레닐티오알킬, 알케닐, 알케닐옥시, 알케닐아미노 및 알케닐티오로 비제한적으로 구성된 이가 연결-잔기이다.
또다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV-B(본원에 첨부된 도면을 참조함)의 화합물일 수 있다. 관련 실시태양에서, m은 0이다.
본 발명의 화합물의 예에는 표 W(본원에 첨부된 도면을 참조함)에 기재된 화합물들 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 에스테르가 포함된다.
본 발명의 화합물의 추가예에는 표 3(본원에 첨부된 도면을 참조함)의 화합물들이 포함된다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 V-B(본원에 첨부된 도면을 참조함)의 화합물(이때, R6은 비치환되거나 치환된 헤테로시클릭 잔기임)에 관한 것이다. 또다른 실시태양에서, m은 0 또는 1이다. 또다른 실시태양에서, n은 0 또는 1이다. 또다른 추가의 실시태양에서, R6은 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 피리디닐, 티아지닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로티아졸릴, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로피리미디닐 또는 옥사지닐이다. 또다른 실시태양에서, Z는 S(O)2이다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 표 V(본원에 첨부된 도면을 참조함)에 기재된 하기 화합물들 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 전구약물에 관한 것이다.
나트륨 또는 칼슘 이온 채널 활성의 차단제는 당업계에 널리 공지되어 있으며 본 발명의 화합물 및 방법에서 A 잔기로서 사용될 수 있다. 유사하게, 칼륨 또는 염화물 이온 채널을 개방하는 임의의 화합물이 본 발명의 화합물 및 방법에서 A 잔기로서 사용될 수 있다. NMDA 수용체의 길항제 및 내인성 GABA 억제의 증강제도 또한 당업자에게 공지되어 있으며 본 발명의 화합물 및 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 2,3-퀴녹살린디온은 NMDA 수용체 길항 활성을 갖는 것으로 보고되어 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,721,234호 참조). 예시적인 칼슘 및 아연 킬레이터는 이가 양이온의 킬레이트화에 대해 당업계에 공지된 잔기들, 예를 들어 (상기 언급한 것들에 추가하여) 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 에틸렌 글리콜 비스(베타-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산 등을 포함한다. 예시적인 철 킬레이터는 엔테로박틴, 피리독살 이소니코티닐 히드라존, N,N'-비스(2-히드록시벤조일)-에틸렌디아민-N,N'-디아세트산(HBED), 1-치환된-2-알킬-3-히드록시-4-피리돈, 예를 들어 1-(2'-카르복시에틸)-2-메틸-3-히드록시-4-피리돈, 및 그밖에 철을 킬레이트하는 것으로 당업계에 공지된 것들을 포함한다. NO 신타제 활성을 억제하는 화합물은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 Nγ-치환된 아르기닌 유사체(특히 L 배위), 예를 들어, L-Nγ-니트로-아르기닌(대뇌 NO 신타제의 특이적 억제제), L-Nγ-아미노-아르기닌 및 L-Nγ-알킬-아르기닌; 또는 이들의 에스테르(예를 들어, 메틸 에스테르)를 포함한다. 예시적인 산화방지제는 아스코르브산, 토코페롤, 예를 들어 알파-토코페롤 등을 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 제1 약제, 예를 들어 알칸술폰산, 및 알츠하이머 질환의 이차성 증후들, 예를 들어 행동상 및 정서상 장애를 표적으로 하는 또다른 약물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 기억력과 인지력을 개선시키는 것으로 보이나 본원의 다른 부분에서 더욱 상세히 논의된 바와 같은 근원적인 병리학에 대해서는 언급하지 않은 일부 승인된 약품들이 존재한다.
하기 논의는 알츠하이머 질환에 대한 다양한 치료적 접근법들과 약품 계열을 더욱 상세히 설명한다.
인지 증강제-콜린에스터라제 억제제
알츠하이머 질환은 기억력을 비롯한 인지 기능에서 근본적인 역할을 담당하는 기저 전뇌에서의 콜린성 신경세포의 퇴행과 관련되어 있다. 알츠하이머 질환 환자들은 아세틸콜린에스터라제 활성과 콜린 흡수에서 뚜렷한 감소를 나타낸다. 문헌[Becker, 등, Drug Development Research 12, 163-95 (1988)]. 한 양태에서, 본 발명은 콜린 에스터라제(예를 들어, 아세틸콜린에스터라제 또는 부티릴콜린에스터라제)의 억제제를 투여하여 아세틸콜린의 수준을 증가시키는 것에 관한 것이다. 콜린성 신경세포는 중추신경계 및 말초신경계에서 주요한 신경세포계를 구성한다. 콜린성 신경세포는 신경전달물질인 아세틸콜린을 생산한다. 중추신경계에서, 아세틸콜린은 신경전달물질이며 다른 장소중에서도 뇌의 해마와 전두엽 피질내 콜린성 신경세포에 의해 방출된다. 뇌의 해마 영역, 특히 아세틸콜린을 방출하는 영역은 인지력, 학습능력 및 기억력과 관련된 기능을 갖는 것으로 생각된다. 인지력, 학습능력 및 기억력의 상실과 같은 증후들을 갖는 퇴행성 질환들은 콜린성 신경세포의 손실과 관련되어 았다. 기저 전뇌에서 콜린성 신경분포의 현저한 퇴행, 및 콜린 아세틸트랜스퍼라제, 아세틸콜린에스터라제, 및 니코틴성 및 무스카린성 수용체의 감소로 특징지어지는 콜린 기능장애는 알츠하이머 질환의 매우 초기 특징들로 공지되어 있다. 글루타메이트계, 세로토닌계 및 도파민계와 같은 다른 신경전달물질계도 또한 알츠하이머 질환에서 파괴되나 병의 후기에서 나타난다.
본 발명은 또한 인지력의 증강을 유도하는 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용제 또는 무스카린성 작용제의 병용에 관한 것이다. 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용제는 알츠하이머 환자에서 인지 기능을 개선시킨다. 문헌[Wilson, 등, Pharmacol. Biochem. Behavior 51, 509-14 (1995)]; 문헌[Arneric, 등, Alzheimer Disease Assoc. Disorders 9(suppl. 2), 50-61 (1995)]; 문헌[Buccafusco, 등, Behav. Pharmacol. 10, 681-90 (1999)]. 무스카린성 및 니코틴성 작용제는 동물 모델 및 인간에서 인지 작업을 증강시키는 것으로 보고되었다. 문헌[Schwarz, 등. J. Pharmacol. Experim. Theraput. 291, 812-22 (1999)]; 문헌[Veroff, 등, Alzheimer Disease Assoc. Disorders 12, 304-12 (1998)]; 문헌[Bodick, 등, Alzheimer Disease Assoc. Disorders 11(suppl. 4), S16-22 (1997)].
알츠하이머 질환을 앓고 있는 대상에서는, 해마에 분포되어 있는 콜린성 신경세포의 수가 전형적으로 감소되어 있으며, 이들 콜린성 신경세포의 진행적인 손실은 이들 대상에서 기억력과 인지 기능의 상실을 반영한다. 아세틸콜린은 콜린 아세틸트랜스퍼라제("ChAT")에 의해 합성된다. 신경세포에서 일단 방출되면, 이는 콜린에스터라제, 예를 들어 아세틸콜린에스터라제("AChE")에 의해 분해된다. 따라서, ChAT의 활성을 강화시키거나 콜린에스터라제, 예를 들어 AChE의 활성을 억제하면, 이 신경전달물질의 수준이 상승될 수 있다. 이러한 약물처치만이 근본적으로 증후들을 개선시키는 것으로 보인다.
아세틸콜린의 수준을 증가시키는 또다른 치료 전략은 신경세포에서 ChAT를 상향조절하는 것에 기초한다. 예를 들어, 에스트로겐은 래트의 해마에서 ChAT를 상향조절함으로써 아세틸콜린의 수준을 증가시킨다. 문헌[Luine 등, Brain Res., 191, 273-77 (1980)]; 문헌[Luine, Exp. Neurology, 89, 484-90 (1985)]; 및 문헌[Singh 등, Brain Res. 644, 305-12 (1994)]. 또한, 임상적 정보는 호르몬 대체 요법(프로제스틴과 함께 또는 프로제스틴 없이 에스트로겐)을 받고 있는 폐경후기 여성은 알츠하이머 질환이 발생할 가능성이 적으며 기존의 증후들도 완화될 가능성이 높을 것임을 암시하고 있다. 예를 들어, 제WO 93/014085호(아세틸콜린의 방출을 증강시키는 능력을 갖는 것으로서 인돌 유도체); 미국 특허 제5,278,162호(아세틸콜린 방출을 증강시키는 치환된 폴리시클릭 화합물)를 참조한다.
다수의 콜린 에스테라제 억제제가 공지되어 있다. 특정 콜린에스테라제 억제제가 알츠하이머 대상에서 기억 및 학습을 향상시키기 위한 치료에 사용하는데 승인되었다. 타크린 (Tacrine) (CognexTM, Warner-Lambert Co., 현재 Pfizer, New York, New York)이 최초로 승인된 콜린에스테라제 억제제이나, 위 및 간의 문제와 같은 부정적인 부작용에 의해 거의 사용되지 않는다. 도네페질 (Donepezil) (AriceptTM, Eisai Co., Ltd.)은 아세틸-콜린에스테라제에 보다 선택적이고, 타크린보다 적은 부작용을 나타낸다. 리바스티그민 (Rivastigmine) (ExelonTM, Novartis Pharma SA)은 알츠하이머 대상의 뇌에 높은 농도로 존재하는 아세틸-콜린에스테라제의 구체적인 아형을 표적으로 한다. 갈란타민 (Galanthamine) (ReminylTM, Janssen Pharmaceutica Products, LP)은 뇌에서 이중 형식으로 작용하는데, 아세틸-콜린에스테라제 억제제로서의 작용 외에, 갈란타민은 또한 뇌에서 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 작용을 발휘하는 것으로 나타났다. 이들 콜린에스테라제 억제제는 아세틸-콜린에스테라제 또는 부티릴-콜린에스테라제 억제제이거나, 또는 둘 다일 수 있다. 또다른 예로는 펜세린 (현재 미국에서 임상 실험 중임)이 있다. 이의 콜린성 효과외에, 펜세린은 mRNA 수준의 단계에서 개별적이고 상이한 작용 메카니즘에 의해 β-APP 생성을 억제할 수 있다. 또다른 예로는 AIT-082 (또한 임상 실험 중임)이 있다. AchE의 분해 경로는 또한 피소스티그민 (physostigmine) (SynaptonTM 또는 Antilirium InjectableTM (Forrest Laboratories, New York, New York)), 퀼로스티그민, 톨세린, 티아톨세린, 심세린, 티아심세린, 네오스티그민, 에세롤린, 지프로실론, 메스티논, 휴페르진 A 및 이코페질과 같은 억제제에 의해 억제될 수 있다.
아세틸콜린에스테라제 억제제인 펜세린이 알츠하이머 질환의 치료를 위해 개발 중에 있다 (Axonyx, New York, New York). 실험실 동물에서 기억 및 학습을 증가시키는 것으로 보여지는 펜세린은 2가지 메카니즘을 통해 작용하는데, 이는 동물의 뇌에서 신경전달물질인 아세틸콜린의 분해를 억제하고, 알츠하이머 질환에서 뇌세포의 사멸의 원인으로 여겨지는 뇌에서의 β-아밀로이드 단백질의 독성 형태의 생성을 억제한다. 효소의 활성을 간단히 억제하는 다른 아세틸콜린에스테라제 억제제와 달리, 펜세린의 이중적인 작용 메카니즘은 펜세린이 기억 및 인지를 향상시키는 잠재성을 가질 뿐 아니라 질환의 진행을 완화시킨다는 것을 제시한다. 현재 시판되는 알츠하이머를 위한 약물과 비교하여, 펜세린은 신체의 나머지 보다 뇌에 보다 표적화되고, 혈액으로부터 보다 빠르게 제거된다. 예비임상 연구에서, 펜세린은 뇌 대 혈액 비율이 10:1임이 입증되었다. 펜세린의 이러한 특성은 잠재적으로 뇌에서의 약물의 치료적 효과를 최대화시키고, 혈액으로부터 약물을 빠르게 제거하여 부작용을 감소시킬 수 있을 것이다. 연장된 기간 동안 신체에 약물이 존재하는 것으로 인한 목적하지 않은 부작용 및 약물 상호작용이 종종 일어나기 때문에, 혈액으로부터의 펜세린의 빠른 제거는 현존하는 치료에 보다 견딜 수 있는 치료 선택권을 나타낼 것이라는 것을 제시한다. 펜세린이 신체로부터 빠르게 제거됨에도 불구하고, 약물은 뇌에서 아세틸콜린에스테라제 효소에 결합되어 잔류하여 치료 작용을 오랜 기간 동안 가질 수 있게 한다. 치환된 펜세린 및 에세롤린의 페닐카르바메이트, 노르에세롤린 및 벤질노르에세롤린은 아세틸콜린에스테라제의 특이적인 억제제이다. 예를 들어, 미국 특허 제5,171,750호; 동 제5,378,723호; 동 제5,409,948호; 동 제5,998,460호; 동 제5,948,763호; 동 제6,410,747호; 동 제6,462,171호; 및 동 제6,495,700호; 및 제WO 93/06105호 참고.
적합한 콜린에스테라제 억제제는 얀센 (Janssen)으로부터 구입가능한 갈란타민 유도체, 바이엘 코포레이션 (Bayer Corp.)으로부터 구입가능한 메트리포네이트, 니껜 케미칼즈 캄파니 리미티드 (Nikken Chemicals Co. Ltd.)로부터 구입가능한 이피다크린, TAK-147, SS 파마슈티칼 캄파니 리미티드 (SS Pharmaceutical Co. Ltd.)로부터 구입가능한 T-82, 메탄술포닐 플루오리드, CHF-2819, 펜세린, 포레스트 라보라토리즈 인크. (Forest Laboratories, Inc.)로부터 구입가능한 피소스티그민, 휴페르진, 악소닉스 인크. (Axonyx Inc.)로부터 구입가능한 심세린, 네셔날 인스티튜트 오브 헬쓰 (National Institutes of Health)로부터 구입가능한 톨세린, 에이사이 캄파니 리미티드 (Eisai Co. Ltd.)로부터 구입가능한 ER-127528 및 이들의 조합을 포함한다.
또한, 본 발명은 뇌의 전두엽 피질 또는 해마 영역에서 아세틸콜린의 수준의 감소의 유지 및 방지가 필요한 포유동물에게 효과량의 알칸술폰산 또는 이의 제약상 허용가능한 염과 같은 제1 제제 및 임의로 콜린 에스테라제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 뇌의 전두엽 피질 또는 해마 영역에서 아세틸콜린의 수준을 유지하거나 감소를 방지하기 위한 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 뇌의 전두엽 피질 또는 해마 영역에서 콜린 아세틸트랜스퍼라제 또는 아세틸콜린의 결핍에 의해 발생되는 상태 또는 유해한 효과의 억제가 필요한 포유동물에게 효과량의 알칸술폰산 또는 이의 제약상 허용가능한 염과 같은 제1 제제 및 임의로 콜린 에스테라제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 뇌의 전두엽 피질 또는 해마 영역에서 콜린 아세틸트랜스퍼라제 또는 아세틸콜린의 결핍에 의해 발생되는 상태 또는 유해한 효과를 억제하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 알칸술폰산 또는 이의 제약상 허용가능한 염과 같은 제1 제제 및 임의로 콜린 에스테라제 억제제; 및 제약 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 뇌의 전두엽 피질 또는 해마 영역에서 콜린 아세틸트랜스퍼라제 또는 아세틸콜린의 감소에 의해 발생되는 상태가 알츠하이머 질환인 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "효과량"은 뇌에서, 예컨대 해마 및 전두엽 피질 영역에서 아세틸콜린의 안정된 수준을 생성하는 뇌 세포의 능력을 유지하거나, 또는 포유동물에서 아세틸콜린의 감소의 의해 발생되는 상태 또는 유해한 효과를 억제할 수 있는 제1 제제, 예를 들어 알칸술폰산의 양을 의미한다. 알칸술폰산 또는 기타 상기 제1 제제가 AChE 억제제와 공동투여되는 경우, 용어 "효과량"은 또한 AChE를 억제할 수 있는 상기 제제의 양을 의미한다. AChE의 억제제는 "AChEi"로서 나타낼 수 있다.
본 명세서에서, 뇌의 전두엽 피질 또는 해마 영역에서 ChAT 또는 아세틸콜린의 결핍에 의해 발생되는 상태 및 유해한 효과를 억제한다는 내용에서의 용어 "억제"는 일반적으로 이의 수용되는 의미, 즉 ChAT 및 아세틸콜린의 감소의 진행 또는 중증화 및 병리학적 후유증, 즉 이러한 사건으로부터 발생된 증상의 저해, 방지, 겸강, 개선, 완화, 중단 또는 반전을 포함한다.
용어 "상향-조절된 ChAT"는 ChAT의 효소 활성이 증가되는 것, 콜린의 아세틸콜린으로의 전환이 촉진되는 것을 말한다. 이러한 촉진은 ChAT와 콜린의 반응 효율성 또는 속도의 증가 및 작용 부위에 존재하는 ChAT의 양의 증가를 포함할 수 있다. 존재하는 효소의 양의 증가는 효소의 형성에서의 유전자 조절 또는 또다른 합성적인 단계에 의한 것이거나, 또는 효소의 탈-활성화 및 대사에 있어서의 감소에 의한 것일 수 있다.
새로운 자극 시 Aβ가 신경세포로부터 아세틸콜린의 유출을 억제할 수 있고, 추가로 외인성 Aβ는 고 친화성 콜린 흡수를 억제할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 정상적으로 아세틸콜린 유출 수준 (예를 들어, 해마로부터의 유출 수준)은 뇌에서 Aβ의 존재하에 감소한다. Aβ는 콜린 전달체에서의 작용, 스냅스후 사건 조정 또는 신경세포성 아세틸 콜린에스테라제 수용체 (예를 들어, nAChr(α7, α2β4))에 대한 작용과 같은 이들 효과를 발휘하는 여러 상이한 방법으로 작용할 수 있다. Aβ에 결합할 수 있는 항체가 일반적으로 뇌에서 Aβ의 존재하에 감소되는 아세틸콜린 유출 수준을 정상화시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다 (문헌 [Bales, et al., Cholignergic dysfunction in APP V717F transgenic mice is normalized following anti-Aβ antibody administration], [Abstract from Neuroscience Meeting, New Orleans, Nov. 2003 program no. 133.9. 참고). 본 발명의 제1 제제, 예를 들어 알칸술폰산은 Aβ에 결합함으로써 유사하게 작용하여 아세틸콜린 수준을 정상화시킬 수 있다. 따라서, 알칸술폰산의 존재는 Aβ가 아세틸콜린의 유출을 억제하는 것을 방지할 수 있으며, 따라서 스냅스에서의 아세틸콜린의 양을 증가시킬 수 있다. 따라서, 알칸술폰산 및 아세틸콜린에스테라제 억제제는 두가지 제제 모두가 아세틸콜린의 수준을 증가시키도록 작용하여 콜린성 신경전달물질을 상승적으로(synergistically) 개선하도록 작용할 것으로 여겨진다.
중증 근무력증의 치료를 위한 에스테르 뉴로사이언스 (Ester Neurosciences) (Herzlia Pituach, Israel) 안티센스 약물 (EN101)이 제조사의 신규 표적인 아세틸콜린에스테라제의 스트레스-반응 변이체의 제어된 조정을 통한 콜린성 전달의 균형을 바탕으로 하여 콜린성 증상 및 유의한 부작용이 없으면서, 중증 근무력증의 증상의 중증도를 경감시키는 신경계 상태를 위한 경구 투여되는 안티센스 치료법의 최초의 효과적이고 안전한 사용에 대해 입증되었다. AChE는 신경전달물질인 아세틸콜린을 분해하는 효소이다. EN101는 부작용을 최소화하고, 실질적으로 통상적인 억제제로 현재 관찰되는 단기간의 일시적인 완화를 향상시키면서 표적의 생합성의 중요한 단계에서 표적의 생성을 선택적으로 억제하여 효과적인 치료를 가능하게 한다. EN101은 광범위한 신경계 장애에 적용할 수 있는 AChE 단백질의 구체적인 변이체의 프리-발현 제어를 위한 에스테르 질환-개질 플랫폼 기술에서 선두적인 화합물이다.
유용한 무스카린성 수용체 작용제(agonist)는 세비멜린, 화이자 인크. (Pfizer Inc.)로부터 구입가능한 PD-151832, 야마노우찌 파마슈티칼 인크. (Yamanouchi Pharmaceutical Inc.)로부터 구입가능한 YM-796 및 피토팜 피엘씨. (Phytopharm plc.)로부터 구입가능한 P-58을 포함한다. 적합한 아세틸콜린 유리 자극제는 미나프린 및 그루넨탈 게엠베하 (Grunenthal GmbH)로부터 구입가능한 몬티렐린, 토야마 케미칼 캄파니 리미티드 (Toyama Chemical Co. Ltd.)로부터 구입가능한 T-588 및 XE-991을 포함한다. 유용한 콜린 흡수 자극제는 미쯔비시-토쿄 파마슈티칼즈 인크. (Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc.)로부터 구입가능한 MKC-231을 포함한다. 적합한 니코틴성 콜린성 수용체 작용제는 SIBIA 뉴로사이언스, 인크. (Neurosciences, Inc.)로부터 구입가능한 알티니클린, SIB-1553A, ABT-089 (미국 특허 제5,278,176호, Abbott Laboratories), 니코틴 패치, GRS-21 및 TC-2403을 포함한다.
1993년에, 타크린이 구체적으로 알츠하이머 질환의 인지 증상의 치료를 위한 제1 제제로 승인되었다. 타크린은 가역적인 콜린에스테라제 억제제이고, 알츠하이머 질환 환자의 뇌에서 시냅스내 아세틸콜린의 유효성을 증가시킴으로써 작용하는 것으로 여겨진다. 또한, 상기 의약은 다른 작용을 할 수 있다. 또다른 가역적인 콜린에스테라제 억제제인 도네페질은 현재 알츠하이머 질환의 치료에 이용가능하다. 제2 제제의 또다른 예는 무스카린성 선택적 m1 및 m4 (무스카린성) 아세틸콜린 수용체 작용제이며, 인지 수행에 있어서는 온건한 향상, 정신병 증상 및 초조의 감소에 있어서는 보다 우수한 효능을 나타내는 자노멜린 (xanomeline)이다. 문헌 [N.C. Bodick, et al. "Effect of xanomeline, a selective muscarinic receptor agonist, on cognitive function and behavioral symptoms in Alzheimer disease." Arch. Neurol. 54, 465-73 (1997)] 참고. 또한, 제2 제제는 에르고트 알칼로이드 또는 빈카 알칼로이드, 예컨대 히데르진TM (HydergineTM) (Sandoz Pharmaceutical Corp., 현재 Novartis, Basel, Switzerland) 및 니세르골린이거나; 또는 콜린성 및 도파민성 특성뿐 아니라 단백질 가공에도 영향을 미치는 뇌보약, 예컨대 피라세탐, 옥시라세탐, 프라미라세탐 및 아니라세탐일 수 있다. 문헌 [B. Saletu, et al., "Nicergoline in senile dementia of Alzheimer type and multi-infarct dementia: a double-blind, placebo-controlled, clinical and EEG/ERP mapping study. "Psychopharmacology 117, 385-95 (1995)] 참고. 또다른 실시양태에서, 제2 제제는 아세틸콜린에스테라제의 억제제인 피소스티그민의 카르바메이트 유도체, 예컨대 에프타스티그민일 수 있다. 문헌 [A. Norberg, et al., "Cholinesterase inhibitors in the treatment of Alzheimer's disease: a comparison of tolerability and pharmacology." Drug Saf. 19, 465-80 (1998)] 참고.
인지 개선제-NMDA 수용체 길항제
신경전달물질에 의한 과도한 자극은 신경세포의 변성 및 사멸을 일으킬 수 있다. 이러한 변성은 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체에서 흥분성 아미노산인 글루타메이트 및 아스파르테이트의 흥분독성 작용에 의해 매개된 일부에서 존재한다고 여겨진다. 하나 이상의 글루타메이트-관련 화합물의 수준의 증가는 다수의 신경변성성 장애 및 신경변성과 관련된 장기간 질환 상태, 예컨대 헌팅톤병, 알츠하이머 질환, 근위축성 측삭 경화증 (ALS, 이는 또한 운동 신경세포 질환으로서 공지됨), 파킨스병 및 후천성 면역결핍증 (AIDS)과 관련된다. NMDA 수용체를 차단하는 흥분성 아미노산 수용체 길항제는 장애들의 치료에서 유용한 것으로 인식된다. NMDA 수용체는 여러 신경계 장애의 결과의 중요한 결정인자일 수 있는 흥분독성의 현상과 직접적으로 관련된다. NMDA 수용체의 봉쇄에 민감한 것으로 공지된 장애들은 급성 대뇌 허혈 (예를 들어, 중풍 또는 대뇌 외상), 근육 연축, 경련성 장애, 신경병성 통증 및 불안을 포함하고, 만성 신경변성성 장애, 예컨대 파킨스병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 알츠하이머 질환 및 헌팅톤병에서 유의한 원인 인자일 수 있다. NMDA 수용체-매개된 손상, 예를 들어 글루타메이트에 의한 NMDA 수용체의 자극으로부터 발생된 손상으로부터 신경세포를 가장 우수하게 보호하는 역할을 하는 화합물 또는 구조적으로 유사한 화합물을 본 발명의 하나의 실시양태에서 사용할 수 있다.
NMDA 수용체 길항제의 일부 예가 공지되어 있으며 시판된다. 또다른 메카니즘에 의해 작동하는 메만틴 (EbixarTM 또는 AxuraTM, 최근 미국에서 Merz Pharmaceuticals (Frankfurt am Main, Germany)로부터 구입가능함)은 뇌에서 NMDA 수용체를 차단함으로써 알츠하이머 질환에 의해 발생되는 뇌 손상을 예방하거나 감소하는 것으로 나타났다. 미국 특허 제5,614,560호 참고. 메만틴 (1-아미노-3,5-디메틸 아다만틴)은 약물을 투여받은 인간 대상에서 수용가능한 농도로 흥분성 아미노산 (예컨대 글루타메이트-관련 화합물)에 의한 NMDA 수용체-작동된 채널 활성화를 차단함으로써 신경세포 손상을 감소한다 (문헌 [Wesemann, et al., J. Neural Transmission (Supp.) 16, 143 (1980)] 참고).
여러 약물은 일부 다른 유형의 수용체에서의 활성으로 인한 기능저하를 일으키지 않으면서 NMDA 길항제 활성을 가진다. 건강한 실험실 동물의 뇌에서, 이러한 NMDA 길항제는 공포 및 추가의 신경세포 수용체에서의 활성으로 인한 NMDA 길항제, 예컨대 PCP 및 MK-801에 의해 발생되는 기타 독성 부작용을 일으키지 않는다. 상기 약물, 및 이들이 NMDA 수용체외에 상호작용하는 다른 수용체는 NMDA 수용체외에 시그마 수용체에서도 흥분성 활성을 억제하고, 세로토닌 수용체에서도 활성일 수 있는 이보가인 (Ibogaine), 및 시그마 수용체에서도 억제성 활성을 증가시키는 엘리프로딜 (Eliprodil); 특정 항-콜린성 약물, 예컨대 프로시클리딘, 트리헥시페니딜, 및 무스카린성 아세틸콜린 수용체에서도 흥분성 활성을 억제하는 비페리덴; 및 특정 퀴녹살린디온, 예컨대 하기 논의하는 바와 같이 비-NMDA 수용체 (즉, 카인산 수용체 및 AMPA 수용체)에서 활성을 억제하는 NBQX, ACEA 1021 및 ACEA 1031을 포함한다. 실시예 11에 기재된 바와 같이, NBQX는 MK-801과 공동투여되는 경우, 독성완화제로서 비-NMDA 수용체를 작용할 수 있는 한 강하게 차단한다. 따라서, 이들 퀴녹살린디온 및 기타 퀴녹살린디온은 제약 회사에게 큰 관심사이며, 본래적으로 독성완화된 NMDA 길항제로서 유망한 전망성을 제공한다. 저-독성 NMDA 길항제는 알츠하이머 질환을 치료하기 위해, 또한 이들의 이중 또는 다중 수용체 결합 친화도에 대한 조정된 균형을 갖는 유사체를 확인하기 위한 추가 개발 연구를 위해 우수한 지원자에게 제공된다. 예를 들어, 항-파킨슨병제인 프로시클리딘, 트리헥시페니딜 및 비페리덴은 모두 NMDA 수용체에 대한 친화도보다 몇 배 더 높은 무스카린성 수용체에 대한 친화도를 가진다. NMDA 수용체 길항제의 추가 예는 이치환된 구아니딘, 예를 들어 N,N'-디-m-톨릴 구아니딘, N,N'-디-o-에틸페닐 구아니딘, N,N'-디-m-에틸페닐 구아니딘 및 N,N'-디-o-요오도페닐 구아니딘을 개시한 미국 특허 제4,906,779호; 및 5-(1-히드록시-2-피페리디노)-프로필-2(1H,3H)-인돌론 유사체를 개시한 미국 특허 제5,498,610호의 NMDA 수용체 길항제를 포함한다. 무스카린성 작용제를 본 발명에 사용에 사용할 수 있다. 인간 NMDA 수용체의 길항제인 스티릴 아미딘 유사체의 부류는 NR2B 서브유닛을 함유하는 것에 대해 선택적이고, 일부 실시양태에서는 본 발명에 사용될 수 있다. 미국 공개 출원 제2003/0,119,871호 참고. 적합한 NMDA 수용체 길항제는 또한 니뽄케미파 캄파니 리미티드 (Nippon Chemiphar Co. Ltd.)로부터 구입가능한 이페녹사존을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "작용제"는 생물학적으로 활성인 분자와 상호작용하는 경우, 생물학적으로 활성인 분자에 변화 (예를 들어, 강화)를 일으키거나, 또는 생물학적으로 활성인 분자의 활성을 양성적으로 조절하는 분자를 말한다. 작용제는 수용체와 상호작용하고, 상기 수용체의 생리학적 또는 제약학적 반응 특징을 개시한다. 당업계에 공지된 바와 같이 작용제는 단백질, 핵산, 탄수화물, 지질 또는 생물학적으로 활성인 분자와 결합하거나 상호작용하는 임의의 기타 분자를 포함하나 이로써 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "길항제" 또는 "억제제"는 생물학적으로 활성인 분자와 상호작용하는 경우, 생물학적으로 활성인 분자의 생물학적 활성을 차단하거나 음성적으로 조정하는 분자를 말한다. 길항제는 일반적으로 그 밖의 생물활성제 (즉, 작용제)에 의해 유도되는 수용체-연관된 반응에 반대된다. 길항제 및 억제제는 단백질, 핵산, 탄수화물, 지질 또는 생물학적으로 활성인 분자와 결합하거나 상호작용하는 임의의 기타 분자를 포함하나 이로써 제한되지 않는다. 억제제 및 길항제는 전체 세포, 기관 또는 개체의 생물학에 영향을 미칠 수 있다 (예를 들어, 신경세포 변성 및 사멸을 완화하거나 방지하는 억제제).
에스트로겐
에스트로겐은 알츠하이머 질환을 비롯한 다수의 신경퇴행성 증상에서 강력하며 다형질성 역할을 한다. 알츠하이머 질환이 성별-특이적 발병율을 나타내지는 않지만 여성이 알츠하이머 질환의 증가된 위험을 가지고 남성보다 더 일찍 발병되며 더 급속도록 진행되는 것으로 나타나 있다. 에스트로겐의 폐경후 손실은 일반적으로 기억력에 있어서 가역적인 감소를 초래하며, 이는 에스트로겐 대체 요법에 반응한다. 직접적으로 신경독성을 차단하는 메카니즘 이외에, 에스트로겐은 다양한 수준의 형성성, 즉 엑손 발아, 시냅스 형성 및 시냅스 전달 촉진 (전기생리학적으로 및 생화학적으로)에서 작용한다. 이러한 작용은 전사에서의 ER의 직접적인 작용, 및 CREB 및 Akt와 같은 다른 전사 인자를 통한 간접적인 작용을 비롯한 수용체-의존성 메카니즘 (주로, 전사) 뿐만 아니라, 이들의 역행성 수송 또는 제2 메신저 시스템의 활성화 작용, 공존하는 신경전달 및 에스트로겐 분자의 산화 작용을 포함하는 수용체-비의존성 (급속) 메카니즘에 속하는 것으로 생각된다. 에스트로겐 대체 요법은 폐경후 여성에게서 알츠하이머 질환의 위험을 낮추고, 발병 연령을 늦추며, 아마도 쇠퇴를 완화시킬 것이다. 에스트로겐성 약제에는 에스트로겐, 라소폭시펜(lasofoxifene), 드롤록시펜(droloxifene), 타목시펜(tamoxifen) 및 랄록시펜(raloxifene) (인디애나주 인디애나폴리스 소재의 일라이 릴리사의 에비스타™(Evista™)가 있다.
또한, 호르몬 대체 약제 및 조성물을 추가로 포함하는 조성물 또는 치료 조합물은 본 발명에 따라 유용하다. 유용한 호르몬 약제 및 조성물에는 안드로겐, 에스트로겐, 프로게스테론, 이들의 제약학적으로 허용되는 염 및 유도체가 있다. 이들 약제의 조합물 및 조성물이 또한 유용하다.
