LT3300B - Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor - Google Patents

Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor Download PDF

Info

Publication number
LT3300B
LT3300B LTIP1514A LTIP1514A LT3300B LT 3300 B LT3300 B LT 3300B LT IP1514 A LTIP1514 A LT IP1514A LT IP1514 A LTIP1514 A LT IP1514A LT 3300 B LT3300 B LT 3300B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
cholesterol
inhibitor
lower alkyl
phenyl
heteroaryl
Prior art date
Application number
LTIP1514A
Other languages
English (en)
Inventor
Harry R Davis
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of LTIP1514A publication Critical patent/LTIP1514A/xx
Publication of LT3300B publication Critical patent/LT3300B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

išradimas susietas su cholesterolio inhibitoriaus ir β-laktamcholesterolio inhibitoriaus deriniu, skirtu naudoti kiekio plazmoje sumažinimui.
Pateikiamas biosintezės absorbcinio cholesterolio apsprendžia Kepenys yra kurie po to
Cholesterolio koncentracija plazmoje tiesiogiai koreliuoja su klinikinėmis pasekmėmis, susietomis su koronarinėmis širdies ligomis. Viso kūno cholesterolio homeostazės reguliavimas žmonėms ir gyvūnams apima cholesterolio biosintezės moduliaciją, tulžies rūgšties biosintezę ir cholesterolio turinčių plazmos lipoproteinų katabolizmą. Kepenys yra pagrindinis organas, atsakingas už cholesterolio biosintezę ir katabolizmą ir, šiuo požiūriu, jie pagrindinai cholesterolio koncentraciją plazmoje, labai mažo tankumo lipoproteinų (VLDL), metabolizuojami i cirkuliuojančius žemo tankumo lipoproteinus (LDL), sintezės ir ekspresijos vieta. LDL yra dominuojantys cholesteroli turintys lipobaltymai, esantys plazmoje, ir jų koncentracijos padidėjimas koreliuoja su aterosklerozės padidėjimu.
Kitas pagrindinis faktorius, apsprendžiantis cholesterolio homeostazę, yra cholesterolio adsorbcija plonose žarnose. Pagal šių dienų duomenis, žmogus su maistu sunaudoja vidutiniškai nuo 300 iki 500 mg cholesterolio. Nuo 600 iki 1000 mg cholesterolio gali būti pernešama kiekvieną dieną per žarnas. Šis cholesterolis yra tulžies komponentas ir yra sekretuojamas kepenyse. Cholesterolio absorbcijos procesas yra kompleksinis ir daugiaaspektis. Buvo aprašyta, kad apytikriai 50% bendro cholesterolio, esančio žarnose, yra absorbuota žarnų surišančiomis ląstelėmis (pvz., enterocitais). Šis cholesterolis yra iš maisto ir tulžies arba susidaręs kepenyse. Didesnė dalis naujai absorbuoto enterocitų cholesterolio yra esterifikuota fermento acilCoA: cholesterolaciltransferazės (ACAT) pagalba.
Vėliau šie cholesterolio esteriai supakuojami kartu su trigliceridais ir kitais junginiais (pvz., fosfolipidais, apoproteinais) , susidarant kitai lipobaltymų klasei, chilomikronams.
Chilomikronai yra sekretuojami žarnų ląstelių į limfą, per kurią jie gali būti pernešami į kraują. Faktiškai visas cholesterolis, absorbuotas žarnose, patenka šiuo būdu i, kepenis. Kai cholesterolio absorbcija bet kokiu būdu žarnose yra sumažėjusi, mažiau cholesterolio patenka į kepenis. Todėl sumažėja kepenų lipoproteinų (VLDL) produkcija ir padidėja plazmos cholesterolio išvalymas kepenyse, pagrinde LDL. Todėl cholesterolio absorbcijos inhibavimo tinklinis efektas žarnose sumažina cholesterolio koncentraciją plazmoje.
Beta-laktamai, tokie kaip (3R-4S)-1,4-bis-(4-metoksifenil) -3-(3-fenilpropil)-2-azetidinonas, atskleistas PCT/US92/05972, yra potencialus cholesterolio absorbcijos inhibitorius, kurio dėka sumažėja cholesterolio koncentracija plazmoje kai kurioms gyvūnų rūšims (žiurkėnams, žiurkėms, triušiams, beždžionėms).
Cholesterolio biosintezės inhibavimas 3-hidroksi-3metilglutarilo Kofermento A reduktazės (EC1.1.1.34) inhibitoriaus pagalba yra efektyvus kelias cholesterolio koncentracijai sumažinti plazmoje (Witzum, 1989) ir sumažinti aterosklerozę. Kombinuota terapija HMG CoA reduktazės inhibitoriumi ir tulžies rūgšties izoliavimu buvo pademonstruota, kad yra efektyvesnis hiperlipideminiams pacientams, nei naudojant atskirai monoterapijoje (Illingworth, 1988).
Mes nelauktai nustatėme, kad beta-laktamo cholesterolio absorbcijos inhibitoriaus ir HMG CoA reduktazės inhibitorius lovastatino (MEVACOR™) derinys daug labiau sumažina cholesterolio kieki, plazmoje nei bet kuris iš jų agentų atskirai šunims, rezus beždžionėms ir cholesteroliu šeriamiems žiurkėnams ir triušiams. Šie duomenys yra netikėti, nes HMG CoA reduktazės inhibitorius nesumažina cholesterolio koncentraciją žiurkėnų ir beždžionių plazmoje.
Pateikiamas išradimas susietas su cholesterolio koncentracijos sumažinimo plazmoje metodu, apimančiu efektyvaus kiekio cholesterolio biosintezės inhibitoriaus ir β-laktamcholesterolio absorbcijos inhibitoriaus derinio panaudojimą žinduoliams. Tai yra, pateikiamas išradimas susietas su β-laktamcholesterolio absorbcijos inhibitoriaus panaudojimu derinyje su cholesterolio biosintezės inhibitoriumi (ir, panašiai, cholesterolio biosintezės inhibitoriaus panaudojimu su β-laktamcholesterolio absorbcijos inhibitoriumi) gydymui arba apsisaugojimui nuo aterosklerozės arba cholesterolio koncentracijos plazmoje sumažinimui.
Kitas aspektas, išradimas susietas su vaistine forma, apimančia efektyvius cholesterolio biosintezės inhibitoriaus, β-laktamcholesterolio absorbcijos inhibitoriaus ir tinkamus užpildo kiekius. Kitu aspektu, išradimas susietas su rinkiniu, kuriame yra viena fasuotė su efektyviu cholesterolio biosintezės inhibitoriaus kiekiu su tinkamu užpildu ir atskira fasuotė su efektyviu β-laktamcholesterolio absorbcijos inhibitoriaus kiekiu su tinkamu užpildu.
Cholesterolio biosintezės inhibitoriai, naudojami deriniuose šiame išradime, yra HMG CoA reduktazės inhibitoriai tokie kaip lovastatinas, pravastatinas, fluvastatinas, simvastatinas ir CI-981; HMG CoA sintezės inhibitoriai, pavyzdžiui, L-659,699 ((E,E-11[ 3'R-(hidroksimetil)-4'-okso-2'R-oksetanil] -3,5,7Rtrimetil-2,4-undekadieno rūgštis); skvaleno sintezės inhibitoriai, pavyzdžiui, skvalestatatinas 1; ir skvaleno epoksidazės inhibitoriai, pavyzdžiui, NB-598 ((E)-N-etil-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-3-[ (3,3’bitiofen-5-il) metoksi] benzenometanamino hidrochloridas) . Tinkamiausi HMG CoA reduktazės inhibitoriai yra lovastatinas, pravastatinas ir simvastatinas.
β-laktamcholesterolio absorbcijos inhibitoriai, įskaitant ir šiuos, yra identifikuoti kaip nauji junginiai, kurių formulė I patente PCT/US92/05972, pateiktame 1992 m. liepos 21 d. ir publikuotame kaip W093/02048 1993 m. vasario 4 d., o taip pat jie identifikuoti formule II šiame PCT patente cholesterolio kiekio sumažinimui. Anksčiau minėtame PCT patente jie Įtraukti kaip palyginamieji pavyzdžiai; junginiai, kurių formulės I ir II, yra pateiktos žemiau:
R A D-t-
kurioje
A yra -CH=CH-B
-C=C.B
-(CH2)p-X-B, kur p yra 0,1 arba 2 ir X yra jungtis, -NHarba S(O)0_2;
