SK281173B6 - Použitie kombinácie beta-laktámového inhibítora absorpcie cholesterolu s inhibítorom biosyntézy cholesterolu, farmaceutický prostriedok a súprava s ich obsahom - Google Patents

Použitie kombinácie beta-laktámového inhibítora absorpcie cholesterolu s inhibítorom biosyntézy cholesterolu, farmaceutický prostriedok a súprava s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK281173B6
SK281173B6 SK783-95A SK78395A SK281173B6 SK 281173 B6 SK281173 B6 SK 281173B6 SK 78395 A SK78395 A SK 78395A SK 281173 B6 SK281173 B6 SK 281173B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
lower alkyl
cholesterol
phenyl
group
inhibitor
Prior art date
Application number
SK783-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK78395A3 (en
Inventor
Harry R. Davis
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of SK78395A3 publication Critical patent/SK78395A3/sk
Publication of SK281173B6 publication Critical patent/SK281173B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Ide o kombináciu beta-laktámového inhibítora absorpcie cholesterolu s inhibítorom biosyntézy cholesterolu, farmaceutického prostriedku a súpravy s ich obsahom, použiteľných na zníženie hladín cholesterolu v plazme alebo prevenciu aterosklerózy.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia kombinácie B-laktámového inhibítora absorpcie cholesterolu s inhibítorom biosyntézy cholesterolu, farmaceutického prostriedku a súpravy s ich obsahom.
Doterajší stav techniky
Bola zistená pozitívna korelácia medzi hladinami cholesterolu v plazme a výskytom klinických príhod spojených s koronárnou srdcovou chorobou. Regulácia celotelovej homeostázy cholesterolu u ľudí a zvierat zahrnuje moduláciu biosyntézy cholesterolu, biosyntézy žlčových kyselín a katabolizmus lipoproteínov plazmy obsahujúcich cholesterol. Pečeň je hlavný orgán zodpovedný za biosyntézu a katabolizmus cholesterolu, a teda je hlavným faktorom určujúcim hladinu cholesterolu v plazme. Pečeň je miesto syntézy a sekrécie lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL), ktoré sú ďalej metabolizované na lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL) v krvnom obehu. LDL sú prevládajúcim typom lipoproteínov prenášajúcich cholesterol v plazme a zvýšenie ich koncentrácie je v korelácii so zvýšenou aterosklerózou.
Ďalším dôležitým faktorom určujúcim homeostázu cholesterolu je absorpcia cholesterolu v tenkom čreve. Priemerný jedinec požívajúci stravu západného typu prijme denne 300 - 500 mg cholesterolu. Okrem toho prejde denne 600 - 1 000 mg cholesterolu cez črevnú stenu. Tento cholesterol je súčasťou žlče a je vylučovaný pečeňou. Proces absorpcie cholesterolu je zložitý a mnohotvárny. Existujú údaje, že približne 50 % v celkového cholesterolu v črevnom lúmene je absorbovaných bunkami lemujúcimi črevnú stenu, teda enterocytmi.
Tento cholesterol zahrnuje tak cholesterol pochádzajúci zo stravy, ako aj ten, ktorý pochádza zo žlče a z pečene. Veľká časť novo absorbovanéro cholesterolu v eneterocytoch je esterifikovaná enzýmom acyl-CoA:cholesterol acyltransferázou (ACAT). Tieto estery sú potom pretvorené spolu s triglyceridmi a ďalšími zložkami (fosfolipidmi, apoproteínmi) na ďalšiu skupinu lipoproteínov, chylomikróny.
Chylomikróny sú vylučované črevnými bunkami do lymfy, z ktorej môžu byť transportované do krvi. Prakticky všetok cholesterol absorbovaný v čreve sa dostáva do pečene touto cestou. Ak sa absorpcia cholesterolu v čreve akýmikoľvek prostriedkami zníži, dostáva sa menej cholesterolu do pečene. Následkom toho dochádza k zníženie pečeňovej tvorby lipoproteínu (VLDL) a zvýšeniu pečeňového vylučovania cholesterolu z plazmy, prevažne vo forme LDL. Čistým dôsledkom inhibície črevnej absorpcie cholesterolu je teda zníženie hladiny cholesterolu v plazme.
β-laktámové látky, ako je (3R-4S)-l,4-bis-(4-metoxyfenyl)-3-(3-fenylpropyl)-2-azetidinón opísaný v PCT/US92/05972, sú silné inhibítory črevnej absorpcie cholesterolu, ktoré u niekoľkých živočíšnych druhov (škrečok, potkan, králik, opica) navodili nízke hladiny cholesterolu v plazme.
Bolo zistené, že inhibícia biosyntézy cholesterolu inhibítormi 3-hydroxy-3-metyglutaryl koenzým A reduktázy (EC 1.1.1.34) je účinným spôsobom na zníženie hladiny cholesterolu v plazme (Witzum, 1989) a zníženie aterosklerózy. Zistilo sa, že kombinovaná liečba inhibítorom HMG CoA reduktázy a činidlom sekvestrujúcim žlčové kyseliny je u ľudí trpiacich hyperlipémiou účinnejšia ako monotera pia jedným z týchto dvoch prostriedkov (Illingworth, 1988).
Neočakávane sme zistili, že kombinácia B-laktámového inhibítora absorpcie cholesterolu a inhibítora HMG CoA reduktázy lovastatínu (MEVACOR™) spôsobí u psov a opíc druhu Rhesus kŕmených štandardnou stravou a u škrečkov a králikov, ktorým bol podávaný cholesterol, väčší pokles hladiny cholesterolu v plazme, ako každý z týchto prostriedkov sám. Tento nález bol neočakávaný, pretože samotné inhibítory HMG CoA reduktázy neznižujú hladiny cholesterolu v plazme škrečkov a opíc.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka použitia B-laktámovéro inhibítora absorpcie cholesterolu na kombinovanú aplikáciu s inhibítorom biosyntézy cholesterolu na výrobu lieku na liečbu alebo prevenciu aterosklerózy alebo na zníženie hladiny cholesterolu v plazme.
Ďalej sa vynález týka farmakologického prostriedku zahrnujúceho účinné množstvo inhibítora biosyntézy cholesterolu, B-laktámového inhibítora absorpcie cholesterolu a farmaceutický nezávadného nosiča a tiež súpravy zahrnujúcej jednu nádobku s účinným množstvom inhibítora biosyntézy cholesterolu vo farmaceutický nezávadnom nosiči a ďalšiu nádobku s účinným množstvom B-laktámového inhibítora absorpcie cholesterolu vo farmaceutický nezávadnom nosiči.
Inhibítory biosyntézy cholesterolu použiteľné v kombinácii podľa opisovaného vynálezu zahrnujú inhibítory HMG CoA reduktázy ako je lovastatín, pravastatín, fluvastetín, simvstatín a Cl-981; inhibítory HMG CoA syntetázy, ako je L-659, 699 (E,E-1 l-[3'R-(hydroxymetyl)-4'-oxo-2'R-oxetanyl]-3,5,7R-trimetyl-2,4-undekadienová kyselina); inhibítory skvalénepoxidázy ako jeNB-598 ((E-N-(6,6-dimetyl-2-heptén-4-ynyl)-3-[(3,3'-bitiofén-5-yl)metoxyjbenzén-metánamín hydrochlorid). Výhodne využívané inhibítory HMG CoA reduktázy sú lovastatín, pravastatín a simvastatín.