에스트로겐의 예로는 안드로겐 및 에스트로겐 조합물 (예컨대 에스테르화 에스트로겐 (나트륨 에스트론 술페이트 및 나트륨 에퀼린 술페이트)과 메틸테스토스테론 (조지아주 마리에타 소재의 솔베이 파마슈티칼즈 인크.(Solvay Pharmaceuticals, Inc.)사로부터의 에스트라테스트™(Estratest™)로 입수가능)의 조합물); 나트륨 에스트론 술페이트, 나트륨 에퀼린 술페이트, 나트륨 17α-디히드로에퀼린 술페이트, 나트륨 17α-에스트라디올 술페이트, 나트륨 17β-디히드로에퀼린 술페이트, 나트륨 17α-디히드로에퀼레닌 술페이트, 나트륨 17β-디히드로에퀼레닌 술페이트, 나트륨 에퀼레닌 술페이트 및 나트륨 17β-에스트라디올 술페이트를 포함하는 9개의 합성 에스트로겐성 물질의 블렌드; 세네스틴™ (Cenestin™; 오하이오주 신시네티 소재의 듀라메드 파마슈티칼즈 인크.(Duramed Pharmaceuticals, Inc.)로부터 입수가능); 에티닐 에스트라디올 (뉴저지주 케닐워스 소재의 쉐링 플로그 코포레이션(Schering Plough Corporation)사로부터의 에스티닐™(Estinyl™)로 입수가능); 나트륨 에스트론 술페이트 및 나트륨 에퀼린 술페이트와 같은 에스테르화 에스트로겐 조합물; 에스트라탭™ (Estratab™; 솔베이사로부터 입수가능) 및 메네스트™(Menest™; 테네시주 브리스톨 소재의 모나크 파마슈티칼즈(Monarch Pharmaceuticals)로부터 입수가능); 에스트로피페이트(estropipate) (뉴저지주 피팩 소재의 파마시아 앤드 업존(Pharmacia ＆ Upjohn)사로부터의 오겐™(Ogen™) 및 캘리포니아주 샌디에고 소재의 위민 퍼스트 헬스 케어 인크.(Women First Health Care,Inc.)사로부터의 오르토-이스트™(Ortho-Est™)로 입수가능); 및 콘쥬게이트된 에스트로겐 (17α-디히드로에퀼린, 17α-에스트라디올 및 17β-디히드로에퀼린; 펜실바니아주 필라델피아 소재의 와이어스(Wyeth)사로부터의 프레마린™(Premarin™)으로 입수가능)이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 또다른 에스트로겐의 예는 미국 특허 제6,610,706호에 개시되어 있다.
프로게스테론 및 에스트로겐은, 또한 에스트라디올 및 노레틴드론 (뉴저지주 피팩 소재의 파마시아 앤드 업존으로부터의 액티벨라™(Activella™)로 입수가능); 레보노르게스트렐 및 에티닐 에스트라디올 (와이어스사로부터의 알레쎄™(Alesse™), 캘리포니아주 코로나 소재의 왓슨 래보라토리즈 인크.(Watson Laboratories, Inc.)사로부터의 레보라™(Levora™) 및 트리보라™(Trivora™), 모나크 파마슈티칼즈사로부터의 노르데떼™(Nordette™) 및 와이어스사로부터의 트리파실™(Triphasil™)로 입수가능); 에티노디올 디아세테이트 및 에티닐 에스트라디올™; 데뮬렌™(Demulen™; 지. 디. 씨얼 앤드 캄파니(G.D. Searle ＆ Co.)사로부터 입수가능) 및 조비아™(Zovia™; 왓슨사로부터 입수가능); 데소게스트렐 및 에티닐 에스트라디올™ (오르가논(Organon)사로부터의 데소겐™(Desogen™) 및 미르세떼™(Mirette™), 및 뉴저지주 라리탄 소재의 오르토-맥네일 파마슈티칼(Ortho-McNeil Pharmaceutical)사로부터의 오르토-셉트™(Ortho-Cept™)로 입수가능); 노레틴드론 및 에티닐 에스트라디올 (뉴저지주 모리스 플레인 소재의 파르케-데이비스(Parke-Davis)사로부터의 상품명 에스트로스텝™(Estrostep™) 및 펨르트™(Femhrt™), 왓슨사로부터의 마이크로게스틴™(Microgestin™), 네콘™(Necon™) 및 트리-노리닐™(Tri-Norinyl™), 오르토-맥네일사로부터의 모디콘™(Modicon™) 및 오르토-노벰™(Ortho-Novem™), 뉴저지주 록어웨이 소재의 워너 칠콧 래보라토리즈(Warner Chilcott Laboratories)사로부터의 상품명 오브콘™(Ovcon™)으로 입수가능); 노르게스트렐 및 에티닐 에스트라디올의 조합물 (와이어스사로부터의 상품명 오브럴™(Ovral™) 및 로/오브럴™(Lo/Ovral™), 및 왓슨사로부터의 상품명 오게스트렐™(Ogestrel™) 및 로우-오게스트렐™(Low-Ogestrel™)로 입수가능); 노레틴드론, 에티닐 에스트라디올 및 메스트라놀의 조합물 (왓슨사로부터의 브레비콘™(Brevicon™) 및 노리닐™(Norinyl™); 17β-에스트라디올 및 미세화 노르게스티메이트의 조합물 (오르토-맥네일사로부터의 상품명 오르토-프레피스트™(Ortho-Prefest™)로 입수가능); 노르게스티메이트 및 에티닐 에스트라디올의 조합물 (오르토-맥네일사로부터의 상품명 오르토 사이클렌™(Ortho Cyclen™) 및 오르토 트리-씨사이클렌™(OrthoTri-Ccyclen™)으로 입수가능); 및 콘쥬게이트된 에스트로겐 (나트륨 에스트론 술페이트 및 나트륨 에퀼린 술페이트) 및 메드옥시프로게스테론 아세테이트의 조합물 (와이어스사로부터의 상품명 프렘페이즈™(Premphase™) 및 프렘프로™(Prempro™)를 포함하는 조합물로서 투여할 수 있다.
프로게스테론의 예로는 노레틴드론 (펜실바니아주 필라델피아 소재의 ESI 레데를레 잉크.(ESI Lederle, Inc.)사로부터의 아이게스틴™(Aygestin™), 오르토-맥네일사로부터의 상품명 마이크로노르™(Micronor™) 및 왓슨사로부터의 노르-큐디™(NOR-QD™)로 입수가능); 노르게스트렐 (와이어스사로부터의 오브레떼™(Ovrette™)로 입수가능); 미세화된 프로게스테론 (솔베이사로부터의 프로메트리움™(Prometrium™)으로 입수가능); 및 메드록시프로게스테론 아세테이트 (파마시아 앤드 업존사로부터의 상품명 프로베라™(Provera™)로 입수가능)가 있다.
비-스테로이드성 항-염증성 약물
비스테로이드성 항-염증성 약물 ("NSAID")은 알츠하이머 질환의 발병의 더 낮은 가망성과 관련이 있는 것으로 보인다. 항-염증성 약물은 알츠하이머 질환에서 일어나는 미세아교 세포, 성상 세포 및 사이토카인 반응의 측면을 방해하는 것으로 생각된다. 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen), 술린다크(sulindac) 및 인도메타신(indomethacin)을 포함하는 NSAID는 선택적 Aβ42-강하제인 것으로 제시되어 있다. NSAID의 아집단은 독립적으로 시클로옥시게나제 활성의 아밀로이드 생성형 Aβ42를 낮춘다. 문헌 [S.Weggen, et al., "A subset of NSAIDs lower amyloidogenic Aβ42 independently of cyclooxygenase activity." Nature 414, 212-16 (2001)]. 이들 NSAID가 Aβ42를 낮추는 메카니즘이 확립되지 않았을지라도, 상기 작용은 독립적으로 시클로옥시게나제를 억제하는 것이며, 이는 이들 화합물의 우선적인 항-염증성 표적이다. NSAID는 생성된 Aβ의 총 수준을 변화시키지 않으나 Aβ42에서 덜 독성인 보다 짧은 38개-아미노산 Aβ 펩티드 (Aβ38)로의 분해를 변화시키는 것으로 보이며, 이는 NSAID가 γ-세크레타제와 상호작용함을 나타낸다. 일군의 개발된 화합물은 PDE4의 억제제이며, 이는 마우스에서 항염증성 약물로서 작용한다. 이들 항-염증제 (예를 들어, 롤리프람(rolipram))는 미세아교 세포의 염증 반응을 차단하는 것으로 보이며, 독성 부작용을 가질 수 있으나, 상기 특성이 없는 보다 신규한 유사체를 개발하고 있는 중이다. 문헌 [Wilcock, et al., "Intracranially Administered Anti-Abeta Antibodies Reduce Beta-Amyloid Deposition by Mechanisms Both Independent of and Associated with Microglial Activation. J. Neurosci. 23(9), 3745-51 (2003)]. 예를 들어, 메모리 파마슈티칼'즈(Memory Pharmaceutical's) MEM 1414는 알츠하이머 질환에 대해 시험 중인 현행의 PDE4 억제제이다.
적합한 항-염증제로는 COX-2 억제제 (예컨대, 비옥스™(Vioxx™) 및 셀레브렉스™(Celebrex™)), 사이토카인 억제제 (예컨대, WO 95/04533에 개시된 탈리도미드, 및 덱사나비놀), 보체 억제제, 류코트리엔 수용체 길항제 및 이들의 조합물이 있다. 예로는 아세트산 에리버티브즈 술린다크(aerivatives sulindac; 뉴저지주 라웨이 소재의 머크 앤드 캄파니 잉크.(Merck ＆ Co., Inc.)사의 클리노릴™(Clinoril™)), 인도메타신 (indomethacin; 뉴저지주 라웨이 소재의 머크 앤드 캄파니 잉크.사의 인도신™(Indocin™); 에토돌락 (etodolac; 뉴저지주 매디슨 소재의 와이어스사의 로딘™(Lodine™), 나부메톤 (nabumetone; 잉글랜드 미들섹스 소재의 글락소스미스클라인사의 렐라펜™(Relafen™)), 톨메틴(tolmetin) 나트륨 (펜실바니아주 스프링 하우스 소재의 맥네일 파마슈티칼즈사의 톨렉틴™(Tolectin™)); 안트라닐산 유도체: 메클로페나메이트 나트륨 (뉴욕주 뉴욕 소재의 화이자사의 멕클로멘™(Meclomen™), 메페남산 (뉴욕주 뉴욕 소재의 화이자사의 폰스텔™(Ponstel™); 에놀산 유도체: 피록시삼 (뉴욕주 뉴욕 소재의 화이자사의 펠덴™(Feldene™), 모빅 (mobic; 멜록시삼(meloxicam)); 페닐아세트산 유도체: 아르트로텍(arthrotec; 디클로페낙/미소프로스톨(diclofenac/misoprostol)), 볼타렌™(Voltaren™) (디클로페낙); 프로피온산 유도체: 나프록센(naproxen) 나트륨 (뉴저지주 누틀레이 소재의 호프만-라 롯슈 잉크.(Hoffmann-La Roche Inc.) (로쉐(Roche))사의 아나프록스™(Anaprox™) 및 나프로신™(Naprosyn™)), 플루르비프로펜(flurbiprofen; 뉴욕주 뉴욕 소재의 업존 (현재의 화이자)사의 아나세드™(Ansaid™), 옥사프로진 (뉴욕주 뉴욕 소재의 지.디. 씨얼 (현재의 화이자)사의 데이프로™(Daypro™); 이부프로펜 (뉴욕주 뉴욕 소재의 업존 (현재의 화이자)사의 모트린™(Motrin™)), 페노프로펜 칼슘 (뉴저지주 프린스톤 소재의 란박시 디스타의 날폰™(Nalfon™), 케토프로펜 (뉴저지주 매디슨 소재의 와이어스사의 오루바일™(Oruvail™) 또는 오르디스™(Orudis™), 케토롤락 트로메트아민 (뉴저지주 누틀레이 소재의 호프만-라 롯슈 잉크. (로쉐)사 신텍스 래보라토리즈의 토라돌™(Toradol™)); 살리실산 유도체: 디플루니살 (diflunisal; 뉴저지주 라웨이 소재의 머크 앤드 캄파니 잉크.사의 돌로비드™(Dolobid™)); 및 COX-2 선택적 억제제: 벡스트라™(Bextra™) (발데콕시브(valdecoxib)), 셀레브렉스(Celebrex™; 뉴욕주 뉴욕 소재의 화이자사의 셀렉코시브(celecoxib)), 및 비옥스™ (뉴저지주 라웨이 소재의 머크 앤드 캄파니 잉크.사의 로페콕시브(rofecoxib))가 있다. 플루르비프로펜은 현재 매리어드 제네틱스사(Myriad Genetics)에 의해 알츠하이머 환자에게 임상 실험에 적용되고 있다.
마스 바이올AB(Maas BiolAB, 뉴멕시코주 앨버커키 소재)는 항-염증성 신경보호제로서 시클로스포린을 개발하고 있다. EP 813,420 B1. 면역억제제로서 가장 잘 알려진 일군의 약물인 시클로스포린은, 이들이 뇌혈관 장벽을 통과하는 경우 신경계 질환 모델의 스펙트럼을 통과하는 가장 효과적인 신경보호제로서의 신규 용도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 시클로스포린은 뇌의 미토콘드리아를 보호하고, 외상성 뇌 및 척수 손상에 의한 신경세포 사멸, 뇌졸중, 알츠하이머 질환, 파킨슨병, 헌팅톤병 및 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 동물 모델을 방지한다.
항-산화제
지질 풍부 기관으로서, CNS는 특히 신경계에서 세포내 신호 전달, 세포 기능이상 및 세포 사멸을 조정하는데 있어 지질 과산화의 작용에 민감하다. 알츠하이머 질환에서, 단백질 산화, 감소된 다중불포화 지방산, 미토콘드리아성 DNA 및 핵성 DNA 손상을 비롯한 다수 목록의 산화 스트레스에서 관찰되는 바와 같이, 나타나는 증거는 신경퇴행에서 산화 스트레스에 대해 역할을 하는 것으로 강력하게 지지한다.
자유 라디칼 (예를 들어, 수퍼옥시드 라디칼)은 식세포에 의해 사용되어 박테리아를 사멸하고 외부 물질을 산화적으로 파괴한다. 그러나, 산화적 스트레스가 라디칼의 과잉 생산을 초래하였거나, 또는 수퍼옥시드의 생산이 수퍼옥시드 디스뮤타제의 능력을 넘어서서 의도하지 않은 산화적 손상이 발생할 수 있을 경우, 통상적으로 과량의 수퍼옥시드는 디스뮤타제에 의해 켄칭된다. 문헌 [B. Halliwell, Acta Neurol. Scand. 126, 23-33 (1989)]. 알츠하이머 대상체에서의 단백질 산화, DNA 산화 및 지질 과산화는 노화-관련된 대조군에서 보다 더 많다. 문헌 [S.S. Pitchumoni, et al., N.Engl. J. Med. 46(12), 1566-72 (1998)].
"항산화제"는 자유 라디칼과 같은 반응성 산소 종에 의해 야기된 산화적 스트레스의 손상에 대해 보호할 수 있는 임의의 물질이다. 항산화제는 일반적으로 이들이 다른 물질에 비해 산화가 더 잘 될 수 있도록 고안되어 있다. 수퍼옥시드 디스뮤타제 이외에, 카탈라제 및 글루타티온 퍼옥시다제는 수소 퍼옥시드와 작용하여 이를 물 및 2원자 산소로 전환시킨다. 다른 항산화제로는 비타민 E (α-토코페롤), 비타민 C (아스코르브산), 비타민 A (레틴산), 조효소 Q, 및 셀레길린(selegiline)이 있다.
α-토코페롤인 비타민 E는 수소 원자를 주어 토코페록시 라디칼을 생성시키고, 이것이 또다른 페록실 라디칼을 제거하여 안정한 화합물인 α-토코페롤 퀴논을 생성시킴으로써 자유 라디칼을 켄칭시킨다. 다수의 다른 항산화제와는 달리, 비타민 E는 친지질성이어서 중추 신경계에서 가용성이고, 세포막에 위치할 수 있어서 지질 과산화를 방지할 수 있다. 글루타메이트 및 Aβ는 함께 배양 뉴론에서 자유 라디칼의 생성을 촉진시키나, 이 작용은 카탈라제 또는 α-토코페롤 및 카탈라제 활성을 증가시키는 약제를 첨가함으로써 지연되는 것으로 나타나 있다. 문헌 [H. Hara, et al., Brain Res. 510, 335-38 (1990)]. 비타민 E는 알츠하이머 질환 및 래트 모델에서 인지 쇠퇴를 완화시키는 것으로 나타났다. 비타민 E로 치료된 알츠하이머 질환 환자는 기능 쇠퇴의 감소율을 보였다. 산화가 알츠하이머 질환 병인에 대해 어떤 인과 관계를 갖는지, 예를 들어 시냅스 손실 또는 뉴론 손실에 의해 야기된 스트레스의 제2 효과인지가 명확하지는 않지만, 항산화제 요법은 알츠하이머 질환을 치료하는데 있어 제한적이나 전도유망한 효능을 나타내고 있다. 비타민 E는 음성적 약제 상호작용이 결핍되어 있으며, 다른 알츠하이머 질환 요법에 병용할 수 있다. 문헌 [C.Behl, et al., "Vitamin E protects nerve cells from beta-amyloid proteintoxicity." Biochem. Biophys. Res. Commun. 186, 944-50 (1992)]; [M. Sano, et al., "Rationale and design of a multicenter study of selegiline and α-Tocoperol in the treatment of Alzheimer disease using novel clinical outcomes." Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 10, 132-40 (1996)]; [H. Kappus, et al., "Tolerance and safety of Vitamin E: a toxicological position report." Free Radic. Biol. Med. 13, 55-74 (1992)].
셀레길린은, 전독소를 독소로 전환시킬 수 있는 모노아민 옥시다제를 억제한다. 문헌 [L.S. Schneider, J. Clin. Psychiatry 57, 30-36 (1996)]. 셀레길린 및 다른 모노아민 옥시타제형 B 억제제는 유형 A 억제제 (이는 세로토닌 및 노레피네프린을 대사함)의 작용을 방해하지 않으면서 산화적 손상으로부터 뉴론을 보호할 수 있다. 셀레길린은 또한 도파민의 산화적 탈아민화를 억제하며, 이는 자유 라디칼의 형성에 이은 뉴론 손상을 방지한다. 문헌 [M. Sano, et al., Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 10, 132-140 (1996)]. 셀레길린은 그의 항-산화성 및 신경보호성을 통해 알츠하이머 질환의 진행을 완화시킬 수 있다. 카테콜아민 대사에 대한 셀레길린의 효과는 중등도의 손상을 갖는 환자에게서의 알츠하이머 질환의 진행을 지연시키는 셀레길린의 효능에 기여할 수 있다.
다른 산화제로는 자유 라디칼 제거제 (Egb-761 (유유 인더스트리얼(yuyu Industrial), CP1-21, 덱사나비놀(dexanabinol) 및 철 킬레이트제 (이는 철이 히드록실 라디칼을 형성하는 작용을 하지 못하게 함))가 있다. 데스페리옥스아민은 생체내에서 라디칼 손상을 방지하며, 임상 실험은 이것이 알츠하이머 질환의 진행을 완화시킬 수 있는 것으로 나타났다. 또다른 예로는 HCT-1026 (NO-플루르비프로펜)이 있으며, 이는 NicOx SA (프랑스 소피아 안티폴리스(Sophia Antipolis))에 의한 인간 임상 실험으로 현재 개발 중인 플루르비프로펜의 질산 산화물-공여 유도체이다. 특정 NSAIDS의 만성적인 사용은 위장관 궤양을 초래할 수 있으며, 신장 기능을 손상시킬 수 있다. 질산 산화물은 부작용을 방지하거나 역전시킬 수 있는 것으로 여겨지며, 따라서 특히 HCT-1026이 눈에 띈다.
퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체 (PPAR) 작용제
퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체 ("PPAR")에 대한 적어도 하나 (하나 이상)의 활성화제를 추가로 포함하는 조성물 또는 치료 조합물이 또한 본 발명에서 유용하다. 활성화제는 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체에 대해 작용제로서 작용한다. 3가지 아형의 PPAR이 규명되었으며, 이들은 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체 알파 ("PPARα"), 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체 감마 ("PPARγ") 및 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체 델타 ("PPARδ," 이는 또한 "PPARβ" 또는 "NUC1"으로도 공지되어 있음)로 명명되었다.
PPAR 작용제 (특히, PPARα 또는 PPARδ 작용제)에 대한 포유동물 세포의 노출을 조정하여, 예를 들어 세포로부터의 Aβ, 특히 Aβ42의 생성 또는 방출을 감소시킨다. 미국 특허 출원 제2003/0125338호를 참조하며, 여기에는 아밀로이드증 및 그와 관련된 증상 및 질환의 치료를 위한 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체의 투여가 개시되어 있다. 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체 (PPARα, PPARδ, PPARβ 및 PPARγ)는 핵 수용체 유전자 족의 아족이다 (문헌 [Desvergne, et al., Endocrine Rev. 20, 649-88 (1999)]). PPAR은 통상적으로 지방산 및 유사한 유도체에 의해 활성화된다. PPARδ는 인간에게서 고밀도 지질단백질 (HDL)을 증가시키는데 유용한 것으로 규명되었다. 예를 들어, WO 97/28149를 참조하며, 여기에는 포유동물에게서 고밀도 지질단백질 (HDL) 플라스마 수준을 상승시키는데 유용한 PPAR 작용제가 개시되어 있다. 유용한 PPARα 활성화제의 예로는 피브레이트(fibrate)가 있다.
PPARα에 비해, PPARδ의 기능은 잘 이해되지는 않는다. PPARδ가 뇌에서는 편재되어 발현되나, 지방 조직 및 피부에서는 상대 mRNA 발현이 더 높은 수준이다 (J.M. Peters, et al., Mol. Cell. Biol. 20, 5119-28 (2000)). PPARδ의 발현 프로파일은 이것이 뇌 기능에 관련될 수 있다는 것을 나타낸다. 문헌 [G. Xing, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 217, 1015-25 (1995)]. 더욱이, PPARδ는 역 콜레스테롤 수송에 관련될 수 있다 (W.R. Oliver, et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 98, 5306-11 (2001)). PPARδ 작용제의 예로는 발프로산(valproic Acid) (Lampen, et al., Tox. Appl. Pharmacol. 160, 238-49 (1999), GW501516 (W.R. Oliver,et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 98, 5306-11 (2001)), L-165041, L-165461, L-783483 및 L-796449 (Berger, et al., J Biol. Chem. 274, 6718-25 (1999))가 있다.
조성물이 하나 이상의 세포로부터의 Aβ의 방출에 영향을 미치는지 결정하기 위해 생체내에서 통상적인 실험을 수행한다. 적합한 분석은 SM-4 세포를 포함하며, 이를 스웨덴의 돌연변이체 아밀로이드 전구체 단백질(Swedish mutant amyloid Precursor Protein)로 안정하게 형질감염시키고, 이어서 PPARα 또는 PPARδ 작용제 (예컨대, 피리닉스산 또는 그의 유도체)로 처리한다. 처리 후에, 배양액을 수집하여 Aβ40 또는 Aβ42에 대해 분석한다. 적합한 대조군과 비교하여 배양액 중 Aβ40 또는 Aβ42 농도에서 통계학적으로 유의적인 감소 (p＜0.05)는 상기 처리가 세포로부터의 Aβ40 또는 Aβ42의 생성 또는 방출을 억제하거나 방지하는 것을 나타낸다. 화합물이 Aβ42를 생성시키거나 방출시키는 것을 대조군 (화합물 부재 또는 비히클 존재)에 비해 통계학상 유의량까지 감소시키는 경우, 이는 본 발명에 따라 Aβ42-조정제인 것으로 간주한다.
PPAR 작용제의 예로는 SM-4 세포로부터 Aβ42 생성 또는 방출의 감소를 농도-의존적 방식으로 유도하는 것으로 밝혀진 피리니크산(pirinixic acid)이 있다. 피리니크산은 혈중 지질저하제로서 확인되었으며, 항-지질혈증제로서 피리니크산 및 관련 화합물을 특성화한 미국 특허 제3,814,761호를 참조한다. Aβ42 생성 또는 방출에 대한 피리니크산의 활성은 특히 고콜레스테롤혈증과 알츠하이머 질환의 임상적인 상관관계의 측면에서 피리니크산의 혈중 지질저하 작용과 직접 관련이 있는 것으로 생각될 수 있다 [Wolozin, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 98, 5371-73 (2001)]. 피브레이트는 콜레스테롤-저하제로 작용하는 것으로 알려져 있지만, 일반적으로 Aβ42 생성 또는 방출을 감소시키지는 않는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, Aβ42 수준을 분석하기 위해 SM-4 세포를 클로피브레이트로 처리하고 배양 배지를 수집했을 때 클로피브레이트는 50 내지 500 μM의 농도 범위에서 Aβ42의 세포외 수준을 증가시키는 것으로 나타났다고 보고되었다. 5,8,11,14-에이코사테트라이노산 ("ETYA")을 20 내지 50 μM 농도로 사용하는 경우에 유사한 결과가 나타났다. 세가지 PPARα 작용제(이들 모두는 콜레스테롤 저하제임)가 SM-4 세포로부터 Aβ42 생성 또는 방출에 대하여 다른 효과를 갖는다는 사실은 일부 PPARα 작용제가 엄격하게는 콜레스테롤 저하제로서의 그들의 작용과 동시에 일어나지 않는 메카니즘을 통해 Aβ42 생성 또는 방출에 영향을 준다는 사실을 암시한다. 알츠하이머 질환의 증후군을 예방, 치료 또는 개선하고, 혈류 또는 뇌에서 아밀로이드-β 펩티드의 생성 또는 수준을 조절하기 위해 고안된 신규 헤테로사이클을 개시하는 미국 특허 출원 공개 제2003/0013699호를 참조한다.
적합한 피브르산 유도체 ("피브레이트")의 비-제한적 예로는 클로피브레이트 (예를 들어, 에틸 2-(p-클로로페녹시)-2-메틸프로피오네이트, 예컨대 와이어쓰 매디슨(Wyeth, Madison, New Jersey)사에서 시판하는 아트로미드(Atromid)-STM 캡슐); 젬피브로질 (예를 들어, 5-(2,5-디메틸페녹시)-2,2-디메틸펜탄산, 예컨대 화이자(Pfizer, New York, New York)사에서 시판하는 로피드(LopidTM 정제); 시프로피브레이트 (C.A.S. 등록 번호 52214-84-3, 그러한 할로시클로프로필 치환된 페녹시알칸산 및 에스테르의 합성을 기술하는 미국 특허 제3,948,973호 참조); 베자피브레이트 (C.A.S. 등록 번호 41859-67-0, 신규 페녹시-알킬-카르복실산 화합물의 합성 및 상기 화합물의 혈청 지질 및 콜레스테롤 수준 저하 능력을 기술하는 미국 특허 제3,781,328호 참조); 클리노피브레이트 (C.A.S. 등록 번호 30299-08-2, 신규 아테롬성경화증 방지 약제의 제조를 기술하는 미국 특허 제3,716,583호 참조); 비니피브레이트 (C.A.S. 등록 번호 69047-39-8); 리피브롤 (C.A.S. 등록 번호96609-16-4); 페노피브레이트 (예를 들어, 트리코르(TricorTM) 미분화 페노피브레이트 (2-[4-(4-클로로-벤조일)-페녹시]-2-메틸프로판산, 1-메틸에틸 에스테르)(애보트 래버러토리즈(Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois)로부터 입수가능함) 또는 리판틸(LipanthylTM) 미분화 페노피브레이트(래버러토리 파우니어(Laboratoire Founier,Chenove, France)로부터 입수가능함))를 들 수 있다.
PPARα 활성자의 다른 예로는 비만증 치료용 약물 제조 및 비만증 치료 방법에서 PPARα 작용제의 용도를 기술하는 미국 특허 제6,028,109호에 개시된 적합한 플루오로페닐 화합물; 리간드로서 PPARα에 결합하여 수용체를 활성화함으로써 강력한 혈중 지질 저하 효과를 나타낼 수 있는 신규 치환된 페닐프로피온산 유도체를 개시하는 WO 00/75103에 개시된 여러가지 치환된 페닐프로피온산 화합물; 및 위장관 질환이 있는 숙주에게 제약상 효과량의 PPAR 조절자를 함유하는 조성물을 투여함으로써 상기 숙주를 치료하는 방법 및 조성물을 기술하는 WO 98/43081에 개시된 PPARα 활성자 화합물을 들 수 있다. 적합한 PPARγ 활성자의 비-제한적 예로는 글리타존 또는 티아졸리딘디온의 유도체, 예를 들어 트로글리타존 (예를 들어, 화이자(Pfizer, New York, New York)사에서 시판하는 레줄린(RezulinTM) 5[[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온); 로시글리타존 (예를 들어, 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline, Middlesex, England)사에서 시판하는 아반디아(AvandiaTM) 로시글리타존 말레에이트 5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온, (Z)-2-부텐-디오에이트) 및 피오글리타존 (예를 들어, 다께다 파마슈티컬스(Takeda Pharmaceuticals, Lincoln-shire, Illinois)사에서 시판하는 액토스(ActosTM) 피오글리타존 하이드로클로라이드 (5-[[4-[2-(5-에틸-2-피리디닐)에톡시]페닐]메틸]-2,4-]-티아졸리딘-디온 모노하이드로클로라이드))를 들 수 있다. 다른 유용한 티아졸리딘디온으로는 시글리타존, 엔글리타존, 다르글리타존 및 BRL49653 (유형 2 당뇨병 및 심혈관계 질환의 예방 및 치료를 위한 상기 화합물에 관한 WO 98/05331 참조); 유형 1 당뇨병의 발병 지연 또는 예방을 위한 방법을 기술하는 WO 00/76488에 개시된 PPARγ 활성자 화합물; 및 화합물이 PPARγ와 직접 상호작용하는지의 여부를 방사성표지를 사용하여 결정하는 방법을 기술하는 미국 특허 제5,994,554호에 개시된 PPARγ 활성자 화합물을 들 수 있다.
다른 유용한 PPARγ 활성자 화합물로는 여러가지 아세틸페놀 (예를 들어, 아세틸페놀 및 그의 유도체의 항-비만증 및 항-당뇨병 화합물로서의 용도를 기술하는 미국 특허 제5,859,051호 참조); PPAR 수용체와 퀴놀린 페닐 화합물의 활성을 매개하는 상기 화합물의 용도를 기술하는 WO 99/20275에 개시된 여러가지 퀴놀린 페닐 화합물; 유형 2 당뇨병 및 비만증과 같은 증상의 치료를 위한 PPARγ 조절자로서 사용되는 아릴 화합물을 기술하는 WO 99/38845에 개시된 아릴 화합물; PPAR 수용체에 대한 고도로 선택적인 작용제 또는 PPARγ 수용체에 대한 작용제의 전구약물이며, 따라서 유형 2 당뇨병의 치료에 유용한 1,4-이치환된 페닐 화합물을 개시하는 WO 00/63161에 개시된 여러가지 1,4-이치환된 페닐 화합물; 유형 2 당뇨병 및 비만증과 같은 증상의 치료를 위한 제약 조성물 및 방법에 유용한 PPARγ 활성 조절자로서 아릴 화합물을 개시하는 WO 01/00579에 개시된 여러가지 아릴 화합물; PPAR 작용제, 특히 PPARγ 작용제이어서 유형 2 당뇨병을 비롯한 인슐린 내성의 증상의 치료에 유용한 벤조산 화합물을 개시하는 WO01/12612 및 WO01/12187에 개시된 벤조산 화합물; 및 PPARδ에 대한 작용제 활성을 비롯한 활성화를 나타냄으로써 포유동물에서 혈중 글루코스 수준을 조절할 수 있는 치환된 4-히드록시-페닐알콘산 화합물을 개시하는 WO 97/31907에 개시된 치환된 4-히드록시-페닐알콘산 화합물을 들 수 있다.
PPARδ 화합물은 특히 트리글리세라이드 수준을 저하시키거나 HDL 수준을 상승시키는데 유용하다. PPARδ 활성자의 비-제한적 예로는 적합한 티아졸 및 옥사졸 유도체, 예를 들어 C.A.S. 등록 번호 317318-32-4 (예컨대, 아밀로이드 응집물의 침착을 특징으로 하는 질환의 치료용 약물 제조를 위한 파모산 또는 그의 유도체의 하나의 용도를 기술하는 WO 01/00603 참조; 적합한 비-β-산화가능한 지방산 유사체); 여러가지 플루오로, 클로로 또는 티오 페녹시 페닐아세트산 (예컨대, 포유동물에서 고밀도 지단백질 (HDL) 혈장 수준을 상승시키고 아테롬성경화증성 심혈관계 질환 및 관련 증상의 진행을 예방, 중단 또는 완화시키는데 유용한 상기 화합물을 개시하는 WO 97/28149 참조; 예컨대 혈중 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 농도를 저하시키는 상기 지방산 유사체의 능력을 기술하는 미국 특허 제5,093,365호 참조); 및 활성 성분으로서 PPARδ 수용체 활성화 효과를 가지며, 따라서 LDL-콜레스테롤-저하 효과를 갖는 화합물을 함유하는, 콜레스테롤-저하 효과를 갖는 의약 조성물을 개시하는 WO 99/04815에 개시된 PPARδ 화합물을 들 수 있다.