heteroarilas, heteroarilas, sujungtas su benzenu-, Wpakeistas heteroarilas arba W-pakeistas heteroarilas, sujungtas su benzenu, kur heteroarilas yra pasirenkamas iš grupių, kuriose yra pirrolil-, piridinil-, pirimidinil-, pirazinil-, triazinil-, imidazolil-, tiazolil-, pirazolil-, tienil-, oksazolil- ir furanil-, ir heteroarilai, kurių sudėtyje yra azotas, jų N-oksidai, ir kur W yra 1-3 pakaitai anglies atomų žiede, pasirenkami iš grupių, kuriose yra žemesnysis alkilas, hidroksi žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilas, alkoksialkilas, alkoksialkoksilas, alkoksikarbonilalkoksilas (žemesnysis alkoksiimino) žemesnysis alkilas, žemesnysis alkandioilas, žemesnysis alkilžemesnysis alkandioilas, aliloksilas, ~CF3, -OCF3, benzilas, R14-benzilas, benziloksilas, R14-benziloksilas, fenoksilas, R14-fenoksilas, dioksolanilas, NO2, -NR10R14, -NR10R11 (žemesnysis alkil) -NR10R11 (žemesnysis alkoksi)-, OH, halogenas, -NHC(O)OR5, -NHC(O)R5, R6O2SNH-, (R6O2S)2N-, -S(O)2NH2, -S(O)0_2R10,
-CHnN
tret-butildimetilsililoksimetil-, C(O)R12, ir kuriame pakaitai prie pakeisto heteroarilo žiedo azoto atomų, kai jie yra, parinkti iš grupės, kurioje yra žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilas, -C(O)OR5, -C(O)R5, OH, NR1ORU (žemesnysis alkil-), NR10R11 (žemesnysis alkoksi)-, -S(O)2NH2 ir 2-(trimetilsilil) etoksimetil;
-C(O)-B; arba x-K
-(CH2)k-lf ^R13, kur k yra 1 arba 2;
\-/
D yra B’ - (CH2) m-C (O)-, kur m yra 1, 2, 3, 4 arba 5;
B'-(CH2)q-, kur q yra 2, 3, 4, 5 arba 6;
B' - (CH2) e-Z-(CH2) r-, kur Z yra -0-, -C(0)-, fenilenas,
-NR8- arba - S(O)0.2-, e yra 0, 1, 2, 3, 4 arba 5 ir r yra 1, 2, 3, 4 arba 5 tokiu būdu, kad suma e ir r būtų lygi 1, 2, 3, 4, 5 arba 6;
B'-(C2-C6 alkilen)-; B’-(C4-C6 alkadienilen)-;
B'- (CH2)t-Z-(C2-C6 alkilen)-, kur Z yra apibrėžtas anksčiau ir t yra 0, 1, 2 arba 3 taip, kad suma t su anglies atomų skaičiumi alkilen- grandinėje būtų 2, 3,
4, 5 arba 6;
B' - (CH2) f-V- (CH2) g~, kur V yra C3-C6 cikloalkileno, f yra 1, 2, 3, 4 arba 5 ir g yra 0, 1, 2, 3, 4 arba 5 taip, kad suma f ir g būtų lygi 1, 2, 3, 4, 5 arba 6;
B ' - (CH2) t -V-(C2-C6alkilen) - arba B ' - (C2-C6alkilen)-V(CH2)t-, kur V ir t yra apibrėžtos aukščiau taip, kad t suma su anglies atomų skaičiumi alkileno grandinėje būtų lygi 2, 3, 4, 5 arba 6;
B 1 - (CH2) a-Z- (CH2) b-V- (CH2) d~, kur Z ir V yra apibrėžtos aukščiau ir a, b ir d nepriklausomai vienas nuo kito gali būti 0, 1, 2, 3, 4, 5 arba 6, taip, kad suma a, b ir d būtų lygi 0, 1, 2, 3, 4, 5 arba 6;
T-(CH2)s-, kur T yra cikloalkilas su ir s yra 1, 2, 3, 4, 5 arba 6; arba
3-6 anglies atomais naftilmetil-, heteroarilmetil- arba heteroarilmetilas, kurioje heteroarilas apibrėžti aukščiau;
B yra
R2
B' yra naftilas, heteroarilas- arba heteroarilas, kurioje heteroarilas yra aukščiau arba
W-pakeistas ir W yra
W-pakeistas apibrėžtas
R yra vandenilis, fluoras, Οχ-Ο15 alkilas, Cx-C15 alkenilas, C^-C]^ alkinilas, arba B-(CH2)h-, kur h yra 0, 1, 2 arba 3;
Rlz R2 ir R3 yra nepriklausomai pasirinkti iš grupės, kurioje yra H ir W, taip, kad jei W yra halogenas, jis gali būti o- arba m- padėtyje; arba R: yra vandenilis ir R2, ir R3, kartu su gretimu anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro dioksolanilo žiedą;
Rr, R2, ir R3. yra nepriklausomai pasirinkti iš grupės, kurioje yra H ir W, arba Rr yra vandenilis ir R2., ir R3, kartu su gretimu anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro dioksolanilo žiedą;
R4 yra y-^/ , kurioje yra 0, 1, 2 arba 3, indanilas, benzofuranilas, benzodioksolilas, tetrahidronaftilas, piridinilas, pirazinilas, pirimidinilas arba chinolilas.
R5 yra žemesnysis alkilas, fenilas, R14-fenilas, benzilas arba R14-benzilas;
R6 yra OH, žemesnysis alkilas, fenilas, benzilas, R14fenilas arba R14-benzilas;
R7 yra žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilas, OH, halogenas, -NR10Rn, -NHC(O)OR5, -NHC(O)R5, NO2-CN, -N3, -SH, —S (O)0_2— (žemesnysis alkilas), -COOR9, -CONR10Ru, -COR1Z, fenoksilas, benziloksilas, OCF3, arba tretbutildimetilsililoksi-, kur n yra 2 arba 3, R7 grupėje gali būti tie patys arba skirtingi;
R8 yra H, žemesnysis alkilas, fenilas su žemesniuoju alkilu arba -C(O)R9;
R9 yra H, žemesnysis alkilas, fenilas arba fenilas su žemesniuoju alkilu;
R10 ir Rn yra nepriklausomai pasirenkami iš H arba žemesniojo alkilo;
R12 yra H«r OH, alkoksilas, fenoksilas, benziloksilas, — N
NR10Rn, žemesnysis alkilas, fenilas arba
R14 - fenilas;
R13 yra -0-, -CH2-, NH- arba -N (žemesnysis alkilas)-; ir
R14 yra 1-3 grupės, nepriklausomai pasirinktos iš žemesniojo alkil-, žemesniojo alkoksi-, -COOH, NO2, -NR10Rn, OH arba halogeno;
arba jo farmaciškai tinkama druska.
F (II)
R 20 kurioj e
R20 yra fenilas, W-pakeistas fenilas, naftilas, Wpakeistas naftilas, benzodioksolilas, heteroarilas, Wpakeistas heteroarilas, benzenas sujungtas su heteroarilu ir W-pakeistas benzenas, sujungtas su heteroarilu, kur hete oarilas yra apibrėžtas aukščiau;
R22 ir R23 yra nepriklausomai pasirenkamas iš H arba
W yra nuo 1 iki 3 pakaitų, nepriklausomai pasirenkamų, kaip apibrėžta aukščiau;
E, F ir G yra nepriklausomai jungtis; C3-C6 cikloalkilenas; C1-C10 alkilenas, Ci“C10 alkenilenas; C1-C10 alkinilenas; alkilenas, alkenilenas arba alkinileno grandinė, kaip nurodyta, pakeista vienu nepriklausomai pasirenkamų fenilas, W-pakeistas fenilas,
W-pakeistas heteroarilas, kur apibrėžtas aukščiau; alkilenas, alkinileno grandinė, kaip nurodyta, nutraukta daugiau arba daugiau pakaitų, iš grupės, kurioje yra heteroarilas heteroarilas alkenilenas ir yra arba parinktų iš -O-, -S-, -SO-,
C3-C6 cikloalkileno, fenileno, heteroarileno ir W-pakeisto alkenileno vienu arba grupių, nepriklausomai -SO2-, NRg, -C (O)-,
W-pakeisto fenileno, heteroarileno, arba su intarpais alkileno, arba alkinileno grandine, apibrėžiama daugiau nepriklausomų pakaitų iš grupės, kurioje yra: fenilas, W-pakeistas fenilas, heteroarilas ir Wpakeistas heteroarilas, arba vienas iš R21-E ir R22-F yra pasirenkamas iš grupės, kurioje yra: halogenas, OH, žemesnysis alkoksilas, -OC(O)R5, -NR1ORU, -SH arba -S(žemesnysis alkilas);
ir kur R5, R6 ir R8-R14 yra apibrėžti aukščiau;
su ta sąlyga, kad jei G yra ryšys, tai R23 negali būti H, ir jei R23 W-pakeistas fenilas, tai W negali būti halogenas para padėtyje;
arba jo farmaciškai tinkama druska
Tinkamiausi junginiai, kurių formulė yra I, kurioje R yra H. Kita tinkamiausių junginių, grupė, kurių bendra formulė yra tie junginiai, kuriuose D yra B'-(CH2)q-,
B'-(CH2)e-Z-(CH2)r-, B ’ - (C2-C6alkilen)-, arba B’-(CH2)f-V(CH2)g-, kur B', Z, V, q, e, r, f ir g yra apibrėžti io aukščiau. Trečia tinkamiausių junginių grupė, kurių bendra formulė I yra ta, kurioje R4 yra fenilas, R7 pakeistas fenilas arba indanilas. Kita tinkamiausių junginių grupė, kurių bendra formulė yra ta, kurioje A yra -(CH2)p-X-B, kur X, B ir p yra apibrėžti aukščiau.