B-laktámové inhibítory absorpcie cholesterolu zahrnujú tie, ktoré boli identifikované ako nové zlúčeniny vo vzorci (I) uvedenom v PCT/US92/05972 registrovanom 21.6.1992 a publikovanom ako W093/02048 4.2.1993 a ďalej tie, ktoré boli identifikované vo vzorci (II) v prihláške PCT opisujúcej ich použitie na zníženie hladiny cholesterolu. Táto prihláška PČT je citovaná v opisovanom vynáleze a vzorce (1) a (11) sú tu uvedené takto:
R Λ
v ktorom
A je -CH=CH-B, -C=C-B, -(CH2)p-X-B, kde p je 0, 1 alebo 2 a X je väzba, -NH- alebo -S(O)0.2, heteroaryl, heteroaryl s prikondenzovaným benzénovým kruhom, W-substituovaný heteroaryl alebo W-substituovaný heteroaryl s prikondenzovaným benzénovým kruhom, pričom heteroaryl je vybraný zo skupiny zahrnujúcej pyrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidozalyl, fiazolyl, tienyl, oxazolyl a furanyí, ďalej heteroaryly obsahujúce dusík, ich N-oxidy, kde W sú 1 až 3 substituenty na uhlíkových atómoch kruhu vybrané zo skupiny zahrnujúcej nižší alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkoxy, (nižší alkoxy-imino)nižší alkyl, nižší alkándioyl, nižší alkyl nižšieho alkándiolylu, alyloxy,
SK 281173 Β6
CF3, -OCF3, benzyl, Rl4-benzyl, benzyloxy, R14-benzyloxy, fenoxy, R14-fenoxy, dioxolanyl, NO2, NR10R, NRl0Ŕ(nižší alkyl)-, NRl0R(nižší alkoxy)-, OH, halogén, NHC(O)OR5, NHC(O)R5, R6O2SNH-, (R6O2S)2N-, -S(O)2NH2, -S(0)o_2R10, terc.-butyldimetylsilyloxymetyl, -C(O)R12 a -CH2-NR”, pričom substítuenty na substituovaných atómoch hctcroarylového kruhu, ak sú prítomné, sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej nižší alkyl, alkoxy, -C(O)OR5, -C(O)R5, OH, NRlaRn(nižší alkyl)-,
NR’°R(nižší alkoxy)-, -(SO)2NH2 a 2-(trimetylsily)etoxymetyl, -C(O)B alebo -(CH2)k.NR13, kde k je 1 alebo 2 D je B’-(CH2)mC(O)-, kde m je 1, 2, 3, 4 alebo 5, B'-(CH2)q-, kde q je 2,3,4,5 alebo 6,
B'-(CH2)eZ(CH2)r-, kde Z je -0-, -C(0)-, fenylén, -NR8alebo -S(0)o.2, e je 0,1, 2, 3, 4 alebo 5 a r je 1,2, 3,4 alebo 5 ak súčet e a r je 1,2, 3 ,4, 5 alebo 6,
B'-(C2-C6alkenylén)-, B'-(C4-C6alkadienylén)-, B'-(CH2)tZ(C2-C6alkenylén)-, kde Zje definované a kde t je O, 1, 2 alebo 3, ak súčet t a počtu uhlíkových atómov v alkenylénovom reťazci je 2,3,4,5 alebo 6,
B'-(CH2)f-V-(CH2)g-, kde V je C3-C6cykloalkylén, f je 1, 2, 3; 4 alebo 5 a g je 0,1,2, 3,4 alebo 5, ak súčet f ag je 1, 2, 3,4, 5 alebo 6,
B'-(CH2)t-V-(C2-C6alkenylén)- alebo B'-(C2-C6alkenylén)-V-(CH2)t-, kde V a t sú definované, ak súčet t a počtu uhlíkových atómov v alkenylénovom reťazci je 2, 3, 4, 5 alebo 6,
B'-(CH2)a-Z-(CH2)i,-V-(CH2)d-, kde Z a V sú definované a a, b a d sú nezávisle od seba O, 1, 2, 3,4, 5 alebo 6, ak súčet a, b a d je 0,1,2, 3, 4, 5 alebo 6, T-(CH2)S-, kde T je cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka a s je 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, alebo naftylmetyl, heteroarylmetyl alebo W-substituovaný heteroarylmetyl, kde heteroaryl a W sú definované, B je
B' je naftyl, heteroaryl alebo W-substituovaný heteroaryl, kde heteroaryl je definovaný alebo
je vodík, fluór, Ci.15alkyl, Ci.]5alkenyl, Ci.l5alkinyl alebo B-(CH2)h, kde h je 0,1,2 alebo 3,
R1, R2 a R3 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a W za predpokladu, že ak W je halogénová skupina, je to h-halogénová alebo m-halogénová skupina, alebo R' je vodík a R2 a R3 spolu so susediacimi atómami uhlíka, na ktoré sú viazané, tvoria dioxolanylový kruh,
R1, R2 a R3 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a W alebo R1 je vodík a R2 a R3 spolu so susediacimi atómami uhlíka, na ktoré sú viazané, tvoria dioxolanylový kruh,
íuranyl, benzodioxolyl, tetrahydronaftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl alebo chinolyl,
R5 je nižší alkyl, fenyl, Rl4-fenyl, benzyl alebo R14-benzyl, R6 je OH, nižší alkyl, fenyl, R14-fenyl, benzyl alebo R14-benzyl,
R7 je nižší alkyl, alkoxy, OH, halogén, -NRl0R, -NHC(O)OR5, -NHC(0)R5, N02, -CN, -Nj, -SH, -S(O)0.2
-(nižší alkyl), -C00R9, -CONR10R, -COR12, fenoxy, benzyloxy, -OCF3 alebo terc.-butyldimetylsilyloxy a kde a je 2 alebo 3, R7 skupiny môžu byť rovnaké alebo rozdielne, R8 je vodík, nižší alkyl, fenyl-nižší alkyl alebo -C(O)R9, R9 je vodík, nižší alkyl, fenyl alebo fenyl-nižší alkyl, R10 a R11 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a nižší alkyl,
R12 je vodík OH, alkoxy, fenoxy, benzyloxy, r~^ , -NR'“R11, nižší alkyl, fenyl alebo Rl4-fenyl,
R13 je -0-, -CH2-, -NH- alebo -N(nižší alkyl)-, a
R14 sú 1 až 3 skupiny vybrané nezávisle zo skupiny zahrnujúcej nižší alkyl, nižší alkoxy, -COOH, N02, -NR10R, OH alebo halogénovú skupinu alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodne vo všeobecnom vzorci β-laktámového inhibítora absorpcie cholesterolu
R je vodík,
D je B'-(CH2)q-, B'-(CH2)e-Z-(CH2)r, B'-(C2-C6alkenylén)alebo B'-(CH2)f-V-(CH2)g-, kde B', Z, V, q, e, r, f a g sú definované,
R4 je fenyl, R7-substituovaný fenyl alebo indanyl, kde R7 je nižší alkyl, nižší alkoxy, halogénová skupina, -OCF3, nižší alkyltio, -NR10R, -CN, OH alebo COR12, kde R10, R11 a R12 majú význam definovaný v nároku 2 a A je -(CH2)P-X-B, kde X, B a p sú definované.
Ďalej je výhodné, ak vo všeobecnom vzorci β-laktámového inhibítora absorpcie cholesterolu D je B'-(CH2)q-, kde B' je fenyl a q je 3 alebo 4, B'-(CH2X-Z-(CH2)r-, kde B' je p-fluorfenyl alebo p-metoxyfenyl, ójc. nula, Z je -O- a r je 2, B'-(C2-C6alkenylén)-je 3-fenyl-l-propenyl, alebo B'-(CH2)f-V-(CH2)g-, kde B' je fenyl, f-je1, V je cyklopropylén a g je nula,
A je -(CH2)p-X-B, kde p je nula, X je väzba a B je definované,
R1, R2 a R3 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, OH, -N02, nižší alkoxy, alkoxyalkoxy, nižší, alkyl nižší alkandioyl, m-halogénovú skupinu, NR,eRŽl (nižší alkoxy), alyloxy, fenoxy, aikoxykarbonylalkoxý-a·· -C(0)R12, pričom R10, R11 a R12 majú definovaný význam, R4 je (R7)n-substituovaný fenyl, v ktorom n je 1 a R7 je nižší alkyl, nižší alkoxy, halogénová skupina, -OCF3, nižší alkyltio, -NR10R, -CN, OH alebo -COR12, pričom R10, R a R12 majú definovaný význam.