또한, 본 발명을 실시하는데 있어서 PPARα, PPARγ 및 PPARδ의 다양한 조합을 활성화하는 다중 기능을 갖는 화합물이 유용하다. 비-제한적 예로는 핵 수용체, 특히 PPAR에 의해 매개된 증상의 치료 또는 예방에서 치환된 아릴 화합물의 능력을 기술하는 미국 특허 제6,248,781호; WO 00/23416; WO 00/23415; WO 00/23425; WO 00/23445; WO 00/23451; 및 WO00/63153 (이들 모두는 PPARα 또는 PPARγ 활성자 화합물에 의해 매개된 증상, 예를 들어 당뇨병 및 비만증의 치료에 사용될 수 있는 화합물을 개시함)에 개시된 여러가지 치환된 아릴 화합물을 들 수 있다. 유용한 PPARαγ 또는 PPARγ 활성자 화합물의 다른 비-제한적 예로는 증후군 X의 치료 또는 예방을 위한 제약상 효과량의 PPARα 및 PPARγ 작용제의 용도를 기술하는 WO 97/25042에 개시된 활성자 화합물; 핵 수용체, 특히 PPAR에 의해 매개된 증상의 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 신규 화합물을 개시하는 WO 00/63190호에 개시된 활성자 화합물; PPARα 또는 PPARγ를 억제하거나 자극함으로써 당대사 및 지질대사와 관련된 질환에 대해 효능이 있는 신규 약물을 개시하는 WO01/21181에 개시된 활성자 화합물; 유형 2 당뇨병 및 심혈관계 질환의 치료에 유용한 PPAR 조절자를 개시하는 WO 01/16120에 개시된 비아릴-옥사(티아)졸 화합물; 핵 수용체, 특히 레티노이드 X 수용체 및 PPAR 군에 의해 매개된 증상의 치료에 유용한 화합물을 개시하는 WO 00/63196 및 PPAR에 의해 매개된 증상의 치료 또는 예방에 유용한 제약 조성물을 개시하는 WO 00/63209에 개시된 화합물; PPAR의 강력한 작용제이며, 따라서 당뇨병, 고혈당증, 혈관 재협착증 및 다른 PPAR 매개 질환의 치료, 조절 또는 예방에 유용한 치환된 5-아릴-2,4-티아졸리딘디온을 개시하는 미국 특허 제6,008,237호에 개시된 치환된 5-아릴-2,4-티아졸리딘디온 화합물; PPAR의 강력한 작용제이며, 따라서 PPARα 또는 PPARγ 매개 질환의 치료, 조절 또는 예방에 유용한 치환된 5-아릴-2,4-티아졸리딘디온 및 옥사졸리딘디온을 개시하는 WO 00/78312 및 WO 00/78313에 개시된 아릴티아졸리딘디온 및 아릴옥사졸리딘디온 화합물; GW2331 또는 (2-(4-[디플루오로페닐]-1-헵틸 우레이도)-에틸]-페녹시)-2-메틸부티르산 화합물 (예를 들어, PPARα 작용제 및 PPARγ 작용제 둘 다로서 거동하거나 또는 PPARα 및 PPARγ 둘 다를 활성화함으로써 유형 2 당뇨병, 및 당뇨병 또는 당뇨병전 증상 또는 증후군을 갖는 심혈관계 질환의 예방 및 치료를 위한 상기 화합물을 개시하는 WO 98/05331 참조); PPARα 및 PPARδ의 투여를 포함하는 방법을 기술하는 미국 특허 제6,166,049호에 개시된 아릴 화합물; 아인산류 PPAR 작용제의 화학적 변형을 기술하는 WO 01/17994에 개시된 옥사졸 화합물; 및 PPARα 또는 PPARγ에 대해 고 친화성을 갖는 신규 디티올란 유도체의 합성 방법을 기술하는 WO 01/25225 및 WO 01/25226에 개시된 디티올란 화합물을 들 수 있다.
다른 유용한 PPAR 활성자 화합물로는 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 화합물이 어떻게 인간 PPAR의 리간드로서 수용체의 전사 활성을 증진시키고 혈중 당 수준 및 지질 수준의 저하에 영향을 주는지를 보여주는 WO 01/14349, WO 01/14350 및 WO 01/04351에 개시된 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 화합물; 메르캅토카르복실산 화합물이 어떻게 우수한 고혈당증 방지 효과 및 PPAR-활성화 효과를 나타내는지를 입증하는 WO 00/50392에 개시된 메르캅토카르복실산 화합물; 아스코푸라논 화합물이 어떻게 당뇨병, 만성 염증, 소화기 암 등을 예방하거나 치료하는데 사용될 수 있는지를 입증하는 WO 00/53563에 개시된 아스코푸라논 화합물; WO 99/46232에 개시된 PPAR 조절 효과를 갖는 카르복실산 화합물; PPAR에 대한 조절 효과를 나타내는 방향족 화합물을 개시하는 WO 99/12534에 개시된 화합물; PPAR에 대한 조절 효과를 나타내며, 따라서 관련 질환의 치료에 유용한 화합물을 개시하는 WO 99/15520에 개시된 벤젠 화합물; PPAR 작용제로서 작용하는 o-아니사미드 화합물의 능력을 기술하는 WO 01/21578에 개시된 o-아니사미드 화합물; 및 혈중 글루코스 수준 저하, 혈중 지질 수준 저하, 인슐린 내성 개선 및 PPAR 활성화 효과를 갖는 헤테로시클릭 화합물을 개시하는 WO 01/40192에 개시된 PPAR 활성자 화합물을 들 수 있다.
콜레스테롤-저하제
본 발명의 한 측면은 개별적으로 투여될 수 있는 활성 성분들을 병용하는 치료에 의해 알츠하이머 질환을 치료하거나, 아밀로이드 β(Aβ) 펩티드의 생성 또는 수준을 조절하거나 또는 혈류 또는 뇌에서 ApoE 이소폼(isoform) 4의 양을 조절하는 것에 관한 것이기 때문에, 본 발명은 또한 개별적인 제약 조성물들을 키트 형태로 병용하는 것에 관한 것이다. 즉, 본 발명은 두개의 개별 단위들, 즉 본원에 기재된 화학식들 중 어느 한 화학식의 화합물 1종 이상을 포함하는 제약 조성물 및 상기 기재된 콜레스테롤 생합성 억제제 또는 지질저하제 1종 이상을 포함하는 별도의 제약 조성물이 병용되는 키트를 포함한다. 한 실시양태에서, 키트는 개별 성분들의 투여를 위한 지침을 포함할 수 있다. 개별 성분들이 상이한 투여 형태 (예, 경구 및 비경구)로 투여되어야만 하거나 또는 상이한 투여 간격으로 투여되는 경우에 상기 키트 형태가 특히 유리하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 조성물은 본원에서 상기 기재된 화학식의 화합물(들)과 공동투여되거나 또는 병용되어 LDL 및 VLDL 수준을 감소시킬 수 있는 1종 이상의 아실CoA:콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라제 ("ACAT") 억제제를 추가로 포함할 수 있다. ACAT는 과량의 세포내 콜레스테롤을 에스테르화하는 작용을 하는 효소이며, 콜레스테롤 에스테르화의 생성물인 VLDL의 합성 및 아포 B-100-함유 지단백질의 과다 생성을 감소시킬 수 있다.
유용한 ACAT 억제제의 비-제한적 예로는 아바시미브 ([[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]술팜산, 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르, 이전에는 CI-1011로 공지됨), HL-004, 레시미비드 (DuP-128) 및 CL-277082 (N-(2,4-디플루오로페닐)-N-[[4-(2,2-디메틸프로필)페닐]메틸]-N-헵틸우레아)를 들 수 있다. 문헌 [P. Chang et al., "Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis", Drugs 60(1), 55-93 (2000)]을 참조한다.
알츠하이머 질환, 콜레스테롤 항상성, 및 체내 콜레스테롤 수준 조절에 사용되는 약제 사이에는 복잡한 관계가 존재한다. WO 00/28981은 HMG CoA 환원효소 (3-히드록시-3-메틸글루타릴 CoA 환원효소) 억제제를 투여하여 알츠하이머 질환의 발병 위험을 감소시키는 것에 대하여 개시한다. 사용된 억제제는 로바스타틴, 프라바스타틴 또는 이들의 조합물이었다. 그러나, 심바스타틴을 사용했을 때는 유사한 상관관계가 나타나지 않았다. 또한, WO 00/31548은 HMG CoA 환원효소 억제제, 특히 스타틴을 개시한다. 흥미롭게도, 제안된 억제제는 심바스타틴으로 치료된 대상에서 알츠하이머 질환의 발병율이 감소되지 않았음을 설명하는 WO 00/28981의 결과와는 대조적으로 심바스타틴이다.
인간에서 체내 총 콜레스테롤의 절반을 넘는 양이 내인성 생합성으로부터 유도된다. HMG-CoA (3-히드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A) 환원효소는 콜레스테롤 생합성에서 초기 속도-제한 단계, 즉 HMG-CoA의 메발로네이트로의 전환을 촉매하는 효소이다. 콜레스테롤 및 트리글리세라이드는 지단백질 복합체의 부분으로서 혈류를 순환한다. 이 복합체는 밀도 초원심분리에 의해 고밀도 지단백질 (HDL), 중간 밀도 지단백질 (IDL), 저밀도 지단백질 (LDL) 및 초 저밀도 지단백질 (VLDL) 분액으로 분리될 수 있다. 간에서 합성된 트리글리세라이드(TG) 및 콜레스테롤은 VLDL로 혼입되며, 혈장으로 방출되어 말초 조직으로 전달된다. 일련의 후속 단계들에서, VLDL은 IDL 및 콜레스테롤-풍부 LDL로 변형된다. 아포지단백질 A를 함유하는 HDL은 콜레스테롤이 조직으로부터 간으로 역 운반되는데 관여하는 것으로 추정된다. 전체 콜레스테롤, 즉 고콜레스테롤혈증, 저 LDL-콜레스테롤 (LDL-C) 및 아포지단백질 B (LDL에 대한 막 운반 단백질)의 수준 상승은 인간 아테롬성경화증을 촉진한다. 유사하게, HDL-콜레스테롤 (HDL-C)과 그의 운반 복합체인 아포지단백질 A의 수준 감소는 아테롬성경화증의 발병과 관련이 있다. 심혈관성 이환율(morbidity) 및 사망율은 총 콜레스테롤 및 LDL-C의 수준과 정비례하여 변하며, HDL-C의 수준과 반비례하여 변한다. HMG-CoA 환원효소 억제제는 가장 가능하게는 LDL의 이화작용(catabolism) 및 LDL 전구체의 간 추출을 증가시키고, 효소적 콜레스테롤 합성을 차단하면서, 동시에 HD 수준을 증가시킴으로써 혈청 총 콜레스테롤 수준, LDL-C 및 아포지단백질 B를 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이러한 지질 저하 약물은 혈청 콜레스테롤 수준을 저하시키며, 심혈관계 질환 및 뇌혈관계 질환 둘 다의 발생을 감소시킨다. 예를 들어, 미국 특허 제5,831,115호, 동 제5,807,834호, 동 제5,801,143호, 동 제5,798,375호 및 동 제5,786,485호를 참조한다. 관상동맥 심장 질환의 치료 및 예방에 대하여 잘 알려진 스타틴은 콜레스테롤 생합성에서 HMG-CoA 환원효소에 의한 속도-제한 단계를 차단한다. 미국 특허 제6,465,516호를 참조한다.
알츠하이머 질환은 전형적으로는 노인성 반점의 존재 및 이 질환에 걸린 대상의 뇌의 부검에서 발견되는 신경섬유 얽힘을 병리학적인 특징으로 하지만, 이 질환의 혈관 성분들도 또한 주목되어 왔다. 이들 성분으로는 알츠하이머 질환에서 발견되는 노인성 반점의 주요 구성성분이기도 한 Aβ 단백질의 뇌 미세순환 및 혈관 침착물의 병소를 들 수 있다.
관상 질환과의 관계 외에, 혈청 콜레스테롤 농도와 알츠하이머 병의 발생 및 병리생리와의 관계가 알려져 있다. 약학 조사 결과, 높은 콜레스테롤을 가진 대상이 알츠하이머 병에 걸릴 위험이 높아진다는 것이 확인되었다[Notkola et al.,"Serum total cholesterol, apolipoprotein E epsilon 4 allele, and Alzheimer's disease, "Neuroepidemiology; 17(1) : 14-20 (1998); Jarvik etal., "Interactions of apolipoprotein E genotype, total cholesterol level, age and sex in prediction of Alzheimer's disease: a case-control study,"Neurology 45 (6): 1092-6 (1995)]. 기타 연구 결과, 아포리포 단백질(apolipoprotein)(콜레스테롤 수송 단백질)의 변형체를 코딩하는 아포리포단백질 ε4 유전자형("apoE4")을 갖는 대상이 상승된 농도의 콜레스테롤 및 심장 질환은 물론 알츠하이머병에 대한 발병 가능성을 높인다는 것이 밝혀졌다[R.Mahley, "Cholesterol transport protein with expanding role in cell biology,"Science 240,622-30 (1988); Saunders, etal.,"Association of apolipoprotein E allelee4 with late-onset familial and sporadic Alzheimer's disease,"Neurology 43,1467-72 (1993); Corder, etal.,"Gene dose of apolipoproteinE type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late-onset families," Science 261: 921-923 (1993); Jarvik, et al.,"Coronary artery disease, hypertension, ApoE and cholesterol: a link to Alzheimer's disease?"Ann. N. Y. Acad. Sci. 826: 128-146 (1997)]. apoE4 및 알츠하이머 병에 대한 제2 추정 위험 인자(α-2-매크로글로불린) 모두는 콜레스테롤의 세포 흡수에 중요한 수용체인 지질단백질 수용체 관련 단백질과 결합한다[Narita etal.,"Alpha2-macroglobulin complexes with and mediates the endocytosis of beta-amyloid peptide via cell surface low-density lipoprotein receptor-related protein, " J.Neurochem. 69 (5): 1904-11 (1997); andBlackeretal.,"Alpha-2 macroglobulin is genetically associated with Alzheimer's disease,"Nature Genetics 19: 357-60 (1998)]. 다른 연구에 따르면, 콜레스테롤은 알츠하이머 병을 갖는 대상의 뇌에 축적되고 많은 연구자들이 상기 질환의 기저가 되는 신경 퇴화를 유발한다고 여기는 Aβ 단백질의 생성을 증가시킨다[D.J. Selkoe,"Cell biology of the beta-amyloid precursor protein and the genetics of Alzheimer'sdisease,"Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology, 61,587-96 (1996); and Simons, et al.,"Cholesterol depletion inhibits thegeneration of (3-amyloid in hippocampal neurons, "Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA, 95,6460-04 (1998)].
아폴리포단백질 E 이소폼(isoform) 4 (ApoE 이소폼 4)는 알츠하이머 병에 대한 주요 유전적 위험 인자이다. 국제특허출원 제WO95/06470호는 HMG-CoA 환원효소 억제제(스타틴)을 투여해 인간에서 (ApoE 이소폼 4)을 조절함으로써 알츠하이머 병을 예방하고 치료하는 것을 개시하고 있다. ApoE의 통상의 세포 기능은 지질의 흡수 및 전달이다. ApoE 이소폼은 죽상동맥경화의 증가된 위험, 증가된 아밀로이드 반점 침적 및 알츠하이머 병의 증가된 위험에 관계한다[K. Fassbender,et al.,"Simvastatin Strongly Reduces Levels of Alzheimer's Disease p-amyloid peptidesAp42 and A (340 in vitro and invivo", Proc.Nat'lAcad. Sci. USA 98: 5856-5861 (2001)]. 국제특허출원 제WO00/28981호는 제3면에서 ApoE 이소폼 4를 갖는 환자가 콜레스테롤의 증가된 농도 및 심장 질환의 증가된 위험성을 갖는다고 기술하고 있다.
뇌에서 콜레스테롤의 농도는 시냅스 형성에 중요하고 최근의 연구에 따르면 콜레스테롤은 시냅스 형성에 제한 인자로 확인되된다. 콜레스테롤의 감소는 플라스틱 과정을 제약할 수 있고 알츠하이머 병을 전개시키는 경향을 감소시킨다. 매우 긴 축색돌기에 대한 논의는 특히 재생 중 빠른 축색돌기 성장을 위한 충분한 콜레스테롤을 공급하는 능력이다. 알츠하이머 병에 걸린 뇌는 낮은 콜레스테롤을 함유하고, 이는 멤브레인 조성, 멤브레인 유동성 및 지질 이중막 구조 및 동력학에서 알츠하이머 병 관련 변이에 기여한다. 콜레스테롤 합성의 억제제로서의 스타틴은 알츠하이머 병의 발병을 감소시킬 수 있다. 장기간의 강화작용(potentiation)은 콜레스테롤 생체합성 억제제에 의해 억제되고, 장기간의 강화 작용의 감소는 경로 특이적 지질 생성의 증가에 관계된다. 예를 들어, 축색 동기 성장은 콜레스테롤의합성이 프라바스타틴에 의해 억제될 때 멈추고, 세포체 또는 원위 축색 돌기에 콜레스테롤를 첨가할 때 다시 활성화될 수도 있다.
용어 "HMG CoA 환원효소 억제제"는 3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A를 효소 HMG CoA 환원효소에 의해 촉매화된 메발론산으로 생체 전환하는 것을 억제하는 임의의 화합물을 말한다. 상기 임의의 화합물의 억제 효과는 표준 분석에 따라 당업자들에 의해 쉽게 결정될 수 있다. HMG CoA 환원효소 억제제는 당업자들에게 알려질 것이다. 적합한 콜레스테롤 생체합성 억제제의 비제한적 실시예에는 HMG CoA 환원효소, 콜레스테롤 생체 합성에서 속도 제한적 단계의 경쟁적 억제제, 스콸렌 신타아제 억제제, 스콸렌 에폭시다아제 억제제 및 이들의 혼합물이 있다. 본 발명에 사용하기 적합한 HMG CoA 환원효소 억제제에는 프라바스타틴(예,브리스톨 마이어 스큅으로부터 입수가능한 PravacholTM) 및 미국특허 제4,346,227호에 개시된 관련 화합물 및 미국특허 제4,231, 938호 및 제4,346,227호에 개시된 로바스타틴이 있다. 일부 실시태양에서, 로바스타틴 및 프라바스타틴은 본 발명에서HMG CoA 환원효소 억제제로 사용된다. MevacorTM의 제품명으로 시판되는 로바스타틴은 HMG CoA 환원효소의 경쟁적 억제제이다.
본 발명에 사용될 수 있는 다른 HMG CoA 환원효소에는 아토르바스타틴(LipitorTM, 파이저, 뉴욕, 뉴욕) 및 기타 6-[2-(치환된-피롤-1-일)알킬]피란-2-온 및 그 유도체(예, 미국특허 제4,647,576호에 개시된 것들); 플루바스타틴(LescolTM, 노바티스, 바셀, 스위스); 플루인도스타틴(Sandoz XU-62-320); 메발로노락톤 유도체의 피라졸 유사체(예, 국제출원 제WO86/03488호에 개시된 것들); 리바스타틴 및 다른 리바스타틴 및 기타 피리딜디히드록시헵텐산(예, 유럽특허 제491226A호에 개시된 것들); 서얼(Searle's) SC 45355 (3-치환된 펜탄디오산 유도체) 디클로로아세테이트; 메발로노락톤의 이미다졸 유사체(예, 국제출원 제WO86/07054호에 개시된 것들); 3-카르복시-2-히드록시-프로판-포스폰산 유도체(예, 프랑스 특허 제2,596, 393호에 개시된 것들); 2,3-디-치환된 피롤, 푸란 및 티오펜 유도체(예, 유럽특허출원 제0221025호에 개시된 것들); 메발로노락톤의 나프틸 유사체(예, 미국특허 제4,686,237호에 개시된 것들); 옥타히드로나프탈렌(예, 미국특허 제4,499,289호에 개시된 것들); 메비놀린(로바스타틴)의 케토 유사체(예, 유럽특허출원 제0,142, 146 A2호에 개시된 것들); 및 기타 HMG CoA 환원효소 억제제가 있다.
다른 적합한 HMG CoA 환원효소 억제제로는 스타틴, 예컨대 플루바스타틴, 심바스타틴(예, 머크 앤 코아포레시션으로부터 입수가능한 ZocorTM), 아토르바스타틴, 세리바스타틴, CI-981 및 피타바스타틴(예, 일본 네그마 고와의 NK-104), 로수바스타틴; HMG CoA 신테타제 억제제, 예컨대 L-659,699((EE)-l1-[3'R-(히드록시- 메틸)-4'-옥소-2'R-옥세타닐]-3,5,7R-트리-메틸-2,4-운데카디엔); 스콸렌 합성 억제제, 예컨대 스콸레스타틴 1; 및 스콸렌 에폭시다아제 억제제, 예컨대 NB-598((E)-N-에틸-N-(6,6-디메틸-2-헵텐-4-인일)-3-[(3,3'-비티오펜-5-일)메톡시] 벤젠-메탄아민 염산염) 및 기타 스테롤 생체합성 억제제(예, DMP-565)가 있다.
또한, 본원에 사용하기 적합한 HMG-CoA 환원효소를 억제하는데 유용한 다른 화합물은 미국특허 제4,904,646호 및 제5,091,378호에 개시되어 있다. 스타틴의 예로는 AdvicorTM(로바스타틴/니아신); 세리바스타틴(BaycolTM, 바이엘사, 미국 시장에서 철수); MevacorTM(로바스타틴, 머크 앤 캄파니 인크, 라흐웨이, 뉴저지); 리바스타틴; 로수바스타틴; 피타바스타틴; 메바스타틴; 벨로스타틴; 및 ZocorTM (심바스타틴, 머크 앤 캄파니 인크, 라흐웨이, 뉴저지)가 있다. HMG-CoA 레덕타아제 억제제의 추가예로는 메발로노락톤의 피라졸 유사체, 메발로노락톤의 인덴 유사체, 3-카르복시-2-히드록시-프로판포스핀산 유도체, 6-[2-(치환된-피롤-1-일)-알킬] 피란-2-온, 이미다졸 유사체를 비롯한 헤테로사이클 유사체, 메발로노락톤의 나프틸 유사체, 옥타히드로-나프탈렌 유사체, 로바스타틴의 케톤 유사체 및 2,3-디-치환된 피롤, 푸란 또는 티오펜 화합물이 있다.
지질/콜레스테롤 생체 합성 및 대사 작용에 대한 이들의 직접적인 영향 외에도, 산화질소 신타아제의 기질과 연합한 스타틴은 혈액 뇌 방벽("BBB")을 가로질러 약물의 수송을 촉진시키는 것으로 알려졌다. 알츠하이머 병은 뇌질환이므로, 특히 유용한 제약 조성물은 본원에서 기술한 바와 같은 제1 약제는 물론 스타틴 제2 약제 및 산화질소 신타아제 기질의 제2 약제(예, L-Arg)의 조합이다. 산화질소 신타아제("NOS")로 불리는 효소군은 L-아르기닌으로부터의 산화질소를 형성하고, 생성된 산화질소는 가용성 구아닐레이트 시클라제의 내피세포 의존성 이완 및 활성, 중앙 및 말초 신경계의 신경전달 및 활성화된 대식세포 독성에 관계된다. 산화질소 신타아제는 구성 형태(cNOS) 및 유도 형태(iNOS)을 비롯한 많은 상이한 이소폼에서 발생한다. 구성 형태는 통상의 내피성 세포, 뉴론 및 기타 일부 조직에 존재한다.내피 세포 중의 구성 형태에 의한 산화질소의 형성은 통상의 혈압 조절, 내피 기능장애(예, 하이퍼리포데미아, 동맥경화, 혈전 및 재협착)의 예방에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 산화질소 신타아제의 유도형은 활성화 대식세포에 존재하는 것으로 밝혀졌고, 예컨대 다양한 시토킨류 또는 미생물 제품에 의해 관상 평활근 세포에서 유도된다. L-아르기닌과 같은 전구체 기질의 산화질소로의 전환은 NOS에 의해 효소적으로 촉매화되고, L-아르기닌의 전환에 따른 생성 부산물은 L-시트룰린이다. 본원에서 사용되는 L-아르기닌에는 모든 생체화학적 등가물(예, 염, 전구체 및 그의 기본형)이 포함된다.
일실시태양에서, 본발명은 혈류 증가량의 L-아르기닌과 실질적으로 동시에 대상의 혈류에 조성물을 도입하는 것을 포함하는 개체의 뇌 조직에 제1 약제의 전달을 증가시키는 방법을 제공한다. 다른 실시태양에서, 본발명은 혈류 증가량의 L-아르기닌 또는 혈류 증가량의 비-ecNOS NO-발생계와 실질적으로 동시에 개체의 혈류에 원하는 조성물을 도입하는 것을 포함하는 개체의 뇌 조직에 원하는 조성물의 전달을 증가시키는 방법을 제공한다.
다른 대안적 실시태양에서, 본발명의 방법에 사용된 조성물은 본원에 기술된 화학식의 화합물(들)과 함께 또는 그와 배합되어 공동투여(coadministration)되는 1종 이상의 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질("CETP")을 더 포함할수 있다. CETP는 HDL을 운반하는 콜레스테릴 에스테르 및 VLDL 중 트리글리세라이드의 교환 또는 전달에 관여한다.
적합한 CETP 억제제의 비제한적인 예로는 본원에 참고로 인용되는 국제특허출원 제WO00/38721호 및 미국특허 제6,147,090호에 개시되어 있다. WAY-121898과 같은 췌장 콜레스테릴 에스테르 가수분해효소(pCEH) 억제제는 또한 상기한 바와 같은 스테롤 흡수 억제제(들) 및 피브린산과 함께 또는 그와 배합되어 공동투여될 수 있다.
다른 실시태양에서, 본 발명의 방법에 사용된 조성물은 본원의 화학식의 화합물과 함께 또는 그와 배합되어 공동투여되는 프로부콜 또는 그 유도체(예, AGI-1067 및 미국특허 제6,121,319 및 제6,147,250호에 기재된 다른 유도체)(LDL 및 HDL 농도를 감소시킬 수 있음)을 더 포함할 수 있다.
다른 실시태양에서, 본 발명의 방법에 사용되는 조성물은 본원의 화학식의 화합물과 함께 또는 그와 배합되어 공동투여되는, 1종 이상의 저밀도 지질단백질(LDL) 수용체 활성제를 더 포함할 수 있다. 적합한 LDL-수용체 활성화제의 비제한적인 예에는 HOE-402, LDL 수용체의 활성을 직접적으로 자극하는 아미다졸리디닐-피리미딘 유도체가 포함된다[참조: M. Huettinger etal., "Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL ReceptorPathway."Arterioscler. Thromb. 13,1005-12 (1993)].
다른 대안적 실시태양에서, 본 발명의 방법에 사용되는 조성물은 본원에 기술된 임의의 화합물과 함께 또는 그와 배합되어 공동투여되는, 콜레스테롤 농도를 감소시킬 수 있는 BenecolTM 마가린에 사용되는 시토스타놀 에스테르와 같은 식물 스테롤, 식물 스타놀 또는 식물 스타놀의 지방산 에스테르를 더 포함할 수 있다. 일반적으로, 식물 스테롤, 식물 스타놀 또는 식물 스타놀의 지방산 에스테르의 총 일일 투여량은 단일 또는 2 내지 4의 분할 투여량으로 약 0.5 내지 약 20g/일일 수 있다.
다른 실시태양에서, 본 발명의 방법에 사용된 조성물은 본원의 임의의 화합물과 함께 또는 그와 배합되어 공동투여되는, 프로부콜, 토코페롤, 아스코르브산,β-카로텐 및 셀레늄과 같은 1종 이상의 항산화제 또는 비타민 B6 또는 비타민 B12과 같은 비타민을 더 포함할 수 있다. 일반적으로, 항산화제 또는 비타민의 총 일일 투여량은 단일 또는 2-4 분할 투여로 약 0.05 내지 약 10g/일의 범위일 수 있다.
다른 대안적인 실시태양에서, 본 발명의 방법에 사용된 조성물은 본원의 임의의 화합물과 함께 또는 그와 배합되어 공동투여되는, 폴리불포화 지방산(PUFA)과 같은 단구 및 대식 세포 억제제, CGS-26214(불소화 고리를 갖는 티록신 화합물)과 같은 트록신 유사체를 포함하는 티로이드 호르몬, 유전자 요법 및 재조합 단백질의 사용(예, 재조합 apo E)을 더 포함할 수 있다. 일반적으로, 이들 약제의 총 일일 투여량은 단일 또는 2-4 분할 투여로 약 0.01 내지 약 1000 mg/일의 범위일 수 있다.
파스벤더(Fassbender) 등은 심바스타틴 및 로바스타틴 단독 또는 메틸-β-시클로덱스트린과 함께의 사용을 사용한 세포간 및 분비된 Aβ의 실험실내 농도를 감소시킬 수 있고 심바스타틴의 동물 치료가 Aβ의 뇌 및 뇌척수액의 생체내 농도를 감소시킨다고 밝히고 있다.
미국특허 제6,071,899호는 내피 기능장애(예, 죽상동맥경화)을 비롯한 임의의 질환에 일반적으로 적용할 수 있거나, 알츠하이머 병과 같은 뇌의 염증성 증상을 비롯해, 효소 활성에 관련한 지질 과산화화을 비롯한 임의의 질환에 일반적으로 적용할 수 있는 화합물을 개시하고 있다(제5 칼럼, 16-29행 참조).
국제특허출원 제WO 99/38498호는 임의로 장내 콜레스테롤 흡수(예, β-시토스테롤, SCH 48461((3R, 4S)-1,4-비스-(4-메톡시페닐)-3-(3-페닐프로필)-2-아제티디-논), CP-148,623, 사포닌, 네오미신 및 ACAT 억제제)을 차단하는 스타틴, 담즙산 흡착제(sequestrant) 또는 약제와 같은 콜레스테롤 농도 저하제와 함께, 플라스마-트리글리세라이드 농도 저하제(예, 피브레이트)를 투여함으로써 알츠하이머 병을 예방하거나 치료하는 방법을 개시하고 있다.
미국특허 제5,767,115호 제5,624,920호, 제5,688,990호, 제5,656,624호 및 제5,688,787호는 각각 콜레스테롤을 낮추거나 포유류 동맥 벽에서 콜레스테롤 함유 상처의 형성을 억제하는데 유용한 히드록시-치환된 아제티디논 화합물 및 치환된 β-락탐 화합물을 개시하고 있지만, 알츠하이머 병의 치료에 대해서는 개시하고 있지 않다.
심바스타틴은 β-아밀로이드 펩티드 가령 기니 피그에서 Aβ42 및 Aβ40 (실험실내 및 생체내)의 농도를 감소시키는데 사용되어 왔다. 문헌(Wolozin, B.et al., Arch. Neurol. 57: 1439-1443,2000)에는 HMG-CoA 레덕타아제 억제제로 치료된 대상 군의 분석이 기재되어 있다. 저자들은 다른 약물을 복용한 대상에서보다 이들 대상에서 알츠하이머 병의 발병률이 60-73% 낮은 것으로 보고하고 있다. 이 연구에서, 인과 관계가 확립될 수 없었다. 문헌(Jick,H.et al., The Lancet 356: 1627-1631,2000)은 또한 대상의 기록을 검토하고, 50세 이상의 개체에서, 스타틴의 투여가 알츠하이머 병 및 기타 증상을 비롯한 치매의 실질적인 감소 위험과 관계됨을 밝혔다. 유사하게, 아실-CoA: 콜레스테롤 아실트란스페라제(ACAT) 억제제가 래트, 기니 피그 및 래빗을 비롯한 다양한 동물 모델에서 플라스마 콜레스테롤을 감소시키는데 사용되어 왔다(Tanakaetal., J. Med. Chem. 41: 2390-2410,1998 ; Junquero et al., Biochem. Pharmacol. 61: 97-108, 2001). ACAT 억제제의 예로는(단 이하의 예들에 국한되는 것은 아님) 글리벤클라미드, CI-976(PD128042), NTE-122, 지방산 아닐라이드, F12511, 아바시미브, TS-962(HL-004), N-클로로설포닐 이소시아네이트 및 유도체, SR-9223i, 피리피로펜, PD-132301, PD-132301-2, DUP-128, YM-17E, BW447A, 알츠하이머 병 6591, CL-277,082, 멜린아미드, 히드록시페닐 우레아 유도체, R-106578, 아미드 또는 우레아 부분을 갖는 인돌린 유도체, 57-118, 58-035, CI-999, CI-1011, N-알킬-N-[(플루오로페녹시)벤질]-N'-아릴우레아 및 유도체, SKF-99085, EAB309, N-알킬-N-(헤테르아릴-치환된 벤질)-N'-아릴우레아 및 유도체, F-1394, N-알킬-N-비페닐일메틸-N-아릴 우레아 및 유도체, CL 277,082, CL 283,546, CL 283,796, CP-113,818, CP-105,191, 폴리아세틸렌 유사체-파낙시놀, 파낙시돌, 파낙시디올 및 파낙시트리올, T-2591, 4,4-비스 (트리플루오로메틸) 이미다졸린 및 유도체, FR145237, FRlS6054, FR129169, 나린게닌, 울모이돌, 23-히드록시우르솔릭산, 27-트란스-p-코우마로일옥시우르솔릭산, 27-시스-p-코우마로일옥시우르솔릭산, 트리테르펜 및 유도체, N-(4,5-디페닐티아졸-2-일)-N-아릴 또는 알킬(티오) 우레아 및 유도체, N-(4,5-디페닐티아졸-2-일) 알칸아미드 및 유도체, RP73163, RP64477, 디아릴-치환된 헤테로고리 우레아 및 유도체, 헤테로고리 아미드 및 유도체, 티오알데히드와 1,3-디엔과의 헤테로-디엘-알데르 반응으로부터 유도된 시클릭 설파이드, E5324, (+/-)-2-도데실-알파-p-헤닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세타미드의 테트라졸 아미드 유도체, 에피코클리오퀴논 A, 아크릴 (디페닐에틸) 디페닐아세타미드, 2-(1,3-디옥산-2-일)-4,5-디페닐-lH-이미다졸 및 유도체, N-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일) 아미드 유도체, FCE 27677, ERI-BP002-A, TMP-153, 1,2-디아릴에틸아민의 아미드 및 유도체, F-1394, N-(4-옥소크로만-8-일) 아미드 유도체, 테르펜돌, 단쇄 세라미드 및 디히드로세라미드, FY-087,447C88, 시클란델레이트, 3-퀴놀우레아 유도체, N-페닐-6, 11-디히드로벤즈[b,e]옥세핀-ll-카르복사미드 및 관련 유도체, 집세틴, AS-183, AS-186, 2,6-이치환-3-이미다졸릴벤조피란 유도체, 라테리틴, 2-(알킬티오)-4,5-디페닐-IH-이미다졸 유도체, 글리소프레닌, 아카테린, U-73482, 푸르팍틴 및 클로르프로마진이 있다.