Ypatingai tinkami junginiai, kurių formulė I, kurioje D yra: B' (CH2)q-, kur B' yra fenilas ir q yra 3 arba 4; B ' - (CH2) e-Z-(CH2) r-, kur B' yra p-fluorfenilas arba pmetoksifenilas, e lygus nuliui, Z yra -0-, ir r yra 2; B’-(C2-C6 alkilen)-, yra 3-fenil-l-propenilas; arba B’(CH2) f-V-(CH2) g-, kur B' yra fenilas, f yra 1, V yra ciklopropilenas ir g lygus nuliui. Taip pat ypatingai tinkami junginiai, kurių bendra formulė I, kurioje A yra -(CH2)p-X-B, kai p yra lygus nuliui ir X yra ryšys. Formulėje I pageidautina, kad Rlf R2 ir R3 būtų pasirenkami iš: H, OH, NO2, žemesniojo alkoksilo, alkoksialkoksilo, žemesniojo alkilo, žemesniojo alkandioilo, halogeno meta padėtyje, -NR10R11 (žemesniojo alkoksi)-, aliloksilas, fenoksilas, alkoksikarbonilalkoksilas ir -C(O)R12. Junginiai, kurių bendra formulė I, kurioje pakaitai Rr ir R3 kiekvienas yra H ir R2 yra para padėtyje, yra labiausiai tinkami.
R7 formulėje I pageidautina, kad būtų žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilas, halogenas, -OCF3, žemesnysis alkiltio, -NR10Rn, -CN, OH ir -COR12. Labiau pageidautina, kad junginiuose, kurių bendra formulė I, n būtų lygu 1 ir pakaitas R7 būtų para padėtyje.
Tinkamiausias β-laktamcholesterolio absorbcijos inhibitorius yra (3R-4S)-1,4-bis-(4-metoksifenil)-3-(3-fenilpropil)-2-azetidinonas.
Šio išradimo efektyvių junginių derinių cholesterolio koncentracijos plazmoje sumažinimui efektyvumas
Įrodomas pateikiamomis testų procedūromis. Šiose procedūrose β-laktamcholesterolio absorbcijos inhibitorius yra (3R-4S)-1,4-bis-(4-metoksifenil)-3-(3-fenilpropil)-2-azetidinonas (toliau žymimas kaip Junginys A) ir HMG CoA reduktazės inhibitorius yra lovastatinas.
eksperimentas - Bipocholesteroleminis efektas, pasireiškiantis cholesteroliu maitinamiems žiurkėnams, naudojant Junginio A ir lovastatino derini
Metodika:
Sirijos aksininių žiurkėnų patinai (Charles River labs, Wilmington, M.A.), sveriantys nuo 100 iki 125 g iki tyrimų maitinami Wayne graužikų pašaru. Tyrimų pradžioje (1 diena) gyvūnai buvo suskirstomi į grupes (n=4-6 vienoje grupėje) ir šeriami Purina pašaru #5001, papildant jį 0.5%, pagal svorį, cholesteroliu (Research Diets Ine., New Brunswick, NJ). 7 dienas, kasdien sušeriama po 3 mg/kg Junginio A ir lovastatino 10 mg/kg, pradedant 1 diena, sumaišius juos su 0.2 ml kukurūzų aliejaus. 7 dieną gyvūnai dekapituojami, kraujas surenkamas į mėgintuvėlius, turinčius etilendiamintetraacto rūgšties (EDTA), plazma atskiriama lėtai centrifūguoj ant 4°C temperatūroje.
Nesurištas cholesterolis plazmoje nustatomas modifikuotu cholesteroloksidazės metodu pagal Allain ir kt. (Clin.Chem., 20 (1974) p. 470-475), reagentai naudojami iš rinkinio, gaminamo Wako Pure Chemicals Industries, Ltd. (Osaka, Japan). Dešimt μΐ serumo naudojama bendram cholesterolio kiekiui nustatyti 1 ml 0.15 M Tris buferiniame tirpale, pH 7.0, kuriame buvo p-chlorfenolio (0.1%), cholesteroloksidazės (0.13 U/ml), cholesterolio esterio hidrolazės (0.13 U/ml), peroksidazės (2.4 U/ml) ir 4-aminoantipirino (0.015%). Reakcija vykdoma 10 minučių 37°C temperatūroje, lygiagrečiai su cholesterolio standartais, gauto raudono chinono pigmento absorbcija buvo matuojama spektrofotometriškai 505 nm bangoje.
Rezultatai:
Šeriant žiurkėnus pašaru, praturtintu 0.5% cholesterolio, 7 dienas cholesterolio koncentracija plazmoje padidėja— du kartus. Cholesterolio kiekis plazmoje padidėja visų pirma VLDL-e ir LDL-e (Schnitzer-Polokoff ir kt., Comp.Biochem Physiol, 99A (1991) p. 665-670).
Duodant Junginio A 3 mg/kg per dieną, cholesterolio kiekis plazmoje sumažėja 15%, tuo metu, kai duodant 10 mg/kg per dieną lovastatino, cholesterolio kiekis plazmoje nepakinta (1 lentelė). Kai duodamas junginys A kartu su lovastatinu, buvo nustatyta, kad cholesterolio kiekis sumažėja plazmoje 31%, tai žymiai daugiau, nei naudojant juos atskirai (1 lentelė).
lentelė
Grupė Dozė (mg/kg per dieną) N Cholesterolio koncentracija žiurkėnų plazmoje (mg/dl)
Kontrolė - 6 227±6
Junginys A 3 4 192±6a
Lovastatinas 10 4 223±14
Junginys A+ Lovastatinas 3 10 4 156±lla,b
Dydžiai pateikti kaip reikšmė ± SEM. ap<0.05 palyginus su kontroline grupe. bp<0.05 palyginus arba vien tik su junginiu A, arba tik su lovastatinu atskirai.
eksperimentas - Hipocholesteroleminis efektas, pasireiškiantis cholesteroliu maitinamiems triušiams, naudojant Junginio A ir lovastatino derinį
Metodika:
Naujosios Zelandijos baltieji triušiai, sveriantys nuo
2.4 iki 2.6 kg, šeriami vieną savaitę, pridedant į pašarus 1% cholesterolio ir 6% žemės riešutų aliejaus. Hiper- ir hipoatsako triušiai, kuriuose cholesterolio kiekis serume buvo didesnis nei vienas, standartinis nukrypimas nuo cholesterolio kiekio reikšmės, buvo nenaudojami tyrimuose, suskirstomi į keturias triušių grupes (n=8 kiekvienoje grupėje), su ekvivalentiniu cholesterolio kiekiu serume. Po to triušiai šeriami pašaru, į kurį būdavo pridedama 0.5% cholesterolio ir 6% žemės riešutų aliejaus ir papildomai nieko nepridedama arba pridedama 0.03% Junginio A, arba 0.015% lovastatino, arba 0.03% Junginio A ir 0.015% lovastatino. Serumo pavyzdžiai buvo imami kas savaitę 4 savaites ir nustatoma cholesterolio koncentracija serume, aprašytu 1 eksperimente būdu.
Rezultatai:
Šeriant vieną savaitę, pridėjus į pašarus 1% cholesterolio / 6% žemės riešutų aliejuje, cholesterolio kiekio vidurkis serume padidėdavo apytikriai iki 1000 mg/ml (2 lentelė). Panašus pašaro suvartojimas ir svorio padidėjimas buvo stebimas visose keturiose triušių grupėse per visas 4 tyrimo savaites. 0.03% Junginio A dozė buvo duodama tokia, kad būtų lygi 14 mg/kg per dieną ir 0.015% lovastatino kiekis buvo duodamas toks, kad sudarytų 7 mg/kg per dieną. Cholesterolio koncentracija serume nepertraukiamai didėjo kontrolinėje grupėje nuo 1015 iki 1358 mg/dl per visas 4 savaites (2 lentelė). Naudojant vieną Junginį A atskirai, cholesterolio koncentracija serume sumažėja 29% po 4 savaičių, palyginus su 0 savaite, naudojant vieną atskirai lovastatiną - sumažėja 33% per 4 savaites, bet šis sumažėjimas nėra žymus pagal ANOVA. Naudojant kartu Junginį A ir lovastatiną, stebimas kontroline naudojamas žymus cholesterolio kiekio sumažėjimas serume per visą laiką, po keturių savaičių jis sumažėja 61%, lyginant su 0 savaite (2 lentelė) . Santykinis cholesterolio kiekio sumažėjimas serume yra didesnis, kai lyginamos 4 savaitės cholesterolio koncentracijos reikšmės su grupe po 4 savaičių, 47% sumažėja, kai vienas Junginys A, 72% sumažėja, kai naudojamais Junginys A ir lovastatinas lentelė
Cholesterolio koncentracija triušių serume (mg/dl)
Grupė 0 savaitė 1 savaitė 2 savaitė 3 savaitė 4 savaitė
Kontrolė 1015 1138 1316 1437 1358
±90 ±170 ±164 ±211 ±193
Junginys A 1005 781 879a 808a 713a
(0.03% ±8 9 ±122 ±109 ±121 ±112
priedas)
lovastatinas 993 895 839a 767a 667a
(0.015% priedas) ±95 ±150 ±80 ±87 ±81
Junginys A + lovastatinas 986 552a,b 506a'b 427a,b 382a'b
(0.03%+0.015% priedas) ±93 ±76 ±58 ±62 ±66
Dydžiai pateikti kaip reikšmė ± SEM, esant 8 triušiams vienoje grupėje. ap<0.05 palyginus su kontroline grupe. fap<0.05 palyginus su 0 savaitės reikšmėmis pagal ANOVA kiekvieno tyrimo metu.
eksperimentas - Hipocholesteroleminis efektas pasireiškiantis rezus beždžionėms, maitinant maistu be cholesterolio, naudojant Junginio A ir lovastatino
0 derinį
Metodika:
rezus beždžionių (17 patinų, 3 patelės), nuo 4.4 iki 8.5 kg, maitinamos beždžionių riebalų (Purina #5038-7) su 5% kukurūzų priedu, dvi savaites. Sudarytos keturios
