CZ287125B6 - Compound pharmaceutical preparation for simultaneous or separated subsequent administration of medicament for treating or prevention of aterosclerosis or for reduction of cholesterol level - Google Patents

Compound pharmaceutical preparation for simultaneous or separated subsequent administration of medicament for treating or prevention of aterosclerosis or for reduction of cholesterol level Download PDF

Info

Publication number
CZ287125B6
CZ287125B6 CZ19951643A CZ164395A CZ287125B6 CZ 287125 B6 CZ287125 B6 CZ 287125B6 CZ 19951643 A CZ19951643 A CZ 19951643A CZ 164395 A CZ164395 A CZ 164395A CZ 287125 B6 CZ287125 B6 CZ 287125B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cholesterol
group
phenyl
inhibitor
alkoxy
Prior art date
Application number
CZ19951643A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ164395A3 (en
Inventor
Harry R Davis
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of CZ164395A3 publication Critical patent/CZ164395A3/cs
Publication of CZ287125B6 publication Critical patent/CZ287125B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Kombinovaný farmaceutický prostředek pro současné nebo oddělené následné podání léku pro léčbu nebo prevenci aterosklerózy nebo ke snížení hladiny cholesterolu
Oblast techniky
Vynález se týká kombinovaného farmaceutického prostředku pro současné nebo oddělené následné podání léku pro léčbu nebo prevenci aterosklerózy nebo ke snížení hladiny cholesterolu obsahujícího kombinaci inhibitoru biosyntézy cholesterolu a beta-laktamového inhibitoru absorpce cholesterolu.
Dosavadní stav techniky
Byla zjištěna pozitivní korelace mezi hladinami cholesterolu v plazmě a výskytem klinických příhod spojených s koronární srdeční chorobou. Regulace celotělové homeostázy cholesterolu u lidí a zvířat zahrnuje modulaci biosyntézy cholesterolu, biosyntézy žlučových kyselin a katabolismus lipoproteinů plazmy obsahujících cholesterol. Játra jsou hlavním orgánem zodpovědným za biosyntézu a katabolismus cholesterolu a jsou tedy hlavním faktorem určujícím hladinu cholesterolu v plazmě. Játra jsou místem syntézy a sekrece lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL), které jsou dále metabolizovány na lipoproteiny o nízké hustotě (VLDL), které jsou dále metabolizovány na lipoproteiny o nízké hustotě (LDL) v krevním oběhu. LDL jsou převládajícím typem lipoproteinů přenášejících cholesterol v plazmě a zvýšení jejich koncentrace je v korelaci se zvýšenou aterosklerózou.
Dalším důležitým faktorem určujícím homeostázu cholesterolu je absorpce cholesterolu v tenkém střevě. Průměrný jedinec požívající stravu západního typu přijme denně 300 až 500 mg cholesterolu. Kromě toho projde denně 600 - 1000 mg cholesterolu přes střevní stěnu. Tento cholesterol je součástí žlučí a je vylučován játry. Proces absorpce cholesterolu je složitý a mnohotvárný. Existují údaje, že zhruba 50 % celkového cholesterolu ve střevním lumen je absorbováno buňkami lemujícími střevní stěnu, tedy enterocyty. Tento cholesterol zahrnuje jak cholesterol pocházející ze stravy, tak ten, kteiý pochází ze žluči a z jater. Velká část nově absorbovaného cholesterolu v enterocytech je esterifikována enzymem acyl-CoA: cholesterol acyltransferázou (ACAT). Tyto estery jsou pak přetvořeny spolu s triglyceridy a dalšími složkami (fosfolipidy, apoproteiny) na další skupinu lipoproteinů, chylomikrony.
Chylomikrony jsou vylučovány středními buňkami do lymíy, z níž mohou být transportovány do krve. Prakticky všechen cholesterol absorbovaný ve střevě se dostává do jater touto cestou. Jestliže se absorpce cholesterolu ve střevě jakýmikoliv prostředky sníží, dostává se méně cholesterolu do jater. Následkem toho dochází ke snížení jatemí tvorby lipoproteinů (VLDL) a zvýšení jatemího vylučování cholesterolu z plazmy, převážně ve formě LDL. Čistým důsledkem inhibice střevní absorpce cholesterolu je tedy snížení hladiny cholesterolu v plazmě.
Beta-laktamové látky, jako je (3R-4S)-l,4-bis-(4-methoxyfenyl)-3-(3-fenylpropyl)-2azetidinon popsaný v PCT/US92/05972, jsou silné inhibitory střevní absorpce cholesterolu, které u několika živočišných druhů (křeček, krysa, králík, opice) navodily nízké hladiny cholesterolu v plazmě.
Bylo zjištěno, že inhibice biosyntézy cholesterolu inhibitory 3-hydroxy-3-methyglutaryl koenzyl A reduktázy (EC 1.1.1.34) je účinným způsobem ke snížení hladiny cholesterolu v plazmě (Witzum, 1989) a snížení aterosklerózy. Zjistilo se, že kombinovaná léčba inhibitorem HMG CoA reduktázy a činidlem sekvestrujícím žlučové kyseliny je u lidí trpících hyperlipemií účinnější, než monoterapie jedním z těchto dvou prostředků (Illingworth, 1988).
-1 CZ 287125 B6
Podstata vynálezu
Neočekávaně bylo zjištěno, že kombinace beta-laktamového inhibitoru absorpce cholesterolu a inhibitoru HMG CoA reduktázy lovastatinu (MEVACOR™) způsobí u psů a opic druhu Rhesus krmených standardní stravou a u křečků a králíků, kterým byl podáván cholesterol, větší pokles hladiny cholesterolu v plazmě, než každý z těchto prostředků sám. Tento nález byl neočekávaný, protože samy inhibitory HMG CoA reduktázy nesnižují hladiny cholesterolu v plazmě u křečků a opic.
Vynález se týká farmaceutického prostředku obsahujícího účinné množství inhibitoru biosyntézy cholesterolu, beta-laktamového inhibitoru absorpce cholesterolu a farmaceuticky nezávadného nosiče, přičemž jednotlivé účinné komponenty mohou být uchovávány odděleně.
Při podání léku savcům, kteří potřebují takovou léčbu, dochází ke snížení hladiny cholesterolu v plazmě v důsledku podávání účinného množství kombinace inhibitoru biosyntézy cholesterolu a beta-laktamového inhibitoru absorpce cholesterolu.
Farmaceutický prostředek se dále používá pro léčbu nebo prevenci aterosklerózy spočívající v podávání účinného množství kombinace inhibitoru biosyntézy cholesterolu a betalaktamového inhibitoru absorpce cholesterolu savcům, kteří potřebují takovou léčbu.