i i i í
i
kde R20 je fenyl, W-substituovaný fenyl, naftyl, W-substituovaný naftyl, benzodioxolyl, heteroaryl, W-substituovaný heteroaryl, heteroaryl s prikondenzovaným benzénovým kruhom a W-substituovaný heteroaryl s prikondenzovaným benzénovým kruhom, pričom heteroaryl je definovaný;
R21, R22 a R23 sú nezávisle vybrané zo skupiny zloženej z H alebo R20;
W sú 1-3 substítuenty nezávisle vybrané ako je uvedené;
E, F a G sú nezávisle: väzba; C3-C6cykloalkylén; CrCiOalkylén; CrCioalkenylén; C|-C|Oalkinylén; alkylénový, alkenylénový alebo alkinylénový definovaný reťazec, substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej fenyl, W-substituovaný fenyl, heteroaryl a W-substituovaný heteroaryl, kde heteroaryl je definovaný; alkylénový, alkenylénový alebo alkinylénový definovaný reťazec, substituovaný
SK 281173 Β6 jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej -0-, -S-, -S0-, -SO--, NR8, -C(0)-, -C3-C6cykloalkylén, fenylén, W-substituovaný fenylén, heteroarylén a W-substituovaný heteroarylén; alebo prerušený alkylénový, alkenylénový alebo alkinylénový definovaný reťazec, substituovaný jedným alebo viacerý mi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej fenyl, W-substituovaný fenyl, heteroaryl a W-substituovaný heteroaryl; alebo jeden zo substituentov R21 -E a R22-F je vybraný zo skupiny zahrnujúcej halogénovú skupinu, OH, nižší alkoxy, -OC (O)R5NR10R“, -SH alebo S (nižší alkyl); kde R5, R6 a R8-R14 sú definované; za predpokladu, že G je väzba, R23 nie je H a ak R23 je W-substituovaný fenyl, potom W nie je p-halogénová skupina; alebo ich farmaceutický nezávadné soli.
Výhodne sú využívané zlúčeniny podľa vzorca (I), kde R je H. Iná skupina látok výhodne užívaných podľa vzorca (I) je tá, v ktorej je B'-(CH2),-, B'-(CH2)-Z-(CH2)r; B'-(C2-C6 alkenylén)- alebo B'-(CH2)rV-(CH2)q-, kde B', Z, V, q, e, r, f a g sú definované. Treťou skupinou výhodne používanou pri užívaných zlúčeninách podľa vzorca (I) je tá, v ktorej R4 je fenyl, R7-substituovaný fenyl alebo indanyl. Ďalšia skupina výhodne používaných zlúčenín podľa vzorca (I) je tá, v ktorej A je -(CH2)P-X-B, kde X, B e P sú definované.
Osobitne výhodné sú zlúčeniny podľa vzorca (I), v ktorých D je:
B'-(CH2)-, pričom B' je fenyl a q je 3 alebo 4; B'-(CH2)e-Z-(CH2)r, pričom B' je p-fluorofenyl alebo p-metoxyfenl, e je nula, Z je -O- a r je 2;
B'-(C2-C6alkenylén)-je 3-fenyl-l-propenyl; alebo B'-(CH2)f-V-(CH2)q-, pričom B'je fenyl, f je 1, V je cyklopropylén a g je nula. Osobitne výhodné sú ďalej zlúčeniny podľa vzorca (I), v ktorých A je -(CH2)-X-B, pričom p je nula a X je väzba. R1, R2 s R3 vo vzorci (I) sú výhodne vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, OH, -N02, nižší alkoxy, alkoxyalkoxy, nižší alkyl-nižší alkándiol, m-halogénovú skupinu, NR10R(nižší alkoxy)-, alyloxy, fenoxy, alkoxykarbonylalkoxy a -C(O)R12. Zlúčeniny podľa vzorca (I), v ktorých tak R1, ako aj R3 sú H, a R2 je v pozícii para, sú ešte výhodnejšie.
R7 vo vzorci (I) sa výhodne vyberá zo skupiny zahrnujúcej nižší alkyl, nižší alkoxy, halogénovú skupinu, -OCF3, nižšiu alkyltioskupinu, NR10Rn, -CN, OH a -COR12. Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny podľa vzorca (I), v ktorých n je 1 a R7 je v para pozícii.
Výhodne používaný B-laktámový inhibítor absorpcie cholesterolu je (3R-4S)-l,4-bis(4-metoxyfenyl)-3-(3-fenylpropyl)-2-azetidinón.
Konkrétne B-laktámovým inhibítorom absorpcie cholesterolu je (3R-4S)-l,4-bis-(4-metoxyfenyl)-3-(3-fenylpropyl)-2-azetidinón.
Inhibítor biosyntézy cholesterolu je vybraný zo skupiny zahrnujúcej inhibítory 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzým A reduktázy, inhibítory syntézy skvalénu a inhibítory skvalénepoxidázy ako aj zo skupiny zahrnujúcej lovastatín, pravastatín, fluvastatín, simvastatín, CI-981, L659, 699, skvalestatín 1 a NB-598.
Vynález opisuje aj farmaceutický prostriedok na liečbu alebo prevenciu aterosklerózy alebo na zníženie hladiny cholesterolu v plazme, ktorý obsahuje B-laktámový inhibítor absorpcie cholesterolu, inhibítor biosyntézy cholesterolu a farmaceutický prijateľný nosič.
Inhibítor biosyntézy cholesterolu je vybraný zo skupiny zahrnujúcej inhibítory 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzým A reduktázy, inhibítory syntézy skvalénu, inhibítory skva lénepoxidázy, lovastatín, pravastatín, fluvastatín, simvastatín, CI-981, L659,699, skvalestatín 1 aNB-598.
Predmetom vynálezu je aj súprava obsahujúca v oddelených nádobkách v jednom balení farmaceutické prostriedky na použitie v kombinácii pri liečbe alebo prevencii aterosklerózy alebo na zníženie hladiny cholesterolu, v ktorej jedna nádoba obsahuje účinné množstvo inhibítora biosyntézy cholesterolu vo farmaceutický prijateľnom nosiči a druhá nádoba obsahuje účinné množstvo B-laktámového inhibítora absorpcie cholesterolu vo farmaceutický prijateľnom nosiči.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady a testy opisujú a ukazujú účinnosť kombinácie podľa opisovaného vynálezu na zníženie hladiny cholesterolu v plazme. V testoch bol použitý (3R-4S)-1,4-bis(4-metoxyfenyl)-3-(3-fenylpropyl)-2-azetidinón (ďalej látka A) ako B-laktámový inhibítor absorpcie cholesterolu a lovastatín ako inhibitor HMG CoA reduktázy.
Príklad 1
Hypocholesterolemický účinok kombinácie látky A a lovastatínu na škrečky kŕmené cholesterolom
Postup
Samci zlatého škrečka sýrskeho (Charles River Labs, Wilmington, MA.) s telesnou hmotnosťou 100 až 125 g boli živení Wayneho diétou pre hlodavce až do začiatku pokusu. Na začiatku pokusu (1. deň) boli chrčkovia rozdelení do skupín (n = 4 - 6 v skupine) a kŕmení diétou Purina Chow 5001 doplnenou 0,5 % hmotnostných cholesterolu (Research Diets Inc., New Brunsnrick, NJ.). Látka A (3 mg/kg) a lovastatín (10 mg/kg) boli podávané raz denne počas 7 dní začínajúc 1. dňom pomocou kŕmiacej kanyly v 0,2 ml kukuričného oleja. Zvieratá boli usmrtené 7. deň dekapitáciou , krv bola zachytená do skúmaviek obsahujúcich kyselinu ctylcndiamintetraocfiovú (EDTA) a plazma bola získaná centrifúgáciou pri nízkych otáčkach pri 4 °C.