Dvidešimt sveriančių pašaru be aliej aus beždžionių grupės su ekvivalentinėmis cholesterolio koncentracijomis serume ir vienodu svoriu (n=5/grupėje) . Beždžionės toliau buvo šeriamos pašaru be riebalų su 5% kukurūzų aliejaus, be arba pridedant 3 mg/kg per dieną Junginio A; 20 mg/kg per dieną lovastatino; arba Junginio A (3 mg/kg per dieną) kartu ir lovastatino (20 mg/kg per dieną). Serumo pavyzdžiai paimami kas savaitę, tris savaites, koncentracija serume matuojama eksperimente. Statistiniai skirtumai cholesterolio koncentracijoms apskaičiuojami pagal ANOVA ir Dunnett t metodiką. Patikimumo lygis buvo imamas p<0.05.
ir cholesterolio kaip aprašyta
Rezultatai:
Kontrolinėje beždžionių grupėje, kuri buvo šeriama maistu be riebalų su 5% kukurūzų aliejaus priedu, serume cholesterolio koncentracija buvo stabili visas tris savaites (3 lentelė). Duodant su maistu atskirai tik Jungini A po 3 mg/kg per dieną ir tik lovastatiną po 20 mg/kg per dieną, cholesterolio kiekis serume nežymiai sumažėjo po trijų savaičių, bet šie pokyčiai yra visai nežymūs, jei lyginama su kontroline grupe po trijų savaičių. Duodant kartu Junginį A ir lovastatiną, cholesterolio kiekis serume žymiai sumažėjo, palyginus su tais atvejais, kai duodami šie junginiai atskirai visuose tyrimuose, ir tas sumažėjimas sudaro 25% po trijų savaičių (3 lentelė).
lentelė
Cholesterolio koncentracija rezus beždžionių serume (mg/dl)
Grupė 0 savaitė 1 savaitė 2 savaitė 3 savaitė
Kontrolė 131±1 129±7 125±8 132+8
Junginys A (3 mg/kg per dieną) 140+10 122±11 117±7 125+9
Lovastatinas (20 mg/kg per dieną) 139±7 127±6 117±5 120±6
Junginys A + lovastatinas (3+20 mg/kg per dieną) 136±8 108* ±7 101*±7 102*±8
Dydžiai pateikti kaip reikšmė ± SEM, esant 4 beždžionėms vienoje grupėje. *p<0.05, palyginus su kontroline grupe.
eksperimentas - Hipocholesteroleminis efektas pasireiškiantis šunims, naudojant Junginio A ir lovastatino derinį
Metodika:
Penkiolika skalikų patinų suskirstyti i tris grupes su ekvivalentine cholesterolio koncentracija serume ir svoriu (n=5 vienoje grupėje). Šunys šeriami septynias dienas Purina Dog pašaru (#5006), kuriame buvo maltodekstrino ir/arba 0.0234% Junginio A; arba 0.0234% lovastatino; arba Junginio A (0.0234%) kartu su lovastatinu (0.0234%). Serumo pavyzdžiai imami 0, 3 ir dienomis, bendras cholesterolio kiekis serume nustatomas būdu, aprašytu 1 eksperimente.
Statistiniai skirtumai buvo Įvertinami pagal ANOVA ir patikimumo lygis buvo imamas p<0.05.
Rezultatai:
Duodant šunims maistą, kuriame buvo arba tik Junginio A 0.0234% (5 mg/kg per dieną) arba tik lovastatino
0.0234% (5 mg/kg per dieną), cholesterolio koncentracija serume buvo tokiame pat lygyje, kaip ir pradžioje (0 diena, tiriant 3 dieną arba 7 dieną (4 lentelė). Duodant su maistu Junginį A po 5 mg/kg per dieną kartu su lovastatinu po 5 mg/kg per dieną, cholesterolio koncentracija serume sumažėjo 33% 7 tyrimų dieną, palyginus su 0 diena (4 lentelė). Cholesterolio koncentracija serume kombinuotoje grupėje taip pat buvo mažesnė 7 tyrimų dieną nei grupėse, kai buvo duodami preparatai, Junginys A arba lovastatinas, atskirai (4 lentelė).
lentelė
Cholesterolio koncentracija
šunų serume (mg/dl)
Grupė 0 diena 3 diena 7 diena
Junginys A (5 mg/kg per dieną) 114±5 106±13 109±10
Lovastatinas (5 mg/kg per dieną) 107±10 107±8 114±9
Junginys A + lovastatinas (po 5 mg/kg per dieną kiekvieno) 10 9±8 8 9±4 77a,b±3
Dydžiai pateikti kaip reikšmė ± SEM, esant 5 šunims vienoje grupėje.
ap<0.05, palyginus su tyrimų 0 diena.
bp<0.05, palyginus su tyrimų 7 diena, duodant atskirai Jungini A arba atskirai lovastatiną.
Kadangi pateikiamas išradimas susijęs su dviejų preparatų derinio naudojimu, komponentai gali būti kartu arba vienas po kito arba vaistinės kurioje yra cholesterolio biosintezės ir β-laktamcholesterolio su farmaciškai tinkamu vartojami formos, inhibitorius inhibitorius
Komponentai gali būti vartojami atskirai valgant «-arba apeinant vaistinėmis formomis milteliai, kachetai, Vaistinės formos gali virškinimo traktą kaip kapsulės, suspensija arba būti paruoštos absorbcijos nešikliu. arba kartu tokiomis tabletės, tirpalas. naudojant naudoj ant farmacijoje tinkamus nešiklius ir priedus,
Įprastus būdus. Tokie farmaciniai nešikliai ir priedai gali būti netoksiški suderinami filtrai, surišėjai, susmulkintojai, buferiniai tirpalai, konservantai, antioksidantai, aliejai, kvapai, sluoksniuotoj ai, spalvinės medžiagos, emulgatoriai ir kiti.
Pateikiamos vaistinės formos, kuriose yra β-laktamcholesterolio absorbcijos inhibitorius, yra apgintas paraiška PCT/US92/05972, kuri buvo cituota aukščiau. Pateikiamos vaistinės formos, kuriose yra cholesterolio biosintezės inhibitorius, yra gerai žinomos. Manoma, kad dvi veikliosios medžiagos vartojamos kartu, kurių dozavimo formos atskleistos PCT paraiškoje, lengvai gali būti keičiamos.
Junginių pagal šį išradimą dienos dozės tam, kad sumažėtų cholesterolio koncentracija serume, yra sekančios: cholesterolio biosintezės inhibitoriaus Įprasta dozė yra nuo 0.1 iki 80 mg/kg žinduolio svorio per dieną, naudojant viena doze arba dalimis, paprastai vieną arba du kartus per dieną; β-laktamcholesterolio absorbcijos inhibitoriaus įprasta dozė yra nuo 0.1 iki 10 mg/kg žinduolio svorio per dieną vienu kartu arba dalimis. Tiksli dozė bet kurio šio derinio komponento nustatoma gydytojo ir ji priklauso nuo komponentų stiprumo, pacientų amžiaus, svorio, būsenos ir reakcijos.
Bendrai, tam, kad sumažėtų cholesterolio koncentracija žinduolių, kuriems to reikia, serume, šio išradimo junginių derinio vartojimo pacientams dozių ribos gali būti sekančios: HMG CoA reduktazės inhibitoriaus apytikriai nuo 10 iki 40 mg dozėje, naudojant nuo 1 iki 2 kartų per dieną, bendra dienos dozė - nuo 10 iki 80 mg, ir kitiems cholesterolio biosintezės inhibitoriams apytikriai nuo 1 iki 1000 mg dozėje, naudojant 1 arba 2 kartus per dieną, bendra dienos dozė - apytikriai nuo 1 mg iki 2 g. Apytikriai nuo 1 iki 1000 mg dozė β-laktamcholesterolio absorbcijos inhibitoriaus vartojama nuo vieno iki keturių kartų per dieną. Jei derinio komponentai vartojami atskirai, tai dozių skaičius kiekvieno komponento, suvartojamo per dieną, nebūtinai turi būti tas pats, pavyzdžiui, jei vienas komponentas pasižymi didesniu aktyvumu, tai jis gali būti vartojamas rečiau.
Kadangi, pagal šį išradimą, cholesterolio koncentracijos sumažinimui serume naudojamas nurodytų aktyvių ingredientų derinys, o jie gali būti naudojami ir atskirai, todėl išradimas taip pat susietas su atskirtų vaistinių formų rinkiniu. Rinkinio sudėtyje yra du atskiri komponentai, kuriuose yra: cholesterolio biosintezės inhibitoriaus vaistinė forma ir βlaktamcholesterolio absorbcijos inhibitoriaus vaistinė forma. Rinkinyje turi būti šių atskirų komponentų vartojimo instrukcija. Rinkinys ypatingai naudingas, kai atskiri komponentai turi būti naudojami skirtingu būdu (pavyzdžiui, peroraliai arba parenteraliai) arba turi būti naudojami skirtingais intervalais.