아밀로이드 억제제(항아밀로이드 요법)
요법 개재를 위한 다른 중요한 표적은 APP를 Aβ로 전환하는 반응기구이다. 특히, β 및 감마-세크레타제의 하향 조절 및 알파-세크레타제(Aβ 펩티드내에서 쪼개짐)의 상향 조절은 Aβ 펩티드의 생성을 억제할 것이다. β-세크레타제 또는BACE는 일부 기에 의해 동정되어 왔고, 아스파르틸 프로테아제 효소이다. 그러나, 감마-부위 APP 가공 효소, 감마-세크레타제의 분자 동정은 여전히 결정될 필요가 있다. 프레세닐린이 APP의 감마-세크라타제의 절단에 필요하다는 것은 명확하다. Aβ 분비는 프레세닐린 1이 결여된 뉴론에서 거의 완전히 봉쇄된다. 프레세닐린의 기능에 대한 많은 가능성이 있다.(1) 이들은 APP의 γ-세크레타제 분획의 세포간 트라피킹(trafficking) 및 분류를 위해 필요할 수 있다. (2) 이들은 γ-세크레타제 쪼개짐에 대한 공동 인자로 기능할 수 있다(C. Haass, et al., Science 286,916-19 (1999); MS Wolfe, etal., Biochemistry 38,4720-27(1999); T. Bayer, etal., Brain Pathology 11,1-11 (2001); B. De Strooper, et al., Nature 391,387-91 (1998)). 또한, WO 2003/103652 및 WO 2003/103653 참조.
γ-세크레타제는 Aβ의 C-말단에서 쪼개지고, Aβ. Aβ42의 병원성 42-아미노산 형태(가용성 독성 피브릴을 형성하고 노화된 반점에 축적)를 발생시키는 주원인이된다[M. Hutton,et al., Essays Biochem. 33,117-31 (1998); R. L. Nussbaum and C. E.Ellis, N. Engl. J. Med. 348 (14), 1356-64 (2003); T. Iwatsubo, etal., Neuron 13,45-53 (1994), W. P.Esler and M. S. Wolfe, Science 293, 1449-54 (2001)]. APP의 통상의 기능은 알려진 바 없지만, 뇌에서 주로 발현되고, 세포 부착, 시냅스 성장 및 신경 손상에 관여하는 것으로 추정된다.
아밀로이드-β는 집합종[모노머성 아밀로이드-β, 가용성 올리고머성 아밀로이드-β, 가용성 프로토피브릴, 아밀로이드-β, 확산 아밀로이드, 밀집 아밀로이드 및 신경염증성 또는 노인성 아밀로이드(이들 두 아미노이드는 알츠하이머 병의 병인성 진단성 특질임)]의 연속체를 형성한다. 그러나, 피브릴 또는 반점 형성과 독립적으로, 아밀로이드-β는 멤브레인 잠재성 및 발생, 시냅스 전달, 시냅스 가소성 및 학습을 변경할 수 있다. 아밀로이드-β, 특히 아밀로이드-β 1-42는 신경 독성인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 아밀로이드-β 그 자체는 유의적인 약물 표적을 나타낸다. 최근, 반점 그 자체는 올리고머 또는 프로토피브릴보다 덜 독성인 것이 입증되었다. Aβ의 이들 올리고머 형태는 신경 세포 사망이 시작되는 때의 질환의 제1 단계의 원인일 수 있다. 또한, 다음과 같은 문헌 참조: WO 03/050073호; WO 03/047576호; WO 03/045378호; WO 03/043987호; WO 03/043975호; WO 03/043618호; 미국특허 제6,569,851호; WO 03/040096호; 미국특허 제6,552,013호; WO 03/037325호; WO 03/030886호; WO 03/029169호; EP 1,298,436호; WO 03/027068호; 미국특허 제6,528,505호; WO 03/020370호; 미국특허 제6,509,331호; WO 03/006453호; WO 03/006423호; WO 03/006021호; WO 03/006013호; 미국특허 제6,509,331호; 미국특허 제6,486,350호; WO 03/002122호; 미국특허 제6,476,263호; WO03/000261호; WO 02/100856호; WO 02/100820호; WO 02/100818호; WO 02/100410호; WO 02/100399호; WO 02/098849호; WO 02/094768호; 미국특허 제6,476,263호; WO 02/076440호; 미국특허출원 제2002/16320 Al호; 미국특허 제6,329,163호; WO 00/202520호; WO 00/202518호; WO 00/202512호; WO 00/202506호; WO 00/202505호; 미국특허 제6,284,221호; 미국특허 제6,221,645호; WO 00/175165호; WO 00/170672호; 미국특허 제6,262,302호; 미국특허 제6,191,166호; 미국특허 제6,262,302호; 미국특허 제6,153,652호; WO 96/40885호; 미국특허 제5,942,400호; 미국특허 제5,744,346호; 및 WO 98/21589호.
밀집한 마이크로스피어 또는 스페론은 시험관 내에서 파열할 때 또는 실험 동물에 주입될 때 반점으로 바뀔 수 있다.(P. Averback, J. Alzheimer's Disease 1, 1-34 (1998)). NX-D2858 화합물 (니목스 파마슈티컬 코아포레시션, 도발, 퀘백, 캐나다)은 스페론이 노화 반점으로 변형하는 것을 차단하고, 알츠하이머 병의 진전을 멈추게 하거나 늦출 수 있다(미국 공개 출원 제2003-0083298호). 본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 다른 화합물은 AteroidTM(헌터-플레밍) 및 관련 뮤코폴리사카라이드(예, 알츠하이머 병의 치료에 적합하다고 기술된, 2,400 Da와 동일한 평균분자중량을 갖는 글리코사미노글리칸)이다(EP 1,181,024호).
다른 화합물은 아밀로이드 침적을 차단함은 물론 아밀로이드 베타 단백직의 세포에 대한 세포독성을 예방하고 따라서 알츠하이머 병과 같은 피브릴로형성 질환을 치료하는 것으로 기술된 인돌-3-프로피온산(OxygonTM, 민드셋)이다.(미국특허 제6,395, 768 Bl호). 적합한 아밀로이드 집합 억제제는 또한 콘팜 AB로부터 입수가능한 류마콘을 포함한다.
추가의 예로는 각종 폴리사카라이드 화합물을 들 수 있다(미국특허 제6,607,758호, WO 03/013442호, US 2002/197692호, US 2002/150637호 및 CA 2,323, 090호).
또다른 방법은 새로운 착화제에 의해 예시된다["Targeted pharmacological depletion of serum amyloid P component for treatment of human amyloidosis." M. B. Pepys, et al., Nature 417 (6886), 254-59].
아밀로이드-형성 억제제
본 발명은 아밀로이도증 관련 질환 상태를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 아밀로이드증 관련 질환 상태가 치료되거나 예방되도록 피브릴성 또는 가용성 Aβ의 농도를 감소시키는 치료 유효량의 약제를 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시태양에서, 아밀로이드형성 단백질 및 기저 멤브레인의 성분간의 상호작용을 억제함으로써 아밀로이드 침적을 억제하는 것에 적어도 부분적으로 기초한다. 기저 멤브레인의 성분은 글리코프로테인 또는 프로테오글리칸(예, 헤파란 설페이트 프로테오글리칸)이다. 본 발명의 방법에 사용된 치료제는 기저 멤브레인 성분이 아밀로이드 형성 단백질 상의 표적 결합 부위에 결합하는 것을 방해함으로써 아밀로이드 침적을 억제할 수 있다. 일부 측면에서, 본 발명의 방법은 아밀로이드 침적을 억제하는 치료제를 대상에게 투여하는 것을 포함한다. "아밀로이드 침적의 억제"는 아밀로이드 형성의 예방, 진행중인 아밀로이드증을 갖는 대상에서 추가적인 아밀로이드 침적의 억제 및 진행중인 아밀로이드증을 갖는 대상에서 아밀로이드 침적의 감소를 포함한다. 아밀로이드 침적의 억제는 비치료 대상과 관련하여 또는 치료에 앞서 치료 대상과 관련해 결정된다. 아밀로이드 침적은 아밀로이드형성 단백질과 기저 멤브레인의 성분간의 상호 작용을 억제함으로써 억제된다. "기저 멤브레인"이라 함은 라미닌, 콜라겐 IV형, 피브로넥틴 및 헤파린 설페이트 프로테오글리칸("HSPG")을 비롯해 글리코프로테인 및 프로테오글리칸을 포함하는 세포외 매트릭스를 말한다. 한 실시태양에서, 아밀로이드 침적은 아밀로이드 형성 단백질과 설페이트화 글리코사미노글리칸(HSPG)간의 상호 작용을 방해함으로써 억제된다. 설페이트화 글리코사미노글리칸은 모든 형태의 아밀로이드에 존재하는 것으로 알려져 있고(Snow, etal. Lab. Invest. 56, 120-23 (1987) 참조), HSPG 침적은 아밀로이드증의 동물 모델에서 동시 발생한다(Snow,et aL Lab. Invest. 56,665-75 (1987) 참조).
본 발명의 치료 화합물이 아밀로이드형성 단백질과 기저 멤브레인의 글리코프로테인 또는 프로테오글리칸 성분간의 상호작용을 억제하는 능력은 미국특허 제5,164,295호에 개시된 것과 같은 실험관 내 결합 분석에 의해 평가될 수 있다. 대안적으로, 아밀로이드 형성 단백질에 결합하거나 아밀로이드 형성 단백질(예, Aβ)에 기저 멤브레인 성분(예, HSPG)의 결합을 억제하는 화합물의 능력은 가용성 단백질(예, Aβ)이 화합물과 인큐베이션되는 질량분석법을 사용해 측정할 수 있다. 예컨대 Aβ에 결합하는 화합물은 단백질의 질량 스펙트럼에서 변화를 야기할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 치료제는 아밀로이드 형성 단백질에서 기저 멤브레인 글리코프로테인 또는 프로테오글리칸을 위한 결합 부위와 작용하여, 아밀로이드 형성 단백질의 기저 멤브레인 성분과의 결합을 억제할 수 있다. 기저 멤브레인 글리코프로테인 및 프로테오글리칸은 라미닌, 콜라겐 IV형, 피브로넥틴 및 HSPG를 포함한다. 한 실시태양에서, 치료제는 아밀로이드형성 단백질과 HSPG간의 상호작용을 억제한다. 아밀로이드형성 단백질에서 HSPG에 대한 일치된 결합 부위 주제가 기술되어 있다(Cardin and Weintraub, Arteriosclerosis 9,21-32 (1989) 참조).
금속 킬레이터
Zn2+는 발작, 허혈증, 외상 및 알츠하이머 병에서 관찰되는 신경퇴행성 진행을 매개한다. Zn2+는 알츠하이머 병에서 신경 퇴행에 기여할 수 있는, 알츠하이머 병에서 세포외 반점 및 퇴행성 뉴론에서 관찰된다. 알츠하이머 병과 관련한 네오코텍스의 산화성 손상은 금속 이온(예, 아연 및 구리)의 점진적인 형성의 결과일 수 있다. 구리 및 아연은 알츠하이머 대상에서 β-아밀로이드 반점에서 특히 높은 농도로 존재한다. 상기 두 금속은 필수적이나, 보통 매우 소량이 필요하고 과도한 금속은 방출된다. β-아밀로이드는 용존 산소를 과산화수소로 전환하고, 이는 세포 손상을 일으키는 것으로 추정된다. 금속 킬레이터를 사용해 산화 부담을 줄일 수 있다. 클리오퀴놀(항생성이고 생체이용가능한 Cu/Zn 킬레이터)로 치료된 APP 형질전환 마우스에서, 치료 수개월 후에 Aβ 침전의 현저한 감소가 발생했다. 아연 및 다른 2가 양이온은 Aβ 축적에 필요한 것으로 보인다. 따라서, 금속 킬레이트화가 Aβ 축적을 예방하거나 축적된 집합체를 파괴함으로써 알츠하이머 병의 치료에 치료 효과를 가질 수 있다. 실험실에서, 구리-아연 킬레이터 클리오퀴놀은 알츠하이머 병의 대상으로부터 사후의 뇌 조직에서 아밀로이드-베타 침전물을 용해할 수 있다. 클리오퀴놀(항생성이고 생체이용가능한 Cu/Zn 킬레이터)로 치료된 APP 형질전환 마우스들에서, 치료 수개월 후에 Aβ 침전의 현저한 감소가 발생했는데, 새로운 연구는 이들 결과를 유전적으로 아밀로이드-β를 과잉 생산하기 쉬운 마우스에게 확장한다. 클리오퀴놀은 9주에 걸쳐 아밀로이드 침전물을 반으로 줄이고, 부작용은 없었다. 또한, 클리오퀴놀로 치료된 마우스는 행동 평가 스케일상에서 유의적으로 증가된 점수를 나타냈다. Zn에 대한 클리오퀴놀의 친화성은 나노몰 범위이고, 그 반면에 Zn2+에 대한 Aβ의 친화성은 낮은 마이크로몰 범위이다. 클리오퀴놀은 항생제로서 FDA에 의해 승인되었지만, 비타민 B-12의 손실을 비롯한 부작용으로 인해 약 30년 전에 시작에서 퇴출되었다. 항생제 클리오퀴놀(5-클로로-7-요오도-8-히드록시퀴놀린 또는 요오도클로르히드록시퀸, 공지된 구리/아연 킬레이터)은 인간에서 상당히 매우 내성있는 약물이고, 현재 알츠하이머 병에 대한 II 단계 임상 시험 중에 있다(T. E. Golde, J. Clin.Invest. HI, 11-18 (2003)). 클리오퀴놀은 시험관 내에서 구리 및 아연을 킬레이트화하고, 마우스 모델에서 Aβ 침전을 감소시킨다. 더욱이, 알츠하이병에 걸린 32 대상에서 무작위, 이중-블라인드, 플라세보-조절 임상 시험으로부터의 중간 결과, 이 약물이 대부분의 중증 군에서 인지력의 감소 속도를 늦추는 것이 암시된다.
적합한 구리/아연 킬레이터는 PN 제롤리마토스 SA로부터 입수가능한 클리오퀴놀을 포함한다. 예비적인 긍정적인 결과는 B-12로 보충된 클리오퀴놀이 알츠하이머병을 갖는 인간에서 유용한 것으로 보이는 인간 임상 시험에 의해 발생되었다(Bush,et al., Proc. Nat'lAcad. Sci. USA 99, 7317-19 (1999), 미국 공개특허출원 제2002/0,025,944호). 또한, 하기 문헌 참조["Treatment with a copper-zinc chelator markedly and rapidly inhibits beta-amyloid accumulation in Alzheimer's disease transgenic mice. "R. A. Cherny, etal., Neuron 30,665-76 (2001); and "The galvanizationof P-amyloid in Alzheimer's disease" A. I. Bush and R. E. Tanzi Proc.Nat'l Acad. Sci. USA 99, 7317-19 (2002)].
판퀴논(4,7-페난트롤린-5,6-디온)은 여태까지 아메바증과 같은 다양한 질환의 치료에 사용되어 왔다. 그러나, 기억 증진의 치료 또는 예방을 위한 그 사용이 제안되어 왔다. 판퀴논은 시바-게이지에 의해 Entobex TM으로 시판되고 있다. 또한, 판퀴논은 클리오퀴놀과 동일한 군에서 금속 킬레이터이다. 본 발명에 따르면, 기억 손상의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물의 제조를 위한 판퀴논의 사용이 제공된다.
알츠하이머 병의 행동 관리
또한, 알츠하이머 병에 걸린 환자는 질병의 진행과 관련한 행동 장애에 대한 치료를 받을 수 있다. 그러한 치료는 파라노이아, 망상 및 환각과 같은 정신 증상 및 관련된 또는 독립된 흥분, 소리지르기, 호전성 또는 폭력성을 감소시키고 그에 따라 환자의 안락 및 안정을 증가시키는 것으로 의도된다. 항정신질환제 및 항우울제가 정신 증상을 가진 환자에게 간헐적으로 사용될 수 있다.
벤조디아제핀은 긴급 안정을 위해 간단하고 사려깊게 사용될 수 있지만, 그렇지 않다면 정신 착란을 일으키고 기타 인지 능력을 손상시킬 수 있기 때문에 피해야 한다. 리튬(Eskalith), 중심 활성 β-아드레날린성 차단제, 카바마제핀(TegretolTM, 시바-게이지 파마슈티칼, 현재 노바티스, 바셀, 스위스) 및 발프로에이트(Depakene)가 감정의 불안정 및 공격적인 분출의 치료에 경험적으로 사용되어 왔다. 또한, 레스페리돈이 알츠하이머 병에 관련된 정신병에 사용될 수 있다. 올란자빈, 세르틴돌 및 퀘티아핀이 또한 사용될 수 있다. 다른 추가의 예로는 트라조돈, β 차단제, 프로프라놀롤, 메토프롤롤 및 핀도톨(특히, 치매에 걸린 흥분 환자에 대해)이 포함된다. 수컷 환자가 강요성이고 억제하지 않은 성적 거동(전두엽 치매에 걸린 환자의 특정 문제)을 나타내는 경우, 메드록시프로게스테론 및 관련 호르몬제가 사용될 수 있다. 또한, 글리코사미노글리칸 폴리설페이트(AteroidTM)가 노인성 치매에서 우울성 증상을 호전시킬 수 있다(Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 13,977-81 (1989)).
또한, 무감동의 치료가 고려된다. 정신자극성 CD-암페라민(메틸페미데이트), 아만타딘(SymmetrelTM, 듀판 멀티-소스 프러턱츠, 윌밍톤, 델라웨어주), 브로모크립틴 및 부프로프리온과 같은 도파민제가 심각한 무감동의 치료에 유용하다(A. E.Wallace,et al.,"Double-blind, placebo-controlled trial of methylphenidate in older, depressed, medically illpatients."Am. J. Psychiatry 152,929-31 (1995)).
SSRI가 우수한 부작용 프로파일때문에 초기 치료제로 종종 선택된다. 일일 1회 복용이 적합할 수 있다. SSRI의 예로는 플루옥세틴(ProzacTM, Pulvules, Dista, 일라이 일리, 인디아노폴리스, 인다아나주), 파록세틴, 세르트랄린, 부프로피온 및 벤라각신을 들 수 있다. 삼중 고리 및 헤테로고리 약제 중에서, 이론적 추리 및 임상 경험에 따르면 현저한 항콜린 활성을 갖는 약제(예, 아미트립틸린, 이미프라민)을 피할 것이 암시된다. 잔존하는 약제 중에서, 노르트립틸린에 대한 시료 용량 전략이 주어진다. 또한, MAOI가 다른 약제(트라닐시프로민 및 페넬진이 예이다)의 복용에 반응이 없거나 복용할 수 없는 개체에 대해 고려된다.
수면 장애가 치매 그 자체 외에 다른 정신 증상 없이 일어날 때, 일부 임상 의학자는 트라조돈 또는 졸피뎀을 처방한다. 벤조디아제핀(예, 로라제팜 또는 옥사제팜) 및 클로랄 수화물이 사용될 수 있다. 특히 트리아졸람은 기억상실과의 연관성으로 인해 치매에 걸린 개체에 대해 권장된다. 대부분의 의사의 처방전 없이 구입할 수 있는 수면제에서 발견되는 디펜히드라민이 일부 임상 의학자에 의해 사용되나, 그의 항콜린성으로 인해 치매에 걸린 환자에 대해 차선책으로 고려된다.
치매에 걸린 일부 개체는 부적합한 농담을 하고, 개인 청결을 무시하고, 이방인과의 필요 이상의 친밀함을 보이거나 사회적 행동의 통상적인 규칙을 무시하는 것을 비롯해 억제되지 않은 거동을 나타낸다. 간혹, 이들은 폭력에 의해 다른 사람들에게 해를 줄 수 있다. 자살 거동이 자신의 결점에 대해 인식하기 쉽고 행동 계획을 고안할 수 있는(그리고 수행할 수 있는) 약간 손상된 개체에서 특히 발생할 수 있다. 근심이 매우 통상적이고, 일부 환자는 "민감 반응"(관습 또는 환경 변화와 같은 비교적 작은 스트레스에 대한 과민한 감정 반응)을 나타낸다. 신경식물적 변화를 수반하거나 수반하지 않는 우울증이 매우 흔하다(우울증에 독립적으로 수면 장애가 일어남). 특히 박해의 테마(예, 위치가 잘못된 소유물이 도난당했다는 믿음)을 비롯한 환각이 발생할 수 있다. 익숙한 사람들을 익숙하지 않은 사람으로 잘못 인식하는 경우(또는 그 반대)가 종종 발생한다. 환각이 모든 감각 양식에 일어날 수 있지만, 시각적 환각이 가장 흔하다. 일부 환자는 "선다우닝"으로 종종 불리는 저녁 시간 동안 불안(또는 다른 행동 혼란)의 정점을 보인다.
착란은 종종 치매에 부가되는데, 이는 근간을 이루는 뇌 질환이 약물의 효과 또는 동시발생하는 일반 의약 증상에의 민감성을 증가시키기 때문이다. 치매에 걸린 개체는 또한 지적 결함 및 관련 문제를 악화시킬 수 있는 정신사회적 스트레스 요인(예, 입원, 사별)에 특히 민감할 수 있다.
치매는 때때로 걷기의 어려움, 분명치 않은 말 및 각종 비정상적 움직임을 포함할 수 있는 운동성 장애를 수반할 수 있다. 다른 신경 증상(예, 간대성 근경련 및 발작)이 또한 발생할 수 있다.
수컷 환자가 강요성이고 억제하지 않은 성적 거동(전두엽 치매에 걸린 환자의 특정 문제)을 나타내는 경우, 메드록시프로게스테론 및 관련 호르몬제가 종종 권장되나(H. Kyomen, etal.,"The use of estrogen to decrease aggressive physical behavior in elderly men with dementia."J. Am.Geriatr. Soc. 39, 1110-12 (1991); S. S. Rich, etal.,"Leuprolide acetate for exhibitionism in Huntington's disease."Mov. Disord. 9, 353-57(1994) ; P. G. Weiler,et al.,"Propranolol for the control of disruptive behavior in senile dementia. "J. Geriatr.PsychiatryNeurol. 1,226-30 (1988)), 현재 일부 경우들만이 이 권장을 뒷받침한다.
노인성 치매에 걸린 글리코사미노글리칸 폴리설페이트(예, AteroidTM)가 노인병 환자에서 우울성 증상들에 작용한다(Prog.Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 13,977-81 (1989)). 무감정의 치료에 관계된 문헌은 매우 드물다. 정신자극제(d-암페타민 메틸페니데이트), 아만타딘, 브로모크립틴 및 부프로피온과 같은 도파민제가 심각한 무감정에 유용하다는 증거가 있으나, 유력한 보고에 따르면 효능 연구가 권장된다고 보고되고 있다(A. E. Wallace,et al.,"Double-blind, placebo-controlled trial of methylphenidate in older, depressed, medically illpatients."Arn. J Psychiatry 152,929-31 (1995)). 또한, 정신자극제가 심한 일반 의학 증상을 갖는 노인 개체에서 우울증의 치료에 대한 일부 지지를 받고 있다(P.Pickett, et al.,"Psychostimulant treatment of geriatric depressive disorders secondary tomedical illness."J. Geriatr. PsyclziatryNeurol. 3,146-51 (1990); L. W. Lazarus, et al.,"Methylphenidate and nortriptyline in the treatment of poststroke depression: a retrospectivecomparison."Arc} Z. Phys. Med. Rehabil. 75,403-06 (1994); T. R. Price, etal.,"Safety and efficacy of ECT in depressed patients with dementia: a review of clinicalexperience."Convulsive Ther.5, 1-74 (1989)).
SSRI가 우수한 부작용 프로파일때문에 초기 치료제로 종종 선택된다. 일일 1회 복용이 적합하다. SSRI의 예로는 플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린, 부프로피온 및 벤라각신을 들 수 있다. 삼중 고리 및 헤테로고리 약제 중에서, 이론적 추리 및 임상 경험에 따르면 현저한 항콜린 활성을 갖는 약제(예, 아미트립틸린, 이미프라민)을 피할 것이 암시된다. 잔존하는 약제 중에서, 노르트립틸린에 대한 시료 용량 전략이 주어진다.
삼중 고리 및 헤테로고리 약제 중에서, 이론적 추리 및 임상 경험에 따르면 현저한 항콜린 활성을 갖는 약제(예, 아미트립틸린, 이미프라민)을 피할 것이 암시된다. 잔존하는 약제 중에서, 노르트립틸린, 데시프라민 및 트라조돈에 대한 시료 용량 전략이 주어진다.
우울증은 치매에 걸린 환자에서 흔하다. 우울증에 걸린 환자는 자살의 잠재성에 대하여 사려깊게 평가되어야 한다. 우울증은 생활 상태 또는 자극-유발 치료의 증가에 반응할 수 있으나, 신경식물적 증상의 완전한 보충이 있거나 없거나를 떠나서 심각하거나 꾸준한 우울증이 있는 환자는 항우울제를 치료 받아야 한다. 치매에 걸린 환자에 대한 항우울제의 효능에 대한 형식적인 평가는 제한되지만, 그의 사용을 지지하는 상당한 임상적 증거가 있다. 약제 중에서의 선택은 부작용 프로파일 및 환자의 특성에 기초한다. MAOI가 다른 약제(트라닐시프로민 및 페넬진이 예이다)의 복용에 반응이 없거나 복용할 수 없는 개체에 대해 고려된다.
치매 중의 수면 장애의 치료는 치매에 걸린 환자에게서 불명증, 단속적인 수면 및 야간 소동의 빈도 및 중증도의 경감에 목적이 있다. 상기 목적들은 환자의 안락을 증가시키고 가족 및 보호자에 대한 방해를 줄이는 것이다. 수면 장애는 치매에서 흔하고(Satlin A : Sleep disorders in dementia. Psychiatr. Ann. 24,186-90 (1994); C. C. Hoch,et al.,"Sleep patterns in Alzheimer, depressed, and healthyelderly."West J. Nurs. Res. 10,239-56 (1988)), 약물 시험에 대한 필요가 의학 부작용의 위험보다 중하도록 항상 파괴적인 것은 아니다. 수면 장애가 치매 그 자체 외에 다른 정신 증상 없이 일어날 때, 일부 임상 의학자는 트라조돈 또는 졸피뎀을 처방한다. 벤조디아제핀(예, 로라제팜 또는 옥사제팜) 및 클로랄 수화물이 일부의 경우에 사용될 수 있다. 특히 트리아졸람은 기억상실과의 연관성으로 인해 치매에 걸린 개체에 대해 권장된다. 대부분의 의사의 처방전 없이 구입할 수 있는 수면제에서 발견되는 디펜히드라민이 일부 임상 의학자에 의해 사용되나, 그의 항콜린성으로 인해 치매에 걸린 환자에 대해 차선책으로 고려된다.
영양 보충: 비타민 B12, 호모시스테인
기억을 증가시키는 피롤리돈 또는 피롤리딘 유도체가 EP 239500호, EP 165919호, BE 892942호, 미국특허 제5,102, 882호, EP 296978호, EP 296979호에 제안되어 있다. 단기간 기억의 손상의 치료를 위한 피리딘 유도체가 미국특허 제4,448,779호에 개시되어 있다. 성인들에게서 지력 감소를 치료하기 위한 콜린 유도체가 EP 201623호에 제시되어 있다. 학습에 관계되는 과정들의 증가를 위한 인돌 또는 인돌린 유도체가 EP 241006호, JP 6107544호, 미국특허 제5,494,928호, WO 97/47598호 및 미국특허 제4,778,812호에 개시되어 있다. 기억 기능을 증가시키기 위한 필로카르딘 유도체가 미국특허 제4,977,176호에 기술되어 있다. 인지력을 증가시키기 위한 글리신 함유 조성물이 미국특허 제5,731,349호에 기술되어 있다. 지력 쇠퇴를 치료하고 지력을 호전시키기 위한 펩티드 유도체가 미국특허 제5,439,930호, RU 2099078호 및 WO 95/15310호에 기술되어 있다. 연령 관련 기억 손상의 치료를 위한 크산틴 유도체가 WO 94/19349호에 기술되어 있다.
신경전달자의 자극 유도 방출을 개선시키는 화합물(특히 아세틸콜린)이 또한 기억 손상을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 그러한 예로는, 2-벤질-2-프로필 2- 아미노-2-R-아세테이트 유도체(EP 293351호에 개시), 1-(4-클로로페닐)-2-메틸-2-프로필 2-아미노-3-메틸-부타노에이트(GB 2205097호에 개시), 폴리시클릭 헤테로 방향족 유도체(미국특허 제5,300,642호에 개시), 5-페닐-4,4-디메틸-3-옥소 또는 히드록시-펜틸아민 유도체(EP322391호에 개시), 1-옥사-8-아자스피로(4.5) 데칸 유도체(EP 491562호에 개시), 아자시클릭 및 아자비시클릭 히드록시 아민의 유도체(WO 94/00448호에 개시), 할로겐화 방향족 유도체(EP 627400호에 개시), 아시클릭 및 시클릭 아미드의 유도체(WO 95/29909호에 개시), 카바모일옥시프로필아민 또는 카바모일옥시에틸아민 유도체(WO 96/08468호에 개시)가 있다.
카이네이트 수용체의 기능을 조절하는 화합물이 기억력을 증가시키기 위해 사용될 수 있다(예, 알킬 카르복시 아미노산, 예컨대 (2S,4R)-4-메틸 글루탐산)(WO 96/25387호).
소마토스타틴 및 성장 호르몬 방출 인자와 같은 히포탈라믹 히포피시오트로픽 호르몬이 학습력을 증가시킬 수 있다(EP 326381호).
우론산이 기억력의 증가와 같이 일반적으로 뇌 기능을 증가시킬 수 있다(DE2555010호).
스피로(N'-메틸-4'-피페리딜)-N-에틸-숙신이미드(콜린유사성, 진통 및 진정 활성을 갖는 파라심파티코미메틱 물질)을 투여시 기억력의 호전이 발생한다(미국특허 제4,481,206호).
WO 98/33498호는 인식 장애로 고통받는 포유류의 치료를 위한 브레플레이트 또는 그의 유사 화합물의 용도를 개시하고 있다. 브레플레이트 또는 그의 유사 화합물은 신경 세포의 장기적인 잠재성을 증가시킨다. 적합한 모노아민 재흡수 억제제는 NS-2330을 포함한다. 적합한 누트로픽 약물에는 옥시라세탐(ISF소시에타 퍼 아지오니로부터 입수가능), 프라미라세탐(워너 램버트 캄퍼니로부터 입수가능), 이데베논(타케다 케미칼 인즈, 주식회사로부터 입수가능), 아납소스(ASAC 파마슈티칼즈 인터내셔날로부터 입수가능), 네브라세탐(보애린저 인젤하임 코아포레이션으로부터 입수가능), JTP-2942(일본 코다코 인크로부터 입수가능), 파소라세탐(니뽄 신야꾸 주식회사로부터 입수가능), 바코사이즈(센트럴 드러그 리서치 인스터튜트로부터 입수가능), 알젠(바-이얀 대학으로부터 입수가능), KA-672(닥터 윌마 슈바베 게엠바하 앤 캄파니로부터 입수가능), 알랍티드(VUFB로부터 입수가능), IQ-200, ALE-26015(알렉스 팜-에코 엘피로부터 입수가능) 및 이들의 조합물이 있다.