Ve farmaceutickém prostředku se tedy využívá použití beta-laktamového inhibitoru absorpce cholesterolu pro kombinovanou aplikaci s inhibitorem biosyntézy cholesterolu (a podobně použití inhibitoru biosyntézy cholesterolu pro kombinovanou aplikaci s beta-laktamovým inhibitorem absorpce cholesterolu) pro léčbu nebo prevenci aterosklerózy nebo ke snížení hladiny cholesterolu v plazmě.
Vynález se týká kombinovaného farmaceutického prostředku pro současné nebo oddělené následné podání léku pro léčbu nebo prevenci aterosklerózy nebo ke snížení hladiny cholesterolu, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje beta-laktamový inhibitor absorpce cholesterolu strukturního vzorce I
J ---Ň
(I) kde
R jeH
D je B'-(CH2)q-, kde B' je fenyl a q je 3 nebo 4, Β'-Ο-ίΌΗ^^, kde B' je p-fluorofenyl nebo p-methoxyfenyl, 3-fenyl-l-propenyl; nebo
B' -(CH2)-V-, kde B' je fenyl a V cyklopropylen,
A je -(CH2)P-X-B, kde p je O, X je vazba a B je
kde
Ri, R2 a R3 jsou vybrány ze skupiny zahrnující H, Ci_6alkoxy, Ci^alkoxyCi^alkyl, Ci_6alkoxyCi_ 6alkoxy, Ci_6alkoxykarbonylCi_6alkoxy, C]_6alkylCi^aIkandioyl, allyloxy, fenoxy, OH, halogenovou skupinu v m- poloze a -C(O)Ri2;
Rt je (R7)n -substituovaný fenyl, přičemž n je 1 a R7 je Ci_6alkyl, Cj^alkoxy, halogenovaná skupina, -OH nebo -OCF3 je RI2 je C]_6alkoxy nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a inhibitor biosyntézy cholesterolu vybraný ze skupiny sestávající zHMG CaO reduktázových inhibitorů a dále farmaceuticky přijatelný přičemž obsahuje 1 až 1000 mg beta-laktamového inhibitoru absorpce cholesterolu a 10 až 40 mg HMG CoA reduktázových inhibitorů vztaženo na jednotkovou dávku.
Inhibitory biosyntézy cholesterolu použitelné v kombinaci podle popisovaného vynálezu zahrnují inhibitory HMG CoA reduktázy jako je lovastatin, pravastatin, fluvastatin, simvastatin a Cl—981; inhibitory HMG CoA synthetasy, jako je L-659,699 (E,E-1 l-[3'R-(hydroxymethyl)-4'-oxo2'R-oxetanyl]3,5,7R-trimethyl-2,4-undekadienová kyselina); inhibitoiy skvalenepoxidázy jako je NB-598 ((E)-N-(6,6-<limethyI-2-hepten-4-ynyl)-3-[(3,3'-bithiofen-5-yl)methoxy]benzenmethanamin hydrochlorid). S výhodou využívané inhibitory HMG CoA reduktázy jsou lovastatin, pravastatin a simvastatin.
Beta-laktamové inhibitory absorpce cholesterolu zahrnují ty, které byly identifikovány jako nové sloučeniny ve vzorci I uvedeném v PCT/US92/05972 registrovaném 21.6. 1992 a publikovaném jako W093/02048 4.2.1993, a dále ty, které byly identifikovány ve vzorci II v přihlášce PCT popisující jejich použití pro snížení hladiny cholesterolu. Tato přihláška PCT je citována v popisovaném vynálezu a vzorce I a II jsou zde uvedeny takto:
J ----Ň
Vzorec I kde
A je-CH=CH-B;
-C=C-B;
-(CH2)p-X-B, kde p je 0, 1 nebo 2 a X je vazba, -NH- nebo -S(0)o_2;
heteroaryl, heteroaryl s přikondenzovaným benzenovým kruhem, W-substituovaný heteroaryl nebo W-substituovaný heteroaryl s přikondenzovaným benzenovým kruhem, přičemž heteroaryl je vybrán ze skupiny zahrnující pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, thiazolyl, thienyl, oxazolyl a furanyl, dále heteroaryly obsahující dusík, jejich N-oxidy, kde W jsou 1-3 substituenty na uhlíkových atomech kruhu vybrané ze skupiny zahrnující nižší alkyl,
-3CZ 287125 B6
nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, (nižší alkoxy-imino) nižší alkyl, nižší alkandioyl, nižší alkyl nižšího alkandioylu, allyloxy, CF3, -OCF3, benzyl, R]4-benzyl, benzyloxy, R)4-benzyloxy, fenoxy, R14-fenoxy, dioxolanyl, NO2, NRioRn, NRioRn (nižší alkyl}-, NRi0Rn (nižší alkoxy)-, OH, halogen, MHC(O)OR5, NHC(O)R5, ReOjSNH-, (Rí>O2S)2N-, -S(O)2NH2, -S(O)^2R10, tert-butyldimethylsilyloxymethyl, -C(O)R]2 a
-CHz-b/ \13 přičemž substituenty na substituovaných atomech heteroarylového kruhu, pokud jsou přítomny, jsou vybrány ze skupiny zahrnující nižší alkyl, nižší alkoxy, -C(O)ORs, -C(O)R5, OH, NRioRn (nižší alkyl)-, NRioRn (nižší alkoxy)-, -SO)2NH2 a 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl;
-C(O)-B; nebo
-(CHjL-i/ \r13 \, kde k je 1 nebo 2
D je B'-(CH2)mC(O)-, kde m je 1,2,3,4 nebo 5;
B'-(CH2)q-, kde q je 2, 3,4, 5 nebo 6;
B'-(CH2)-Z-(CH2)r, kde Z je -O-, -C(O)-, fenylen, -NRg- nebo -S(O)o_2-, e je 0, 1,
2, 3, 4 nebo 5 a r je 1,2, 3, 4 nebo 5, za předpokladu, že součet e a r je 1,2, 3, 4, 5 nebo 6;
Β'-ίΟ^-Οβ alkylenyl)-; B'-(C4-C6alkadienylen)-;
B'-(CH2)t-Z-(C2-C6 alkenylen)-, kde Z je definováno výše, a kde t je 0, 1,2 nebo 3, za předpokladu, že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6;
B'-(CH2)r-V-(CH2)g-, kde V je C3-C6 cykloalkylen, f je 1, 2, 3, 4 nebo 5 a g je 0, 1, 2,
3, 4 nebo 5, za předpokladu, že součet f a g je 1,2, 3, 4, 5 nebo 6;
B^CHzjt-V-ÍCr-Cealkenylen)- nebo B'-(C2-C6 alkenylen) -V-(CH2)t-, kde V a t jsou definovány výše, pokud součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylovém řetězci je 2, 3,4, 5 nebo 6;
B'-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-CH2)d-, kde Za V jsou definovány výše a a, b a d jsou nezávisle na sobě 1, 2, 3,4, 5 nebo 6 pokud součet a, b a d jsou 0, 1, 2, 3,4, 5 nebo;