Claims (20)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. β-Laktamcholesterolio absorbcijos inhibitoriaus panaudojimas gamybai medikamentų, naudojamų gydymui arba apsisaugojimui nuo aterosklerozės arba cholesterolio koncentracijos serume sumažinimui, kartu su cholesterolio biosintezės inhibitoriumi.
  2. 2. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame β-laktamcholesterolio absorbcijos inhibitorius yra struktūrinės formulės kurioje
    A yra -CH=CH-B;
    -CsC-B;
    -(CH2)p-X-B, kurioje p yra 0, 1 arba 2 ir X yra jungtis, -NH- arba S(O)0_2.;
    heteroarilas, heteroarilas, sujungtas su benzenu, Wpakeistas heteroarilas arba W-pakeistas heteroarilas, sujungtas su benzenu, kur heteroarilas yra pasirenkamas iš grupių, kuriose yra pirolil-, piridinil-, pirimidinil-, pirazinil-, triazinil-, imidazolil-, tiazolil-, pirazolil-, tienil-, oksazolil- ir furanil-, ir heteroarilai, kurių sudėtyje yra azotas, jų N-oksidai, ir kur W yra 1-3 pakaitai anglies atomų žiede, pasirenkami iš grupių, kuriose yra žemesnysis alkilas, hidroksi- žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilas, alkoksialkilas, alkoksialkoksilas, alkoksikarbonilalkoksilas, (žemesnysis alkoksiimino) žemesnysis alkilas, žemesnysis alkandioilas, žemesnysis alkilas žemesnysis alkandioilas, aliloksilas, -CF3, -OCF3, benzilas, R14-benzilas, benziloksilas, R14-benziloksilas, fenoksilas, R14-fenoksilas, dioksolanilas, NO2, -NR10Rn, -NR10Rn (žemesnysis alkil)-, -NR10R11 (žemesnysis alkoksi)-, OH, halogenas, -NHC(O)OR5, -NHC(O)R5, R6O2SNH-, (R6O2S)2N-, -S(O)2NH2, -S (O) 0_2R10, tretbutildimetilsililoksimetilas, -C(O)R12, ir ir kuriame pakaitai prie pakeisto heteroarilo žiedo azoto atomų, kai jie yra, pasirinkti iš grupės, kurioje yra žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilas, C(O)OR5, -C(O)R5, OH, NR10Rn (žemesnysis alkil)-, NR1ORU (žemesnysis alkoksi)-, -S(O)2NH2 ir 2-(trimetilsilil) etoksimetil-;
    -C(O)-B; arba
    -(CH2)k-N kuriame k yra
    1 arba 2;
    D yra B ’ - (CH2) m-C (O)-, kur m yra 1, 2, 3, 4 arba 5;
    B'-(CH2)q-, kur q yra 2, 3, 4, 5 arba 6;
    B ' - (CH2) e-Z-(CH2) r, kur Z yra -0-, -C (O)-, fenilen-, “NR8- arba -S(O)0_2-, e yra 0, 1, 2, 3, 4 arba 5 ir r yra
    1, 2, 3, 4 arba 5, su sąlyga, kad suma e ir r būtų lygi 1, 2, 3, 4, 5 arba 6;
    B'-(C2-C6 alkilen)-; B'-(C4-C6 alkadienilen)-;
    B’ - (CH2) t-Z-(C2-C6 alkenilen)-, kurioje Z yra apibrėžtas ankščiau ir kurioje t yra 0, 1, 2 arba 3, su sąlyga, kad suma t ir anglies atomų skaičius alkileno grandinėje būtų 2, 3, 4, 5 arba 6;
    B'-(CH2)f-V-(CH2)g-, kurioje V yra C3-C6 cikloalkilenas, f yra 1, 2, 3, 4 arba 5 ir g yra 0, 1, 2, 3, 4 arba 5, su sąlyga, kad suma f ir g būtų lygi 1, 2, 3, 4, 5 arba 6;
    B 1 - (CH2) t-V- (C2-C6 alkenilen)- arba B'-(C2-C6 alkenilen)V-(CH2)t-, kurioje V ir t yra apibrėžtos aukščiau, su sąlyga, kad t ir anglies atomų skaičiaus suma alkileno grandinėje būtų lygi 2, 3, 4, 5 arba 6;
    B’-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-, kurioje Z ir V yra apibrėžtos aukščiau ir a, b ir d nepriklausomai vienas nuo kito yra 0, 1, 2, 3, 4, 5 arba 6, su sąlyga, kad suma a, b ir d būtų lygi 0, 1, 2, 3, 4, 5 arba 6;
    T-(CH2)S-, kurioje T yra cikloalkilas su 3-6 anglies atomais ir s yra 1, 2, 3, 4, 5 arba 6; arba naftilmetil-, heteroarilmetil- arba heteroarilmetilas, kurioje heteroarilas apibrėžti aukščiau;
    B yra r2 r3
    B’ yra naftilas, heteroarilas arba heteroarilas, kurioje heteroarilas yra aukščiau arba
    W-pakeistas ir W yra
    W-pakeistas apibrėžtas
    R yra vandenilis, fluoras, Οχ-Ο15 alkilas, Cx-C15 alkenilas, Cx-C15 alkinilas, arba B-(CH2)h-, kurioje h yra 0, 1, 2 arba 3;
    Rx, R2 ir R3 yra laisvai pasirinkti iš grupės, kurioje yra H ir W, su sąlyga, kad jei W yra halogenas, jis gali būti o- arba m- padėtyje; arba Rx yra vandenilis ir R2 ir R3, kartu su gretimu anglies atomu prie kurio jie yra prijungti, sudaro dioksolanilo žiedą;
    Rx', R2’ It R3' yra laisvai pasirinkti iš grupės, kurioje yra H ir W; arba Rx' yra vandenilis ir R2 ’ ir R3' kartu su gretimu anglies atomu prie kurio jie yra prijungti, sudaro dioksolanilo žiedą;
    R4 yra \ y , kurioje n yra 0, 1, 2 arba 3, indanilas, benzofuranilas, benzodioksolilas, tetrahidronaftilas, piridilas, pirazinilas, pirimidinilas arba chinolilas;
    R5 yra žemesnysis alkilas, fenilas, R14-fenilas, benzilas arba R14-benzilas;
    R6 yra OH, žemesnysis alkilas, fenilas, benzilas, R14fenilas arba R14-benzilas;
    R7 yra žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilas, OH, halogenas, -NR1ORU, -NHC(O)OR5, -NHC(O)RS, N02, -CN, -N3, -SH, -S (O) 0-2- (žemesnysis alkilas), -COOR9, -CONR10Rn, COR12, fenoksilas, benziloksilas, butildimetilsililoksilas, ir kur
    -ocf3, n yra arba tret2 arba 3,
    R7 grupės gali būti tos pačios arba skirtingos;
    R8 yra H, žemesnysis alkilas, fenilas su žemesniuoju alkilu, arba -C(O)R9;
    R9 yra H, žemesnysis alkilas, fenilas, arba fenilas su žemesniuoju alkilu;
    R10 ir Rir- yra laisvai pasirenkami iš H arba žemesniojo alkilo;
    R12 yra H, OH, alkoksilas, fenoksilas, benziloksilas, ^13, -NR10Rn, žemesnysis alkilas, fenilas, arba
    R14-fenilas;
    R13 yra -O-, -CH2~, -NH- arba -N (žemesnysis alkilas)-;
    ir
    R14 yra 1-3 grupės, laisvai pasirinktos iš žemesniojo alkilo, žemesniojo alkoksilo, -COOH, NO2, -NR10R71, OH arba halogeno;
    arba jo farmaciškai tinkama druska.
  3. 3. Panaudojimas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame β-laktamcholesterolio absorbcijos inhibitorius yra apibrėžtas 2 punkte , kuriame
    R yra H;
    D yra B’-(CH2)q-, B ' - (CH2) e-Z-(CH2) r-, B'-(C2C6alkenilen)-, arba B ' - (CH2) f-V- (CH2) g-, kur B', Z, V, q, e, r, f ir g yra apibrėžti 4 punkte ;
    R4 yra fenilas, R7-pakeistas fenilas arba indanilas, kuriame R7 yra žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilas, halogenas, -OCF3, žemesnysis alkiltio, NR10Rn, -CN,