유용한 도파민 수용체 작용제는 스페라민이다. 유용한 AMPA 수용체 리간드에는 CX-516, CX-691(코텍스 파마슈티칼즈 인크로부터 입수가능) 및 이들의 조합물이 있다. 적합한 칼슘 채널 차단제에는 타몰라리진(니폰 케미파 코. 엘티디로부터 입수가능), 니모디핀(바이엘 에이쥐로부터 입수가능), PD-1 76078(엘란 파마슈티칼즈 인크로부터 입수가능) 및 이들의 조합물이 있다. 적합한 아폽토시스 억제제에는 아세틸-L-카니틴, CEP-1347(세팔론, 인크로부터 입수가능), TCH-346(노바티스 에이쥐로부터 입수가능) 및 이들의 조합물이 있다. 유용한 카스파제 억제제는 프랄나카산이다. 적합한 모노아민 옥시다아제 억제제에는 모클로베마이드(로치 홀딩 에이쥐로부터 입수가능), 셀레질린, 라사질린(테바 파마슈티칼 인즈, 인크로부터 입수가능), SL-25.1188, Ro-41-1049(로치 홀딩 에이쥐로부터 입수가능) 및 이들의 조합물이 있다. 유용한 5-HTla 수용체 작용제는 AP-159(아사히 카세이고교가부사기가이샤로부터 입수가능)이고, 적합한 NGF 자극제는 크살리프로덴(사노피-신텔라보로부터 입수가능)이다. 적합한 신경보호제에는 시티콜린, GS-1590(레오 파마슈티칼 프로덕츠 엘티디로부터 입수가능), A/S, CPI-1189(센타우르 파마슈티칼즈 인크로부터 입수가능), SR-57667(사노피-신텔라보로부터 입수가능) 및 이들의 조합물이 있다. 적합한 H3 히스타민 수용체 길항제에는 GT-2016 및 GT-2331 (글리아테크 인크로부터 입수가능) 및 이들의 조합물이 있다.
유용한 프로릴렌도펩티다아제 억제제에는 ONO-1603(오노 파마슈티칼 코. 엘티디로부터 입수가능), Z-321(제리아 파마슈티칼 코. 엘티디로부터 입수가능) 및 이들의 조합물이 있다. 유용한 칼슘 조절제에는 뉴로칼크(아폴로 바이오파마슈티칼즈, 인크)가 있다. 적합한 코티코트로핀 방출 인자 수용체 길항제에는 NBI-113(뉴로크린 바이오사이언스즈 인크)가 있다. 유용한 GABA 조절제에는 NGD 97-1(뉴로겐 코아프로부터 입수가능함)이 있다. 적합한 시그마 수용체 리간드에는 이그메신(파이자 인클부터 입수가능)이 있다. 유용한 이미다졸린/알파 아드레닐성 수용체 길항제에는 에파록산(렉키트 앤 콜만 피엘씨로부터 입수가능)이 있다. 적합한 혈관활성 장 펩티드 작용제에는 스테아릴-NIe-VIP가 있다. 유용한 벤조디아제핀 역작용제에는 S-8510(시오노기 앤드 코. 엘티디로부터 입수가능)이 있다. 적합한 칸나비노이드 수용체 작용제에는 드로나비놀(우니메드 파마슈티칼즈 인크로부터 입수가능)이 있다. 유용한 티로트로핀 방출 호르몬 수용체 작용제에는 탈티렐린(타나베 세이야구 코. 엘티디로부터 입수가능) 및 프로티렐린(다께다 케미칼 인즈, 인크로부터 입수가능)이 있다. 적합한 5-HT3 길항제는 GYKI-46903이다. 유용한 토포이소메라제 II 억제제는 요오도독소루비신(파마시아 & 업존 에이비로부터 입수가능)이 있다. 적합한 스테로이드 수용체 작용제는 GL-701(렐랜드 스탠포드 주니어 유니버서티로부터 입수가능)이다. 유용한 코티코스테로이드 수용체 길항제는 앤티코트이다. 적합한 산화질소 조절제는 GL-701이다. 적합한 RAGE 억제제는 ALT-711(알테온 인크로부터 입수가능)이다. RAGE는 항상성 및 만성 질환에 관련하는 면역글로불린 수퍼패밀리의 멀티리간드 수용체이다(Bucciarelli, etal., Cell Mol Life Sci. 59 (7), 1117-28 (2002)).
본 발명은 또한 D-포스포세린 및 L-포스포세린으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하고 항정신제, 항우울제, 정신자극제 및 알츠하이머 병 치료제로 구성된 군으로부터 선택된 제2 치료제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물에서, 제2 치료제는 전형적인 항정신제, 변형된 항정신제 및 축적형 항정신제로 구성된 군으로부터 선택된 항성진제이다. 제2 치료제에는 클로르프로마진, 티오리다진, 메소리다진, 플루페나진, 퍼페나진, 트리풀로페라진, 티오틱센, 할로페리돌(HaldolTM, 멕네일 파마슈티칼즈, 스프링 하우스, 펜실베니아), 록사핀, 몰리돈(MobanTM, 듀판 멀티-소스 프러덕츠, 윌밍톤, 델라웨어주), 클로자핀, 리스페리돈, 올란자핀, 퀘티아핀, 할로페리돌 데카노에이트, 플루페나진 데카노에이트, 플루페나진 에난테이트, 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 부프로피온 SR, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 플루옥세틴, 플루보사민, 이미프라민, 마프로틸린, 미르타자핀, 네파조돈, 노르트립틸린, 파록세틴, 페넬진, 프로트립틸린, 세르트랄린, 트라닐십로민, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신, 벨라팍신XR, 덱스트로암페타민, 메탐페타민, 메틸페니데이트, 페몰린, 도네페질, 타크린TM, 아세토플레나진, 클로르프로틱센, 드로페리돌, 피모자이드, 부타페라진, 카르페나진, 레목시프라이드, 피페라세타진, 설피라이드 및 지프라시돈이 있다.
다른 대안적인 실시태양에서, 본 발명의 방법에 따른 조성물은 감소된 NMDA 신경전달로 특징지워지는 신경정신 질환을 치료하거나 예방한다. 신경정신 질환에는 알츠하이머 병, 다훈 증후군, 우울증, 악성 건망증, 아밀로이드 뇌혈관병증, 혈관성 치매, 출혈성 발작, 노화성인지감퇴증("MCI") 또는 근뇌 손상이 있다.
다른 대안적인 실시태양에서, 본 발명에 사용되는 조성물은 본원의 임의으 화학식의 화합물과 함께 또는 그와 배합되어 공동투여되는 1종 이상의 담즙산 흡착제를 더 포함할 수 있다.
담즙산 흡착제는 장에서 담즙산을 결합하고, 그 결과 답즙산의 장간 순환을 방해하고 스테로이드의 배설 분비의 증가를 유발한다. 담즙산 흡착제의 사용은 비투과 작용 모드때문에 바람직하다. 담즙산 흡착제는 간내의 콜레스테롤을 낮출 수 있고, 플라스마로부터의 LDL을 결합해 혈액에서 콜레스테롤 수치를 더 낮추는 apo B/E (LDL)의 합성을 촉진시킨다.
적합한 담즙산의 비제한적인 예에는 콜레스티라민(브리스톨-마이어즈-스큅으로부터 입수가능한 QuestranTM 콜레스티라민과 같이, 담즙산을 결합할 수 있는 4차 암모늄 양이온기를 함유하는 스티렌-디비닐벤젠 공중합체), 콜레스티폴(파마시아로부터 입수가능한 ColestidTM 정제와 같은, 디에틸렌트리아민과 1-클로로-2,3-에폭시프로판의 공중합체), 콜레세벨람 염산염[예, 에피클로로히드린과 가교되고 1-브로모데칸 및 (6-브로모헥실)-트리메틸암모늄 브롬화물로 알킬화된 WelCholTM 정제(폴리(알릴아민 염산염)(산쿄로부터 입수가능)], 수용성 유도체(예, 3,3-이오엔, N-(시클로알킬) 알킬아민 및 폴리글루삼), 가용성 4급화 폴리스티렌, 사포닌 및 이들의 혼합물이 있다. 기타 유용한 담즙산은 흡착제는 국제특허출원 WO97/11345호 및 WO98/57652호 및 미국특허 제3,692,895호 및 제5,703,188호(모두 본원의 참고문헌으로 인용함)에 개시되어 있다. 적합한 무기 콜레스테롤 흡착제에는 비스무트 살리실레이트 및 몬트모릴로나이트 점토, 산화알루미늄 및 탄산칼슘 개미산이 있다.
다른 대안적인 실시태양에서, 본 발명의 방법에 사용되는 조성물은 본원의 임의의 화학식의 화합물과 함께 또는 그와 배합되어 공동투여되는 1종 이상의 회장 담즙산 전달("IBAT") 억제제(또는 정점 나트륨 공동-의존성 담즙산 전달("ASBT") 억제제)를 더 포함할 수 있다. IBAT 억제제는 담즙산 전달을 억제해 LDL 콜레스테롤 수치를 낮출 수 있다. 적합한 IBAT 억제제의 비제한적인 예에는 국제특허출원 WO00/38727호(본원에 참고로 인용함)에 개시된 것과 같은 2,3,4,5-테트라히드로-1-벤조티에핀 1,1-디옥사이드 구조체를 포함하는 치료 화합물과 같은 벤조티에핀류가 있다.
다른 대안적인 실시태양에서, 본 발명의 방법에 사용되는 조성물은 본원의 임의의 화학식의 화합물과 함께 또는 그와 배합되어 공동투여되는 니코틴산(니아신) 또는 이들의 유도체를 더 포함할 수 있다.
본원에 사용된, '니코틴산 유도체'는 이용가능하다면 산 형태, 염, 에스테르, 양성 이온 및 호변이성체를 비롯해 피리딘-3-카르복실레이트 구조체 또는 피라진-2-카르복실레이트 구조체를 포함하는 화합물을 의미한다. 니코틴산 유도체의 예에는 니세리트롤, 니코푸라노세 및 아시피목스(5-메틸 피라진-2-카르복실산 4-옥사이드)가 있다. 니코틴산 및 이들의 유도체는 VLDL 및 그의 메타볼라이트 LDL의 간 생성을 억제하고 HDL 및 apo A-1 농도를 증가시킨다. 적합한 니코틴산 산물의 예는 코스로부터 입수가능한 NiaspanTM (니아신 서방형 정제)이다.
본 발명의 조성물, 치료 조합 또는 방법은 하나 이상의 비만 조절 의약을 더 포함할 수 있다. 유용한 비만 조절 의약은 에너지 섭취를 감소시키거나 식욕을 저하는 약물, 에너지 소비를 증가시키는 약물 및 영양-분배제(nutrient-partitioning agent)를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 적절한 비만 조절 의약은 노르아드레날린성 약제(예를 들면, 디에틸프로피온, 마진돌, 페닐프로파놀아민, 펜터민, 펜디메트라진, 펜다민 타르트레이트, 메탐페타민, 펜디메트라진 및 타르트레이트); 세로토닌성 약제(예를 들면 시부트라민, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 플루옥세틴, 플루복사민 및 파록스틴); 발열성 약제(예를 들면 에페드린, 카페인, 테오필린, 및 선택적 β3-아드레날린 작용제); 알파-차단제; 카이나이트 또는 AMPA 수용체 길항제; 렙틴-지질분해 자극된 수용체; 포스포디에스테라제 효소 억제제; 마호가니 유전자의 뉴클레오티드 서열을 갖는 화합물; 섬유아세포 성장 인자-10 폴리펩티드; 모노아민 산화효소 억제제(예를 들면 베플록사톤, 모클로베미드, 브로파로민, 페녹산틴, 에수프론, 베폴, 톨록사톤, 피린돌, 아미플라민, 세르클로레민, 바지나프린, 라자베미드, 밀라세미드 및 카록사존); 지질 대사를 증가시키는 화합물(예를 들면 에보디아민 화합물); 및 리파제 억제제(예를 들면 오를리스타트)를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 일반적으로, 상기 비만 조절 의약의 총 용량은 1회 또는 2 내지 4회 분할 투약으로 1 내지 3,000 mg/일, 바람직하게는 약 1 내지 1,000 mg/일 및 더욱 바랍직하게는 약 1 내지 200 mg/일의 범위일 수 있다.
본 발명의 조성물, 치료 조합 또는 방법은 하나 이상의 혈액 변경물질을 더 포함할 수 있다. 유용한 혈액 변경물질은 항-응고제(아르가트로반, 비발리루딘, 달테파린 소듐, 데시루딘, 디쿠마롤, 리아폴레이트 소듐, 나파모스타트 메실레이트, 펜프로쿠몬, 틴자파린 소듐, 와파린 소듐); 항혈전제(아나그렐리드 염산염, 비발리루딘, 실로스타졸, 달테파린 소듐, 다나파로이드 소듐, 다족시벤 염산염, 에페가트란 황산염, 에녹사파린 소듐, 플루레토펜, 이페트로반, 이페트로반 소듐, 라미피반, 로트라피반 염산염, 나프사가트란, 오르보피반 아세테이트, 록시피반 아세테이트, 시브라피반, 틴자파린 소듐, 트리페나그렐, 앱식시맵, 졸리모맵 아리톡스); 피브리노겐 수용체 길항제(록시피반 아세테이트, 프라다피반, 오르보피반, 로트라피반 염산염, 티로피반, 제밀로피반, 모노클로날 항체 7E3, 시브라피반); 혈소판 억제제(실로스타졸, 클로피도그렐 이황산염, 에프프로스테놀, 에포프로스테놀 소듐, 티클로피딘 염산염, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 설린닥, 인도메타신, 메베나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 설핀피라존, 피록시캄, 디피리다몰); 혈소판 응집 억제제(아카데신, 베라프로스트, 베라프로스트 소듐, 시프로스텐 칼슘, 이타지그렐, 리파리진, 로트라피반 염산염, 오르보피반 아세테이트, 옥사그렐레이트, 프라다피반, 오르보피반, 티로피반, 제밀로피반); 헤모레올로지 약제(펜톡시필린); 리포단백질 결합된 응고 억제제; 인자 VIIa 억제제(4H-3,1-벤즈옥사진-4-온, 4H-3,1-벤즈옥사진-4-티온, 퀴나졸린-4-온, 퀴나졸린-4-티온, 벤조티아진-4-온, 이미다졸릴-보론산-유도된 펩티드 유사체 TFPI-유도된 펩티드, 나프탈렌-2-술폰산{1-[3-아미노이미노메틸)-벤질]-2-옥소-피롤리딘-3-(S)-일}아미드 트리플루오로아세테이트, 디벤조푸란-2-술폰산{1-[3-(아미노메틸)-벤질]-5-옥소-피롤리딘-3-일}-아미드, 톨루엔-4-술폰산{1-[3-(아미노이미노메틸)-벤질]-2-옥소-피롤리딘-3-(S)-일}-아미드 트리플루오로아세테이트, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-술폰산{1-[3-(아미노이미노메틸)-벤질]-2-옥소-피롤린-3-(S)-일}-아미드 트리플루오로아세테이트); 인자 Xa 억제제(2치환 피라졸린, 2치환 트리아졸린, 치환된 n-[(아미노이미노메틸)페닐]프로필아미드, 치환된 N-[(아미노메틸)페닐]프로필아미드, 조직 인자 경로 억제제(TFPI), 저분자량 헤파린, 헤파리노이드, 벤즈이미다졸린, 벤즈옥사졸리논, 벤조피페라지논, 인다논, 이염기성(아미디노아릴)프로판산 유도체, 아미디노페닐-피롤리딘, 아미디노페닐-피롤린, 아미디노페닐-이속사졸리딘, 아미디노인돌, 아미디노아졸, 비스-아릴술포닐-아미노벤즈아미드 유도체, 펩티드성 인자 Xa 억제제)를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 조성물, 치료 조합 또는 방법은 하나 이상의 심혈관계 약제를 추가로 포함할 수 있다. 유용한 심혈관계 약제는 칼슘 채널 차단제(클렌티아젬 말레에이트, 암로디핀 베실레이트, 이스라디핀(DynaCircTM, Reliant Pharmaceuticals, Liberty Corner, NJ), 니모디핀, 펠로디핀(PlendilTM, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey), 닐바디핀, 니페디핀, 텔루디핀 염산염, 딜티아젬 염산염((CardizemTM 또는 Cardizem SRTM, Aventis, Strasbourg, France), 벨포스딜, 베라파밀 염산염(CalanTM 또는 Calan SRTM, G.D.Searle LLC, Skokie, IL), 포스테딜); 아드레날린성 차단제(펜스피리드 염산염, 라베탈롤 염산염, 프로록산, 알푸조신 염산염, 아세부톨롤, 아세부톨롤 염산염, 알프레놀롤 염산염, 아테놀롤, 부놀롤 염산염, 카르테올롤 염산염, 셀리프롤롤 염산염, 세타몰롤 염산염, 시클로프롤롤 염산염, 덱스프로프라놀롤 염산염, 디아세톨롤 염산염, 딜레발롤 염산염, 에스몰롤 염산염, 엑사프롤롤 염산염, 플레스톨롤 황산염, 라베탈롤 염산염, 레보베탁솔롤 염산염, 레보부놀롤 염산염, 메탈롤 염산염, 메토프롤롤, 메토프롤롤 타르트레이트, 나돌롤, 파마톨롤 황산염, 펜부톨롤 황산염, 프락톨롤, 프로프라놀롤 염산염(InderalTM, Wyeth, Madison, New Jersey), 소탈롤 염산염, 티몰롤, 티몰롤 말레에이트, 티프레놀롤 염산염, 톨라몰롤, 비소프롤롤, 비소프롤롤 푸마레이트, 네비볼롤); 아드레날린성 자극제; 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제(베나제프릴 염산염, 베나제프릴라트, 캅토프릴(CapotenTM, Bristol-Myers Squibb Co., New York, New York), 델라프릴 염산염, 포시노프릴 소듐, 리벤자프릴, 모엑시프릴 염산염, 펜토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴 염산염, 퀴나프릴라트, 라미프릴(AltaceTM, Hoechst Marion Roussel, Inc., 현재의 Aventis, Strasbourg, France), 스피라프릴 염산염, 스피라프릴라트, 테프로티드, 에날라프릴 말레에이트(VasotecTM, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey), 리시노프릴(ZestrilTM, Stuart, AstraZeneca, Wilmington, Delaware), 조페노프릴 칼슘, 페린도프릴 에르부민); 항고혈압제(알티아지드, 벤즈티아지드, 캅토프릴, 카르베딜롤, 클로로티아지드 소듐, 클로니딘 염산염(CatapresTM, Boehringer Ingelheim, Ridgefield, Connecticut), 시클로티아지드, 델라프릴 염산염, 딜레발롤 염산염, 독사조신 메실레이트, 포시노프릴 소듐, 구안파신 염산염(TenexTM, Robins, ESP Pharmaceuticals, Flanders, NJ), 메틸도파, 메토프롤롤 숙시네이트, 모엑시프릴 염산염, 모나테필 말레에이트, 펠란세린 염산염, 페녹시벤즈아민 염산염, 프라조신 염산염, 프리미돌롤, 퀴나프릴 염산염, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 테라조신 염산염, 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 텔미사르탄, 암로디핀 베실레이트, 암로디핀 말레에이트(NorvascTM, Pfizer, New York, New York), 베반톨롤 염산염); 안지오텐신 II 수용체 길항제(칸데사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄 칼륨, 칸데사르탄 실렉세틸, 텔미사르탄); 항-협심증제(암로디핀 베실레이트, 암로디핀 말레에이트, 베탁솔롤 염산염, 베반톨롤 염산염, 부토프로진 염산염, 카르베딜롤, 시네파제트 말레에이트, 메토프롤롤 숙시네이트, 몰시도민, 모나테필 말레에이트, 프리미돌롤, 라놀라진 염산염, 토시펜, 베라파밀 염산염); 관상 혈관확장제(포스테딜, 아자클로르진 염산염, 크로모나르 염산염, 클로니트레이트, 딜티아젬 염산염, 디피리다몰, 드로프레닐아민, 에리트리틸 테트라니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트, 리도플라진, 미오플라진 염산염, 믹시딘, 몰시도민, 니코란딜, 니페디핀(ProcardiaTM, Pfizer, New York, New York), 니솔디핀, 니트로글리세린, 옥스프레놀롤 염산염, 펜트리니트롤, 퍼헥실린 말레에이트, 프레닐아민, 프로파틸 니트레이트, 테로딜린 염산염, 톨라몰롤, 베라파밀); 이뇨제(히드로클로로티아지드 및 스피로노락톤의 조합 제품 및 히드로클로로티아지드 및 트리암테렌의 조합 제품)을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
혈액-뇌 장벽
산화질소는 신체의 정상 조직의 말초 혈관구조의 혈관확장제이다. 산화질소 합성효소에 의한 산화질소의 생성의 증가는 혈압의 손실 없이 혈관확장을 일으킨다. 뇌 조직을 통한 혈류의 혈압 비의존성 증가는 혈액-유래 조성물의 대뇌 생체이용율을 증가시킨다. 산화질소의 이 증가는 L-아르기닌을 투여함으로써 자극될 수 있다. 산화질소가 증가함에 따라, 대뇌 혈류는 결과적으로 증가하고, 혈류 중의 약물은 뇌 조직으로의 증가된 흐름을 따라 운반된다. 따라서, L-아르기닌은 본 발명의 제약 조성물에서, 제약 조성물을 혈류 상승량의 L-아르기닌과 실질적으로 동시에 대상의 혈류로 도입한 후 뇌 조직으로의 약제의 운반을 상승시키기 위하여 사용될 수 있다.
뇌에서 생체내 생리학적 효과를 발휘하는 본 발명의 약제는 뇌의 표적 세포에 접근하게 된다면 더 유용할 수 있다. 뇌 세포의 비제한적 예는 뉴론, 아교세포(성상세포, 희소돌기아교세포, 미세아교세포), 뇌혈관세포(근육세포, 내피세포), 및 수막을 구성하는 세포이다. 혈액 뇌 장벽(BBB)는 뇌 실질을 전신 순환으로부터 분리하는 물리적 및 기능적 장애물로서 작용함으로써 뇌 세포로의 접근을 전형적으로 제한한다(예를 들면, 문헌[Pardridge, et al., J. Neurovirol. 5(6), 556-69 (1999); Rubin, et al., Rev. Neurosci. 22, 11-28 (1999)] 참조). 순환 분자는 보통 자유 확산에 의한 BBB를 통한 지질-매개 수송, 또는 능동(또는 촉매화) 수송의 두 가지 과정 중 하나에 의해 뇌 세포에 접근할 수 있다.
본 발명의 약제는 생체내에서의 분포를 향상시키기 예를 들면 경구 투여용 분말 또는 액체 정제 또는 용액으로서, 또는 비내 스프레이, 코 점적제, 겔 또는 연고로서, 튜브 또는 카테터를 통해, 시린지, 팩테일(packtail), 가제, 또는 점막하 주입에 의해 제제화될 수 있다. 예를 들면, 혈액-뇌 장벽(BBB)는 많은 고도의 친수성 약제를 배제한다. 본 발명의 더욱 친수성인 치료제가 BBB를 통과하게 하기 위하여, 이들은, 예를 들면 리포좀 내에 제제화될 수 있다. 리포좀의 제조 방법에 대해서는 예를 들면 미국 특허 제4,522,811호; 5,374,548호; 및 5,399,331호를 참조하라. 리포좀은 특정 세포 또는 기관으로 선택적으로 수송되는 하나 이상의 잔기("표적 잔기" 또는 "표적 기" 또는 "수송 벡터")를 포함하여, 표적화된 약물 운반을 제공할 수 있다(예를 들면 문헌[V.V.Ranade J. Clin. Pharmacol. 29, 685 (1989)] 참조). 유사하게, 약제는 혈관 뇌 장벽의 투과를 촉진하는 표적화기에 연결될 수 있다. 한 실시태양에서, 본 발명의 방법은 작은 분자이면서 Aβ 침착을 억제하는데 유용한 약제에 연결된 천연 폴리아민을 사용한다.
본 발명의 약제의 BBB를 통과하는 수송을 촉진하기 위하여, 약제는 BBB 수송 벡터에 커플링될 수 있다(BBB 수송 벡터 및 기전의 검토를 위해서는 문헌[Bickel,et al., Adv. Drug Delivery Reviews 46, 247-79 (2001)]을 참조하라). 예시적 수송 벡터는 양이온화된 알부민 또는 트랜스페린 수용체에 대한 OX26 모노클로날 항체를 포함하고; 이 단백질들은 각각 BBB를 통한 흡수-매개 및 수용체-매개 트랜스사이토시스(transcytosis)를 수행한다. 표적화 기로 사용될 수 있는 천연 세포 대사물은 특히 푸트레신, 스퍼미딘, 스퍼민 또는 DHA를 포함한다. 다른 예시적 표적화 잔기는 폴레이트 또는 비오틴(예를 들면, 미국 특허 제5,416,016호 참조); 만노시드(Umezawa, et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 153, 1038 (1988)); 항체(P.G. Bloeman, et al., FEBS Lett. 357, 140 (1995); M. Owais, et al., Antimicrob. Agents Chemother. 39, 180 (1995)); 계면활성제 단백질 A 수용체(Briscoe, et al., Am. J. Physiol. 1233, 134 (1995)); gpl20 (Schreier, et al., J. Biol. Chem. 269, 9090 (1994)); 또한 [K. Keinanen and M.L. Laukkanen, FEBS Lett. 346, 123 (1994); J.J. Killion and I.J. Fidler, Immunomethods 4, 273 (1994)] 참조)를 포함한다.
수용체-매개 수송 시스템을 뇌로 표적화하는 다른 BBB 수송 벡터의 예는 인슐린, 인슐린-유사 성장 인자("IGF-I" 및 "IGF-II"), 안지오텐신 II, 심방 및 뇌 나트륨이뇨 펩티드("ANP" 및 "BNP"), 인터루킨 I("IL-1") 및 트랜스페린과 같은 인자들을 포함한다. 이 인자에 결합하는 수용체에 대한 모노클로날 항체도 BBB 수송 벡터로서 사용될 수 있다. 흡수-매개 트랜스사이토시스에 대한 BBB 수송 벡터 표적화 기전은 양이온성 잔기, 예를 들면 양이온화된 LDL, 알부민 또는 폴리리신과 커플링된 서양고추냉이 퍼옥시다제, 양이온화된 알부민 또는 양이온화된 이뮤노글로불린을 포함한다. 작은 염기성 올리고펩티드, 예를 들면 디노르핀 유사체 E-2078 및 ACTH 유사체 에비라티드도 흡수-매개 트랜스사이토시스를 통해 뇌를 통과할 수 있고 가능성 있는 수송 벡터이다.
다른 BBB 수송 벡터는 영양분을 뇌로 운반하기 위한 시스템을 표적화한다. 이러한 BBB 수송 벡터의 예는 육탄당 잔기, 예를 들면 글루코스 및 모노카르복실산, 예를 들면 락트산 및 중성 아미노산, 예를 들면 페닐알라닌 및 아민, 예를 들면 콜린 및 염기성 아미노산, 예를 들면 아르기닌, 뉴클레오시드, 예를 들면 아데노신 및 퓨린 염기, 예를 들면 아데닌, 및 갑상선 호르몬, 예를 들면 트리요오도티리딘을 포함한다. 영양 수송체의 세포외 도메인에 대한 항체도 수송 벡터로서 사용될 수 있다. 다른 가능한 벡터는 BBB 투과성을 조절하는데 관여할 수 있는 안지오텐신 II 및 ANP를 포함한다.
어떤 경우에, 치료제를 수송 벡터에 연결하는 결합은 생물학적 활성 약제를 방출하기 위하여 뇌로의 수송 후에 절단될 수 있다. 예시적 링커는 디설파이드 결합, 에스테르-기반 연결기, 티오에테르 연결기, 아미드 결합, 산-분해성 연결기, 및 쉬프 염기 연결기를 포함한다. 아비딘이 BBB 약물 수송 벡터에 공유결합으로 커플링된 아비딘/비오틴 링커도 사용될 수 있다. 아비딘 자체가 약물 수송 벡터일 수 있다.
혈액 뇌 장벽을 통과하는 조성물의 수용체-매개 수송을 비롯한 트랜스사이토시스도 본 발명의 약제에 적합할 수 있다. 트랜스페린 수용체-매개 운반은 미국 특허 제5,672,683호; 5,383,988호; 5,527,527호; 5,977,307호; 및 6,015,555호에 개시되어 있다. 트랜스페린-매개 수송도 알려져 있다. 문헌[P.M. Friden, et al., Pharmacol. Exp. Ther. 278, 1491-98 (1996); H. J. Lee, J. Pharmacol. Exp. Ther. 292, 1048-52 (2000)]. EGF 수용체-매개 운반은 문헌[Y. Deguchi, et al., Bioconjug. Chem. 10, 32-37 (1999)]에 개시되어 있고, 트랜스사이토시스는 문헌[A. Cerletti, et al., J. Drug Target. 8, 435-46 (2000)]에 기재되어 있다. 인슐린 단편도 혈액 뇌 장벽을 통과하는 운반을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 문헌[M. Fukuta, et al., Pharm. Res. 11, 1681-88 (1994)]. 중성 아비딘 및 양이온화된 인간 알부민의 접합체를 통한 약제의 운반도 기재되어 있다. 문헌[Y. S. Kang, et al., Pharm. Res. 1, 1257-64 (1994)].
혈액 뇌 장벽을 통한 본 발명의 약제의 투과를 상승시키기 위한 다른 변형은 당업계에 공지된 방법 및 유도체를 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 제6,024,977호는 뇌 및 중추신경계에 표적화하기 위한 공유결합 극성 지질 접합체를 개시한다. 미국 특허 제5,017,566호는 디히드로피리딘 산화환원 표적화 잔기의 리포이드성 형태의 포접 복합체를 포함하는 시클로덱스트린 유도체를 개시한다. 미국 특허 제5,023,252호는 신경학적 활성 약물 및 혈액 뇌 장벽을 통한 약물의 수송을 촉진하기 위한 화합물(거대환 에스테르, 디에스테르, 아미드, 디아미드, 아미딘, 디아미딘, 티오에스테르, 디티오에스테르, 티오아미드, 케톤 또는 락톤을 포함)을 포함하는 제약 조성물의 용도를 개시한다. 미국 특허 제5,024,998호는 시클로덱스트린 유도체를 함유하는 수불용성 약물의 비경구 용액을 개시한다. 미국 특허 제5,039,794호는 혈액-뇌 장벽을 통한 화합물의 수송을 촉진하기 위한 전이성 종양-유도 퇴거(egress) 인자의 용도를 개시한다. 미국 특허 제5,112,863호는 혈액-뇌 장벽을 통한 운반을 위한 항 정신병 약물로서 N-아실 아미노산 유도체의 용도를 개시한다. 미국 특허 제5,124,146호는 뇌 병변과 관련된 투과성 증가의 위치에서 혈액-뇌 장벽을 통한 치료제의 운반 방법을 개시한다. 미국 특허 제5,153,179호는 세포막의 투과의 향상을 위한 의약으로 사용하기 위한 아실화된 글리세롤 및 유도체를 개시한다. 미국 특허 제5,177,064호는 혈액-뇌 장벽을 통한 운반을 위한 뉴클레오시드 항바이러스제의 리포이드성 포스포네이트 유도체의 용도를 개시한다. 미국 특허 제5,254,342호는 혈액-뇌 장벽의 수용체-매개 트랜스사이토시스 과정을 상승시키거나 가속화하는 제약 화합물과 조합하여 트랜스페린 수용체를 사용하는 혈액-뇌 장벽의 수용체-매개 트랜스사이토시스를 개시한다. 미국 특허 제5,258,402호는 항경련성 술파메이트의 이미데이트 유도체를 사용한 간질의 치료를 개시한다. 미국 특허 5,270,312호는 중추 신경계 약제로서 치환된 피페라진을 개시한다. 미국 특허 제5,284,876호는 도파민 약물의 지방산 접합체를 개시한다. 미국 특허 제5,389,623호는 혈액-뇌 장벽을 통한 운반을 위한 항염증성 스테로이드 또는 스테로이드 성 호르몬의 지질 디히드로피리딘 유도체의 용도를 개시한다. 미국 특허 제5,405,834호는 티로트로핀 방출 호르몬의 프로드럭 유도체를 개시한다. 미국 특허 제5,413,996호는 뇌 조직에서 이러한 약물의 음이온성 봉쇄(sequestration)를 위한 신경-활성 약물의 아실옥시알킬 포스포네이트 접합체를 개시한다. 미국 특허 제5,434,137호는 경동맥으로 주입된 브라디키닌을 사용하는 비정상 뇌 조직 모세혈관의 선택적 개방 방법을 개시한다. 미국 특허 제5,442,043호는 생물학적 활성을 갖고 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있는 펩티드와 생물학적 활성을 나타내지 않고 수용체-매개 엔도사이토시스에 의해 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있는 펩티드의 펩티드 접합체를 개시한다. 미국 특허 제5,466,683호는 간질의 치료를 위한 항경련제의 수용성 유사체를 개시한다. 미국 특허 제5,525,727호는 마약성 진통제 및 그의 작용제 및 길항제와 혈액-뇌 장벽을 가로질러 흡수될 때 전신 순환으로 다시 분배되는 것을 막는 산화환원 염을 형성하는 디히드로피리딘의 지질 형태의 접합체를 포함하는 뇌 조직에서 차등적 흡수 및 저류를 위한 조성물을 개시한다.