T-(CH2)s-, kde T je cykloalkyl s 3 - 6 atomy uhlíku a s je 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
naftylmethyl, heteroarylmethyl nebo W-substituovaný heteroarylmethyl, kde heteroaryl a W jsou definovány výše;
Bje
B' je naftyl, heteroaryl nebo W-substituovaný heteroaryl, kde heteroaryl je definován výše, nebo
-4CZ 287125 B6
R je vodík, fluoro-, C1-C15 alkyl, C1-C15 alkenyl, C1-C15 alkynyl nebo B-(CH2)h-, kde h je 0, 1,2 nebo 3;
Ri, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující H a W, za předpokladu, že pokud W je halogenová skupina, je to h-halogenová nebo m-halogenová skupina; nebo Ri je vodík a R2 a R3, spolu se sousedícími uhlíkovými atomy k nimž jsou vázány, tvoří dioxolanylový kruh;
Rf, R2' a R3' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující H a W; nebo Rf je vodík a R2' a R3', spolu se sousedícími uhlíkovými atomy knimž jsou vázány, tvoří dioxolanylový kruh;
Rije
n kde n je 0, 1, 2 nebo 3, indanyl, benzofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydronaftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo chinolyl;
R5 je nižší alkyl, fenyl, R]4-fenyl, benzyl nebo R]4-benzyl;
Ró je OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl, R14-fenyl nebo Ri4-benzyl;
R7 je nižší alkyl, nižší alkoxy, OH, halogenová skupina, -NRi0Rn, -NC(O)OR5, -NC(O)R5, NO2, -CN, -N3, -SH, -S(O)o-2-(nižší alkyl), -COOR9, -CONR10Rn, 25 -COR]2, fenoxy, benzyloxy, -OCF3 nebo tert-butyldimethylsilyloxy, kde n je 2 nebo 3 a skupiny R7 mohou být stejné, nebo různé;
Re je H, nižší alkyl, fenyl-nižší alkyl nebo -C(O)R9;
R9 je H, nižší alkyl, fenyl nebo fenyl-nižší alkyl;
R10 a Rn jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H a nižší alkyl;
rI2 je H, OH, alkoxy, fenoxy, benzyloxy, -N R13 ,
35 '—' -NRioRn, nižší alkyl, fenyl nebo Ri4-fenyl;
ri3 je -0-, -CH2_, -NH- nebo -N(nižší alkyl)-; a dále
40 R]4 jsou 1-3 skupiny vybrané nezávisle ze skupiny zahrnující nižší alkyl, nižší alkoxy, -COOH, NO2, -NR10R11, OH nebo halogenovou skupinu; nebo jejich farmaceuticky nezávadné soli.
-5/
---N
Vzorec II kde
R20 je fenyl, W-substituovaný fenyl, nafityl, W-substituovaný naftyl, benzodioxolyl, heteroaryl, W-substituovaný heteroaryl, heteroaryl s přikondenzovaným benzenovým kruhem a W-substituovaný heteroaryl s přikondenzovaným benzenovým kruhem, přičemž heteroaryl je definován výše;
R21, R22 a R23 jsou nezávisle vybrány ze skupiny pozůstávající z H nebo R2o;
W jsou 1-3 substituenty nezávisle vybrané jak je uvedeno výše;
E, F a G jsou nezávisle: vazba; C3-C6 cykloalkylen; Ci-C10 alkylen; Cp-Cio alkenylen; C1-C10 alkynylen; alkylenový, alkenylenový nebo alkynylenový řetězec definovaný výše, substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující fenyl, W-substituovaný fenyl, heteroaryl a W-substituovaný heteroaryl, kde heteroaryl je definován výše; alkylenový, alkenylenový nebo alkynylenový řetězec definovaný 20 výše, substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující -O-, -S-, -SO-, -SO2-, NR8, -C(O)-, C3-C6 cykloalkylen, fenylen, Wsubstituovaný fenylen, heteroarylen a W-substituovaný heteroarylen; nebo přerušený alkylenový, alkenylenový nebo alkynylenový řetězec definovaný výše, substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující fenyl, W25 substituovaný fenyl, heteroaryl a W-substituovaný heteroaryl; nebo jeden se substituentů R21-E a R22-F je vybrán ze skupiny zahrnující halogenovou skupinu, OH, nižší alkoxy, -OC(O)R5, NRioRn, -SH nebo S(nižší alkyl);
kde R5, Ré a Rs-Ru jsou definovány výše; za předpokladu, že G je vazba, R23 není H, a pokud
R23 je W-substituovaný fenyl, pak W není p-halogenová skupina; nebo jejich farmaceuticky nezávadné soli.
S výhodou jsou využívány sloučeniny podle vzorce I, kde R je H. Jiná skupina látek s výhodou užívaných podle vzorce I je ta, v níž D je B'-(CH2)q-, B'-(CH2)-Z-(CH2)r, B'-(C235 C6alkenylen)- nebo B'-(CH2)f-V-(CH2)g-, kde B', Z, V, q, e, r, f a g jsou definovány výše. Třetí skupinou s výhodou užívaných sloučenin podle vzorce I je ta, v níž R4 je fenyl, Rr-substituovaný fenyl nebo indanyl. Další skupina s výhodou používaných sloučenin podle vzorce I je ta, v níž A je -(CH2)p-X-B, kde X, B a p jsou definovány výše.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny podle vzorce I, v nichž D je: B'-(CH2)q-, přičemž B' je fenyl a q je 3 nebo 4; B'-(CH2)e-Z-(CH2)r, přičemž B' je p-fluorofenyl nebo p-methoxyfenyl, e je nula, Z je -O- a r je 2; B'-(C2-C6 alkenylen)-je 3-fenyl-l-propenyl; nebo B'-(CH2)r-V-(CH2)g-, přičemž B'je fenyl, f je 1, V je cyklopropylen a g je nula. Zvláště výhodné jsou dále sloučeniny podle vzorce I, v nichž A je -<CH2)-X-B, přičemž p je nula a X je vazba. Rb R2 a R3 ve vzorci I jsou s výhodou vybrány ze skupiny zahrnující H, OH, -NO2, nižší alkoxy, alkoxyalkoxy, nižší alkyl—nižší alkandioyl, m-halogenovou skupinu, NRiqRh (nižší alkoxy)-, alyloxy, fenoxy,
-6CZ 287125 B6 alkoxykarbonylakoxy a -C(O)Ri2. Sloučeniny podle vzorce I, v nichž jak Rb tak R3 jsou H, a R2 je v pozici para, jsou ještě výhodnější.