    OH arba -COR12, kur R10, R1X ir R12 yra apibrėžti
  4. 4 punkte; ir
    A yra -(CH2)p-X-B, kur X, B ir p apibrėžti 4 punkte.
    4. Panaudojimas pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame β-laktamcholesterolio absorbcijos inhibitorius yra apibrėžtas 2 punkte, kuriame
    D yra B'-(CH2)q-, kuriame B' yra fenilas ir q yra 3 arba 4; B ' - (CH2) e-Z-(CH2) r , kuriame B' yra p-f luorf enilas arba p-metoksifenilas, e lygus 0, Z yra -O- ir r yra 2; B ' - (C2-C6alkenilen) - yra 3-fenil-l-propenilas; arba, B'(CH2) f-V-(CH2) g-, kurioje B’ yra fenilas, f yra 1, V yra ciklopropilenas, ir g lygus 0;
    A yra -(CH2)p-X-B, kurioje p lygus nuliui, X yra jungtis ir B kaip apibrėžtas 2 punkte;
    Rx, R2 ir R3 pasirenkami iš grupės, kurioje yra H, OH, NO2, žemesnysis alkoksilaš, alkoksialkoksilas, žemesnysis alkilas, žemesnysis alkandiolas, meta padėtyje halogenas, NR1ORX1 (žemesnysis alkoksi)-, aliloksilas, fenoksilas, alkoksikarbonilalkoksilas ir-C(O)R12, kur R10, RX1 ir R12 yra apibrėžti 2 punkte;
    R4 yra (R?),,- pakeistas fenilas, kuriame n yra 1 ir (R7)-žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilaš, halogenas, -OCF3, žemesnysis alkiltio, -NR1OR11Z -CN, -OH arba -COR12, kur R10, RX1 ir RX2 yra apibrėžti 2 punkte.
  5. 5. Panaudojimas pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame β-laktamcholesterolio absorbcijos inhibitorius yra (3R-4S)-1,4-bis-(4-metoksifenil)-3-(3fenilpropil)-2-azetidinonas.
  6. 6. Cholesterolio biosintezės inhibitoriaus panaudojimas kombinuotų medikamentų gamyboje kartu su β-laktamcholesterolio absorbcijos inhibitoriumi gydymui arba apsisaugojimui nuo aterosklerozės, arba cholesterolio koncentracijos plazmoje sumažinimui.
  7. 7. Panaudojimas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas cholesterolio biosintezės inhibitorius yra pasirenkamas iš grupės, kurioje yra 3hidroksi-3-metil-glutarilo kofermento A reduktazių inhibitoriai, skvaleno sintezės inhibitoriai ir skvaleno epoksidazės inhibitoriai.
  8. 8. Panaudojimas pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas cholesterolio biosintezės inhibitorius yra pasirenkamas iš grupės, kurioje yra lovastatinas, pravastatinas, fluvastatinas, simvastatinas, CI-981, E,E-ll-[ 3'R-(hidroksimetil)'-4-okso-2'Roksetanil]-3,5,7R-trimetil-2,4-undekandieno rūgštis (L-659699), skvalestatinas 1 ir (E)-N-etil-N-(6,6dimetil-2-hept-4-inil)-3-[ (3,3'-bitiofen-5-il)] benzenometanamino hidrochloridas (NB-598).
  9. 9. Panaudojimas pagal bet kuri iš 1-5 punktų, besiskiriantis tuo, kad jame cholesterolio biosintezės inhibitorius yra toks, kaip apibrėžtas 7 arba 8 punkte.
  10. 10. Panaudojimas pagal vieną iš 6-8 punktų, besiskiriantis tuo, kad jame β-laktamcholesterolio absorbcijos inhibitorius yra toks, kaip apibrėžtas bet kuriame iš 2-5 punktų.
  11. 11. Farmacinė kompozicija, skirta aterosklerozės gydymui arba profilaktikai arba cholesterolio koncentracijos plazmoje sumažinimui, besiskirianti tuo, kad ji savo sudėtyje turi β-laktamcholesterolio absorbcijos inhibitorių, cholesterolio biosintezės inhibitorių ir farmaciškai tinkamą nešiklį.
  12. 12. Farmacinė kompozicija pagal 11 punktą, besiskirianti tuo, kad joje cholesterolio biosintezės inhibitorius yra 7 arba 8 punkte apibrėžtas inhibitorius.
  13. 13. Farmacinė kompozicija pagal 11 ir 12 punktus, besiskirianti tuo, kad joje β-laktamcholesterolio absorbcijos inhibitorius yra apibrėžtas bet kuriame viename 2-5 punkte.
  14. 14. Farmacinės kompozicijos pagal 11-13 punktus gamybos būdas, besiskiriantis tuo, kad cholesterolio biosintezės inhibitorių ir β-laktamcholesterolio absorbcijos inhibitorių maišo su farmaciškai tinkamu nešikliu.
  15. 15. Gamybos būdas pagal 14 punktus, besiskiriantis tuo, kad cholesterolio biosintezės inhibitorių pagal 7 arba 8 punktus ir β-laktamcholesterolio absorbcijos inhibitorių pagal bet kuri iš
    2-5 punktų maišo su farmaciškai tinkamu nešikliu.
  16. 16. Komplektas, susidedantis iš atskirų farmacinės kompozicijos Įpakavimo vienetų, skirtas naudoti kombinacijoje aterosklerozės gydymui ar profilaktikai arba cholesterolio koncentracijos kraujyje sumažinimui, besiskiriantis tuo, kad viename dozės įpakavimo vienete yra efektyvus kiekis cholesterolio biosintezės inhibitoriaus farmaciškai tinkamame nešiklyje, o kitame dozės įpakavimo vienete yra efektyvus kiekis β-laktamcholesterolio absorbcijos inhibitoriaus farmaciškai tinkamame nešiklyje.
  17. 17. Komplektas pagal 16 punktą, besiskiriantis tuo, kad viename dozės Įpakavimo vienete yra efektyvus kiekis cholesterolio biosintezės inhibiLT 3300 B toriaus pagal 7 arba 8 punktą farmaciškai tinkamame nešiklyje, o antrame dozės įpakavimo vienete yra efektyvus kiekis β-laktamcholesterolio absorbcijos inhibitoriaus pagal 2-5 punktus farmaciškai tinkamame nešiklyj e.
    biosintezės absorbcijos naudoti žinduoliams kartu arba atskirai, vieną po kito, aterosklerozės gydymui ar profilaktikai arba cholesterolio koncentracijos serume sumažinimui.
  18. 18. Cholesterolio laktamcholesterolio inhibitorius inhibitorius, ir βskirtas
  19. 19. Cholesterolio biosintezės inhibitorius pagal 7 arba 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis skirtas naudoti pagal 18 punktą aterosklerozės gydymui ar profilaktikai arba cholesterolio koncentracijos serume sumažinimui.
  20. 20. β-Laktamcholesterolio absorbcijos inhibitorius pagal bet kurį iš 2-5 punktų, besiskiriantis tuo, kad jis skirtas naudoti komplekte pagal 16 arba 17 punktą.
LTIP1514A 1992-12-23 1993-12-03 Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor LT3300B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99548892A 1992-12-23 1992-12-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1514A LTIP1514A (en) 1994-10-25
LT3300B true LT3300B (en) 1995-06-26