혈액 뇌 장벽의 투과를 상승시키는 변형의 추가적 예는 국제(PCT) 출원 공개 번호 WO 85/02342호에 기재되고, 이는 글리세로리피드 또는 그의 유도체를 포함하는 약물을 개시한다. PCT 공개 번호 WO 089/11299호는 별도로 투여된 신경 활성 프로드럭을 활성화시키기 위해 뇌 병변 위치로 특이적으로 운반되는 효소와 항체의 화학적 접합체를 개시한다. PCT 공개 번호 WO 91/04014호는 수송-특이적 수용체 리간드 또는 항체를 사용하여 뇌 조직으로 표적화되는 리포좀 내에 약물을 캡슐화함으로써 혈액-뇌 장벽을 통과하는 치료제 및 진단제를 운반하는 방법을 개시한다. 국제 공개 번호 WO 91/04745호는 세포 부착 분자 및 그의 단편을 사용하여 혈관 내피의 치밀 이음부의 투과성을 증가시키는 혈액-뇌 장벽을 통과하는 수송을 개시한다. PCT 공개 번호 WO 91/14438호는 혈액-뇌 장벽을 통과하는 물질의 수송을 촉진시키기 위한 변형된 키메라 모노클로날 항체의 용도를 개시한다. PCT 공개 번호 WO 94/01131호는 항체를 비롯한 지질화된 단백질을 개시한다. PCT 공개 번호 WO 94/03424호는 혈액-뇌 장벽을 통과하는 수송을 촉진하기 위한 약물 접합체로서의 아미노산 유도체의 용도를 개시한다. PCT 공개 번호 WO 94/06450호는 아미노산 연결기 및 지방족 잔기를 포함하는, 디히드로피리딘-유형 산화환원 표적화 잔기와 신경 활성 약물의 접합체를 개시한다. PCT 공개 번호 WO 94/02718호는 혈액-뇌 장벽을 통한 운반을 위한 항체-표적화 리포좀을 개시한다. PCT 공개 번호 WO 95/07092호는 혈액-뇌 장벽을 가로질러 약물을 운반하기 위한 약물-성장 인자 접합체의 용도를 개시한다. PCT 공개 번호 WO 96/00537호는 생물활성 약제를 중추신경계 내의 위치로 운반하기 위한 주사가능한 약물-운반 비히클로서 중합체 마이크로스피어를 개시한다. PCT 공개 번호 WO 96/04001호는 뇌 조직 운반을 위한 신경 활성 약물의 오메가-3-지방산 접합체를 개시한다. PCT WO 96/22303호는 뇌 조직 운반을 위한 신경-활성 약물의 지방산 및 글리세로리피드 접합체를 개시한다.
일반적으로, 본 발명의 약제의 에스테르, 아미드 또는 히드라지드 유도체를, 예를 들면 상응하는 카르복실산 및 적절한 시약으로부터 제조하는 것은 당업계의 통상적 기술 이내이다. 예를 들면, 카르복실산-함유 화합물 또는 그의 반응성 등가물을 상응하는 에스테르를 제공하기 위하여 히드록실-함유 화합물, 또는 그의 반응성 등가물과 반응시킬 수 있다. 예를 들면, 문헌["Comprehensive Organic Transformations", 2nd Ed., by R. C. Larock, VCH Publishers John Wiley & Sons, Ltd. (199989); "March's Advanced Organic Chemistry" 5th Ed., by M. B. Smith and J. March, John Wiley & Sons, Ltd. (2000)] 참조.
화합물은 또한 두 구획, 즉 (전신 대 중추)에서 아밀로이드 단백질 농도의 평형에 변화를 일으키며 말초로부터 작용할 수 있다. 이 경우, 화합물은 뇌에서 Aβ의 농도를 유도 또는 감소시키기 위하여 뇌로 투과할 필요가 없을 수 있다("싱크(sink)" 효과).
프로드럭
본 발명은 또한 본원에 개시된 화학식의 약제의 프로드럭에 관한 것이다. 프로드럭은 생체내에서 활성 형태로 전환되는 약제이다(예를 들면, 문헌[R.B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action" Academic Press, Chp. 8)] 참조). 프로드럭은 특정 약제에 대한 생체 분포(예를 들면, 프로테아제의 반응성 위치에 전형적으로 들어가지 않는 약제를 사용할 수 있게 하기 위하여) 또는 약동학적 인자를 변경시키기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 카르복실산 기는 예를 들면 메틸기 또는 에틸기로 에스테르화되어 에스테르를 생성할 수 있다. 에스테르가 대상에게 투여되면, 에스테르가 효소적 또는 비효소적으로, 환원적, 산화적 또는 가수분해적으로 절단되어 음이온기가 노출된다. 음이온기는 잔기(예를 들면 아실옥시메틸 에스테르)로 에스테르화될 수 있고, 이것이 절단되어 중간체 약제가 노출되며, 이것이 추후 분해되어 활성 약제가 생성된다. 프로드럭 잔기는 생체내에서 에스테라제에 의해 또는 다른 기전에 의해 카르복실산으로 대사될 수 있다.
프로드럭의 예 및 이들의 용도는 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들면 문헌[Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977)] 참조). 프로드럭은 약제의 최종 단리 및 정제 중 인 시투(in situ)로, 또는 유리 산 형태로 정제된 약제를 적절한 유도체화 약제와 별도로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 카르복실산은 촉매의 존재 하에서 알콜로 처리함으로써 에스테르로 전환될 수 있다.
절단가능한 카르복실산 프로드럭 잔기의 예는 치환 및 비치환, 분지 또는 비분지 저급 알킬 에스테르 잔기(예를 들면, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, 시클로펜틸 에스테르, 헥실 에스테르, 시클로헥실 에스테르), 저급 알케닐 에스테르, 디저급 알킬-아미노 저급-알킬 에스테르(예를 들면, 디메틸아미노에틸 에스테르), 아실아미노 저급 알킬 에스테르, 아실옥시 저급 알킬 에스테르(예를 들면 피발로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르(페닐 에스테르), 아릴-저급 알킬 에스테르(예를 들면, 벤질 에스테르), 치환된(예를 들면 메틸, 할로, 또는 메톡시 치환체로) 아릴 및 아릴-저급 알킬 에스테르, 아미드, 저급-알킬 아미드, 디저급 알킬 아미드, 및 히드록시 아미드를 포함한다.
제약 제제
또다른 실시태양에서, 본 발명은 아밀로이드-β 관련 질환의 치료를 위한 본원의 화학식에 따른 약제를 포함하는 제약 조성물, 및 이러한 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명의 약제는 예를 들면 본원에 인용된 특허 및 특허 출원에서와 같은 일반 반응식에 도시된 방법에 의해, 또는 그의 변형에 의해, 용이하게 입수가능한 출발물질, 시약 및 통상의 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이 반응에서, 그 자체로서 공지되어 있지만 본원에 언급되지 않은 변이체를 사용하는 것도 가능하다. 동일한 일반적 성질을 갖는 본원에 기재된 약제의 기능적 및 구조적 등가물을 제조할 수 있고, 이 때 약제의 유용성 또는 본질적 성질에 부정적 영향을 미치지 않는 치환체의 하나 이상의 단순한 변경이 이루어진다.
본 발명의 약제는 적절한 용매를 사용하여 용액으로 또는 무-용매 형태(예를 들면 동결건조)로 공급될 수 있다. 본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 방법을 수행하는데 필요한 약제 및 완충액을 키트로서 포장할 수 있다. 키트는 본원에 기재된 방법에 따라 상업적으로 사용될 수 있고 본 발명의 방법에 사용하기 위한 지침을 포함할 수 있다. 추가적 키트 성분은 산, 염기, 완충제, 무기 염, 용매, 산화제, 보존제 또는 금속 킬레이터를 포함할 수 있다. 추가적 키트 성분은 순수한 조성물 또는 하나 이상의 추가적 키트 성분을 혼입하는 수성 또는 유기 용액으로서 존재한다. 키트의 모든 성분 또는 어떠한 성분도 임의로 완충액을 더 포함한다.
치료제는 또한 비경구, 복강내, 척수내, 또는 뇌내로 투여될 수 있다. 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 혼합물 중에 또한 오일 중에 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 통상의 조건 하에서 이 제제는 미생물의 증식을 방지하기 위하여 보존제를 함유할 수 있다.
치료제를 비경구 투여 이외의 방법으로 투여하기 위하여, 약제를 불활성화를 방지하기 위한 물질로 코팅하거나 그러한 물질과 함께 약제를 공동투여하는 것이 필요할 수 있다. 예를 들면, 치료제는 적절한 담체, 예를 들면, 리포좀 또는 희석제로 대상에게 투여될 수 있다. 제약학적으로 허용가능한 희석제는 식염수 및 완충 수용액을 포함한다. 리포좀은 수-중-유-중-수 CGF 에멀젼 및 통상의 리포좀을 포함한다(Strejan et al., J. Neuroimmunol. 7, 27 (1984)).
주사용 용도에 적합한 제약 조성물은 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 임시 제제용 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우, 조성물은 멸균되어야 하고 용이하게 주사가능한 정도의 유체여야 한다. 이는 제조 및 저장의 조건 하에서 안정해야 하고 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다.
적절한 제약학적 허용가능한 담체는 비제한적으로 경구, 비경구, 비내, 점막내, 경피, 혈관내(IV), 동맥내(IA), 근육내(IM) 및 피하(SC) 투여 경로에 적합한, 포스페이트 완충 식염수(PBS)와 같은 비-면역원성 제약 애주번트를 포함한다.
비히클은 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적절한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산액 매질일 수 있다. 예를 들면 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 등장성 약제는 조성물 중에 예를 들면 당, 염화나트륨, 또는 만니톨 및 소르비톨과 같은 폴리알콜을 포함한다. 조성물에 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 약제를 포함시킴으로써 주사용 조성물의 지연된 흡수를 달성할 수 있다.
멸균 주사용 용액은 필요에 따라 상기 열거된 성분의 하나 또는 조합을 함유하는 적절한 용매에 필요한 양의 치료제를 혼입시킨 후 여과 멸균함으로써 제조할 수 있다. 일반적으로 분산액은 염기성 분산 매질 및 상기 열거한 것 중 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 치료제를 혼입함으로써 제조한다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에는, 제조 방법은 활성 성분(즉, 치료제)과 함께 미리 멸균-여과된 그의 용액으로부터의 추가적 원하는 성분의 분말을 산출하는 진공 건조 및 동결-건조이다.
치료제는 예를 들면 비활성 희석제 또는 동화가능한 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있다. 치료제 및 기타 성분을 경질 또는 연질 외피 젤라틴 캡슐에 넣거나 정제로 압축하거나 직접 대상의 음식물에 혼입시킬 수도 있다. 경구 치료 투여를 위해서, 치료제는 부형제와 함께 혼입될 수 있고 복용가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭실제, 현탁액, 시럽, 웨이퍼(wafer) 등의 형태로 사용될 수 있다. 조성물 및 제제 중의 치료제의 퍼센트는 물론 변화될 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물 중의 치료제의 양은 적절한 투약량이 얻어지는 양이다.
투여의 용이성 및 투여의 통일성을 위하여 단일 투여 형태로 비경구 조성물을 제제화하는 것은 매우 유리하다. 본원에서 사용되는 단일 투여 형태란 치료될 대상에 대하여 단일의 투여로서 적합하게 만든 물리적으로 별개의 단위를 지칭한다. 각 단위는 요구되는 제약적 부형제와 함께 소기의 치료 효과가 산출되도록 계산된 소정량의 치료제를 함유한다. 본원 발명에서의 단일 투여 형태에 대해서는 (a) 치료제의 독특한 특성 및 이루고자 하는 특수한 치료 효과, 및 (b) 환자에게서의 아밀로이드 침착의 치료를 위한 치료제를 배합하는 당업계에서의 고유의 한계에 직접 좌우되고 이는 명세서에 나타나 있다.
따라서, 본원 발명은 에어로졸, 경구 및 비경구 투여를 위한 제약적으로 허용되는 담체 내에, 본원에서 기술된 화학식의 약제를 포함하고, 제약적으로 허용되는 염을 포함하는 제약 제제를 포함한다. 또한, 본원 발명은 동결건조되어 있고, 투여를 위한 제약적으로 허용되는 제제를 형성하도록 정맥내, 근육내, 또는 피하 주입에 의해서와 같이 재구성될 수 있는 이러한 약제 또는 이들의 염을 포함한다. 또한 피내(intradermal) 또는 경피로 투여될 수 있다.
본원 발명에 따라서, 본원에서 기술된 화학식의 약제, 및 이들의 제약적으로 허용되는 염을 고체로서 경구로 또는 흡입에 의하여 투여될 수 있다. 또는 용액, 현탁액, 또는 유화액으로서 근육내 또는 정맥내로 투여될 수 있다. 다르게는, 약제 또는 염을 리포좀 현탁액과 같이 흡입, 정맥내 또는 근육내로 투여할 수 있다.
또한, 에어로졸로서 흡입에 의하여 투여하기 적당한 제약 제제가 제공된다. 이들 제제는 본원에서의 임의의 화학식의 원하는 약제, 또는 이들의 염, 또는 약제 또는 염의 다수의 고체 입자의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 원하는 제제는 작은 챔버 내로 담겨져 분무될 수 있다. 압축된 공기로써 또는 초음파 에너지로써 약제 또는 염을 포함하는 다수의 액체 액적 또는 고체 입자를 형성하여 분무를 달성할 수 있다. 액체 액적 또는 고체 입자는 약 0.5 내지 약 5 미크론의 입자 크기 영역을 가져야 한다. 본원에서의 임의의 화학식의 고체 약제, 또는 이들의 염을 마이크로화와 같은 당업계에서 알려진 적당한 방식으로 조작하여 고체 입자를 얻을 수 있다. 액적 또는 고체 입자의 크기는 예를 들어 약 1 내지 약 2 미크론일 것이다. 이점에서, 시판되는 분무기는 이 목적을 얻기 위하여 사용가능하다.
에어로졸로 투여하기에 적합한 제약 조성물은 액체의 형태일 수 있고, 상기 제제는 본원에서 기술된 임의의 화학식의 수용성 약제 또는 이들의 염을, 물을 포함하는 담체 내에 포함될 것이다. 분무로 적용시에 원하는 크기 범위 내에서의 액적의 형성을 야기하기 충분한 제제의 표면장력을 낮추는 계면활성제가 존재할 수 있다.
경구 조성물도 액체 용액, 유화액, 현탁액 등을 포함한다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 제약적으로 허용되는 담체는 당업계에 공지되어 있다. 시럽, 엘릭서를 위한 담체의 전형적 성분으로 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 현탁액에 대해서, 전형적인 현탁제는 메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 트라가칸쓰 및 소듐 알기네이트를 포함하고, 전형적인 습윤제는 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 포함하고, 전형적인 방부제로 메틸 파라벤 및 소듐 벤조에이트를 포함한다. 경구 액체 조성물은 또한 앞서 설명한 하나 이상의 성분 예컨대 풍미제, 감미료 및 착색제를 포함할 수 있다.
또한 제약 조성물을 통상의 방법으로써 전형적으로 pH 또는 시간 의존적인 피복으로 피복할 수 있어, 대상 약제가 원하는 국소 적용부의 근처에서 위장관 내에서, 또는 원하는 작용을 확장하는 다양하는 시간으로 방출될 수 있다. 이러한 투여 형태는 전형적으로 하나 이상의 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 왁스 및 쉘락을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
대상 약제의 전신 전달을 달성하는 데에 유용한 다른 조성물은 설하, 구강 및 비강 투여 형태를 포함한다. 이러한 조성물은 전형적으로 하나 이상의 가용성 충전제 물질 예컨대 수크로스, 소르비톨 및 만니톨, 및 결합제 예컨대 아카시아, 마이크로결정성 셀룰로스, 카르복시 메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스를 포함한다. 앞서 개시한 윤활제, 활주제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 풍미제도 포함될 수 있다.
또한, 본원 발명의 조성물은 환자에게 국소적으로 예를 들어 환자의 상피 또는 신피 조직에 예를 들어 조성물을 직접 바르거나 퍼뜨려서 또는 패치를 통하여 경피적으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 예를 들어 로션, 크림, 용액, 겔 및 고체를 포함할 수 있다. 이들 국소 조성물은 유효량의, 대개 적어도 약 0.1%, 또는 약 1% 내지 약 5%까지의 본원의 약제를 포함할 수 있다. 국소 투여를 위한 적합한 담체는 전형적으로 피부 상에 연속 필름으로서 두어지고, 물의 젖음이나 땀 등에 의하여 잘 안 지워지게 되어있다. 일반적으로, 담체는 본질적으로 유기성이고 치료제를 분산 또는 용해할 수 있다. 담체는 제약적으로 허용되는 피부연화제, 유화제, 증점제, 용매 등을 포함할 수 있다.
활성제는 환자 내에서 아밀로이드 침착을 억제하는데 치료적 유효량으로 투여된다. "치료적으로 유효한" 투여량은 아밀로이드 침착을 비투여 환자에 비하여 예를 들어 적어도 약 20% 또는 적어도 약 40%, 또는 심지어 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 80% 억제한다. 알츠하이머 환자의 경우, "치료적으로 유효" 투여량은 인지 기능을 안정화시키거나, 인지 기능의 추가 감소를 막아준다 (즉, 질병의 진행을 예방, 감속화, 또는 막아준다). 따라서, 본원 발명은 치료 약물을 제공한다. "치료제" 또는 "약물"이란 살아있는 인간 또는 비인간 동물에서 특정 질병 또는 질환에 이로운 완화 또는 예방 등의 효과를 갖는 약제를 의미한다.
더구나, 활성제를 아밀로이드 단백질 (예를 들어 Aβ40 또는 Aβ42)의 환자 내에서의 침착을 감소시키는 데 충분한 치료적으로 유효 투여량으로 투여한다. 치료적으로 유효 투여량은 아밀로이드 침착을 비치료 대상에 비하여 예를 들어 약 15% 이상, 약 40% 이상, 심지어 약 60% 이상, 또는 약 80% 이상 억제한다.
다른 태양으로, 환자의 혈내에서 아밀로이드 단백질 (예를 들어 Aβ40 또는 Aβ42)을 증대 또는 증가시키는 데 충분한 치료적으로 유효 투여량으로 활성제를 투여한다. 치료적으로 유효 투여량은 비치료 대상에 비하여 예를 들어 약 15% 이상, 약 40% 이상, 심지어 약 60% 이상, 또는 약 80% 이상 농도를 증가시킨다.
다른 태양으로, 활성제를 ADAS-cog 테스트 스코어를 개선하는 데, 예를 들어 비치료 대상에 대하여, 약 1 포인트 이상, 약 2 포인트 이상, 약 3 포인트 이상, 약 4포인트 이상, 약 5포인트 이상, 약 10포인트 이상, 약 12포인트 이상, 약 15포인트 이상 또는 약 20 포인트 이상으로 개선하는 데에 충분한 치료적으로 유효 투여량으로 투여한다.
이러한 약제의 독성 및 치료 효능은 세포 컬쳐 내에서 또는 실험용 동물 내에서 표준 제약 절차에 의하여, 예를 들어 LD50 (집단의 50%가 치사하는 투여량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 유효한 투여량)을 측정하여 측정된다. 독성 및 치료 효능 사이의 투여 비는 치료 인덱스라 하고, 이는 LD50/ED50으로 표현될 수 있다. 대개 이 값이 더 클수록 효능이 좋다. 독성 부작용을 나타내는 약제를 사용하는 동안에는, 비영향 세포에 심각한 데미지를 최소화하여 부작용을 최소화하기 위하여, 이러한 약제가 영향받는 조직에 목표로 하는 전달 시스템을 고안하는 데에 세심한 주의를 기울어야 한다.
적합한 투여량은 보통의 내과의, 수의사 또는 연구원의 시야 내의 많은 인자에 좌우됨을 이해한다. 예를 들어 동일성, 크기 및 환자의 상태 또는 치료받는 샘플에 따라 좌우되고, 또한 조성물이 투여되는 경로에 의하여 그리고 본원의 핵산 또는 폴리펩티드에 이 적은 분자가 어떤 영향을 주게 하기를 원하는가에 따라 좌우되어, 이 작은 분자의 투여량은 가변적일 것이다. 예시적인 투여량은 환자 또는 샘플 중량의 킬로그램 당 밀리그램 또는 마이크로그램 양의 적은 양의 분자를 포함할 수 있다 (예를 들어 킬로그램당 약 1 마이크로그램 내지 약 500 밀리그램, 약 100마이크로그램 내지 약 5밀리그램, 또는 약 1 마이크로그램 내지 약 50마이크로그램). 나아가 적당한 투여량은 조절되는 활성 또는 발현에 대한 잠재성에 좌우될 것임을 이해한다. 이러한 적합한 투여량은 본원에 기술된 검정을 사용하여 측정될 수 있다. 본원 발명의 핵산 또는 폴리펩티드의 활성 또는 발현을 조절하기 위하여, 이들 적은 분자의 하나 이상이 동물(예를 들어 사람)에게 투여될 때, 외과의, 수의사 또는 연구원은 예를 들어 상대적으로 낮은 양으로 처음 투여하고, 이어서 적합한 반응이 얻어질 때까지 투여량을 증가한다. 또한, 특수한 동물 대상에 대한 특이 투여량은 사용되는 특수한 약제의 활성, 연령, 체중, 평상시 건강, 성별 및 환자의 식생, 투여 시간, 투여 경로, 분비 속도, 및 약의 조합 및 조절되는 발현 또는 활성의 정도 등을 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것임을 이해한다.
아밀로이드 침착을 억제하는 능력은 인간 질병에서 아밀로이드 침착을 억제하는 데 효능이 예상될 수 있는 동물 모델 시스템, 예를 들어 인간 APP를 발현하는 유전자형질변환 마우스 또는 Aβ 침착이 보여지는 적절한 다른 동물 모델 내에서 평가될 수 있다. 마찬가지로, 모델 시스템에서 인지 손상을 예방하거나 감소할 수 있는 약제의 능력으로써 인간 내의 효능을 나타낼 수 있다. 다르게는, 예를 들어 ThT, CD 또는 EM 검정을 포함하는, 본원에서 기술된 바와 같은 피브릴로제네시스 검정을 사용하여, 시험관 내에서 아밀로이드 피브릴 형성을 억제하는 약제의 능력을 검사함으로써, 약제의 능력을 평가할 수 있다. 또한, 약제가 아밀로이드 피브릴에 결합하는 것을 본원에서 기술하고 있는 MS 검정을 사용하여 측정할 수 있다.
제약적으로 허용되는 염들
본원 약제의 특정 태양으로 기본적인 기능기, 예컨대 아미노 또는 알킬아미노를 포함할 수 있어, 제약적으로 허용되는 산을 사용하여 제약적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 용어 "제약적으로 허용되는 염"이란 본원 발명의 약제의 상대적으로 비독성, 유기 및 무기산 부가염을 지칭한다. 이들 염은 본원의 최종 단리 및 정제 동안에 인 시투로, 또는 별개로, 유리된 염기 형태의 본원의 정제된 약제를 적합한 유기 또는 무기산과 반응하고 형성된 염을 단리하여 얻을 수 있다.
대표적인 염은 히드로할라이드(히드로브로마이드 및 히드로클로라이드를 포함), 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 및 라우릴술포네이트 염 등을 포함하며, 예를 들어, 문헌[Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",J Pharm. Sci 66,1-19 (1977)]을 참조한다.
다른 경우로, 본원 발명의 약제는 하나 이상의 산성 기능기를 포함할 수 있어 제약적으로 허용되는 염기와 반응하여 제약적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이 경우, 용어 "제약적으로 허용되는 염"은 본원 발명의 약제의 상대적으로 비독성, 유기 및 무기 염기 부가염을 지칭한다.
마찬가지로, 이들 염은 이들 약제의 최종 단리 및 정제 동안에 인-시투로, 또는 적합한 염기, 예컨대 제약적으로 허용되는 금속 양이온의 히드록시드, 카보네이트, 또는 비카보네이트로써, 또는 암모니아 또는 제약적으로 허용되는 유기 일차, 이차 또는 삼차 아민으로 유리 산 형태의 정제된 약제를 별도로 반응시켜 제조할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속은 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다.
당업자는 통상적인 실험을 통하여, 특정 태양 및 본원에서 사용한 방법의 많은 동등물이 있고 이를 사용할 수 있음을 잘 인식할 것이다. 이러한 동등물은 다음의 특허청구범위의 범위 내에 포함되고자 하는 것이 본 출원인의 의도이다. 본원에서 인용된 모든 특허, 특허출원 및 참고 문헌은 본원에 참고문헌으로 전체가 분명히 혼입되어 있다. 본원 발명은 비제한적인 다음의 실시예에 의하여 더욱 설명된다.
또한 "제약적으로 허용되는 염"은 예를 들어 본원에서 이밖에 또는 이하 추가로 설명되는 이들의 산 또는 염기 염을 만듬으로써 변형되는 약제의 유도체를 포함한다. 제약적으로 허용되는 염의 예로 아민과 같은 염기 잔기의 미네랄 또는 유기산 염, 및 카르복시산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염을 포함한다. 제약적으로 허용되는 염은 비독성 무기 또는 유기염으로부터 형성된 모 약제의 통상적인 비독성 염 또는 4차 암모늄염을 포함한다. 이러한 통상적인 비독성 염으로 염산, 브롬산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기염으로부터 유도된 것들, 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔모산(palmoic acid), 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 및 이세티온산과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다. 제약적으로 허용되는 염은 통상적은 화학방법에 의하여 염기 또는 산성 잔기를 함유하는 모 약제로부터 합성될 수 있다. 일반적으로 이러한 염들은 이들 약제의 유리산 또는 유리 염기 형태를 물이나 유기 용매 또는 이들의 혼합물에서 적절한 염기 또는 산의 화학양론적 양을 반응시켜 제조될 수 있다.
당업자들은 통상적인 실험을 사용하여, 본원에서 기술된 실시예, 특정 절차, 태양, 특허청구범위의 많은 동등물을 확인하고 잘 인식할 것이다. 이러한 동등물은 본원 발명 범위 내에 있고 특허청구범위에 포함되어 있다. 본원에서 인용된 특허, 특허출원, 및 모든 문헌은 참고문헌으로 본원에 혼입되어 있다. 본원 발명은 비제한적인 다음의 실시예를 통하여 더욱 설명된다.
결합 및 항피브릴로제닉 검정
시판되는 것을 구입하거나, 합성하여 질량 분석기(MS) 검정으로 스크리닝하여 실험 화합물을 얻었다. MS 검정은 화합물의 아밀로이드에 결합하는 능력에 관한 데이타를 제공한다.
질량 분석기(Mass spectroscopy) 검정에서, 시료를 20% 에탄올, 200μM의 시험 화합물 및 20μM의 용해된 Aβ40을 포함하는 수용액으로 제조하였다. 각 시료의 pH 값을 0.1% 수성 수산화나트륨을 첨가하여 7.4 (±0.2)로 조절하였다. 다음에 용액을 워터스 ZQ 4000 질량분석기를 사용하여 전자스프레이 이온화 질량 분석기로 분석하였다. 2시간 이내에 유속 25μL/min으로 직접 주입하여 시료를 도입하였다. 소스 온도를 70℃로 유지하고, 모든 분석에서 콘(cone) 전압은 20V였다. 매스링크스(Masslynx) 3.5 소프트웨어로써 데이타를 가공하였다. MS 검정으로 화합물의 가용성 Aβ에 결합하는 능력에 관한 데이터를 제공받았고, ThT, EM 및 CD 데이타로 피브릴제네시스에 관한 데이터를 얻었다. Aβ에 결합하는 검정으로부터의 결과를 표 2에 요약하였다. "+++"는 강하게 결합함을, "++"은 중간 결합함을, "+"는 약하게 결합함을 의미하고, "-"는 결합이 감지되지 않음을 나타내며, 공란으로 나타낸 것은 측정하지 않음을 의미한다.
자외선 흡수 검정도 가능하며, 이 검정은 시험 화합물이 (피브릴성) Aβ에 결합하는 시료 화합물의 능력을 나타낸다. 이들 시험을 블라인드(blind) 방식으로 수행하였다. 20μM의 시험 화합물을 트리스 버퍼 염수(20mM 트리스, 150mM NaCl, pH 7.4, 0.01 소듐 아지드 함유) 내에서 50μM Aβ(1-40) 섬유와 함께 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 다음에, 용액을 20분간 21,000 g로 원심분리하여 임의의 결합된 시험 화합물과 함게 Aβ(1-40) 섬유를 침전시켰다. 상청액 중액 남아있는 시험화합물의 양을 흡광도를 읽음으로써 측정하였다. 다음에, Aβ 섬유를 포함하지 않는 인큐베이션 대조구에 남아있는 양과 Aβ와 함께 인큐베이션한 상청액에 남아있는 양을 비교하여, 시험 화합물의 분율을 계산하였다. 티오플라빈 T 및 콩고 레드, 이들 모두가 Aβ에 결합하는 것으로 알려져 있으며, 양성 대조구로 각 검정 수행 중에 포함되어 있다. 검정 이전에, 시험 화합물을 최종 시험의 농도의 2배인 40μM로 희석하고, 다음에 휴렛 패커드 8453 UV/Vis 분광기를 사용하여 스캔하여 흡광이 검출에 충분한가 결정하였다.
인간 환자에 대한 복합 치료에서 관찰된 시너지성 효과
이 실시예에서는, 경증 및 중간 환자들을 알칸술폰산, 즉 3-아미노-1-프로판술폰산을 알츠하이머 질병의 특징적인 징후(예를 들어 인지 기능의 상실)를 감소하는 다른 치료 화합물과 복합하여 치료하였다. 이 예는 알칼술폰산을 아세틸콜린 에스테라제 억제제 ("AChEi")와 같은 인지 향상제와 복합하여 사용하는 것을 포함한다. 이들 복합 치료에 의한 환자의 ADAS-cog 스코어의 변화시키는 효과를 측정하였다.
9달 기간 동안 시험 알칼술폰산으로 환자를 치료하였다. 일군의 환자들이 이 시험 화합물로 단독으로 치료받았고, 반면 다른 군을 AChEi, 즉 도네페질과 복합하여 이 시험 화합물로 치료하였다.
ADAS-Cog에 대한 효과
실험 시작시에, MMSE("소 정신 상태 검사") 수치에 따라 알츠하이머 질환에 걸린 환자를 "경증(mild)" 또는 "중간(moderate)"으로 범주화하였다. (문헌[B.W.Rover, et al,. "Mini-mental state exam in clinical practice. " Hospital Practice 22(1A), 99 et seq. (1987)] 참조). 이들 시험에 의하여, 19 내지 26 범위의 MMSE 스코어가 "경증"로 간주 되고, 13 내지 18의 수치가 "중간"으로 간주되었다. 다음에, 이들 환자의 정신 기능의 변화를 ADAS-Cog 스코어를 사용하여 분석하였다. 이는 9달 기간 동안 주기적으로 기록하였다. 이 기간 동안, 환자의 일부는 시험 알칸술폰산 화합물을 투여받았고, 다른 환자는 동일한 알칸술폰산과 아세틸콜린에스테라제 억제제인 도네페질을 함께 투여받았다. 각 군의 환자에 대한 ADAS-Cog 스코어의 평균 변화값을 도네페질 만으로 치료받아온 유사 알츠하이머 환자의 표준 기록 변화값과 비교하였다. 참고값 및 실험값을 환자 집단 및 특수 치료 처방에 따라 아래 표에 정리하였다.
AD 환자군 치료 9달 동안 ADAS-Cog의 변화
경증 AChEi 단독 +5.0 참고
중간 +2.5 참고
경증+중간 결합 시험 화합물 단독으로 -0.5 관찰
경증+중간 결합 시험화합물 + AChEi -3.0 관찰
ADAS-Cog 스코어의 양의 변화는 "경증 AD" 환자의 인지 기능의 퇴화를 반영하고, ±1 정도의 변화는 안정화함을, 음의 변화는 인지 기능의 향상을 보여준다. 아무런 치료를 받지 않은 알츠하이머 병에 걸린 환자는 9달 동안 ADAS-Cog 스코어가 평균적으로 +2.5("경증" 환자)에서 +5("중간" 환자)까지의 변화를 가짐을 의학 문헌에서 예상하고 있다.
결과가 나타내고 있는 바와 같이, 시험 화합물 단독으로 치료받은 환자는 안정한 ADAS-cog 스코어를 가지므로(평균 -0.5, 편리상 경증 및 중간 군 모두 함께 간주함), 시험화합물은 이 시험 기간 동안 이들 군에서의 환자의 인지 기능의 추가 감소를 제한하는 것으로 보인다.
별개로 투여될 경우 각각의 치료 처방에 대한 양적인 효과가 알려져 있다. 따라서, 이들 경증 및 보통 정도의 환자군을 합한 군에 대한 더한 효과는 (+5.0 내지 +2.5)+(-0.5)의 범위에 있고, 이는 ADAS-Cog 스케일 상의 +2.0 내지 +4.5 포인트의 퇴화로 계산된다. 놀랍게도, 반대의 효과가 관찰되었다. 시험 알칼술폰산 화합물을 아세틸콜린에스테라제 억제제와 함께 투여한 효과는, 퇴화된 결과가 예상되었으나, 인지 기능의 향상을 가져왔다(-3.0). 이 결과는 알츠하이머 질병 환자에 대한 복합치료가 갖는 이점의 예를 보여준다.
본 연구에서 사용된 알칸술폰산은 두뇌에서 Aβ 농도에 영향을 주는 것으로 알려져있다. 또한 본자는 경증 내지 중간 알츠하이머 질병에 걸린 환자의 Aβ CSF 수준의 변화에 관한 시험 화합물의 영향을 AChEi 및 스타틴과 시험화합물을 삼중 복합하여 치료한 환자에게 보이는 변화와 비교하여 측정하였다.