Hladiny cholesterolu v plazme nakŕmených zvierat boli stanovené modifikáciou cholesteroloxidázovej metódy Allaina a spol., Clin. Chem. 20, 470-475 (1974). Činidlá nutné pre jej uskutočnenie boli v súprave od firmy Wako Pure Chemicals Industries, Ltd. (Osaka, Japonsko). Objem 10 ul séra bol použitý na stanovenie cholesterolu v 1 ml pufra obsahujúceho 0,15 M tris s pH 7,0 a ďalej p-chlorofenol (0,1 %), cholesteroloxidázu (0,13 U/ml), cholesterolesterhydrolázu (0,13 U/ml), peroxidázu (2,4 U/ml) a 4-aminoantipyrín (0,015 %). Stanovenia boli uskutočnené 10 min. pri 37 °C spolu so štandardmi cholesterolu, a absorbancie vzniknutého červeného chinónového farbiva boli stanovené spektrofotometricky pri 505 nm.
Výsledky
Škrečky kŕmené diétou obsahujúcou 0,5 % cholesterol počas Ί dni vykazovali dvojnásobné zvýšenie hladiny cholesterolu v plazme. Zvýšenie bolo hlavne vo VLDL a LDL (Schnitzer-Plokoff a spol., Comp. Biochem. Physiol. 99A, 665-670 (1991)). Látka A v dávke 3 mg/kg.deň spôsobila 15-% zníženie hladiny cholesterolu v plazme, zatiaľ čo lovastatín v dávke 10 mg/kg.deň nemal vplyv (tabuľka 1). Ak bola látka A a lovastatín podané v kombinácii, hladina cholesterolu v plazme sa znížila o 31 %, teda významne viac ako u každej z obidvoch látok podanej samostatne (tabuľka 1).
SK 281173 Β6
Tabuľka 1
Skupina
Dávka N (mg/kg.deň)
Kontrola
Látka A 3
Lovastatín 10
Látka A + Lovastatín (3 + 10)
Cholesterol v plašme chrikov (mg/dl)
227 i 6
196 t 6a
223 - 14
156 í ll’dí
Hodnoty sú aritmetické priemery ± SEM. ap< 0,05 oproti kontrolnej skupine, bp< 0,05 oproti látke A alebo lovastatínu samotnému.
Príklad 2
Hypocholesterolemický účinok látky A v kombinácii s lovastatínom na králiky kŕmené cholesterolom
Postup
Králičí samci plemena Novozélandský biely s hmotnosťou 2,4 - 2,6 kg boli držaní 1 týždeň na diéte obsahujúcej 1 % cholesterolu a 6 % podzemnicového oleja. Zvieratá, ktorých odpoveď bola príliš nízka, alebo príliš vysoká, a ktoré vykazovali hladinu cholesterolu v sére odlišujúcu sa od priemeru o viac ako jednu strednú odchýlku boli vylúčené a boli utvorené štyri skupiny králikov s ekvivalentnou hladinou cholesterolu v sére (n = 8 v každej skupine). Králikom bola potom podávaná diéta obsahujúca 0,5 % cholesterolu a 6 % podzemnicového oleja, samotná, alebo spoločne s 0,03 % látka A; 0,015 % lovastatínu; alebo 0,03 % látky A a 0,015 % lovastatínu. Vzorky séra z nakŕmených zvierat boli odobrané raz týždenne počas 4 týždňov a hladiny cholesterolu v sére boli stanovené ako je opísané v príklade 1.
Výsledky
Jednotýždňové podávanie diéty s 1 % cholesterolu a 6 % podzemnicového oleja spôsobilo, že priemerné hladiny cholesterolu v sére boli približne 1 000 mg/dl (tabuľka 2). Všetky štyri skupiny králikov vykazovali počas 4-týždenného trvania pokusu podobnú spotrebu potravy a hmotnostné prírastky. Bolo vypočítané, žc dávka látky A rovná 0,03 % v diéte je 14 mg/kg.deň a 0,015 % dávka lovastatínu je 7 mg/kg.deň. V kontrolnej skupine sa zvýšili hladiny cholesterolu v sére za 4 týždne z 1 015 na 1 358 mg/dl (tabuľka 2). Látka A samotná spôsobila 29 %-né zníženie cholesterolu v sére po 4 týždňoch v porovnaní so začiatočnou hladinou, zatiaľ čo lovastatín samotný spôsobil za ten istý čas 33 %-né zníženie, podľa ANOVA však tieto časové zmeny neboli štatisticky významné. Kombinácia látky A a lovastatínu vyvolala štatisticky významné zníženie vo všetkých meraných týždenných intervaloch, pričom pokles po 4 týždňoch bol 61% oproti začiatočnej hladine (tabuľka 2). Relatívne zníženie hladiny cholesterolu v sére bolo ešte vyššie, ak hodnoty po 4 týždňoch boli porovnané s údajmi pre kontrolnú skupinu; v tomto prípade bol pokles spôsobený samotnou látkou A 47 %, samotným lovastatínom 51 % a pri kombinácii látky A s lovastatínom 72 %.
Tabuľka 2
Skupina Hladiny cholesterolu v sére králikov (mg/dl) Týždeň
0 1 2 3 4
Kontrola 1015 1138 1316 1437 1358
- 90 í 170 1 164 t 211 t 193
Látka A 1005 781 879* 808’ 713*
(0,03 % v diéte) 89 - 122 t 109 t 121 t 112
Lovaatatín 993 895 839' 767* 667“
(0,01$ % v diéta) Í 95 í 150 ! ® t a? t 81
Látka A * lovastatín 986 552b·' b5o6*>b427·’ b382“'b
(0,03 % + 0,015 * Í 93 ^76 t 56 t 62 t 66
v diéte)
Hodnoty predstavujú aritmetický priemer ± SEM s 8 králikmi v skupine ap< 0,05 v porovnaní s kontrolnou skupinou; bp< 0,05 oproti hodnote v týždni 0 podľa ANOVA.
Príklad 3
Hypocholesterolemický účinok látky A v kombinácii s lovastatínom u opíc (Rhesus) kŕmených bezcholesterolovou diétou
Postup
Dvadsať opíc druhu Rhesus (17 samcov, 3 samice) s hmotnosťou 4,4 až 8,5 kg bolo kŕmených 2 týždne beztukovou opičou diétou (Perina 5038-7) obsahujúcou 5 % kukuričného oleja. Boli utvorené štyri skupiny opíc s ekvivalentnými hladinami cholesterolu a telesnou hmotnosťou (n = 5 v každej skupine). Opiciam bola ďalej potom podávaná beztuková diéta obsahujúca 5 % kukuričného oleja samotného alebo s 3 mg/kg. deň látky A; 20 mg/kg.deň lovastatínu; alebo látky A (3 mg/kg.deň) spolu s lovastatínom (20 mg/kg. deň). Vzorky séra na lačno boli odobrané každý týždeň počas 3 týždňov a hladiny cholesterolu v sére boli stanovené ako v príklade L Štatistické rozdiely boli stanovené pomocou programu ANOVA a Dunettového t-testu pre zmeny hladiny cholesterolu v sére. Úroveň pravdepodobnosti p<0,05 bola braná ako štatisticky významná.
Výsledky
Kontrolné zvieratá držané na beztukovej diéte obsahujúcej 5 % kukuričného oleja si udržiavali stálu hladinu cholesterolu v sére počas celého pokusného obdobia 3 týždne (tabuľka 3). Látka A (3 mg/kg.deň) s lovastatín (20 mg/kg.deň), ak boli podávané jednotlivo, spôsobili ľahké zníženie hladiny cholesterolu v sére po 3 týždňoch, tieto výsledky však neboli štatisticky významné v porovnaní s kontrolnou skupinou po 3 týždňoch. Kombinácia látky A * lovastatínu spôsobila pri všetkých pokusných intervaloch významne vyššie zníženie cholesterolu v plazme ako každý z obidvoch prostriedkov samotný a dosiahla 25 %-né znfeženie 3. týždeň (tabuľka 3). >>.
Tabuľka 3
Skupina Hladiny cholesterolu v sére opíc
O 1 (mg/dl) Týždeň 2 3
Kontrola 131 129 125 132
íl +-7 í 8 í 8
Látka A 140 122 117 125
(3 mg/kg.deň) í 10 in 1 7 1 9
Lovestatín 139 127 117 120
(20 mg/kg7deň) +-7 1 6 i 5 1 6
Látka A + lovastatín 136 108* 101 102’
(3 + 20 mg/kg.deň) (v diéte) i 8 í 7 i 7 1 8
Hodnoty predstavujú aritmetický priemer ± SEM s 5 opicami v skupine. *p< 0,05 v porovnaní s kontrolnou skupinou.