R7 ve vzorci I se s výhodou vybírá ze skupiny zahrnující nižší alkyl, nižší alkoxy, halogenovou skupinu, -OCF3, nižší alkylthioskupinu, NRioRn, -CN, OH a -COR12. Ještě výhodnější jsou sloučeniny podle vzorce I, u nichž n je 1 a R7 je v para-pozici.
S výhodou používaný beta-laktamový inhibitor absorpce cholesterolu je (3R-4S)-l,4-bis(4methoxyfenyl)-3-(3-fenylpropyl)-2-azetidinon.
Příklady provedení vynálezu
Následující testy popisují a ukazují účinnost kombinace podle popisovaného vynálezu pro snížení hladiny cholesterolu v plazmě. V testech byl použit (3R-4S)-l,4-bis(4-methoxyfenyl)3-(3-fenylpropyl)-2-azetidinon (dále látka A) jako beta-laktamový inhibitor absorpce cholesterolu a lovastatin jako inhibitor HMG CoA reduktázy.
Příklad 1
Hypocholesterolemický účinek kombinace látky A a lovastatinu na křečky krmené cholesterolem
Postup
Samci zlatého syrského křečka (Charles River labs, Wilmington, MA.) o tělesné hmotnosti 100 až 125 g byli živeni Wayneho dietou pro hlodavce až do začátku pokusu. Na začátku pokusu (1. den) byli křečci rozděleni do skupin (n = 4-6 ve skupině) a krmeni dietou Puriho Chow 5001 doplněnou 0,5 % hmotnostních cholesterolu (Research Diets lne., New Brunswick, NJ.). Látka A (3 mg/kg) a lovastatin (10 mg/kg) byly podávány jednou denně po dobu 7 dnů počínaje 1. dnem pomocí krmící kanyly v 0,2 ml kukuřičného oleje. Zvířata byla usmrcena 7. dne dekapitací, krev byla zachycena do zkumavek obsahujících kyselinu ethylendiamintetraoctovou (EDTA) a plazma byla získána centrifugací při nízkých otáčkách při 4 °C.
Hladiny cholesterolu v plazmě u nakrmených zvířat byly stanoveny modifikací cholesteroloxidázové metody Allain a spol., Clin. Chem. 20, 470-475 (1974). Činidla nutná pro její provedení byla v soupravě od firmy Wako Pure Chemicals Industries, Ltd. (Osaka, Japonsko). Objem 10 ul séra byl použit pro stanovení cholesterolu v 1 ml pufru obsahujícího 0,15 M tris o pH 7,0, a dále p-chlorofenol (0,1 %), cholesteroloxidázu (0,13 U/ml), cholesterolesterhydrolázu (0,13 U/ml), peroxidázu (2,4 U/ml) a 4-aminoantiyrin (0,015 %). Stanovení byla provedena 10 min při 37 °C spolu se standardy cholesterolu, a absorbance vzniklého červeného chinonového barviva byla stanovena spektrofotometricky při 505 nm.
Výsledky
Křečci krmení dietou obsahující 0,5 % cholesterolu pod dobu 7 dnů vykazovali dvojnásobné zvýšení hladiny cholesterolu v plazmě. Zvýšení bylo hlavně ve VLDL a LDL (SchnitzerPlolkoff a spol., Comp. Biochem. Physiol. 99A, 665-670 (1991)). Látka A v dávce 3 mg/kg.den způsobila 15 % snížení hladiny cholesterolu v plazmě, zatímco lovastatin v dávce 10 mg/kg.den neměl vliv (Tabulka 1). Jestliže byla látka A a lovastatin podány v kombinaci, hladina cholesterolu v plazmě se nížila o 31 %, tedy významně více, než u každé z obou látek podané samostatně (Tabulka 1).
-7CZ 287125 B6
Tabulka 1
Skupina Dávka (mg/kg.den) N Cholesterol v plazmě
křečků (mg/dl)
Kontrola - 6 227 ±6
Látka A 3 4 196 ±6a
Lovastatin 10 4 223 ± 14
Látka A + lovastatin (3 + 10) 4 156 ± li3’”
Hodnoty jsou aritmetické průměry ± SEM. ap<0,05 oproti kontrolní skupině, bp<0,05 oproti látce A nebo lovastatinu samotným.
Příklad 2
Hypocholerestolemický účinek látky A v kombinaci s lovastatinem na králíky krmené cholesterolem
Postup
Králičí samci plemene Novozélandský bílý o hmotnosti 2,4 - 2,6 kg byli drženi 1 týden na dietě obsahující 1 % cholesterolu a 6 % podzemnicového oleje. Zvířata, jejichž odpověď byla příliš nízká, nebo příliš vysoká, a která vykazovala hladinu cholesterolu v séru odlišující se od průměru o více než jednu střední odchylku byla vyloučena a byly utvořeny čtyři skupiny králíků s ekvivalentní hladinou cholesterolu v séru (n = 8 v každé skupině). Králíkům byla pak podávána 20 dieta obsahující 0,5 % cholesterolu a 6 % podzemnicového oleje, samotná, nebo společně s 0,03 % látky A; 0,015 % lovastatinu; nebo 0,03 % látky A a 0,015 % lovastatinu. Vzorky séra z nakrmených zvířat byly odebírány týdně po dobu 4 týdnů a hladiny cholesterolu v séru byly stanoveny jak je popsáno v příkladu 1.
Výsledky
Jednotýdenní podávání diety s 1% cholesterolem a 6% podzemnicovým olejem způsobilo, že průměrné hladiny cholesterolu v séru byly zhruba lOOOmg/dl (Tabulka 2). Všechny čtyři skupiny králíků vykazovaly za 4-týdenní trvání pokusy podobnou spotřebu potravy a hmotnostní 30 přírůstky. Bylo vypočítáno, že dávka látky A rovná 0,03% v dietě je 14 mg/kg.den a 0,015 % dávka lovastatinu je 7 mg/kg.den. V kontrolní skupině se zvýšily hladiny cholesterolu v séru za 4 týdny z 1015 na 1358 mg/dl (Tabulka 2). Látka A samotná způsobila 29 % snížení cholesterolu v séru po 4 týdnech ve srovnání s počáteční hladinou, zatímco lovastatin samotný způsobil za tutéž dobu 33 % snížení, podle ANOVA však tylo časové změny nebyly statisticky významné. 35 Kombinace látky A a lovastatinu vyvolala statisticky významné snížení ve všech měřených týdenních intervalech, přičemž pokles po 4 týdnech byl 61 % proti počáteční hladině (Tabulka 2). Relativní snížení hladiny cholesterolu v séru bylo ještě vyšší, pokud hodnoty po 4 týdnech byly srovnány s údaji pro kontrolní skupinu; v tomto případě byl pokles způsobený samotnou látkou A 47 %, samotným lovastatinem 51 % a u kombinace látky A s lovastatinem to bylo 40 72 %.