Family

ID=25541876

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1514A LT3300B (en) 1992-12-23 1993-12-03 Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5661145A (lt)
EP (1) EP0675714B1 (lt)
JP (1) JP3992728B2 (lt)
KR (1) KR100306936B1 (lt)
CN (1) CN1090479C (lt)
AT (1) ATE175872T1 (lt)
AU (1) AU680864B2 (lt)
CA (1) CA2152351C (lt)
CZ (1) CZ287125B6 (lt)
DE (1) DE69323213T2 (lt)
DK (1) DK0675714T3 (lt)
EE (1) EE03383B1 (lt)
ES (1) ES2128552T3 (lt)
FI (1) FI952916L (lt)
GR (1) GR3029405T3 (lt)
HR (1) HRP931515B1 (lt)
HU (1) HU221724B1 (lt)
IL (1) IL108112A (lt)
LT (1) LT3300B (lt)
LV (1) LV10919B (lt)
MX (1) MX9308053A (lt)
MY (1) MY109538A (lt)
NO (1) NO311325B1 (lt)
NZ (1) NZ259790A (lt)
PL (1) PL174128B1 (lt)
SG (1) SG45147A1 (lt)
SI (1) SI9300677A (lt)
SK (1) SK281173B6 (lt)
TW (1) TW319698B (lt)
WO (1) WO1994014433A1 (lt)
YU (1) YU49060B (lt)
ZA (1) ZA939552B (lt)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
EP0782451A1 (en) * 1994-09-20 1997-07-09 Pfizer Inc. Combination of a cholesterol absorption inhibitor and a cholesterol synthesis inhibitor
US5633246A (en) 1994-11-18 1997-05-27 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5624920A (en) * 1994-11-18 1997-04-29 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5656624A (en) * 1994-12-21 1997-08-12 Schering Corporation 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
CN1217656C (zh) 1995-11-02 2005-09-07 沃尼尔·朗伯公司 用于调节脂浓度的方法和药物组合物
US20030153541A1 (en) * 1997-10-31 2003-08-14 Robert Dudley Novel anticholesterol compositions and method for using same
SI20109A (sl) * 1998-12-16 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Stabilna farmacevtska formulacija
WO2000063703A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Schering Corporation Use of azetidinone compounds
AU783457B2 (en) * 2000-04-05 2005-10-27 Toray Industries, Inc. Adsorbents for high mobility group proteins and column for purifying body fluid
US6979462B1 (en) * 2000-10-03 2005-12-27 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stabilization of solid drug formulations
US6584357B1 (en) * 2000-10-17 2003-06-24 Sony Corporation Method and system for forming an acoustic signal from neural timing difference data
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US7071181B2 (en) 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
RS20100015A (sr) 2001-01-26 2010-12-31 Schering Corporation Kombinacija aktivatora receptora aktiviranog peroksizom- proliferatorom (ppar) fenofibrata sa inhibitorom apsorpcije sterola ezetimibom za vaskularne indikacije
HU230435B1 (hu) 2001-01-26 2016-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp Szubsztituált azetidinon vegyületek alkalmazása szitoszterinémia kezelésére
CN1915429B (zh) * 2001-01-26 2010-12-15 先灵公司 过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)活化剂和甾醇吸收抑制剂的组合药
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
US6627757B2 (en) 2001-03-28 2003-09-30 Schering Corporation Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds
CA2460340C (en) * 2001-09-21 2011-02-15 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of xanthoma using sterol absorption inhibitors
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US7056906B2 (en) 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
ATE411018T1 (de) * 2001-09-21 2008-10-15 Schering Corp Verfahren zur behandlung oder verhinderung von vaskulärer entzündung mit sterol-absorbierungs- inhibitor(en)
US6984645B2 (en) 2001-11-16 2006-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US20030204096A1 (en) * 2002-03-25 2003-10-30 Schering Corporation Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds
DE10227508A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Säuregruppen-substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
GB0215579D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7135556B2 (en) * 2002-07-19 2006-11-14 Schering Corporation NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
JP4654035B2 (ja) 2002-11-05 2011-03-16 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 抗菌剤
MXPA05004811A (es) 2002-11-06 2005-07-22 Schering Corp Inhibidores de absorcion de colesterol para el tratamiento de trastornos autoinmunes.
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
CA2517571C (en) 2003-03-07 2011-07-05 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
MXPA05009502A (es) * 2003-03-07 2005-10-18 Schering Corp Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
EP1810971B1 (en) * 2003-03-07 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
MXPA05009501A (es) * 2003-03-07 2005-10-18 Schering Corp Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
JP2005015434A (ja) * 2003-06-27 2005-01-20 Kotobuki Seiyaku Kk 血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤
US20060089374A1 (en) * 2003-07-17 2006-04-27 Glenn Cornett Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease
WO2005021039A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Cotherix, Inc. Combination of cicletanine and an oral antidiabetic and/or blood lipid-lowering agent for treating diabetes and metabolic syndrome
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
WO2005062824A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic compounds
WO2005061452A1 (en) 2003-12-23 2005-07-07 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity
GB0329778D0 (en) * 2003-12-23 2004-01-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005069900A2 (en) * 2004-01-16 2005-08-04 Merck & Co., Inc. Npc1l1 (npc3) and methods of identifying ligands thereof
AR049655A1 (es) * 2004-07-01 2006-08-23 Schering Corp Antagonistas de nk1
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
US20060046996A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Kowa Co., Ltd. Method for treating hyperlipidemia
US20060154959A1 (en) * 2005-01-13 2006-07-13 Navitas Pharma Combination therapies of cicletanine and carvedilol
JP2008514718A (ja) * 2004-09-29 2008-05-08 シェーリング コーポレイション 置換アゼチドノンおよびｃｂ１アンタゴニストの組み合わせ
US7517991B2 (en) 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7368458B2 (en) 2005-01-12 2008-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076568A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators
US7314882B2 (en) 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US20080096915A1 (en) * 2005-01-13 2008-04-24 Greenberg Traurig LLP Compositions for the treatment of metabolic disorders
US20070141174A1 (en) * 2005-01-13 2007-06-21 Navitas Pharma, Inc. Enantiomeric compositions of cicletanine, in combination with other agents, for the treatment of hypertension
US20060160850A1 (en) 2005-01-18 2006-07-20 Chongqing Sun Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
ES2319461T3 (es) 2005-02-10 2009-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Dihidroquinazolinonas como moduladores de 5ht.
US7572808B2 (en) 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7629342B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7317012B2 (en) 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
ATE450526T1 (de) * 2005-06-20 2009-12-15 Schering Corp Als antagonisten von histamin h3 geeignete piperidinderivate
UY29607A1 (es) * 2005-06-20 2007-01-31 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos
AR057380A1 (es) * 2005-06-22 2007-11-28 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona y uso terapeutico de los mismos
MY148538A (en) * 2005-06-22 2013-04-30 Astrazeneca Ab Novel 2-azetidinone derivatives as cholesterol absorption inhibitors for the treatment of hyperlipidaemic conditions
AR054482A1 (es) * 2005-06-22 2007-06-27 Astrazeneca Ab Derivados de azetidinona para el tratamiento de hiperlipidemias
AR057383A1 (es) * 2005-06-22 2007-12-05 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto
SA06270191B1 (ar) * 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
US7795436B2 (en) 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
AR056155A1 (es) 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
US20070105817A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-10 Jim Page Use of cicletanine and other furopyridines for treatment of systolic-predominant hypertension, isolated systolic hypertension, elevated pulse pressure, and general hypertension
AU2006331770A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and H3 receptor antagonist/inverse agonist
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
EP1986489A2 (en) 2006-02-24 2008-11-05 Schering Corporation Npc1l1 orthologues
TW200811098A (en) * 2006-04-27 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20070275052A1 (en) * 2006-05-24 2007-11-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical compositions containing sterol inhibitors
CA2661404A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Schering Corporation Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis
US20080312241A1 (en) * 2007-01-03 2008-12-18 Gilead Sciences, Inc. Cicletanine and PKC inhibitors in the treatment of pulmonary and cardiac disorders
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
PE20091928A1 (es) 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
US20100092479A1 (en) * 2008-08-18 2010-04-15 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
CA2756786A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors
WO2014039411A1 (en) 2012-09-05 2014-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists
EP2892897A1 (en) 2012-09-05 2015-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
PE20210644A1 (es) 2018-07-19 2021-03-23 Astrazeneca Ab METODOS DE TRATAMIENTO DE HFpEF EMPLEANDO DAPAGLIFLOZINA Y COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN LA MISMA
JP2024522718A (ja) 2021-06-16 2024-06-21 セルジーン コーポレーション 神経変性疾患の治療のための、カルボン酸基を含むアゼチジニル化合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993002048A1 (en) 1991-07-23 1993-02-04 Schering Corporation Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof
US9205972B2 (en) 2012-01-26 2015-12-08 Intralot S.A.—Integrated Lottery Systems and Services Methods and systems for dispensing