Príklad 4
Hypocholesterolemický účinok látky A v kombinácii s lovastatínom u psov kŕmených štandardnou diétou
Postup
Pätnásť psov (samcov) plemena bígel bolo rozdelených do troch skupín s ekvivalentnými hladinami cholesterolu v sére a telesnou hmotnosťou (n = 5 v každej skupine). Psi boli kŕmení 7 dni diétou Perina Dog Chow (5006) obsahujúcou maltodextrín a buď 0,0234 % látky A, alebo 0,0234 % lovastatínu, alebo kombináciu látky A (0,0234 %) a lo5
SK 281173 Β6 vastatínu (0,0234 %). Vzorky séra boli získané na začiatku,
3. a 7. deň a celkové hladiny cholesterolu v sére boli stanovené ako v príklade 1.
Štatistické rozdiely boli stanovené pomocou programu ANOVA a úroveň pravdepodobnosti p < 0,05 bola braná ako štatisticky významná.
Výsledky
Psi kŕmení štandardnou diétou obsahujúcou buď látku A v koncentrácii 0,0234 % (5 mg/kg.deň) alebo lovastatín (0,0234 %, teda 5 mg/kg. deň) vykazovali hladiny cholesterolu v sére, ktoré sa nelíšili 3. ani 7. deň od začiatočného stavu hodnôt (tabuľka 4). Kombinácia látky A (0,0234 %, teda 5 mg/kg.deň) a lovastatínu (0,0234 %, teda 5 mg/kg.deň) spôsobila 33 %-né zníženie hladiny cholesterolu v sére 7. deň v porovnaní so začiatočnou hodnotou (tabuľka 4).
Tabuľka 4
Skupina Hladiny cholesterolu v sére psov (mg/dl) Deň
0 3 7
Dátke A 114 106 109
(5 mg/kg.deň) Í 5 - 13 - 10
Lovestatín 107 10? 114
(5 mg/kg.deň) - 10 - 8 Í 9
Látka A * lovastatín 109 89 77®, b
(3*5 mg/kg.deň) ie - 4 ÍJ
Hodnoty predstavujú aritmetický priemer ± SEM s 5 psami v skupine. ap < 0,05 v porovnaní so začiatočnou hodnotou, bp < 0,05 v porovnaní s hodnotami pre 7, deň so samotnou látkou A alebo samotným lovastatínom.
Pretože sa vynález týka spôsobu liečby zloženej z podania kombinácie obidvoch zložiek, tieto zložky môžu byť podávané súčasne alebo po sebe, alebo môže byť podávaný jediný farmaceutický prostriedok skladajúci sa z inhibítora biosyntézy cholesterolu a β-laktámového inhibítora absorpcie cholesterolu vo farmaceutický nezávadnom nosiči. Zložky kombinácie môžu byť podávané samotné alebo spolu v akejkoľvek obvyklej perorálnej alebo parenterálnej forme, ako sú kapsule, tablety, prášok, prášok v oplátke, suspenzie alebo roztok. Prostriedky je možné pripraviť použitím obvyklých farmaceutických nosičov a aditív a obvyklých techník. Takéto farmaceutický nezávadné nosiče a aditíva zahrnujú netoxické plnivá, spojivá, činidlá zaisťujúce ľahký rozklad, pufre, konzervačné látky, antioxidanty, mazivá, stučňovadlá, činidlá zvyšujúce hustotu, farbivá a emulgátory.
Reprezentatívne zostavy zahrnujúce β-laktámový inhibítor absorpcie cholesterolu sú opísané v PCT/US92/05972, ktorý je citovaný. Reprezentatívne zostavy zahrnujúce inhĺbítor biosyntézy cholesterolu sú dobre známe odborníkom v obore. Tam, kde tieto dve aktívne zložky sú podávané ako jediný prostriedok, formy podávania opísané v citovanej prihláške PCT môžu byť ľahko modifikované odborníkmi v obore.
Denné dávky látok v kombinácii podľa opisovaného vynálezu, ktorá je použiteľná na zníženie hladiny cholesterolu v plazme, sú tieto: typické dávkovanie inhibítorov biosyntézy cholesterolu u cicavcov je 0,1 až 80 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, podávané v jednej alebo viacerých dávkach, obvykle raz až dvakrát denne, typické dávkovanie B-laktámového inhibítora absorpcie cholesterolu u cicavcov je 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti za deň v jednej alebo viacerých dávkach. Presné dávkovanie akejkoľvek zložky podávanej kombinácie je stanovené ošetrujúcim lekárom a závisí od účinnosti podávanej látky, veku, telesnej hmotnosti, zdravotného stavu a odpovede pacienta.
Na zníženie hladiny cholesterolu v plazme u jedincov potrebujúcich takúto liečbu sa látky v kombinácii podľa vynálezu podávajú pacientom všeobecne v takýchto dávkových rozsahoch: 10 až 40 mg inhibítorov HMG CoA reduktázy sa podáva obvykle raz až dvakrát denne, takže celková dávka je 10 až 80 mg na deň. Pre ďalšie inhibítory biosyntézy cholesterolu sa podáva dávka 1 až 1 000 mg raz až dvakrát denne, takže celková denná dávka je 1 mg až 2 g. Pokiaľ ide o B-laktámové inhibítory absorpcie cholesterolu, podáva sa dávka 1 až 1 000 mg raz až štyrikrát denne. V prípade, že zložky kombinácie sa podávajú oddelene, počet dávok jednotlivých zložiek za deň nemusí byť nutne rovnaký, napr. ak jedna zložka má dlhšiu aktivitu pôsobenia a môže byť teda podávaná menej často.
Pretože opisovaný vynález sa týka zníženia hladiny cholesterolu v plazme pôsobením kombinácie aktívnych zložiek, ktoré môžu byť podávané oddelene, týka sa tiež kombinovania farmaceutických prostriedkov vo forme súpravy. Takáto súprava obsahuje dve oddelené zložky: farmaceutický prostriedok obsahujúci inhibítor biosyntézy cholesterolu a farmaceutický prostriedok obsahujúci B-laktámový inhibítor absorpcie cholesterolu. Súprava bude výhodne obsahovať návod na podávanie jednotlivých zložiek. Forma súpravy je osobitne výhodná, ak jednotlivé zložky majú byť podávané v odlišných formách (napr. perorálnej a parenterálnej) alebo v rôznych intervaloch.