0 및 3개월에서,다음에 알칸술폰산으로 치료를 시작하여, Aβ CSF 농도에 대하여 AchEi 및 스타틴의 존재 또는 부재하에서 알칸술폰산 시험 화합물로 치료받은 환자를 평가하였다. Aβ42 CSF 농도의 변화를 각각의 위약(placebo) 군과 비교하였다.
시험 화합물로 치료받은 환자는 Aβ CSF 농도에서 34%의 감소를 보였다. 이 시험 화합물은 이전에 유전자형질변환 마우스의 뇌 속의 가용성 및 불용성 Aβ42 모두의 양을 감소하는 것으로 보여졌다. 마우스 연구를 기초로, 시험 화합물은 침착 이전에 CSF 및 뇌로부터 Aβ 의 제거를 촉진한다고 가정한다. 시험 화합물로 치료받은 환자 내의 Aβ CSF 농도는 환자가 Aβ CSF 농도에서 비현저한 15%의 증가를 보여주는 위약 군에서 보여지는 것보다 더 크다. 이 결과는 두 군사이에 49%의 차이를 보여준다. 삼중 치료(시험 화합물 AchEi 및 스타틴)를 받은 환자는 31%의 감소를 보여준 반면, AChEi 및 스타틴으로 치료받은 환자는 Aβ42 CSF 양에서 45%의 증가를 보여줬다. 이 삼중 치료는, 적합한 대조구와 비교하여, Aβ42 CSF 농도의 변화(-76%)에 더 큰 영향을 보여준다.
요약하면, 각각의 위약 군과 비교하면, 시험 화합물과 AChEi 및 스타틴과 복합하면 시험 화합물 단독일 때 보다 Aβ CSF 농도에 대하여 더 큰 영향을 보여준다.
방법론
100mg, 200mg, 또는 300mg의 일일 투여량으로 시험 화합물로 치료하기 전 및 후에 환자로부터 CSF를 얻었다. CSF를 FPLC로 분획하고 다음에 포름산으로 처리하고 다음에 Aβ를 함유하는 분획을 동결건조하였다. Aβ펩티드의 양을 ELISA 검정(바이오소스(Biosource))을 사용하여 측정하였다. 환자가 이 시험 알칸술폰산 함유 조성물을 일일 투여량 200 또는 300mg으로 치료받을 때, Aβ의 CSF 양을 감소하는 것이 발견되었다. 일일 투여량 100mg을 받거나 위약을 받은 환자 대부분은 3개월에 걸쳐 안정된 Aβ CSF 양을 보여준 반면, 200 또는 300mg 일일 투여량을 받은 환자가 Aβ가 가장 크게 감소하였다. 뇌골수액 내의 약물의 존재는 이 약물이 혈액 뇌 경계를 통과하여 뇌를 투과하였음을 시사한다. CSF 내의 알칸술폰산의 존재를 3달 동안 치료를 받은 환자 내에서 측정하였다. 이 환자에는, CSF를 5시간 동안 수집한 후 투여하고, 알칸술폰산의 양을 LC-MS/MS로 측정하였다. 시험 알칸술폰산은 투여량 의존 방식으로 환자의 CSF 내에 존재하는 것으로 발견되었다. 즉, 200 또는 300mg 일일 투여 받은 환자는 일일 100mg 투여받은 환자에서 보이는 것보다 더 큰 농도를 가졌다.
알칸술폰산과 아세틸콜린에스테라제 억제제의 복합 치료시 인지 기능
인지 향상제(아리셉트TM 또는 엑셀론TM)를 투여받은 경증 내지 중간 알츠하이머 질병 환자를 6달 동안 시험 약물을 일일투여량으로(300mg 알칸술폰산) 함께 투약하였다. 이 시험이 수행될 때에, 의학 문헌에서는 12개월 동안 이상 AChE 억제제를 받은 환자는 6달에 비하여 ADAS-Cog 스케일에서 적어도 2 내지 3 포인트 인지 기능의 감소를 보여주는 것으로 예상된다고 나타냈었다. 이 약물이 AChE 억제제의 이점을 강화 또는 심지어 안정화할 수 있는가 결정하기 위하여, 환자를 6달 동안 AChE 및 시험 약물 모두로 치료하였다. AChE 억제제만을 받은 환자의 인지기능은 어쩔수 없이 감소할 것이라는 것이 예상이었지만, 본원에 기재된 도에서의 그래프 A에서 도시되어 있듯이, 이 연구에서 함께 치료한 환자는 안정된 또는 향상된 ADAS-Cog 수치를 보여주었다. 이들 결과는 AChE 억제제와 동시에 제공되는 시험 약물은 환자의 인지 기능을 유지할 수 있고 심지어는 향상시킬 수 있음을 보여준다.
관련 출원
본 출원은 미국 가특허 출원 제60/436,379호 (2002년 12월 24일 출원; 발명의 명칭: Combination Therapy for The Treatment of Alzheimer's Disease) 및 미국 가특허 출원 제60/482,214호 (2003년 6월 23일 출원; 발명의 명칭: Therapeutic Formulations for The Treatment of Beta-Amyloid Related Diseases)의 우선권을 주장한다. 또한, 본 출원은 미국 가특허 출원 제60/480,906호 (2003년 6월 23일 출원; 발명의 명칭: Methods and Compositions for Treating Amyloid-Related Diseases) 및 미국 가특허 출원 제60/480,928호 (2003년 6월 23일 출원; 발명의 명칭: Methods and Compositions for The Treatment of Amyloid- and Epileptogenesis-Associated Diseases); 및 미국 특허 출원 제08/463,548호 (현재는 미국 특허 제5,972,328호임; 발명의 명칭: Method for Treating Amyloidosis)과 관련된다. 상기 특허 출원 및 특허 각각의 전문은 이들의 명세서, 청구범위 및 초록, 또한 어떠한 도면, 표 또는 그림을 제한 없이 포함하는 전체로서 명백히 참고문헌으로 인용된다.

Claims (391)

  1. 아밀로이드-β 질환, 신경 퇴행 또는 세포 독성을 치료하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제의 효과량을 치료가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는, 대상의 동시요법적 치료 방법.
  2. 아밀로이드-β 질환의 진행을 예방, 또는 완화, 또는 중단시키는 제1 약제 및 제2 약제의 효과량을 치료가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는, 대상의 동시요법적 치료 방법.
  3. 아밀로이드-β 질환을 치료하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 제약 조성물을 아밀로이드-β 질환을 치료에 효과적인 양으로 치료가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는, 대상의 동시요법적 치료 방법.
  4. 제1 약제 및 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하며, 아밀로이드-β 질환의 진행을 예방, 또는 완화, 또는 중단시키는 제약 조성물 효과량을 치료가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는, 대상의 동시요법적 치료 방법.
  5. 아밀로이드-β 피브릴 형성, 신경 퇴행, 또는 세포 독성을 예방 또는 억제하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 제약 조성물을 아밀로이드-β 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 치료가 필요한 대상에 투여하여, 그렇지 않으면 상기 아밀로이드-β 질환에 의해 손상되는 일상 생활 활동이 개선되거나 안정화되도록 하는 것을 포함하는 대상의 동시요법적 치료 방법.
  6. 아밀로이드-β 피브릴 형성, 신경 퇴행, 또는 세포 독성을 예방 또는 억제하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 제약 조성물을 아밀로이드-β 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 치료가 필요한 대상에 투여하여, 상기 제약 조성물이 아밀로이드 생성형 단백질과 기저막의 당단백질 또는 프로테오글리칸 구성성분 사이의 상호작용을 억제함으로써 아밀로이드 침착을 예방 또는 억제하도록 하는 것을 포함하는 대상의 동시요법적 치료 방법.
  7. 아밀로이드-β 피브릴 형성, 신경 퇴행, 또는 세포 독성을 예방 또는 억제하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 제약 조성물을 아밀로이드-β 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 치료가 필요한 대상에 투여하여, 상기 대상의 CSF 중의 아밀로이드-β 또는 타우(tau)의 농도가 치료되지 않은 대상과 비교하여 변화되도록 하는 것을 포함하는 대상의 동시요법적 치료 방법.
  8. 아밀로이드-β 피브릴 형성, 신경 퇴행, 또는 세포 독성을 예방 또는 억제하는 제1 약제, 및 각각이 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제 2종 이상을 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 제약 조성물을 아밀로이드-β 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 치료가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는, 대상의 동시요법적 치료 방법.
  9. 아밀로이드-β에 결합하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 제약 조성물을 아밀로이드-β 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 치료가 필요한 대상에 투여하여, 아밀로이드-β 피브릴 형성, 신경 퇴행, 또는 세포 독성이 예방 또는 억제되도록 하는 것을 포함하는 대상의 동시요법적 치료 방법.
  10. 아밀로이드-β에 결합하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 제약 조성물을 아밀로이드-β 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 치료가 필요한 대상에 투여하여, 상기 대상 내에서 인지 기능이 안정화되거나 인지 기능의 추가의 저하가 예방, 완화, 또는 중단되도록 하는 것을 포함하는 대상의 동시요법적 치료 방법.
  11. 아밀로이드-β에 결합하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 제약 조성물을 아밀로이드-β 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 치료가 필요한 대상에 투여하여, 그렇지 않으면 상기 대상 내에서 상기 아밀로이드-β 질환에 의해 손상되는 일상 생활 활동이 개선되거나 안정화되도록 하는 것을 포함하는 대상의 동시요법적 치료 방법.
  12. 아밀로이드-β에 결합하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 제약 조성물을 아밀로이드-β 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 치료가 필요한 대상에 투여하여, 상기 제약 조성물이 상기 대상 내에서 아밀로이드 생성형 단백질과 기저막의 당단백질 또는 프로테오글리칸 구성성분 사이의 상호작용을 억제함으로써 아밀로이드 침착을 예방 또는 억제하도록 하는 것을 포함하는 대상의 동시요법적 치료 방법.
  13. 아밀로이드-β에 결합하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 제약 조성물을 아밀로이드-β 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 치료가 필요한 대상에 투여하여, 상기 대상의 CSF 중의 아밀로이드-β 또는 타우의 농도가 치료되지 않은 대상과 비교하여 변화되도록 하는 것을 포함하는 대상의 동시요법적 치료 방법.
  14. 아밀로이드-β에 결합하는 제1 약제, 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제 2종 이상을 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 제약 조성물을 아밀로이드-β 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 치료가 필요한 대상에 투여하여, 상기 대상 내에서 아밀로이드-β 피브릴 형성, 신경 퇴행, 또는 세포 독성이 예방 또는 억제되도록 하는 것을 포함하는 대상의 동시요법적 치료 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 β-아밀로이드 피브릴 형성을 예방 또는 억제 하는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 β-아밀로이드 펩티드가 가용성, 올리고머형 또는 피브릴형인 경우에 세포 표면에 결합 또는 부착하여 세포 손상 또는 독성을 일으키는 것을 예방하는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 아밀로이드-유도된 세포 독성 또는 미세아교세포의 활성화를 차단하는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 아밀로이드-유도된 신경독성을 차단하는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 β-아밀로이드 응집, 피브릴 형성, 또는 침착의 속도 또는 양을 감소시키는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 아밀로이드-β 피브릴 형성 또는 침착 속도를 완화시키는 것인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 아밀로이드-β 침착 정도를 줄이는 것인 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 아밀로이드-β 피브릴 형성을 억제, 감소, 또는 예방하는 것인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 아밀로이드-유도된 염증을 억제하는 것인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 뇌로부터 아밀로이드-β의 청소를 증진시키는 것인 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 CSF 또는 뇌 및 혈장 사이의 아밀로이드-β의 평형을 변경시키고, 치료되지 않은 대상 내에서의 평형 분포와 비교하여 뇌 내의 아밀로이드-β의 양을 감소시키는 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 아밀로이드 침착물을 갖는 대상 내에서 아밀로이드 침착을 역전시키는 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 아밀로이드 침착물을 갖는 대상 내에서 아밀로이드 침착을 돕는 것인 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 아밀로이드 침착물을 갖는 대상 내에서 플라크 청소를 돕거나, 침착을 완화시키는 것인 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 치료되지 않은 대상과 비교하여 뇌 내의 아밀로이드-β 농도를 감소시키는 것인 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 뇌 속으로 투과하는 것인 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 가용성 아밀로이드를 비-피브릴형으로 유지시키는 것인 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 치료되지 않은 대상과 비교하여 뇌로부터의 가용성 아밀로이드의 청소율을 증가시키는 것인 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 아밀로이드-β와 세포 표면 구성성분 사이의 상호작용을 억제 또는 감소시키는 것인 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포 표면 구성성분이 기저막의 글리코아미노글리칸 또는 프로테오글리칸 구성성분인 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀로이드-β가 39-43 아미노산을 갖는 펩티드인 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀로이드-β가 βAPP로부터 생성된 아밀로이드 생성형 펩티드인 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀로이드-β 질환이 경증 인지 장애 또는 경증 내지 중간 인지 장애인 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀로이드-β 질환이 혈관성 치매인 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀로이드-β 질환이 알츠하이머 질환인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 알츠하이머 질환이 산발성 (비-유전성) 알츠하이머 질환인 방법.
  41. 제39항에 있어서, 상기 알츠하이머 질환이 가족성 (유전성) 알츠하이머 질환인 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀로이드-β 질환이 뇌 아밀로이드 혈관병증 또는 유전성 뇌내출혈인 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀로이드-β 질환이 노인성 치매인 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀로이드-β 질환이 다운 증후군, 봉입체 근염, 또는 노화 관련 황반변성인 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약 조성물이 대상에 치료적으로 또는 예방적으로 투여되는 것인 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약 조성물이 대상에 경구 투여되는 것인 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제 및 상기 제2 약제가 대상으로 동시에 투여되는 것인 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 상기 제2 약제가 포장된 용기와 별도의 용기 내에 판매 또는 소비자로의 전달을 위하여 포장되는 것인 방법.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 또는 후속 약제가 상기 제1 약제가 포장된 용기와 별도의 용기 내에 판매 또는 소비자로의 전달을 위하여 포장되는 것인 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제 및 상기 제2 약제가 상이한 표적에 대해 작용하는 것인 방법.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제 및 상기 제2 약제가 알츠하이머 질환의 발병기전에서 상이한 생물학적 과정을 조정하는 것인 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제 및 상기 제2 약제가 알츠하이머 질환의 발병기전에 관련된 펩티드, 단백질, 또는 효소에 대한 상이한 결합 친화도 또는 특이성을 갖는 것인 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제 및 상기 제2 약제가 대상에 동시에 존재하는 경우 알츠하이머 질환의 증상 또는 발병기전을 상승적으로(synergistically) 감소, 억제, 또는 개선시키는 것인 방법.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 인간인 방법.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 40세 초과의 인간인 방법.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 50세 초과의 인간인 방법.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 60세 초과의 인간인 방법.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 70세 초과의 인간인 방법.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 여성인 방법.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 폐경후 여성인 방법.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 호르몬 대체 요법 중인 방법.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 남성인 방법.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 알츠하이머 질환을 앓고 있거나, 알츠하이머 질환 발생에 대한 유전적 소인을 갖는 것인 방법.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 혈관성 치매를 앓고 있는 것인 방법.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 노인성 치매를 앓고 있는 것인 방법.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 경증 인지 장애를 앓고 있는 것인 방법.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 APP 유전자 중에 유전자 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 ApoE 유전자 내에 유전자 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 프리세닐린(presenilin) 유전자 내에 유전자 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 가족성, 산발성, 또는 특발성 알츠하이머 질환 또는 뇌 아밀로이드 혈관병증을 앓고 있는 것인 방법.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 아밀로이드 침착물을 갖는 것인 방법.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상의 뇌가 아밀로이드-β 아밀로이드 침착물을 갖는 것인 방법.
  73. 제1 제약학적으로 허용되는 담체 내의 제1 약제 및 제2 제약학적으로 허용되는 담체 내의 제2 약제를 포함하며, 상기 제1 제약학적으로 허용되는 담체는 상기 제2 제약학적으로 허용되는 담체와 상이한 것인 제약 조성물.
  74. 제1 제약학적으로 허용되는 담체 내의 제1 약제를 포함하는 제1 제약 조성물 및 제2 제약학적으로 허용되는 담체 내의 제2 약제를 포함하는 제2 제약 조성물을 포함하며, 상기 제1 제약 조성물은 상기 제2 제약 조성물과 상이한 것인 키트.
  75. 아밀로이드-β 피브릴 형성, 신경 퇴행, 또는 세포 독성을 예방 또는 억제하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 아밀로이드-β 질환 치료용 제약 조성물.
  76. 인지 기능이 안정화되거나 인지 기능의 추가의 저하가 예방, 완화 또는 중단되도록 하는, 아밀로이드-β 피브릴 형성, 신경 퇴행, 또는 세포 독성을 예방 또는 억제하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 아밀로이드-β 질환 치료용 제약 조성물.
  77. 치료하지 않을 경우 아밀로이드-β 질환에 의해 손상되는 일상 생활 활동이 개선되거나 안정화되도록 하는, 아밀로이드-β 피브릴 형성, 신경 퇴행, 또는 세포 독성을 예방 또는 억제하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 아밀로이드-β 질환 치료용 제약 조성물.
  78. 아밀로이드 생성형 단백질과 기저막의 당단백질 또는 프로테오글리칸 구성성분 사이의 상호작용을 억제함으로써 아밀로이드 침착을 예방 또는 억제하도록 하는, 아밀로이드-β 피브릴 형성, 신경 퇴행, 또는 세포 독성을 예방 또는 억제하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 아밀로이드-β 질환 치료용 제약 조성물.
  79. 대상의 CSF 중의 아밀로이드-β 또는 타우의 농도가 치료되지 않은 대상과 비교하여 변화되도록 하는, 아밀로이드-β 피브릴 형성, 신경 퇴행, 또는 세포 독성을 예방 또는 억제하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 아밀로이드-β 질환 치료용 제약 조성물.
  80. 아밀로이드-β 피브릴 형성, 신경 퇴행, 또는 세포 독성을 예방 또는 억제하는 제1 약제, 및 각각이 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제 2종 이상을 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 아밀로이드-β 질환 치료용 제약 조성물.
  81. 대상내에서 아밀로이드-β 피브릴 형성, 신경 퇴행, 또는 세포 독성이 예방 또는 억제되도록 하는, 아밀로이드-β에 결합하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 아밀로이드-β 질환 치료용 제약 조성물.
  82. 대상내에서 인지 기능이 안정화되거나 인지 기능의 추가의 저하가 예방, 완화, 또는 중단되도록 하는, 아밀로이드-β에 결합하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 아밀로이드-β 질환 치료용 제약 조성물.
  83. 대상내에서 치료하지 않을 경우 아밀로이드-β 질환에 의해 손상되는 일상 생활 활동이 개선되거나 안정화되도록 하는, 아밀로이드-β에 결합하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 아밀로이드-β 질환 치료용 제약 조성물.
  84. 아밀로이드 생성형 단백질과 기저막의 당단백질 또는 프로테오글리칸 구성성분 사이의 상호작용을 억제함으로써 대상내에서 아밀로이드 침착을 예방 또는 억제하도록 하는, 아밀로이드-β에 결합하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 아밀로이드-β 질환 치료용 제약 조성물.
  85. 대상의 CSF 중의 아밀로이드-β 또는 타우의 농도가 치료되지 않은 대상과 비교하여 변화되도록 하는, 아밀로이드-β에 결합하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 아밀로이드-β 질환 치료용 제약 조성물.
  86. 대상내에서 아밀로이드-β 피브릴 형성, 신경 퇴행, 또는 세포 독성이 예방 또는 억제되도록 하는, 아밀로이드-β에 결합하는 제1 약제, 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제 2종 이상을 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 아밀로이드-β 질환 치료용 제약 조성물.
  87. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 β-아밀로이드 피브릴 형성을 예방 또는 억제 하는 것인 제약 조성물.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 β-아밀로이드 펩티드가 가용성, 올리고머형 또는 피브릴형인 경우에 세포 표면에 결합 또는 부착하여 세포 손상 또는 독성을 일으키는 것을 예방하는 것인 제약 조성물.
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 아밀로이드-유도된 세포 독성 또는 미세아교세포의 활성화를 차단하는 것인 제약 조성물.
  90. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 아밀로이드-유도된 신경독성을 차단하는 것인 제약 조성물.
  91. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 β-아밀로이드 응집, 피브릴 형성, 또는 침착의 양 또는 속도를 감소시키는 것인 제약 조성물.
  92. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 아밀로이드-β 피브릴 형성 또는 침착 속도를 완화시키는 것인 제약 조성물.
  93. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 아밀로이드-β 침착 정도를 줄이는 것인 제약 조성물.
  94. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 아밀로이드-β 피브릴 형성을 억제, 감소, 또는 예방하는 것인 제약 조성물.
  95. 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 아밀로이드-유도된 염증을 억제하는 것인 제약 조성물.
  96. 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 뇌로부터 아밀로이드-β의 청소를 증진시키는 것인 제약 조성물.
  97. 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 치료되지 않은 대상 내에서의 평형 분포와 비교하여 뇌 및 혈장 사이의 아밀로이드-β의 평형을 변경시키고, 뇌 내의 아밀로이드-β의 양을 감소시키는 것인 제약 조성물.
  98. 제1항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 아밀로이드 침착물을 갖는 대상 내에서 아밀로이드 침착을 역전시키거나 이를 돕는 것인 제약 조성물.
  99. 제1항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 아밀로이드 침착물을 갖는 대상 내에서 플라크 청소를 돕거나, 침착을 완화시키는 것인 제약 조성물.
  100. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 치료되지 않은 대상과 비교하여 뇌 내의 아밀로이드-β 농도를 감소시키는 것인 제약 조성물.
  101. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 뇌 속으로 투과하는 것인 제약 조성물.
  102. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 가용성 아밀로이드를 비-피브릴형으로 유지시키는 것인 제약 조성물.
  103. 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 치료되지 않은 대상과 비교하여 대상의 CSF 또는 뇌로부터의 가용성 아밀로이드의 청소율을 증가시키는 것인 제약 조성물.
  104. 제1항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 아밀로이드-β와 세포 표면 구성성분 사이의 상호작용을 억제 또는 감소시키는 것인 제약 조성물.
  105. 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포 표면 구성성분이 기저막의 글리코아미노글리칸 또는 프로테오글리칸 구성성분인 제약 조성물.
  106. 제1항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 약제 및 제2 약제가 판매 또는 소비자로의 전달을 위하여 별도의 용기 내에 포장되는 것인 제약 조성물.
  107. 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제 및 상기 제2 약제가 액상 제약학적으로 허용되는 담체에 용해된 것인 제약 조성물.
  108. 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제 및 상기 제2 약제가 캡슐 또는 환제 중에 균질한 혼합물로서 존재하는 것인 제약 조성물.
  109. 제1항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약 조성물이 제약학적으로 허용되는 산, 염기, 완충제, 무기염, 용매, 또는 보존제를 더욱 포함하는 것인 제약 조성물.
  110. 제1항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제 또는 상기 제2 약제의 뇌 생체이용율을 증가시키는 화합물을 더욱 포함하는 것인 제약 조성물.
  111. 아밀로이드-β 피브릴 형성, 신경 퇴행, 또는 세포 독성을 예방 또는 억제하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 아밀로이드-β 질환 치료 또는 예방용 제약 조성물의 제조를 위한 제1 약제 및 제2 약제의 용도.
  112. 제1항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀로이드-β가 39-43 아미노산을 갖는 펩티드인 제약 조성물.
  113. 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀로이드-β가 βAPP로부터 생성된 아밀로이드 생성형 펩티드인 제약 조성물.
  114. 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀로이드-β 질환이 경증 인지 장애 또는 경증 내지 중간 인지 장애인 제약 조성물.
  115. 제1항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀로이드-β 질환이 혈관성 치매인 제약 조성물.
  116. 제1항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀로이드-β 질환이 알츠하이머 질환인 제약 조성물.
  117. 제116항에 있어서, 상기 알츠하이머 질환이 산발성 (비-유전성) 알츠하이머 질환인 제약 조성물.
  118. 제116항에 있어서, 상기 알츠하이머 질환이 가족성 (유전성) 알츠하이머 질환인 제약 조성물.
  119. 제1항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀로이드-β 질환이 뇌 아밀로이드 혈관병증 또는 유전성 뇌내출혈인 제약 조성물.
  120. 제1항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀로이드-β 질환이 노인성 치매인 제약 조성물.
  121. 제1항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀로이드-β 질환이 다운 증후군, 경증 인지 장애, 봉입체 근염, 또는 노화 관련 황반변성인 제약 조성물.
  122. 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 치환 또는 비치환된 알칸술폰 산, 치환 또는 비치환된 알칸황산, 치환 또는 비치환된 알킬티오술폰산, 치환 또는 비치환된 알킬티오황산, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여 그의 에스테르 또는 아미드인 방법.
  123. 제1항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 치환 또는 비치환된 알칸술폰 산, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여 그의 에스테르 또는 아미드인 방법.
  124. 제1항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 치환 또는 비치환된 저급 알칸술폰 산, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여 그의 에스테르 또는 아미드인 방법.
  125. 제1항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 (치환 또는 비치환된-아미노)-치환된 알칸술폰 산, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여 그의 에스테르 또는 아미드인 방법.
  126. 제1항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 (치환 또는 비치환된-아미노)-치환된 저급 알칸술폰 산, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여 그의 에스테르 또는 아미드인 방법.
  127. 제122항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치환 또는 비치환된 알칸술폰 산이 치환 또는 비치환된 직쇄 알칸술폰 산, 치환 또는 비치환된 시클로알칸술폰 산, 치환 또는 비치환된 분지쇄 알칸술폰 산인 방법.
  128. 제122항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노 치환체가 화학식 -NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬기, 아릴기, 또는 헤테로시클릴기이거나, Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 고리 내에 3 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로시클릭 잔기를 형성한다)를 갖는 것인 방법.
  129. 제1항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 헤테로시클릭 잔기가 피페리디닐 또는 피롤리디닐기인 방법.
  130. 제125항, 제126항 및 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노 치환체가 알킬아미노 또는 디알킬아미노기인 방법.
  131. 제125항, 제126항 및 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알칸술폰 산이 화학식 -SO3H 또는 -S03 -X+(여기서, X+는 생리적 pH에서 양이온이다) 중 적어도 하나의 기로 치환된 알킬기인 방법.
  132. 제131항에 있어서, 상기 양이온기가 수소 원자 또는 나트륨 원자인 방법.
  133. 제131항에 있어서, 상기 양이온기가 아미노기인 방법.
  134. 제123항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알칸술폰 산이 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 시클로알킬기, 또는 화학식 -NH2, -SO3H, -OSO3H, -CN, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -CH20CH3,-OCH3, -SH, -SCH3, -OH, 또는 -CO2H의 기로 치환된 것인 방법.
  135. 제123항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알칸술폰 산이 할로게노, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, C1-C6알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알콕시, C1-C6알킬티오, 아릴티오, 헤테로시클릴, 아르알킬, 및 아릴기로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 것인 방법.
  136. 제1항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 하기 화학식의 화합물 또는 화합물들의 혼합물인 방법.
    상기식에서, Y는 -NRaRb 또는 -SO3 -X+이고, n은 1 내지 5의 정수이며, X+는 수소 또는 양이온기이다.
  137. 제1항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 하기 구조식 중 하나를 갖는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염 또는 화합물들의 혼합물인 방법.
  138. 제1항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 3-아미노-1-프로판술폰산 및 그의 제약학적으로 허용되는 염인 방법.
  139. 제1항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 알츠하이머 질환에 치료효과가 있거나, 그의 증상을 경감시키는 것인 방법.
  140. 제1항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 알츠하이머 질환 또는 알츠하이머 질환과 관련된 상태의 치료에 유용한 치료약물인 방법.
  141. 제1항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 신경보호제 또는 신경영양제(neurotrophic)인 방법.
  142. 제1항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 말단 및 중추 신경계 사이의 아밀로이드 생성형 펩티드의 생분포를 변경시키는 것인 방법.
  143. 제1항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가, 치료되지 않은 대상과 비교하여, 단량체성 아밀로이드-β, 가용성 올리고머성 아밀로이드-β, 불용성 원시섬유, 확산 아밀로이드, 밀집 아밀로이드, 및 신경염 아밀로이드로부터의 아밀로이드-β의 응집 형의 생분포 및 평형량을 변경시키는 것인 방법.
  144. 제1항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가, 치료되지 않은 대상과 비교하여, 단량체성 아밀로이드-β, 가용성 올리고머성 아밀로이드-β, 불용성 원시섬유, 확산 아밀로이드, 밀집 아밀로이드, 및 신경염 아밀로이드를 포함하는 아밀로이드-β의 응집 형의 평형량을 변경시키는 것인 방법.
  145. 제1항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 아밀로이드-β의 원시섬유 또는 올리고머의 신경독성을 변경 감소시키는 것인 방법.
  146. 제1항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 인지 기능 또는 기억을 증진시키는 것인 방법.
  147. 제1항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 콜린성 신경전달을 강화시키는 것인 방법.
  148. 제1항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 아세틸콜린에스테라아제를 억제하거나, 콜린 아세틸전이효소를 강화시키는 것인 방법.
  149. 제1항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 콜린에스테라아제 억제제인 방법.
  150. 제1항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 아세틸콜린에스테라아제 억제제인 방법.
  151. 제1항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 부티릴콜린에스테라아제 억제제인 방법.
  152. 제1항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 펜세린인 방법.
  153. 제1항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 타크린(코그넥스(Cognex)TM, 1,2,3,4-테르라히드로-9-아크리딘아민), 도네페질 (애리셉트(Aricept)TM, 2,3-디히드로-5,6-디메톡시-2-((1-(페닐메틸)-4-피페리디닐)메틸)-1H-인덴-1-온), 리바스티그민((엑셀론)TM, 에틸메틸카르밤산 3-(1S)-1-(디메틸아미노)- 에틸)페닐에스테르), 또는 갈란타민 (레미닐TM, (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-11-메틸-6H-벤조푸로(3a,3,2-ef)(2)벤즈아제핀-6-올)인 방법.
  154. 제1항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 스테로이드계 성호르몬인 방법.
  155. 제1항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 프로게스틴의 존재 또는 부재하의 에스트로겐인 방법.
  156. 제1항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 치환된 인돌인 방법.
  157. 제1항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 3,3'-디치환된-1,3-디히드로-2H-피롤로[2,3-b]헤테로시클릭-2-온인 방법.
  158. 제1항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 NO-플러비프로펜인 방법.
  159. 제1항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 플러비프로펜인 방법.
  160. 제1항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서. 상기 제2 약제가 아세틸콜린을 방출하도록 신경세포를 자극하는 것인 방법.
  161. 제1항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 인돌-3-프로피온산인 방법.
  162. 제1항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 무스카린성 아세틸콜린 수용체 작용제인 방법.
  163. 제1항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 자노멜린인 방법.
  164. 제1항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 에르고트 알칼로이드 또는 빈카 알칼로이드인 방법.
  165. 제1항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 생체내에서 가수분해되어 항-콜린에스테라아제 활성을 갖는 화합물을 생성시키는 것인 방법.
  166. 제1항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 피소스티그민의 카바메이트 유도체인 방법.
  167. 제1항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 NMDA 수용체 길항제인 방법.
  168. 제1항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 메만틴(에빅사(Ebixa)TM 또는 액수라(Axura), 3,5-디메틸-1-아다만탄아민)인 방법.
  169. 제1항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, NMDA 작용제 손상에 대하여 보호하는 신경보호제를 더욱 포함하는 방법.
  170. 제1항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 아밀로이드-β의 생합성을 억제하는 것인 방법.
  171. 제1항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 아밀로이드-β의 생합성을 억제하는 프로테아제 억제제인 방법.
  172. 제1항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 β 또는 γ-세크레타제 억제제인 방법.
  173. 제1항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 세크레타제의 작용제인 방법.
  174. 제1항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 금속 킬레이트 화합물인 방법.
  175. 제1항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 2가 금속 이온과 안정한 킬레이트를 형성하는 방법.
  176. 제1항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 구리 또는 아연 킬레이트 화합물인 방법.
  177. 제1항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 β-아미노산인 방법.
  178. 제1항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 클리오퀴놀인 방법.
  179. 제1항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 아밀로이드-β 펩티드와 구리 또는 아연의 상호작용을 감소시키는 것인 방법.
  180. 제1항 내지 제179항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 APP mRNA의 번역 또는 가공을 억제하는 콜린에스테라아제 억제제인 방법.
  181. 제1항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 펜세린인 방법.
  182. 제1항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 워트마닌(wortmannin)인 방법.
  183. 제1항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 레테프리님(네오트로핀TM 또는 AIT-082, 4-((3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-1-옥소프로필) 아미노)벤조산)인 방법.
  184. 제1항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 Aβ의 올리고머화 또는 원섬유형성을 예방하고, 뇌로부터 그의 청소를 돕는 것인 방법.
  185. 제1항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 항-원섬유형성 소분자 화합물인 방법.
  186. 제1항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 2,400 Da에 해당하는 평균 분자량을 갖는 글리코아미노글리칸의 혼합물인 방법.
  187. 제1항 내지 제186항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 뮤코 다당체 (예: 아테로이드TM)인 방법.
  188. 제1항 내지 제187항 중 어느 한 항에 있어서, THT 유사체인 방법.
  189. 제1항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 소염제인 방법.
  190. 제1항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 비스테로이드계 소염제인 방법.
  191. 제1항 내지 제190항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 시클로옥시게나아제의 억제제인 방법.