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4680391A (en) * 1983-12-01 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US4983597A (en) * 1989-08-31 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as anticholesterolemic agents
US5120729A (en) * 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
US5085473A (en) * 1990-10-09 1992-02-04 Yuhe Yang Air actuated car curtain device

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993002048A1 (en) 1991-07-23 1993-02-04 Schering Corporation Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof
US9205972B2 (en) 2012-01-26 2015-12-08 Intralot S.A.—Integrated Lottery Systems and Services Methods and systems for dispensing

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHARLES C. ALLAIN, LUCY S. POON, CICELY S. G.: "Enzymatic Determination of Total Serum Cholesterol", CLINICAL CHEMISTRY, 1974, pages 470 - 475
SCHNITZER-POLOKOFF ET AL: "Effects of acyl-CoA: cholesterol O-acyltransferase inhibition on cholesterol absorption and plasma lipoprotein composition in hamster", COMP. BIOCHEM. PHYSIOL., 1991, pages 665 - 670, XP025223397, DOI: doi:10.1016/0300-9629(91)90147-5

Also Published As

Publication number Publication date
FI952916A0 (fi) 1995-06-14
US5661145A (en) 1997-08-26
FI952916A7 (fi) 1995-06-14
EE9400341A (et) 1996-04-15
EP0675714A1 (en) 1995-10-11
MY109538A (en) 1997-02-28
DE69323213D1 (de) 1999-03-04
KR100306936B1 (ko) 2001-11-30
LV10919A (lv) 1995-12-20
YU49060B (sh) 2003-08-29
LTIP1514A (en) 1994-10-25
EE03383B1 (et) 2001-04-16
SK78395A3 (en) 1996-05-08
LV10919B (en) 1996-04-20
SK281173B6 (sk) 2000-12-11
ZA939552B (en) 1994-10-12
FI952916L (fi) 1995-06-14
CA2152351C (en) 2009-09-22
IL108112A0 (en) 1994-04-12
HUT72081A (en) 1996-03-28
HU9501854D0 (en) 1995-08-28
CZ287125B6 (en) 2000-09-13
YU80293A (sh) 1997-12-05
EP0675714B1 (en) 1999-01-20
CZ164395A3 (en) 1996-03-13
AU5872094A (en) 1994-07-19
JP3992728B2 (ja) 2007-10-17
WO1994014433A1 (en) 1994-07-07
NO311325B1 (no) 2001-11-19
PL174128B1 (pl) 1998-06-30
AU680864B2 (en) 1997-08-14
NZ259790A (en) 1997-02-24
CN1095591A (zh) 1994-11-30
NO952529L (no) 1995-06-23
MX9308053A (es) 1994-06-30
TW319698B (lt) 1997-11-11
DK0675714T3 (da) 1999-09-13
HRP931515B1 (en) 2000-02-29
HRP931515A2 (en) 1996-12-31
ES2128552T3 (es) 1999-05-16
SG45147A1 (en) 1998-01-16
HU221724B1 (hu) 2002-12-28
JPH08505141A (ja) 1996-06-04
PL309636A1 (en) 1995-10-30
NO952529D0 (no) 1995-06-23
ATE175872T1 (de) 1999-02-15
DE69323213T2 (de) 1999-07-08
SI9300677A (en) 1994-09-30
IL108112A (en) 1999-11-30
CA2152351A1 (en) 1994-07-07
CN1090479C (zh) 2002-09-11
GR3029405T3 (en) 1999-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3300B (en) Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor
US5157025A (en) Method for lowering serum cholesterol employing a phosphorus containing ace inhibitor alone or in combination with a cholesterol lowering drug
EP1353696B1 (en) Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
US8853229B2 (en) Composition containing statins and omega-3 fatty acids
JP4711600B2 (ja) シトステロール血症の処置のための置換アゼチジノン化合物の使用
Kleinveld et al. Comparative study on the effect of low-dose vitamin E and probucol on the susceptibility of LDL to oxidation and the progression of atherosclerosis in Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits.
JP6189918B2 (ja) 高脂血症および高コレステロール血症に関連する障害または疾患を、副作用を最小限にしつつ処置するための方法
JP3873097B2 (ja) 抗肥満剤及び脂質代謝改善剤
Zimetbaum et al. Probucol: pharmacology and clinical application
WO1998001119A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising simvastatin
Lukic et al. Disodium ascorbyl phytostanyl phosphate reduces plasma cholesterol concentrations and atherosclerotic lesion formation in apolipoprotein E-deficient mice
JP3858055B2 (ja) 抗肥満剤及び脂質代謝改善剤
HOLMES Drugs affecting lipid synthesis
NZ299704A (en) Use of a beta-lactam cholesterol absorption inhibitor and a cholesterol biosynthesis inhibitor (eg lovastatin) in preparation of pharmaceutical compositions for treatment of plasma cholesterol levels
da Rocha Martinez et al. Protective Action of Simvastatin in the Development of Aortic and Hepatic Lesions in Hypercholesterolemic Rabbits
JPH085789B2 (ja) 抗高脂血症剤
HK1056696B (en) Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications

Legal Events

Date Code Title Description
TH9A Changes in patent title/claims
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20111203