Priemyselná využiteľnosť
Kombinácie inhibítorov biosyntézy cholesterolu a B-laktámových inhibítorov absorpcie cholesterolu pripraviteľné pomocou spôsobu podľa vynálezu sú použiteľné na zníženie hladiny cholesterolu v plazme a ďalej na spôsob liečby alebo na prevenciu aterosklerózy, založený na podávaní týchto kombinácií.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie kombinácie B-laktámového inhibítora absorpcie cholesterolu s inhibítorom biosyntézy cholesterolu na výrobu lieku na liečbu alebo na prevenciu aterosklerózy alebo na zníženie hladiny cholesterolu v plazme.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1, kde B-laktámový inhibítor absorpcie cholesterolu má všeobecný vzorec v ktorom
    A je -CH=CH-B, -C=C-B, -(CH2)p-X-B, kde p je 0, 1 alebo 2 a X je väzba, -NH- alebo -S(O)0.2, heteroaryl, heteroaryl s prikondenzovaným benzénovým kruhom, W-substituovaný heteroaryl alebo W-substituovaný heteroaryl s prikondenzovaným benzénovým kruhom, pričom heteroaryl je vybraný zo skupiny zahrnujúcej pyrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidozalyl, tiazolyl, tienyl, oxazolyf a furanyl, ďalej heteroaryly obsahujúce dusík, ich N-oxidy, kde W sú 1 až 3 substituenty na uhlíkových atómoch kruhu, vybrané zo skupiny zahrnujúcej nižší alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkoxy, (nižší alkoxy-imino)nižší alkyl, nižší alkándioyl, nižší alkyl nižšieho alkándiolylu, alyloxy,
    SK 281173 Β6
    CF3, -OCF3, benzyl, R14-benzyl, benzyloxy, Rl4-benzyloxy, fenoxy, R14-fenoxy, dioxolanyl, NO2, NR10Rn, NR^R1'(nižší alkyl)-, NR10R‘‘(nižší alkoxy)-, OH, halogén, NHC(O)OR5, NHC(O)R5, R6O2SNH-, (R6O2S)2N-, -S(O)2NH2, -S(0)o.2R10, terc.-butyldimetylsilyloxymetyl, -C(O)R12 a -CH2-N R13, pričom substituenty na substituovaných atómoch heteroarylového kruhu, ak sú prítomné, sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej nižší alkyl, alkoxy, -C(O)OR5, -C(O)R5, OH, NR^R1'(nižší alkyl)-,
    NR‘°Rn(nižší alkoxy)-, -(SO)2 NH2 a 2-(trimetylsily)etoxymetyl, -C(O)B alebo -(CH2)k-N R13, kde k je 1 alebo 2,
    D je B'-(CH2)mC(O)-, kde m jc 1, 2, 3, 4 alebo 5, B'-(CH2)q-, kde q je 2, 3, 4, 5 alebo 6,
    B’-(CH2)eZ(CH2)r-, kde Z je -0-, -C(0)-, fenylén, -NRSalebo -S(O)0.2, e je 0,1, 2, 3,4 alebo 5 a r je 1, 2, 3,4 alebo 5 ak súčet e a r je 1,2, 3,4, 5 alebo 6, B'-(C2-C6alkenylén)-, B'-(C4-C6alkadienylén)-, B'-(CH2)tZ(C2-C6alkenylén)-, kde Z je definované a kde t je 0,1, 2 alebo 3, ak súčet t a počtu uhlíkových atómov v alkenylénovom reťazci je 2,3,4, 5 alebo 6,
    B'-(CH2)f-V-(CH2)g-, kde V je C3-C6cykloalkylén, f je 1, 2, 3, 4 alebo 5 a g je O, 1, 2, 3, 4 alebo 5, ak súčet fa gje 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, B'-(CH2)í-V-(C2-C6alkenylén)- alebo B'-(C2-C6alkcnylén)-V-(CH2)t-, kde V a t sú definované, ak súčet t a počtu uhlíkových atómov v alkenylénovom reťazci je 2,3,4,5 alebo 6,
    B'-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-, kde Z a V sú definované a a, b a d sú nezávisle od seba 0,1,2, 3, 4, 5 alebo 6, ak súčet a, b ad je 0,1,2,3,4,5 alebo 6,
    T-(CH2)s-, kde T je cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka a s je 1,2,3,4, 5 alebo 6, alebo naftylmetyl, heteroarylmetyl alebo W-substituovaný heteroarylmetyl, kde heteroaryl a W sú definované, B je
    B' je naftyl, heteroaryl alebo W-substituovaný heteroaryl, kde heteroaryl je definovaný alebo
    R je vodík, fluór, C|-I5alkyl, Cri5alkenyl, Ci-15alkinyl alebo B-(CI l2)h, kde h je 0,1, 2 alebo 3,
    R1, R2 a R3 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a W za predpokladu, že ak W je halogénová skupina, je to h-halogénová alebo m-halogénová skupina, alebo R* je vodík a R2 a R3 spolu so susediacimi atómami uhlíka, na ktoré sú viazané, tvoria dioxolanylový kruh, R1', R2 a R3’ sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a W alebo R1' je vodík a R2 a R3 spolu so susediacimi atómami uhlíka, na ktoré sú viazané, tvoria dioxalanylový kruh,
    R4 je , kde a je 0,1,2 alebo 3, indanyl, benzofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydronaftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl alebo chinolyl,
    Rs je nižší alkyl, fenyl, RI4-fenyl, benzyl alebo R14-benzyl, R6 je OH, nižší alkyl, fenyl, R14-fenyl, benzyl alebo Rl4-benzyl,
    R7 je nižší alkyl, alkoxy, OH, halogén, -NR10R“, -NHC(O)OR5, -NHC(O)R5, N02, -CN, -N3, -Síl, -S(0)o.2
    -(nižší alkyl), -COOR9, -CONR10R“, -COR12, fenoxy, benzyloxy, -0CF3 alebo terc.-butyldimetylsiloxy a kde a je 2 alebo 3, R7 skupiny môžu byť rovnaké alebo rozdielne, R8 je vodík, nižší alkyl, fény 1-niž.ší alkyl alebo -C(O)R9, R9 je vodík, nižší alkyl, fenyl alebo fenyl-nižší alkyl, R10 a R“ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a nižší alkyl,
    R12 je vodík OH alkoxy, fenoxy benzyloxy, , NRIOR“, nižší alkyl, fenyl alebo R14-fenyl,
    R13 je -0-, -CH2-, -NH- alebo -N(nižší alkyl)-, a
    R14 sú 1 až 3 skupiny vybrané nezávisle zo skupiny zahrnujúcej nižší alkyl, nižší alkoxy, -COOH, N2, -NR10R“OH alebo halogénovú skupinu, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  3. 3. Použitie podľa nároku 2, kde vo všeobecnom vzorci β-laktámového inhibítora absorpcie cholesterolu
    R je vodík,
    D je B’-(CH2)q-, B'-(CH2)e-Z-(CH2)r-, B'-(C2-C6alkenylén)alebo B'-(CH2)f-V-(CH2)g-, kde B', Z, V, q, e, r, f a g sú definované v nároku 2,
    R4 je fenyl, R7-substituovaný fenyl alebo indanyl, kde R7 je nižší alkyl, nižší alkoxy, halogénová skupina, -OCF3, nižší alkyltio, -NR10R11, -CN, OH alebo COR12, kde R10, R11 a R12 majú význam definovaný v nároku 2 a
    A je -(CH2)p-X-B, kde X, B a p sú definované v nároku 2.
  4. 4. Použitie podľa nároku 2, kde vo všeobecnom vzorci β-laktámového inhibítora absorpcie cholesterolu
    D je B'-(CH2)q-, kde B'je fenyl a q je 3 alebo 4, B'-(CH2)c-Z-(CH2)r-, kde B'je p-fluorfenyl alebo p-metoxyfenyl, e je nula, Zje -O- a r je 2, B'-(C2-C6 alkenylén)-je 3-fenyl-l-propenyl, alebo Β'-(ΰΗ2)Γν-(ΓΗ2)β-, kde B' je fenyl, f je 1, V je cyklopropylén a gje nula,
    A je -(CH2)P-X-B, kde p je nula, X je väzba a B je definované v nároku 2,
    R1, R2 a R3 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, OH, -N02, nižší alkoxy, alkoxyalkoxy, nižäf alkyl nižší alkandioyl, m-halogénovú skupinu, NR10R11' (nižší alkoxy), alyloxy, fenoxy, alkoxykarbonylalkoxy a -C(0)R12, pričom R10, R11 a R12 majú význam definovaný v nároku 2,
    R4 je (R7)„-substituovaný fenyl, v ktorom n je 1 a R7 je nižší alkyl, nižší alkoxy, halogénová skupina, -OCF3, nižší alkyltio, -NR10R-CN, OH alebo -COR12, pričom R10, R11 a R12 majú význam definovaný v nároku 2.
  5. 5. Použitie podľa nároku 2, kde β-laktámovým inhibítorom absorpcie cholesterolu je (3R-4S)-l,4-bis-(4-metoxyfenyl)-3-(3-fenylpropyl)-2-azetidinón.
  6. 6. Použitie podľa nároku 1, kde inhibítor bíosyntézy cholesterolu je vybraný zo skupiny zahrnujúcej inhibítory 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzým A reduktázy, inhibítory syntézy skvalénu a inhibítory skvalénepoxidázy.