  192. 제1항 내지 제191항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 이부프로펜, 인도메타신, 또는 술린닥 술피드인 방법.
  193. 제1항 내지 제192항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 아밀로이드-β의 생합성을 억제하는 비스테로이드계 소염제인 방법.
  194. 제1항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 항산화제인 방법.
  195. 제1항 내지 제194항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 반응성 산소종에 의한 산화적 손상을 보호할 수 있는 것인 방법.
  196. 제1항 내지 제195항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 멜라토닌인 방법.
  197. 제1항 내지 제196항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 커쿠민인 방법.
  198. 제1항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 비타민 E (α-토코페롤), 비타민 C (아스코르빈산), 비타민 B12, 비타민 A(레티노인산), 또는 조-효소 Q인 방법.
  199. 제1항 내지 제198항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 셀레길린인 방법.
  200. 제1항 내지 제199항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 호모시스테인인 방법.
  201. 제1항 내지 제200항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 철 킬레이트 또는 철 킬레이트 리간드인 방법.
  202. 제1항 내지 제201항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 데스페리옥스아민인 방법.
  203. 제1항 내지 제202항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 키나아제/포스파타아제 억제제인 방법.
  204. 제1항 내지 제203항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 타우의 과인산화를 억제하는 방법.
  205. 제1항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 GSK-3을 억제하는 것인 방법.
  206. 제1항 내지 제205항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 리튬인 방법.
  207. 제1항 내지 제206항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 폴리(Q) 아택신의 인산화를 억제하는 것인 방법.
  208. 제1항 내지 제207항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 Akt 키나아제를 억제하는 방법.
  209. 제1항 내지 제208항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 항-고콜레스테롤 약물인 방법.
  210. 제1항 내지 제209항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 스타틴인 방법.
  211. 제1항 내지 제210항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 스쿠알렌 옥사이드 합성효소 (HMG-CoA 환원효소)의 억제제인 방법.
  212. 제207항에 있어서, 상기 제2 약제가 아보르스타틴, 또는 다른 스타틴인 방법.
  213. 제1항 내지 제212항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알츠하이머 질환과 관련된 상태가 알츠하이머 질환의 특징적 증상인 방법.
  214. 제1항 내지 제213항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알츠하이머 질환과 관련된 상태가 갑상선 저하증인 방법.
  215. 제1항 내지 제214항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알츠하이머 질환과 관련된 상태가 뇌혈관 또는 심혈관 질환인 방법.
  216. 제1항 내지 제215항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알츠하이머 질환과 관련된 상태가 기억 손실, 불안, 또는 행동 장애인 방법.
  217. 제1항 내지 제216항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 행동 장애가 무감정, 공격, 또는 실금증인 방법.
  218. 제1항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알츠하이머 질환과 관련된 상태가 심리적 상태인 방법.
  219. 제1항 내지 제218항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알츠하이머 질환과 관련된 상태가 신경학적 상태인 방법.
  220. 제219항에 있어서, 상기 신경학적 상태가 헌딩턴 질환, 근위축성측삭경화증, 후천성 면역 결핍, 파킨슨 질환, 실어증, 행위상실증, 인식불능증, 픽(Pick) 질환, 루이 소체(Lewy bodies) 치매, 변경된 근육탄력도, 발작, 감각 손실, 시야 결핍, 협동운동장애, 보행장애, 일과성 허혈 발작 또는 중풍, 일과성 각성, 주의력 결핍, 잦은 넘어짐(frequent falls), 실신, 신경이완제 감수성, 정상압 수뇌증, 경막하혈종, 뇌 종양, 외상후 뇌 손상, 또는 저산소후 손상인 방법.
  221. 제218항에 있어서, 상기 심리적 상태가 우울증, 망상, 착각, 환각, 성장애, 체중 손실, 정신병, 불면증과 같은 수면장애, 행동탈억제, 불량한 인식, 자살 관념, 우울한 기분 또는 과민성, 무쾌감증, 사회적 위축(social withdrawal), 또는 과도한 죄의식인 방법.
  222. 제1항 내지 제221항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 약물이 정신작용제인 방법.
  223. 제1항 내지 제222항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 약물이 항우울증제인 방법.
  224. 제1항 내지 제223항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 약물이 선택적 세로토닌 재흡수 억제제인 방법.
  225. 제1항 내지 제224항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 약물이 비정형성 항우울증제인 방법.
  226. 제1항 내지 제225항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 약물이 정신병치료제인 방법.
  227. 제1항 내지 제226항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 약물이 식욕 자극제인 방법.
  228. 제1항 내지 제227항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 약물이 알츠하이머 질환과 관련된 상태의 치료에 사용되는 약물인 방법.
  229. 제1항 내지 제228항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 영양 보충제가 아세틸콜린의 전구체인 방법.
  230. 제1항 내지 제229항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 영양 보충제가 레시틴 또는 콜린인 방법.
  231. 제1항 내지 제230항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 영양 보충제가 은행(Ginkgo biloba)인 방법.
  232. 제1항 내지 제231항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 영양 보충제가 아세틸-L-카르니틴인 방법.
  233. 제1항 내지 제232항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 영양 보충제가 이데베논인 방법.
  234. 제1항 내지 제233항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 영양 보충제가 프로펜토필린 또는 크산틴 유도체인 방법.
  235. 제1항 내지 제234항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 치환 또는 비치환된 알칸술폰 산, 치환 또는 비치환된 알칸황산, 치환 또는 비치환된 알킬티오술폰산, 치환 또는 비치환된 알킬티오황산, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여 그의 에스테르 또는 아미드인 제약 조성물.
  236. 제1항 내지 제235항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 치환 또는 비치환된 알칸술폰 산, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여 그의 에스테르 또는 아미드인 제약 조성물.
  237. 제1항 내지 제236항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 치환 또는 비치환된 저급 알칸술폰 산, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여 그의 에스테르 또는 아미드인 제약 조성물.
  238. 제1항 내지 제237항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 (치환 또는 비치환된-아미노)-치환된 알칸술폰 산, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여 그의 에스테르 또는 아미드인 제약 조성물.
  239. 제1항 내지 제238항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 (치환 또는 비치환된-아미노)-치환된 저급 알칸술폰 산, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여 그의 에스테르 또는 아미드인 제약 조성물.
  240. 제235항 내지 제239항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치환 또는 비치환된 알칸술폰 산이 치환 또는 비치환된 직쇄 알칸술폰 산, 치환 또는 비치환된 시클로알칸술폰 산, 치환 또는 비치환된 분지쇄 알칸술폰 산인 제약 조성물.
  241. 제235항 내지 제239항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노 치환체가 화학식 -NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬기, 아릴기, 또는 헤테로시클릴기이거나, Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 고리 내에 3 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로시클릭 잔기를 형성한다)를 갖는 것인 제약 조성물.
  242. 제1항 내지 제241항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 헤테로시클릭 잔기가 피페리디닐 또는 피롤리디닐기인 제약 조성물.
  243. 제238항, 제239항 및 제241항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노 치환체가 알킬아미노 또는 디알킬아미노기인 제약 조성물.
  244. 제238항, 제239항 및 제241항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알칸술폰 산이 화학식 -SO3H 또는 -S03 -X+(여기서, X+는 생리적 pH에서 양이온이다) 중 적어도 하나의 기로 치환된 알킬기인 제약 조성물.
  245. 제244항에 있어서, 상기 양이온기가 수소 원자 또는 나트륨 원자인 제약 조성물.
  246. 제244항에 있어서, 상기 양이온기가 아미노기인 제약 조성물.
  247. 제236항 내지 제246항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알칸술폰 산이 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 시클로알킬기, 또는 화학식 -NH2, -SO3H, -OSO3H, -CN, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -CH20CH3,-OCH3, -SH, -SCH3, -OH, 또는 -CO2H의 기로 치환된 것인 제약 조성물.
  248. 제236항 내지 제246항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알칸술폰 산이 할로게노, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, C1-C6알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알콕시, C1-C6알킬티오, 아릴티오, 헤테로시클릴, 아르알킬, 및 아릴기로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 것인 제약 조성물.
  249. 제1항 내지 제248항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 하기 화학식의 화합물 또는 화합물들의 혼합물인 제약 조성물.
    상기식에서, Y는 -NRaRb 또는 -SO3 -X+이고, n은 1 내지 5의 정수이며, X+는 수소 또는 양이온기이다.
  250. 제1항 내지 제249항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 하기 구조식 중 하나를 갖는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염 또는 화합물들의 혼합물인 제약 조성물.
  251. 제1항 내지 제250항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 약제가 3-아미노-1-프로판술폰산 및 그의 제약학적으로 허용되는 염인 제약 조성물.
  252. 제1항 내지 제251항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 알츠하이머 질환에 치료효과가 있거나, 그의 증상을 경감시키는 것인 제약 조성물.
  253. 제1항 내지 제252항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 알츠하이머 질환 또는 알츠하이머 질환과 관련된 상태의 치료에 유용한 치료약물인 제약 조성물.
  254. 제1항 내지 제253항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 신경보호제 또는 신경영양제(neurotrophic)인 제약 조성물.
  255. 제1항 내지 제254항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 말단 및 중추 신경계 사이의 아밀로이드 생성형 펩티드의 생분포를 변경시키는 것인 제약 조성물.
  256. 제1항 내지 제255항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가, 치료되지 않은 대상과 비교하여, 단량체성 아밀로이드-β, 가용성 올리고머성 아밀로이드-β, 불용성 원시섬유, 확산 아밀로이드, 밀집 아밀로이드, 및 신경염 아밀로이드로부터의 아밀로이드-β의 응집 형의 생분포 및 평형량을 변경시키는 것인 제약 조성물.
  257. 제1항 내지 제256항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가, 치료되지 않은 대상과 비교하여, 단량체성 아밀로이드-β, 가용성 올리고머성 아밀로이드-β, 불용성 원시섬유, 확산 아밀로이드, 밀집 아밀로이드, 및 신경염 아밀로이드를 포함하는 아밀로이드-β의 응집 형의 평형량을 변경시키는 것인 제약 조성물.
  258. 제1항 내지 제257항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 아밀로이드-β의 원시섬유 또는 올리고머의 신경독성을 변경 감소시키는 것인 제약 조성물.
  259. 제1항 내지 제258항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 인지 기능 또는 기억을 증진시키는 것인 제약 조성물.
  260. 제1항 내지 제259항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 콜린성 신경전달을 강화시키는 것인 제약 조성물.
  261. 제1항 내지 제260항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 아세틸콜린에스테라아제를 억제하거나, 콜린 아세틸전이효소를 강화시키는 것인 제약 조성물.
  262. 제1항 내지 제261항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 콜린에스테라아제 억제제인 제약 조성물.
  263. 제1항 내지 제262항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 아세틸콜린에스테라아제 억제제인 제약 조성물.
  264. 제1항 내지 제263항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 부티릴콜린에스테라아제 억제제인 제약 조성물.
  265. 제1항 내지 제264항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 펜세린인 제약 조성물.
  266. 제1항 내지 제265항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 타크린(코그넥스(Cognex)TM, 1,2,3,4-테르라히드로-9-아크리딘아민), 도네페질 (애리셉트(Aricept)TM, 2,3-디히드로-5,6-디메톡시-2-((1-(페닐메틸)-4-피페리디닐)메틸)-1H-인덴-1-온), 리바스티그민((엑셀론)TM, 에틸메틸카르밤산 3-(1S)-1-(디메틸아미노)- 에틸)페닐에스테르), 또는 갈란타민 (레미닐TM, (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-11-메틸-6H-벤조푸로(3a,3,2-ef)(2)벤즈아제핀-6-올)인 제약 조성물.
  267. 제1항 내지 제266항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 스테로이드계 성호르몬인 제약 조성물.
  268. 제1항 내지 제267항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 프로게스틴의 존재 또는 부재하의 에스트로겐인 제약 조성물.
  269. 제1항 내지 제268항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 치환된 인돌인 제약 조성물.
  270. 제1항 내지 제269항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 3,3'-디치환된-1,3-디히드로-2H-피롤로[2,3-b]헤테로시클릭-2-온인 제약 조성물.
  271. 제1항 내지 제270항 중 어느 한 항에 있어서. 상기 제2 약제가 아세틸콜린을 방출하도록 신경세포를 자극하는 것인 제약 조성물.
  272. 제1항 내지 제271항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 인돌-3-프로피온산인 제약 조성물.
  273. 제1항 내지 제272항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 무스카린성 아세틸콜린 수용체 작용제인 제약 조성물.
  274. 제1항 내지 제273항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 자노멜린인 제약 조성물.
  275. 제1항 내지 제274항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 에르고트 알칼로이드 또는 빈카 알칼로이드인 제약 조성물.
  276. 제1항 내지 제275항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 생체내에서 가수분해되어 항-콜린에스테라아제 활성을 갖는 화합물을 생성시키는 것인 제약 조성물.
  277. 제1항 내지 제276항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 피소스티그민의 카바메이트 유도체인 제약 조성물.
  278. 제1항 내지 제277항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 NMDA 수용체 길항제인 제약 조성물.
  279. 제1항 내지 제278항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 메만틴(에빅사(Ebixa)TM 또는 액수라(Axura), 3,5-디메틸-1-아다만탄아민)인 제약 조성물.
  280. 제1항 내지 제279항 중 어느 한 항에 있어서, NMDA 작용제 손상에 대하여 보호하는 신경보호제를 더욱 포함하는 제약 조성물.
  281. 제1항 내지 제280항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 아밀로이드-β의 생합성을 억제하는 것인 제약 조성물.
  282. 제1항 내지 제281항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 아밀로이드-β의 생합성을 억제하는 프로테아제 억제제인 제약 조성물.
  283. 제1항 내지 제282항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 β 또는 γ-세크레타제 억제제인 제약 조성물.
  284. 제1항 내지 제283항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 세크레타제의 작용제인 제약 조성물.
  285. 제1항 내지 제284항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 금속 킬레이트 화합물인 제약 조성물.
  286. 제1항 내지 제285항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 2가 금속 이온과 안정한 킬레이트를 형성하는 것인 제약 조성물.
  287. 제1항 내지 제286항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 구리 또는 아연 킬레이트 화합물인 제약 조성물.
  288. 제1항 내지 제287항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 β-아미노산인 제약 조성물.
  289. 제1항 내지 제288항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 클리오퀴놀인 제약 조성물.
  290. 제1항 내지 제289항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 아밀로이드-β 펩티드와 구리 또는 아연의 상호작용을 감소시키는 것인 제약 조성물.
  291. 제1항 내지 제290항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 APP mRNA의 번역 또는 가공을 억제하는 콜린에스테라아제 억제제인 제약 조성물.
  292. 제1항 내지 제291항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 펜세린인 제약 조성물.
  293. 제1항 내지 제292항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 워트마닌(wortmannin)인 제약 조성물.
  294. 제1항 내지 제293항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 레테프리님(네오트로핀TM 또는 AIT-082, 4-((3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-1-옥소프로필) 아미노)벤조산)인 제약 조성물.
  295. 제1항 내지 제294항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 Aβ의 올리고머화 또는 원섬유형성을 예방하고, 뇌로부터 그의 청소를 돕는 것인 제약 조성물.
  296. 제1항 내지 제295항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 항-원섬유형성 소분자 화합물인 제약 조성물.
  297. 제1항 내지 제296항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 2,400 Da에 해당하는 평균 분자량을 갖는 글리코아미노글리칸의 혼합물인 제약 조성물.
  298. 제1항 내지 제297항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 뮤코 다당체 (예: 아테로이드TM)인 제약 조성물.
  299. 제1항 내지 제298항 중 어느 한 항에 있어서, THT 유사체인 제약 조성물.
  300. 제1항 내지 제299항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 소염제인 제약 조성물.
  301. 제1항 내지 제300항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 비스테로이드계 소염제인 제약 조성물.
  302. 제1항 내지 제301항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 시클로옥시게나아제의 억제제인 제약 조성물.
  303. 제1항 내지 제302항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 이부프로펜, 인도메타신, 또는 술린닥 술피드인 제약 조성물.
  304. 제1항 내지 제303항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 아밀로이드-β의 생합성을 억제하는 비스테로이드계 소염제인 제약 조성물.
  305. 제1항 내지 제304항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 항산화제인 제약 조성물.
  306. 제1항 내지 제305항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 반응성 산소종에 의한 산화적 손상을 보호할 수 있는 것인 제약 조성물.
  307. 제1항 내지 제306항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 멜라토닌인 제약 조성물.
  308. 제1항 내지 제307항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 커쿠민인 제약 조성물.
  309. 제1항 내지 제308항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 비타민 E (α-토코페롤), 비타민 C (아스코르빈산), 비타민 B12, 비타민 A(레티노인산), 또는 조-효소 Q인 제약 조성물.
  310. 제1항 내지 제309항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 셀레길린인 제약 조성물.
  311. 제1항 내지 제310항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 호모시스테인인 제약 조성물.
  312. 제1항 내지 제311항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 철 킬레이트 또는 철 킬레이트 리간드인 제약 조성물.
  313. 제1항 내지 제312항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 데스페리옥스아민인 제약 조성물.
  314. 제1항 내지 제313항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 키나아제/포스파타아제 억제제인 제약 조성물.
  315. 제1항 내지 제314항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 타우의 과인산화를 억제하는 제약 조성물.
  316. 제1항 내지 제315항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 GSK-3을 억제하는 것인 제약 조성물.
  317. 제1항 내지 제316항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 리튬인 제약 조성물.
  318. 제1항 내지 제317항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 폴리(Q) 아택신의 인산화를 억제하는 것인 제약 조성물.
  319. 제1항 내지 제318항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 Akt 키나아제를 억제하는 제약 조성물.
  320. 제1항 내지 제319항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 항-고콜레스테롤 약물인 제약 조성물.
  321. 제1항 내지 제320항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 스타틴인 제약 조성물.
  322. 제1항 내지 제321항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 스쿠알렌 옥사이드 합성효소 (HMG-CoA 환원효소)의 억제제인 제약 조성물.
  323. 제1항 내지 제322항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 아보르스타틴, 또는 다른 스타틴인 제약
  324. 제1항 내지 제323항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약제가 세크레타제의 작용제인 제약 조성물.
  325. 제1항 내지 제324항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알츠하이머 질환과 관련된 상태가 알츠하이머 질환의 특징적 증상인 제약 조성물.
  326. 제1항 내지 제325항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알츠하이머 질환과 관련된 상태가 갑상선 저하증인 제약 조성물.
  327. 제1항 내지 제326항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알츠하이머 질환과 관련된 상태가 뇌혈관 또는 심혈관 질환인 제약 조성물.
  328. 제1항 내지 제327항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알츠하이머 질환과 관련된 상태가 기억 손실, 불안, 또는 행동 장애인 제약 조성물.
  329. 제1항 내지 제328항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 행동 장애가 무감정, 공격, 또는 실금증인 제약 조성물.
  330. 제1항 내지 제329항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알츠하이머 질환과 관련된 상태가 심리적 상태인 제약 조성물.
  331. 제1항 내지 제330항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알츠하이머 질환과 관련된 상태가 신경학적 상태인 제약 조성물.
  332. 제331항에 있어서, 상기 신경학적 상태가 헌딩턴 질환, 근위축성측삭경화증, 후천성 면역 결핍, 파킨슨 질환, 실어증, 행위상실증, 인식불능증, 픽(Pick) 질환, 루이 소체(Lewy bodies) 치매, 변경된 근육탄력도, 발작, 감각 손실, 시야 결핍, 협동운동장애, 보행장애, 일과성 허혈 발작 또는 중풍, 일과성 각성, 주의력 결핍, 잦은 넘어짐(frequent falls), 실신, 신경이완제 감수성, 정상압 수뇌증, 경막하혈종, 뇌 종양, 외상후 뇌 손상, 또는 저산소후 손상인 제약 조성물.
  333. 제330항에 있어서, 상기 심리적 상태가 우울증, 망상, 착각, 환각, 성장애, 체중 손실, 정신병, 불면증과 같은 수면장애, 행동탈억제, 불량한 인식, 자살 관념, 우울한 기분 또는 과민성, 무쾌감증, 사회적 위축(social withdrawal), 또는 과도한 죄의식인 제약 조성물.
  334. 제1항 내지 제333항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 약물이 정신작용제인 제약 조성물.
  335. 제1항 내지 제334항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 약물이 항우울증제인 제약 조성물.
  336. 제1항 내지 제335항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 약물이 선택적 세로토닌 재흡수 억제제인 제약 조성물.
  337. 제1항 내지 제336항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 약물이 비정형성 항우울증제인 제약 조성물.
  338. 제1항 내지 제337항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 약물이 정신병치료제인 제약 조성물.
  339. 제1항 내지 제338항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 약물이 식욕 자극제인 제약 조성물.
  340. 제1항 내지 제339항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 약물이 알츠하이머 질환과 관련된 상태의 치료에 사용되는 약물인 제약 조성물.
  341. 제1항 내지 제340항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 영양 보충제가 아세틸콜린의 전구체인 제약 조성물.
  342. 제1항 내지 제341항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 영양 보충제가 레시틴 또는 콜린인 제약 조성물.
  343. 제1항 내지 제342항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 영양 보충제가 은행(Ginkgo biloba)인 제약 조성물.
  344. 제1항 내지 제343항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 영양 보충제가 아세틸-L-카르니틴인 제약 조성물.
  345. 제1항 내지 제344항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 영양 보충제가 이데베논인 제약 조성물.
  346. 제1항 내지 제345항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 영양 보충제가 프로펜토필린 또는 크산틴 유도체인 제약 조성물.
  347. 아밀로이드-β 피브릴 형성, 신경 퇴행, 또는 세포 독성을 예방 또는 억제하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제의 효과량을 치료가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는, 대상의 동시요법적 치료 방법.
  348. 아밀로이드-β 피브릴 형성, 신경 퇴행, 또는 세포 독성을 예방 또는 억제하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제의 효과량을 치료가 필요한 대상에 투여하여, 인지 기능이 안정화되거나 인지 기능의 추가의 저하가 예방, 완화, 또는 중단되도록 하는 것을 포함하는 대상의 동시요법적 치료 방법.
  349. 아밀로이드-β 피브릴 형성, 신경 퇴행, 또는 세포 독성을 예방 또는 억제하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 제약 조성물을 아밀로이드-β 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 치료가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는 대상의 동시요법적 치료 방법.
  350. 아밀로이드-β 피브릴 형성, 신경 퇴행, 또는 세포 독성을 예방 또는 억제하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 제약 조성물을 아밀로이드-β 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 치료가 필요한 대상에 투여하여, 인지 기능이 안정화되거나 인지 기능의 추가의 저하가 예방, 완화, 또는 중단되도록 하는 것을 포함하는 대상의 동시요법적 치료 방법.
  351. 아밀로이드-β 관련 질환을 예방 또는 치료하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 제약 조성물을 아밀로이드-β 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 치료가 필요한 대상에 투여하여, 그렇지 않으면 상기 대상 내에서 상기 아밀로이드-β 질환에 의해 손상되는 일상 생활 활동이 개선되거나 안정화되도록 하는 것을 포함하는 대상의 동시요법적 치료 방법.
  352. 아밀로이드-β 관련 질환을 예방 또는 치료하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 제약 조성물을 아밀로이드-β 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 치료가 필요한 대상에 투여하여, 상기 제약 조성물이 아밀로이드 생성형 단백질과 기저막의 당단백질 또는 프로테오글리칸 구성성분 사이의 상호작용을 억제함으로써 아밀로이드 침착을 예방 또는 억제하도록 하는 것을 포함하는 대상의 동시요법적 치료 방법.
  353. 아밀로이드-β 관련 질환을 예방 또는 치료하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 제약 조성물을 아밀로이드-β 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 치료가 필요한 대상에 투여하여, 치료되지 않은 대상과 비교하여 상기 대상의 CSF 중의 아밀로이드-β 또는 타우의 농도가 변화되도록 하는 것을 포함하는 대상의 동시요법적 치료 방법.
  354. 아밀로이드-β 관련 질환을 예방 또는 치료하는 제1 약제, 및 각각이 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제 2종 이상을 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 제약 조성물을 아밀로이드-β 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 치료가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는, 대상의 동시요법적 치료 방법.
  355. 아밀로이드-β 관련 질환을 예방 또는 치료하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 제약 조성물을 아밀로이드-β 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 치료가 필요한 대상에 투여하여, 상기 대상 중에서 아밀로이드-β 피브릴 형성, 신경 퇴행, 또는 세포 독성이 예방 또는 억제되도록 하는 것을 포함하는 대상의 동시요법적 치료 방법.
  356. 아밀로이드-β 관련 질환을 예방 또는 치료하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 제약 조성물을 아밀로이드-β 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 치료가 필요한 대상에 투여하여, 상기 대상 내에서 인지 기능이 안정화되거나 인지 기능의 추가의 저하가 예방, 완화, 또는 중단되도록 하는 것을 포함하는 대상의 동시요법적 치료 방법.
  357. 아밀로이드-β 관련 질환을 예방 또는 치료하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 제약 조성물을 아밀로이드-β 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 치료가 필요한 대상에 투여하여, 그렇지 않으면 상기 대상 내에서 상기 아밀로이드-β 질환에 의해 손상되는 일상 생활 활동이 개선되거나 안정화되도록 하는 것을 포함하는 대상의 동시요법적 치료 방법.
  358. 아밀로이드-β 관련 질환을 예방 또는 치료하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 제약 조성물을 아밀로이드-β 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 치료가 필요한 대상에 투여하여, 상기 제약 조성물이 상기 대상 내에서 아밀로이드 생성형 단백질과 기저막의 당단백질 또는 프로테오글리칸 구성성분 사이의 상호작용을 억제함으로써 아밀로이드 침착을 예방 또는 억제하도록 하는 것을 포함하는 대상의 동시요법적 치료 방법.
  359. 아밀로이드-β 관련 질환을 예방 또는 치료하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 제약 조성물을 아밀로이드-β 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 치료가 필요한 대상에 투여하여, 상기 대상의 CSF 중의 아밀로이드-β 또는 타우의 농도가 치료되지 않은 대상과 비교하여 변화되도록 하는 것을 포함하는 대상의 동시요법적 치료 방법.
  360. 아밀로이드-β 관련 질환을 예방 또는 치료하는 제1 약제, 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제 2종 이상을 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 제약 조성물을 아밀로이드-β 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 치료가 필요한 대상에 투여하여, 상기 대상 내에서 아밀로이드-β 피브릴 형성, 신경 퇴행, 또는 세포 독성이 예방 또는 억제되도록 하는 것을 포함하는 대상의 동시요법적 치료 방법.
  361. 아밀로이드-β 관련 질환을 예방 또는 치료하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 포함하는 아밀로이드-β 질환 치료용 제약 조성물.
  362. 인지 기능이 안정화되거나 인지 기능의 추가의 저하가 예방, 완화 또는 중단되도록 하는, 아밀로이드-β 관련 질환을 예방 또는 치료하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 아밀로이드-β 질환 치료용 제약 조성물.
  363. 치료하지 않을 경우 아밀로이드-β 질환에 의해 손상되는 일상 생활 활동이 개선되거나 안정화되도록 하는, 아밀로이드-β 관련 질환을 예방 또는 치료하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 아밀로이드-β 질환 치료용 제약 조성물.
  364. 아밀로이드 생성형 단백질과 기저막의 당단백질 또는 프로테오글리칸 구성성분 사이의 상호작용을 억제함으로써 아밀로이드 침착을 예방 또는 억제하도록 하는, 아밀로이드-β 관련 질환을 예방 또는 치료하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 아밀로이드-β 질환 치료용 제약 조성물.
  365. 대상의 CSF 중의 아밀로이드-β 또는 타우의 농도가 치료되지 않은 대상과 비교하여 변화되도록 하는, 아밀로이드-β 관련 질환을 예방 또는 치료하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 아밀로이드-β 질환 치료용 제약 조성물.
  366. 아밀로이드-β 관련 질환을 예방 또는 치료하는 제1 약제 및 각각이 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 아밀로이드-β 질환 치료용 제약 조성물.
  367. 아밀로이드-β 관련 질환을 예방 또는 치료하는 제1 약제 및 각각의 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제 2종 이상을 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 제약 조성물을 아밀로이드-β 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 치료가 필요한 대상에 투여하여, 상기 대상의 CSF 중의 아밀로이드-β의 수준이 치료되지 않은 대상과 비교하여 감소되도록 하는 것을 포함하는 대상의 동시요법적 치료 방법.
  368. 아밀로이드-β 관련 질환을 예방 또는 치료하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 제약 조성물을 아밀로이드-β 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 치료가 필요한 대상에 투여하여, 상기 대상의 CSF 또는 혈장 중의 아밀로이드-β의 수준이 치료되지 않은 대상과 비교하여 감소되도록 하는 것을 포함하는 대상의 동시요법적 치료 방법.
  369. 아밀로이드-β 관련 질환을 예방 또는 치료하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 제약 조성물을 아밀로이드-β 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 치료가 필요한 대상에 투여하여, 상기 대상의 혈장 중의 아밀로이드-β의 수준이 치료되지 않은 대상과 비교하여 조정되도록 하는 것을 포함하는 대상의 동시요법적 치료 방법.
  370. 아밀로이드-β 관련 질환을 예방 또는 치료하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 제약 조성물을 아밀로이드-β 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 치료가 필요한 대상에 투여하여, 상기 대상의 CSF 또는 혈장 중의 아밀로이드-β의 농도가 치료되지 않은 대상과 비교하여 감소되거나 조정되도록 하는 것을 포함하는 대상의 동시요법적 치료 방법.
  371. 아밀로이드-β 관련 질환을 예방 또는 치료하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제의 효과량을 치료가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는 아밀로이드-β 관련 질환의 예방 또는 치료 방법.
  372. 제371항에 있어서, 상기 제1 약제가 β-아밀로이드 피브릴 형성, 신경 퇴행, 또는 세포 독성을 예방 또는 억제하는 것인 방법.
  373. 알츠하이머 질환을 예방 또는 치료하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 치료가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는 대상에서 알츠하이머 질환의 예방 또는 치료 방법.
  374. 제373항에 있어서, 상기 제1 약제가 β-아밀로이드 피브릴 형성, 신경 퇴행, 또는 세포 독성을 예방 또는 억제하는 것인 방법.
  375. 제373항에 있어서, 상기 제1 약제가 3-아미노-1-프로판술폰산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 방법.
  376. 제1항 내지 제375항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀로이드-β 관련 질환이 알츠하이머 질환인 방법.
  377. 3-아미노-1-프로판술폰산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하며 대상내에서 알츠하이머 질환을 예방 또는 치료하는 제1 약제 및 제2 약제를 치료가 필요한 대상에 동시에 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머 질환의 예방 또는 치료 방법.
  378. 3-아미노-1-프로판술폰산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하며 대상내에서 경증 인지 장애를 예방 또는 치료하는 제1 약제 및 제2 약제를 치료가 필요한 대상에 동시에 투여하는 것을 포함하는 경증 인지 장애의 예방 또는 치료 방법.
  379. 3-아미노-1-프로판술폰산이며, 대상내에서 알츠하이머 질환을 예방 또는 치료하는데 효과적인 제1 약제 및 제2 약제를 치료가 필요한 대상에 동시에 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머 질환의 예방 또는 치료 방법.
  380. 3-아미노-1-프로판술폰산이며, 대상내에서 경증 인지 장애를 예방 또는 치료하는데 효과적인 제1 약제 및 제2 약제를 치료가 필요한 대상에 동시에 투여하는 것을 포함하는 경증 인지 장애의 예방 또는 치료 방법.
  381. 제377항 또는 제380항에 있어서, 상기 제2 약제가 콜린에스테라아제 억제제인 방법.
  382. 제377항 또는 제380항에 있어서, 상기 제2 약제가 스타틴인 방법.
  383. 제377항 또는 제380항에 있어서, 상기 제2 약제가 메만틴인 방법.
  384. 3-아미노-1-프로판술폰산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하며 대상내에서 알츠하이머 질환을 예방 또는 치료하는데 효과적인 제1 약제 및 제2 약제의 효과량을 포함하는 알츠하이머 질환의 예방 또는 치료용 제약 조성물.
  385. 3-아미노-1-프로판술폰산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하며 대상내에서 경증 인지 장애를 예방 또는 치료하는데 효과적인 제1 약제 및 제2 약제의 효과량을 포함하는 경증 인지 장애의 예방 또는 치료용 제약 조성물.
  386. 3-아미노-1-프로판술폰산이며, 대상내에서 알츠하이머 질환을 예방 또는 치료하는데 효과적인 제1 약제 및 제2 약제의 효과량을 포함하는 알츠하이머 질환의 예방 또는 치료용 제약 조성물.
  387. 3-아미노-1-프로판술폰산이며, 대상내에서 경증 인지 장애를 예방 또는 치료하는데 효과적인 제1 약제 및 제2 약제의 효과량을 포함하는 경증 인지 장애의 예방 또는 치료용 제약 조성물
  388. 제384항 내지 제387항에 있어서, 상기 제2 약제가 콜린에스테라아제 억제제인 방법.
  389. 제384항 내지 제387항에 있어서, 상기 제2 약제가 스타틴인 방법.
  390. 제384항 내지 제387항에 있어서, 상기 제2 약제가 메만틴인 방법.
  391. 혈장 또는 CSF 중의 아밀로이드-β의 수준을 조정하는 제1 약제 및 치료 약물 또는 영양 보충제인 제2 약제를 제약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 제약 조성물을 아밀로이드-β 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 치료가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는 대상의 동시요법적 치료 방법.
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