-8CZ 287125 B6
Tabulka 2
Skupina Hladiny cholesterolu v séru králíků (mg/dl) Týden
0 1 2 3 4
Kontrola 1015 1138 1316 1437 1358
±90 ± 170 ± 164 ±211 ± 193
Látka A 1005 781 879a 808a 713a
(0,03 % v dietě) ±89 ± 122 ± 109 ± 121 ±112
Lovastatin 993 895 839a 767a 667a
(0,015 % v dietě) ±95 ± 150 ±80 ±87 ±81
Látka A + lovastatin 986 552a’b 506a,b 427^ 382=-+
(0103%+ 0,015% v dietě) ±93 ±76 ±58 ±62 ± 66
Hodnoty představují aritmetický průměr ± SEM s 8 králíky ve skupině. ap<0,05 ve srovnání s kontrolní skupinou; bp<0,05 oproti hodnotě v týdnu 0 podle ANOVA.
Příklad 3
Hypocholesterolemický účinek látky A v kombinaci s lovastatinem u opic (Rhesus) krmených bezcholesterolovou dietou
Postup
Dvacet opic druhu Rhesus (17 samců, 3 samice) o hmotnosti 4,4 až 8,5 kg byly krmeny 2 týdny beztukovou opičí dietou (Purina 5038-7) obsahující 5 % kukuřičného oleje. Byly utvořeny čtyři skupiny opic s ekvivalentními hladinami cholesterolu a tělesnou hmotností (n = 5 v každé skupině). Opicím byla pak dále podávána beztuková dieta obsahující 5 % kukuřičného oleje samotného, nebo s 3 mg /kg.den látky A; 20 mg/kg.den lovastatinu; nebo látky A (3 mg/kg. den) spolu s lovastatinem (20 mg/kg.den). Vzorky séra na lačno byly odebírány každý týden po dobu 3 týdnů a hladiny cholesterolu v séru byly stanoveny jako v příkladu 1. Statistické rozdíly byly stanoveny programem ANOVA a Dunettovým t-testem pro změny hladiny cholesterolu v séru. Úroveň pravděpodobnosti p<0,05 byla brána jako statisticky významná.
Výsledky
Kontrolní zvířata držená na beztukové dietě obsahující 5 % kukuřičného oleje si udržovala stálou hladinu cholesterolu v séru po dobu pokusnou dobu 3 týdnů (Tabulka 3). Látka A (3 mg/kg.den) a lovastatin (20 mg/kg.den), pokud byly podávány jednotlivě, způsobily lehké snížení hladiny cholesterolu v séru po 3 týdnech, tyto výsledky však nebyly statisticky významné ve srovnání s kontrolní skupinou po 3 týdnech. Kombinace látky A a lovastatinu způsobila při všech pokusných intervalech významně vyšší snížení cholesterolu v plazmě než každý zobou prostředků samotný a dosáhla 25 % snížení 3. týden (Tabulka 3).
-9CZ 287125 B6
Tabulka 3
Skupina Hladiny cholesterolu v séru opic (mg/dl) Týden
0 1 2 3
Kontrola 131 129 125 132
± 1 ±7 ±8 ±8
Látka A 140 122 117 125
(3 mg/kg.den) ±10 ±11 ±7 ±9
Lovastatin 139 127 117 120
(20 mg/kg.den) ±7 ± 6 ±5 ± 6
Látka A + lovastatin 136 108* 101* 102*
(3 + 20 mg/kg.den) v dietě ±8 ±7 ±7 ±8
Hodnoty představují aritmetický průměr ± SEM s 5 opicemi ve skupině. *p<0,05 ve srovnání 5 s kontrolní skupinou.
Příklad 4 io Hypocholesterolemický účinek látky A v kombinaci s lovastatinem u psů krmených standardní dietou
Postup
Patnáct psů (samců) plemen beagle bylo rozděleno do tří skupin s ekvivalentními hladinami cholesterolu v séru a tělesnou hmotností (n = 5 v každé skupině). Psi byli krmeni 7 dnů dietou Purina Dog Chow (5006) obsahující maltodextrin a buď 0,0234 % látky A, nebo 0,0234 % lovastatinu, nebo kombinaci látky A (0,0234 %) a lovastatinu (0,0234 %). Vzorky séra byly získány na počátku, 3. a 7. den a celkové hladiny cholesterolu v séru byly stanoveny jako 20 v příkladu 1. Statistické rozdíly byly stanoveny programem ANOVA a úroveň pravděpodobnosti p<0,05 byla brána jako statisticky významná.
Výsledky
Psi krmení standardní dietou obsahující buď látku A v koncentraci 0,0234 % (5 mg/kg.den), nebo lovastatin (0,0234 %, tedy 5 mg/kg/den) vykazovali hladiny cholesterolu v séru, které se nelišily 3. ani 7. den od počátečních základní hodnot (Tabulka 4). Kombinace látky A (0,0234 %, tedy 5 mg/kg/den) a lovastatinu (0,0234 %, tedy 5 mg/kg/den) způsobila 33 % snížení hladiny cholesterolu v séru 7. den ve srovnání s počáteční hodnotou (Tabulka 4).
Tabulka 4
Skupina Hladiny cholesterolu v séru psů (mg/dl) Den
0 3 7
Látka A 114 106 109
(5 mg/kg.den) ±5 ± 13 ± 10
Lovastatin 107 107 114
(5 mg/kg.den) ± 10 ±8 ±9
Látka A + lovastatin 109 89 •yya.b
(3 + 5 mg/kg.den) ±8 ±4 ±3
-10CZ 287125 B6
Hodnoty představují aritmetický průměr + SEM s 5 psy ve skupině. ap<0,05 ve srovnání s počáteční hodnotou, bp<0,05 ve srovnání s hodnotou pro 7. den se samotnou látkou A nebo samotným lovastatinem.