  7. 7. Použitie podľa nároku 1, kde inhibítor biosyntézy cholesterolu je vybraný zo skupiny zahrnujúcej lovastatin, pravastatín, fluvastatín, simvastatín, CI-981, L659, 699, skvalestatín 1 aNB-598.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok na liečbu alebo prevenciu aterosklerózy alebo na zníženie hladiny cholesterolu v plazme, vyznačujúci sa tým, že obsahuje β-laktámový inhibítor absorpcie cholesterolu, inhibítor biosyntézy cholesterolu a farmaceutický prijateľný nosič.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyzná í u j ú c i sa tým, že inhibítor biosyntézy cholesterolu je vybraný zo skupiny zahrnujúcej inhibítory 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzým A reduktázy, inhibítory syntézy skvalénu, inhibítory skvalénepoxidázy, lovasta7
    SK 281173 Β6 tin, pravastatín, fluvastatín, simvastatín, CI-981, L659, 699, skvalestatín 1 a NB-598.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyzná č u j ú c i sa tým,žc obsahuje β-laktámový inhibítor absorpcie cholesterolu definovaný v nárokoch 2 až 5.
  11. 11. Súprava obsahujúca v oddelených nádobkách v jednom balení farmaceutické prostriedky na použitie v kombinácii pri liečbe alebo prevencii aterosklerózy alebo na zníženie hladiny cholesterolu, vyznačujúca sa t ý m , že jedna nádoba obsahuje účinné množstvo inhibítora biosyntézy cholesterolu vo farmaceutický prijateľnom nosiči a druhá nádoba obsahuje účinné množstvo B-laktámového inhibítora absorpcie cholesterolu vo farmaceutický prijateľnom nosiči.
  12. 12. Súprava podľa nároku 11, vyznačuj úca sa t ý m , že jedna nádoba obsahuje účinné množstvo inhibítora biosyntézy cholesterolu definovaného v nárokoch 6 alebo 7 vo farmaceutický prijateľnom nosiči a druhá nádoba obsahuje účinné množstvo β-laktámového inhibítora absorpcie cholesterolu definovaného v nárokoch 2 až 5 vo farmaceutický prijateľnom nosiči.
SK783-95A 1992-12-23 1993-12-21 Použitie kombinácie beta-laktámového inhibítora absorpcie cholesterolu s inhibítorom biosyntézy cholesterolu, farmaceutický prostriedok a súprava s ich obsahom SK281173B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99548892A 1992-12-23 1992-12-23
PCT/US1993/012291 WO1994014433A1 (en) 1992-12-23 1993-12-21 COMBINATION OF A CHOLESTEROL BIOSYNTHESIS INHIBITOR AND A β-LACTAM CHOLESTEROL ABSORPTION INHIBITOR

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK78395A3 SK78395A3 (en) 1996-05-08
SK281173B6 true SK281173B6 (sk) 2000-12-11

Family

ID=25541876

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK783-95A SK281173B6 (sk) 1992-12-23 1993-12-21 Použitie kombinácie beta-laktámového inhibítora absorpcie cholesterolu s inhibítorom biosyntézy cholesterolu, farmaceutický prostriedok a súprava s ich obsahom

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5661145A (sk)
EP (1) EP0675714B1 (sk)
JP (1) JP3992728B2 (sk)
KR (1) KR100306936B1 (sk)
CN (1) CN1090479C (sk)
AT (1) ATE175872T1 (sk)
AU (1) AU680864B2 (sk)
CA (1) CA2152351C (sk)
CZ (1) CZ287125B6 (sk)
DE (1) DE69323213T2 (sk)
DK (1) DK0675714T3 (sk)
EE (1) EE03383B1 (sk)
ES (1) ES2128552T3 (sk)
FI (1) FI952916A (sk)
GR (1) GR3029405T3 (sk)
HR (1) HRP931515B1 (sk)
HU (1) HU221724B1 (sk)
IL (1) IL108112A (sk)
LT (1) LT3300B (sk)
LV (1) LV10919B (sk)
MX (1) MX9308053A (sk)
MY (1) MY109538A (sk)
NO (1) NO311325B1 (sk)
NZ (1) NZ259790A (sk)
PL (1) PL174128B1 (sk)
SG (1) SG45147A1 (sk)
SI (1) SI9300677A (sk)
SK (1) SK281173B6 (sk)
TW (1) TW319698B (sk)
WO (1) WO1994014433A1 (sk)
YU (1) YU49060B (sk)
ZA (1) ZA939552B (sk)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5807834A (en) * 1994-09-20 1998-09-15 Pfizer Inc. Combination of a cholesterol absorption inhibitor and a cholesterol synthesis inhibitor
US5633246A (en) * 1994-11-18 1997-05-27 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5624920A (en) * 1994-11-18 1997-04-29 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5656624A (en) * 1994-12-21 1997-08-12 Schering Corporation 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
CN1217656C (zh) 1995-11-02 2005-09-07 沃尼尔·朗伯公司 用于调节脂浓度的方法和药物组合物
US20030153541A1 (en) * 1997-10-31 2003-08-14 Robert Dudley Novel anticholesterol compositions and method for using same
SI20109A (sl) * 1998-12-16 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Stabilna farmacevtska formulacija
WO2000063703A1 (en) * 1999-04-16 2000-10-26 Schering Corporation Use of azetidinone compounds
EP1192963A4 (en) * 2000-04-05 2004-08-25 Toray Industries ADSORBENTS FOR PROTEINS OF THE HIGH MOBILITY PROTEIN AND PILLAR GROUP FOR CLEANING BODY LIQUIDS
US6979462B1 (en) * 2000-10-03 2005-12-27 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stabilization of solid drug formulations
US6584357B1 (en) * 2000-10-17 2003-06-24 Sony Corporation Method and system for forming an acoustic signal from neural timing difference data
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
CN1915429B (zh) * 2001-01-26 2010-12-15 先灵公司 过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)活化剂和甾醇吸收抑制剂的组合药
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
CN1275949C (zh) 2001-03-28 2006-09-20 先灵公司 2－吖丁啶酮中间体化合物的对映体选择性合成
JP4395370B2 (ja) * 2001-09-21 2010-01-06 シェーリング コーポレイション ステロール吸収阻害剤を使用して血管炎症を治療または予防する方法
MXPA04002573A (es) * 2001-09-21 2004-06-18 Schering Corp Tratamiento de xantoma con derivados de azetidinona como inhibidores de la absorcion de esterol.
WO2003043624A1 (en) 2001-11-16 2003-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US20030204096A1 (en) * 2002-03-25 2003-10-30 Schering Corporation Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds
GB0215579D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7135556B2 (en) * 2002-07-19 2006-11-14 Schering Corporation NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof
AR040588A1 (es) * 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
EP1560488B1 (en) 2002-11-05 2010-09-01 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
JP4589919B2 (ja) * 2003-03-07 2010-12-01 シェーリング コーポレイション 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用
US7192944B2 (en) * 2003-03-07 2007-03-20 Schering Corp. Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
ATE406364T1 (de) 2003-03-07 2008-09-15 Schering Corp Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
EP1810971B1 (en) * 2003-03-07 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
JP2005015434A (ja) 2003-06-27 2005-01-20 Kotobuki Seiyaku Kk 血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤
US20060089374A1 (en) * 2003-07-17 2006-04-27 Glenn Cornett Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease
CA2537180A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Cotherix, Inc. Cicletanine in combination with oral antidiabetic and/or blood lipid-lowering agents as a combination therapy for diabetes and metabolic syndrome
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
CA2550373C (en) * 2003-12-23 2012-01-31 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic compounds
GB0329778D0 (en) * 2003-12-23 2004-01-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE602004029715D1 (de) * 2003-12-23 2010-12-02 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinonderivate mit die cholesterinabsorption hemmender wirkung
JP4590417B2 (ja) * 2004-01-16 2010-12-01 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｎｐｃ１ｌ１（ｎｐｃ３）およびこのリガンドの同定方法
WO2006007540A2 (en) * 2004-07-01 2006-01-19 Schering Corporation Piperidine derivatives as nk1 antagonists
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
US20060046996A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Kowa Co., Ltd. Method for treating hyperlipidemia
US20060154959A1 (en) * 2005-01-13 2006-07-13 Navitas Pharma Combination therapies of cicletanine and carvedilol
WO2006039334A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Schering Corporation Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists
US7517991B2 (en) 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7368458B2 (en) 2005-01-12 2008-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7361766B2 (en) 2005-01-12 2008-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7314882B2 (en) 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US20080096915A1 (en) * 2005-01-13 2008-04-24 Greenberg Traurig LLP Compositions for the treatment of metabolic disorders
US20070141174A1 (en) * 2005-01-13 2007-06-21 Navitas Pharma, Inc. Enantiomeric compositions of cicletanine, in combination with other agents, for the treatment of hypertension
US20060160850A1 (en) 2005-01-18 2006-07-20 Chongqing Sun Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006086464A2 (en) 2005-02-10 2006-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7629342B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
TW200726765A (en) 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7317012B2 (en) 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
JP2008546784A (ja) 2005-06-20 2008-12-25 シェーリング コーポレイション ヒスタミンｈ３アンタゴニストとして有用なピペリジン誘導体
UY29607A1 (es) * 2005-06-20 2007-01-31 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos
AR057383A1 (es) * 2005-06-22 2007-12-05 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto
AR057072A1 (es) * 2005-06-22 2007-11-14 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto
AR054482A1 (es) * 2005-06-22 2007-06-27 Astrazeneca Ab Derivados de azetidinona para el tratamiento de hiperlipidemias
AR057380A1 (es) * 2005-06-22 2007-11-28 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona y uso terapeutico de los mismos
SA06270191B1 (ar) * 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
US7795436B2 (en) 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
US8618115B2 (en) 2005-10-26 2013-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them
US20070105817A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-10 Jim Page Use of cicletanine and other furopyridines for treatment of systolic-predominant hypertension, isolated systolic hypertension, elevated pulse pressure, and general hypertension
US20070161578A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-12 Hwa Joyce J Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and/or H3 receptor antagonist/inverse agonist
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2007100807A2 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Schering Corporation Npc1l1 orthologues
AR060623A1 (es) 2006-04-27 2008-07-02 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion
US20070275052A1 (en) * 2006-05-24 2007-11-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical compositions containing sterol inhibitors
CA2661404A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Schering Corporation Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis
CA2674367A1 (en) * 2007-01-03 2008-07-17 Glenn V. Cornett Cicletanine and pkc inhibitors in the treatment of pulmonary and cardiac disorders
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
PE20091928A1 (es) 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
US20100092479A1 (en) * 2008-08-18 2010-04-15 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
JP2012522015A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤を用いて主要有害心血管事象を予防する方法
WO2014039411A1 (en) 2012-09-05 2014-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists
EP2892897A1 (en) 2012-09-05 2015-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
PE20210644A1 (es) 2018-07-19 2021-03-23 Astrazeneca Ab METODOS DE TRATAMIENTO DE HFpEF EMPLEANDO DAPAGLIFLOZINA Y COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN LA MISMA
EP4355729A1 (en) 2021-06-16 2024-04-24 Celgene Corporation Azetidinyl compounds comprising a carboxylic acid group for the treatment of neurodegenerative diseases

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4680391A (en) * 1983-12-01 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US4983597A (en) * 1989-08-31 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as anticholesterolemic agents
US5120729A (en) * 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
US5085473A (en) * 1990-10-09 1992-02-04 Yuhe Yang Air actuated car curtain device
CZ14294A3 (en) * 1991-07-23 1994-07-13 Schering Corp Substituted beta-lactam compounds usable as hypocholesterol pharmaceutical preparations and process for preparing thereof
WO2013111017A2 (en) 2012-01-26 2013-08-01 Intralot S.A. - Integrated Lottery Systems And Services Methods and systems for dispensing

Also Published As

Publication number Publication date
MY109538A (en) 1997-02-28
US5661145A (en) 1997-08-26
EE9400341A (et) 1996-04-15
EE03383B1 (et) 2001-04-16
LT3300B (en) 1995-06-26
LV10919A (lv) 1995-12-20
AU680864B2 (en) 1997-08-14
SK78395A3 (en) 1996-05-08
YU80293A (sh) 1997-12-05
NZ259790A (en) 1997-02-24
EP0675714A1 (en) 1995-10-11
GR3029405T3 (en) 1999-05-28
NO311325B1 (no) 2001-11-19
PL174128B1 (pl) 1998-06-30
CZ287125B6 (en) 2000-09-13
CA2152351C (en) 2009-09-22
NO952529L (no) 1995-06-23
LTIP1514A (en) 1994-10-25
NO952529D0 (no) 1995-06-23
CZ164395A3 (en) 1996-03-13
FI952916A0 (fi) 1995-06-14
HRP931515B1 (en) 2000-02-29
LV10919B (en) 1996-04-20
JPH08505141A (ja) 1996-06-04
DK0675714T3 (da) 1999-09-13
DE69323213T2 (de) 1999-07-08
ZA939552B (en) 1994-10-12
HUT72081A (en) 1996-03-28
PL309636A1 (en) 1995-10-30
CA2152351A1 (en) 1994-07-07
YU49060B (sh) 2003-08-29
WO1994014433A1 (en) 1994-07-07
HRP931515A2 (en) 1996-12-31
JP3992728B2 (ja) 2007-10-17
MX9308053A (es) 1994-06-30
HU9501854D0 (en) 1995-08-28
KR100306936B1 (ko) 2001-11-30
CN1095591A (zh) 1994-11-30
EP0675714B1 (en) 1999-01-20
SG45147A1 (en) 1998-01-16
AU5872094A (en) 1994-07-19
DE69323213D1 (de) 1999-03-04
HU221724B1 (hu) 2002-12-28
ES2128552T3 (es) 1999-05-16
TW319698B (sk) 1997-11-11
IL108112A0 (en) 1994-04-12
ATE175872T1 (de) 1999-02-15
FI952916A (fi) 1995-06-14
IL108112A (en) 1999-11-30
SI9300677A (en) 1994-09-30
CN1090479C (zh) 2002-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281173B6 (sk) Použitie kombinácie beta-laktámového inhibítora absorpcie cholesterolu s inhibítorom biosyntézy cholesterolu, farmaceutický prostriedok a súprava s ich obsahom
EP1353696B1 (en) Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
RU2756946C2 (ru) Применение замещенных азетидинонов для лечения ситостеролемии
ES2275007T3 (es) Uso de derivados de azetidinona sustitudos en el tratamiento de la enfermedad de alzeimer.
JP2000515526A (ja) Ｍｔｐ阻害剤と他のコレステロール低下薬を組合せて使用する、血清脂質レベルの降下方法
DE69121464T2 (de) Verfahren zur Verhütung, Stabilisierung oder Verursachung des Zurückgangs von Atherosklerose durch Anwendung einer Mischung von einem Cholesterol-vermindernden Arzneimittel mit einem ACE-Inhibitor
JP2004521894A (ja) 胆汁酸金属イオン封鎖剤およびステロール吸収阻害剤の併用および血管適応症の治療
JP2004517916A (ja) ニコチン酸およびその誘導体ならびにステロール吸収阻害剤の併用、および血管適応症の治療
EP0373507A1 (en) Combination of an HMG CoA reductase inhibitor and other type of serum cholesterol reducing agent and method for lowering serum cholesterol using such combination
JP2001527551A (ja) Ｍｔｐインヒビターと脂溶性ビタミンの組合せおよび該組合せを用いる血清脂質レベルの降下法
NZ299704A (en) Use of a beta-lactam cholesterol absorption inhibitor and a cholesterol biosynthesis inhibitor (eg lovastatin) in preparation of pharmaceutical compositions for treatment of plasma cholesterol levels
RU2483724C2 (ru) Комбинации активатора (активаторов) рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (рапп), и ингибитора (ингибиторов) всасывания стерина и лечение заболеваний сосудов
CA2237335C (en) The use of cholinesterase inhibitors in the treatment of xerostomia

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20111221