Protože se vynález týká způsobu léčby pozůstávající z dodávání kombinace obou složek, tyto složky mohou být podávány současně nebo po sobě, nebo může být podáván jediný farmaceutický prostředek skládající se z inhibitoru biosyntézy cholesterolu a beta-laktamového inhibitoru absorpce cholesterolu ve farmaceuticky nezávadném nosič. Složky kombinace mohou být podávány samotné nebo spolu v jakékoliv obvyklé perorální nebo parenterální formě jako jsou tobolky, tablety, prášek, prášek v oplatce, suspenze nebo roztok. Prostředky je možno připravit za použití obvyklých farmaceutických nosičů a aditiv a obvyklých technik. Takové farmaceuticky nezávadné nosiče a aditiva zahrnují netoxická plniva, pojivá, činidla zajišťující snadný rozklad, pufry, konzervační látky, antioxidanty, maziva, zchutňovadla, činidla zvyšující hustotu, barviva a emulgátory.
Reprezentativní sestavy zahrnující beta-laktamový inhibitor absorpce cholesterolu jsou popsány v PCT/US92/05972, který je citován výše. Reprezentativní sestavy zahrnující inhibitory biosyntézy cholesterolu jsou dobře známy odborníkům v oboru. Tam, kde tyto dvě aktivní složky jsou podávány jako jediný prostředek, formy podávání popsané ve výše citované přihlášce PCT mohou být snadno modifikovány odborník v oboru.
Denní dávky látek v kombinaci podle popisovaného vynálezu, která je použitelná pro snížení hladiny cholesterolu v plazmě, jsou následující: typické dávkování inhibitorů biosyntézy cholesterolu u savců je 0,1 až 80 mg/kg tělesné hmotnosti za den, podávané v jedné nebo více dávkách, obvykle jednou až dvakrát denně; typické dávkování beta-laktamového inhibitoru absorpce cholesterolu u savců je 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den v jedné nebo více dávkách. Přesné dávkování jakékoliv složky podávané kombinace je stanoveno ošetřujícím lékařem a závisí na účinnosti podávané látky, věku, tělesné hmotnosti, zdravotním stavu a odpovědi pacienta.
Ke snížení hladiny cholesterolu v plazmě u jedinců potřebujících takovou léčbu se látky v kombinaci podle vynálezu podávají pacientům obecně v následujících dávkových rozsazích: 10 až 40 mg inhibitorů HMG Co A reduktázy se podává obvykle jednou až dvakrát denně, takže celková dávka je 10 až 80 mg na den; pro další inhibitory biosyntézy cholesterolu se podává dávka 1 až 1000 mg jednou až dvakrát denně, takže celková denní dávka je 1 mg až 2 g. U betalaktamových inhibitorů absorpce cholesterolu se podává dávka 1 až 1000 mg jednou až čtyřikrát denně. V případě, že složky kombinace se podávají odděleně, počet dávek jednotlivých složek za den nemusí být nutně stejný, např. jestliže jedna složka má delší aktivní působení a musí být tedy podávána méně často.
Protože popisovaný vynález se týká snížení hladiny cholesterolu v plazmě působením kombinace aktivních složek, které mohou být podávány odděleně, týká se také kombinování oddělených farmaceutických prostředků ve formě soupravy. Taková souprava obsahuje dvě oddělené složky: farmaceutický prostředek obsahující inhibitor biosyntézy cholesterolu a farmaceutický prostředek obsahující beta-laktamový inhibitor absorpce cholesterolu. Souprava bude s výhodou obsahovat návod pro podávání jednotlivých složek. Forma soupravy je zvláště výhodná, pokud jednotlivé složky mají být podávány v odlišných formách (např. perorální a parenterální) nebo v různých intervalech.
-11CZ 287125 B6
Průmyslová využitelnost
Kombinace inhibitorů biosyntézy cholesterolu a beta-laktamových inhibitorů absorpce cholesterolu připravené způsobem podle vynálezu jsou použitelné ke snížení hladiny 5 cholesterolu v plazmě a dále ke způsobu léčby pro prevence aterosklerózy založenému na podávání těchto kombinací.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kombinovaný farmaceutický prostředek pro současné nebo oddělené následné podání léku
    15 pro léčbu nebo prevenci aterosklerózy nebo ke snížení hladiny cholesterolu, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje beta-laktamový inhibitor absorpce cholesterolu obecného vzorce I
    J ---Ň
    (I)
    20 kde
    R jeH
    D je B'-(CH
  2. 2)q-, kde B' je fenyl a q je
  3. 3 nebo
  4. 4, B'-O-(CH2)2-, kde B' je p-fluorofenyl 25 nebo p-methoxyfenyl, 3-fenyl-l-propenyl; nebo
    B' —(CH2)—V—, kde B' je fenyl a V cyklopropylen,
    A je -(CH2)p-X-B, kde p je O, X je vazba a B je kde
    35 Rb R2 a R3 jsou vybrány ze skupiny zahrnující H, C^alkoxy, Ci_6alkoxyCi_6alkyl, C^alkoxyCi6alkoxy, C^alkoxykarbonylCi^alkoxy, Ci-ňalkylC^alkandioyl, allyloxy, fenoxy, OH, halogenovou skupinu v m- poloze na fenylovém kruhu a -C(O)R]2; R4 je (R7)n-substituovaný fenyl, přičemž n je 1 a R7 je C alkyl, C^alkoxy, halogenová skupina, -OH nebo -OCF3 a Rn je C^alkoxy nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a inhibitor biosyntézy cholesterolu vybraný ze skupiny sestávající z HMG CoA reduktázových inhibitorů a dále farmaceuticky přijatelný nosič,
    -12CZ 287125 B6 přičemž obsahuje 1 až 1000 mg beta-laktamového inhibitoru absorpce cholesterolu a 10 až 40 mg HMG CoA reduktázových inhibitorů vztaženo na jednotkovou dávku.
  5. 5 2. Kombinovaný farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že beta-laktamový inhibitor absorpce je (3R-4S)-l,4-bis-(4-metoxy-fenyl}-3-(3-fenylpropyl)-2-azetidinon.
  6. 10 3. Kombinovaný farmaceutický prostředek podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že HMG CoA reduktázový inhibitor je vybrán ze skupiny sestávající z lovastatinu, prevastatinu, simvastatinu, fluvastatinu a atorvastatinu.
CZ19951643A 1992-12-23 1993-12-21 Compound pharmaceutical preparation for simultaneous or separated subsequent administration of medicament for treating or prevention of aterosclerosis or for reduction of cholesterol level CZ287125B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99548892A 1992-12-23 1992-12-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ164395A3 CZ164395A3 (en) 1996-03-13
CZ287125B6 true CZ287125B6 (en) 2000-09-13

Family

ID=25541876

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19951643A CZ287125B6 (en) 1992-12-23 1993-12-21 Compound pharmaceutical preparation for simultaneous or separated subsequent administration of medicament for treating or prevention of aterosclerosis or for reduction of cholesterol level

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5661145A (cs)
EP (1) EP0675714B1 (cs)
JP (1) JP3992728B2 (cs)
KR (1) KR100306936B1 (cs)
CN (1) CN1090479C (cs)
AT (1) ATE175872T1 (cs)
AU (1) AU680864B2 (cs)
CA (1) CA2152351C (cs)
CZ (1) CZ287125B6 (cs)
DE (1) DE69323213T2 (cs)
DK (1) DK0675714T3 (cs)
EE (1) EE03383B1 (cs)
ES (1) ES2128552T3 (cs)
FI (1) FI952916A0 (cs)
GR (1) GR3029405T3 (cs)
HR (1) HRP931515B1 (cs)
HU (1) HU221724B1 (cs)
IL (1) IL108112A (cs)
LT (1) LT3300B (cs)
LV (1) LV10919B (cs)
MX (1) MX9308053A (cs)
MY (1) MY109538A (cs)
NO (1) NO311325B1 (cs)
NZ (1) NZ259790A (cs)
PL (1) PL174128B1 (cs)
SG (1) SG45147A1 (cs)
SI (1) SI9300677A (cs)
SK (1) SK281173B6 (cs)
TW (1) TW319698B (cs)
WO (1) WO1994014433A1 (cs)
YU (1) YU49060B (cs)
ZA (1) ZA939552B (cs)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
AU2453295A (en) * 1994-09-20 1996-04-19 Pfizer Inc. Combination of a cholesterol absorption inhibitor and a cholesterol synthesis inhibitor
US5633246A (en) * 1994-11-18 1997-05-27 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5624920A (en) * 1994-11-18 1997-04-29 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5656624A (en) * 1994-12-21 1997-08-12 Schering Corporation 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
ATE348607T1 (de) 1995-11-02 2007-01-15 Warner Lambert Co Verfahren und pharmazeutische zusammensetzung zur regelung der lipidkonzentration
US20030153541A1 (en) * 1997-10-31 2003-08-14 Robert Dudley Novel anticholesterol compositions and method for using same
SI20109A (sl) * 1998-12-16 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Stabilna farmacevtska formulacija
WO2000063703A1 (en) * 1999-04-16 2000-10-26 Schering Corporation Use of azetidinone compounds
US20020164644A1 (en) * 2000-04-05 2002-11-07 Ikuro Maruyama Adsorbents for high mobility group proteins and column for purifying body fluid
US6979462B1 (en) * 2000-10-03 2005-12-27 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stabilization of solid drug formulations
US6584357B1 (en) * 2000-10-17 2003-06-24 Sony Corporation Method and system for forming an acoustic signal from neural timing difference data
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
CN1915429B (zh) * 2001-01-26 2010-12-15 先灵公司 过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)活化剂和甾醇吸收抑制剂的组合药
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
RS50386B (sr) 2001-03-28 2009-12-31 Schering Corporation, Enantioselektivna sinteza intermedijarnih jedinjenja azetidinona
EP1429756B1 (en) * 2001-09-21 2006-11-22 Schering Corporation Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors
PT1427409E (pt) * 2001-09-21 2008-11-27 Schering Corp Métodos para tratar ou para impedir a inflamação vascular utilizando inibidor(es) de absorção de esteróis
AU2002348276A1 (en) 2001-11-16 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US20030204096A1 (en) * 2002-03-25 2003-10-30 Schering Corporation Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds
GB0215579D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7135556B2 (en) * 2002-07-19 2006-11-14 Schering Corporation NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof
AR040588A1 (es) * 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
DE60334016D1 (de) 2002-11-05 2010-10-14 Glaxo Group Ltd Antibakterielle mittel
ES2318274T3 (es) * 2003-03-07 2009-05-01 Schering Corporation Compuestos de azetidinona sustituida, formulaciones y uso de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
EP1810971B1 (en) * 2003-03-07 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
EP1601668B1 (en) 2003-03-07 2008-08-27 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
CA2517573C (en) * 2003-03-07 2011-12-06 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
JP2005015434A (ja) 2003-06-27 2005-01-20 Kotobuki Seiyaku Kk 血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤
US20050113314A1 (en) * 2003-08-29 2005-05-26 Fong Benson M. Cicletanine in combination with oral antidiabetic and/or blood lipid-lowering agents as a combination therapy for diabetes and metabolic syndrome
US20060089374A1 (en) * 2003-07-17 2006-04-27 Glenn Cornett Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
WO2005061452A1 (en) 2003-12-23 2005-07-07 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity
EP1699760B1 (en) * 2003-12-23 2017-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-hypercholesterolemic compounds
GB0329778D0 (en) * 2003-12-23 2004-01-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7901893B2 (en) * 2004-01-16 2011-03-08 Merck Sharp & Dohme Corp. NPC1L1 (NPC3) and methods of identifying ligands thereof
KR101228282B1 (ko) * 2004-07-01 2013-01-31 옵코 헬스, 인크. Ｎｋ1 길항제로서의 피페리딘 유도체
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
US20060046996A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Kowa Co., Ltd. Method for treating hyperlipidemia
US20060154959A1 (en) * 2005-01-13 2006-07-13 Navitas Pharma Combination therapies of cicletanine and carvedilol
EP1807070A1 (en) * 2004-09-29 2007-07-18 Schering Corporation Combinations of substituted azetidinones and cb1 antagonists
US7517991B2 (en) 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7368458B2 (en) 2005-01-12 2008-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7220859B2 (en) 2005-01-12 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076598A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US20070141174A1 (en) * 2005-01-13 2007-06-21 Navitas Pharma, Inc. Enantiomeric compositions of cicletanine, in combination with other agents, for the treatment of hypertension
US20080096915A1 (en) * 2005-01-13 2008-04-24 Greenberg Traurig LLP Compositions for the treatment of metabolic disorders
US20060160850A1 (en) 2005-01-18 2006-07-20 Chongqing Sun Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
EP1846410B1 (en) 2005-02-10 2009-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
TW200726765A (en) 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7317012B2 (en) 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7629342B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
AU2006262441A1 (en) 2005-06-20 2007-01-04 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as histamine H3 antagonists
UY29607A1 (es) * 2005-06-20 2007-01-31 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos
AR054482A1 (es) * 2005-06-22 2007-06-27 Astrazeneca Ab Derivados de azetidinona para el tratamiento de hiperlipidemias
AR057383A1 (es) * 2005-06-22 2007-12-05 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto
SA06270191B1 (ar) * 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
AR057072A1 (es) * 2005-06-22 2007-11-14 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto
AR057380A1 (es) * 2005-06-22 2007-11-28 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona y uso terapeutico de los mismos
US7795436B2 (en) 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
AR056155A1 (es) 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
US20070105817A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-10 Jim Page Use of cicletanine and other furopyridines for treatment of systolic-predominant hypertension, isolated systolic hypertension, elevated pulse pressure, and general hypertension
MX2008008340A (es) * 2005-12-21 2008-09-03 Schering Corp Tratamiento de enfermedad de higado graso no alcoholica usando agentes reductores de colesterol y/o antagonista/agonista inverso de receptor de histamina 3.
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US7910698B2 (en) 2006-02-24 2011-03-22 Schering Corporation NPC1L1 orthologues
AR060623A1 (es) * 2006-04-27 2008-07-02 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion
US20070275052A1 (en) * 2006-05-24 2007-11-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical compositions containing sterol inhibitors
US20080103122A1 (en) * 2006-09-05 2008-05-01 Schering Corporation Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis
JP2010514841A (ja) * 2007-01-03 2010-05-06 グレン ブイ． コルネット， 肺疾患および心疾患の処置におけるシクレタニンおよびｐｋｃ阻害剤
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
PE20091928A1 (es) 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
WO2010021681A2 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
AU2010229653A1 (en) 2009-03-27 2011-10-20 Astrazeneca Ab Methods for preventing major adverse cardiovascular events with DPP-IV inhibitors
US9586900B2 (en) 2012-09-05 2017-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US9499482B2 (en) 2012-09-05 2016-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
EA202190226A1 (ru) 2018-07-19 2021-06-16 Астразенека Аб СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ HFpEF С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ДАПАГЛИФЛОЗИНА И СОДЕРЖАЩИХ ЕГО КОМПОЗИЦИЙ
BR112023023420A2 (pt) 2021-06-16 2024-01-30 Celgene Corp Compostos de azetidinila compreendendo um grupo ácido carboxílico para o tratamento de doenças neurodegenerativas

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4680391A (en) * 1983-12-01 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US4983597A (en) * 1989-08-31 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as anticholesterolemic agents
US5120729A (en) * 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
US5085473A (en) * 1990-10-09 1992-02-04 Yuhe Yang Air actuated car curtain device
EP0524595A1 (en) 1991-07-23 1993-01-27 Schering Corporation Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof
PT2807099T (pt) 2012-01-26 2017-02-08 Intralot Sa Integrated Lottery Systems & Services Métodos e sistemas para dispensa e tiragem

Also Published As

Publication number Publication date
CA2152351C (en) 2009-09-22
NZ259790A (en) 1997-02-24
YU80293A (sh) 1997-12-05
LTIP1514A (en) 1994-10-25
EP0675714A1 (en) 1995-10-11
EE03383B1 (et) 2001-04-16
SI9300677A (en) 1994-09-30
LV10919A (lv) 1995-12-20
DK0675714T3 (da) 1999-09-13
ZA939552B (en) 1994-10-12
CA2152351A1 (en) 1994-07-07
DE69323213T2 (de) 1999-07-08
PL309636A1 (en) 1995-10-30
HU221724B1 (hu) 2002-12-28
AU5872094A (en) 1994-07-19
JPH08505141A (ja) 1996-06-04
LT3300B (en) 1995-06-26
YU49060B (sh) 2003-08-29
IL108112A0 (en) 1994-04-12
CZ164395A3 (en) 1996-03-13
IL108112A (en) 1999-11-30
HU9501854D0 (en) 1995-08-28
MY109538A (en) 1997-02-28
NO952529L (no) 1995-06-23
NO311325B1 (no) 2001-11-19
PL174128B1 (pl) 1998-06-30
ATE175872T1 (de) 1999-02-15
CN1090479C (zh) 2002-09-11
CN1095591A (zh) 1994-11-30
LV10919B (en) 1996-04-20
SG45147A1 (en) 1998-01-16
US5661145A (en) 1997-08-26
EP0675714B1 (en) 1999-01-20
FI952916A (fi) 1995-06-14
TW319698B (cs) 1997-11-11
HUT72081A (en) 1996-03-28
EE9400341A (et) 1996-04-15
JP3992728B2 (ja) 2007-10-17
KR100306936B1 (ko) 2001-11-30
AU680864B2 (en) 1997-08-14
SK78395A3 (en) 1996-05-08
SK281173B6 (sk) 2000-12-11
MX9308053A (es) 1994-06-30
GR3029405T3 (en) 1999-05-28
ES2128552T3 (es) 1999-05-16
WO1994014433A1 (en) 1994-07-07
NO952529D0 (no) 1995-06-23
HRP931515A2 (en) 1996-12-31
DE69323213D1 (de) 1999-03-04
HRP931515B1 (en) 2000-02-29
FI952916A0 (fi) 1995-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287125B6 (en) Compound pharmaceutical preparation for simultaneous or separated subsequent administration of medicament for treating or prevention of aterosclerosis or for reduction of cholesterol level
EP1353696B1 (en) Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
US5157025A (en) Method for lowering serum cholesterol employing a phosphorus containing ace inhibitor alone or in combination with a cholesterol lowering drug
US5593971A (en) Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
RU2756946C2 (ru) Применение замещенных азетидинонов для лечения ситостеролемии
JP2000515526A (ja) Ｍｔｐ阻害剤と他のコレステロール低下薬を組合せて使用する、血清脂質レベルの降下方法
EP0457514B1 (en) Method for preventing, stabilizing or causing regression of atherosclerosis employing a combination of a cholesterol lowering drug and an ace inhibitor
JP2016135762A (ja) 高脂血症および高コレステロール血症に関連する障害または疾患を、副作用を最小限にしつつ処置するための方法
US6906059B2 (en) Pharmaceutical composition with protective action against oxidative/toxic substances, especially cardiotoxic substances
JP2001527551A (ja) Ｍｔｐインヒビターと脂溶性ビタミンの組合せおよび該組合せを用いる血清脂質レベルの降下法
RU2093153C1 (ru) 5-[2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил]-м-фенилен-бис(диметилкарбамат)(бамбутерин) в качестве липидопонижающего препарата и фармацевтическая композиция на основе бамбутерина
WO2001034134A2 (en) Oncolytic combinations for the treatment of cancer
NZ299704A (en) Use of a beta-lactam cholesterol absorption inhibitor and a cholesterol biosynthesis inhibitor (eg lovastatin) in preparation of pharmaceutical compositions for treatment of plasma cholesterol levels
US6630502B2 (en) Method for preventing, stabilizing or causing regression of atherosclerosis employing a combination of a cholesterol lowering drug and an ace inhibitor
WO1998031225A1 (en) A method of inhibiting or treating phytosterolemia with an mtp inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20111221