TW319698B - - Google Patents

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319698 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（1 ) 背暑 本發明係Μ於一種可用於降低血中臟固酵含ft之臟固酵 生物合成抑制劑與/3 —內醸胺膽固酵吸收抑制劑姐合，以 及治療或預防動鼯粥狀硬化之方法，此法包含投用根據申 謫專利範園之姐合。 血中膽固酵含量已正面地與冠心臓病有W的臨床事件之 發生有W。人類及動物中全部身體膽固酵的調節涉及膽固 酵生物合成，膽酸生物合成，及含膽固酵血中脂蛋白質之 同Λ代謝。肝是負貴牖固酵生物合成及同化代謝的主要器 官，為此理由，它是血中膽固酵含量之主要決定因子。肝 是合成及分泌極低密度脂蛋白質（VLDL)之合成部位，接 著於血循環中代謝成低密度脂蛋白質（LDL ) 。LDL是血 中主要的擄帶膽固酵的脂蛋白，它們濃度增加與動脈粥狀 有翡。 決定膽固酵原狀穩定的另一個主要因子是小腸中膽固醇 之吸收作用。在每日基礎上，消耗西方肷食的人們平均吃 300至500奄克膽固酵。此外，每天有600至1000毫克譫 固酵可通過小腸。此種膽固酵是膽汁的成份，且自肝分泌 。膽固酵吸收過程是複雜且多面的。已有報告小腸内約 50%埋膽固酵由内襯小臈的细胞（即•腸佃胞）吸收。此 類臟固酵包括獲自歆食及獲自«汁一或肝的臛固酵。腸佃 胞中新近被吸收的胞固酵大多由海醸基-CoA :膽固酵醢 基轉換_( AC AT)酯化。接著，此等膜固酵基酯與三酸甘 油_及其他成份（即，磷脂，輔蛋白質）包裝成另一種脂 .....................................................................................裝......................訂.....................線 <請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -3 - 本紙張尺度遑用中國國家揉準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 319698 A6 B6 經^部中夹標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（ ） 蛋白類，轧糜粒。 乳糜粒由小腸细胞分泌人淋巴内，在那裡然後它們可被 埋輪至血液内。所有小腸吸收的膽固酵皆由本途徑输送至 肝。當小腸中臛固酵的吸收由無論何種方式減低時，較少 膽固酵被《送至肝。此種作用之结果是肝脂蛋白質（ VLDL)產生減少，血中臟固酵之肝濟除率增加•主要為 LDL 。因此，抑制小腸膽固酵吸收的淨效應是血中膽固酵 含董降低。 19 —内醸胺，如揭述於PCT/US92/05972中的（3R-4S) — 1,4 — 1C 一 （4 一甲氧基笨基）一3 — (3 —苯基丙基） 一 2 —氮雑環丁嗣為強效的小腸臢固酵吸收抑制劑，導致 在多種動物種.（蒼鼠，老鼠，兔子，猴子）血中膽固酵含 量降低。 由3 —羥基一 3 —甲基麩胺醢基輔酶A堪原酶（ EC1.1.1.34)抑制劑抑制膽固醇生物合成的作用已顯示為 降低血中梅固醇〔韋玆（Witzum) ，1 989〕及減少動脈硬 化之有效法。HMG CoA堪原海抑制劑與膽酸蝥合劑之合併 療_在人類高脂血症患者中已經證明比任一劑單一療法更 . 1 有效〔伊利格瓦斯（Illingworth) ，1 988〕。 我們已出乎預料的發現，々一内醢胺膽固酵吸收抑制劑 與HMG CoA堪原酶抑制劑洛凡斯汀（lovastatin)( MEVAC0RTM )之姐合，在餵食之狗及恆河猴，Μ及在餵飼 膽固酵的蒼鼠及兔子，比單一劑造成更大的血中臌固酵降 低。此種發現出乎意料，因為單用HMG CoA遢原海抑制劑- (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) —4 一 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格（210x297"^^) 319698 A6 B6 經*-部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（ ） 不會降低蒼鼠及猴子血中膽固酵含董。 發明之谀给 本發明係有關降低血中膽固醇含虽之方法，其包含將有 效量膽固酵生物合成抑制劑及/3 —內醢胺膽固酵吸收抑制 劑之姐合至需要此種治療的哺乳動物。本發明亦有關治療 或預防動脈硬化之方法，其包含投用有效量艚固酵生物合 成抑制劑與/3 —内醸胺膜固酵吸收抑制劑之姐合至需要此 種治療的哺乳動物。即，本發明係關於>9 —內醯胺膽固酵 吸哦抑制劑供與一種膽固醇生物合成抑制劑姐合使用（同 樣地，膽固酵生物合成抑制劑供與/9 一内醯胺膽固酵吸收 抑制劑姐合使用）Μ治療或預防動脈硬化或降低血中脃固 酵之用法。 第三方面•本發明係闞於含有效最_固酵生物合成抑制 劑，；9 一內醢胺_固醇吸收抑制劑及一棰蕖劑可接受載劑 之藥劑姐合物。另一方面，本發明係關於一種套姐，包含 有效量脃固酵生物合成抑制劑加藥劑可接受載劑在一個容 器内，Κ及在分開的容器内，含有效量/8 —内醢胺膽固酵 吸@抑制劑加蕖劑可接受載劑。 詳钿說明 供用於本發明姐合的牖固酵生物合成抑制_包括HMG CoA堪原酶抑制劑如洛凡斯丁 （lovastatin)，普凡斯丁 (pravastatin )，弗凡斯丁 （fluvastatin )，希瑪斯 丁（simvastatin )及 CI-981; HMG CoA 合成酶抑制劑， 例如 L-659,699 ( ( E , E - 11 — 〔 3 ' R — （羥甲基）一4 ' 一· -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公；*：) ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------裝......................訂.....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 319698 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消费合，作社印製 五、發明説明（4 ) 氧基一 2’R — ] — 3,5,7R—三甲基一 2,4 —十一二烯酸） ;鯊烯合成抑制劑*例如鯊列斯丁 （squalestatin 1); 及鯊烯環氧酶抑制劑，例如，NB-598 ((E) — Η —乙基一 Ν — (6,6 — 二甲基—2 —庚稀一4 —块基）一3 —〔（ 3,3'—雙硫苯一5 —基）甲氧基〕笨一甲烷胺氣化氫鹽。 較佳的HMG CoA逐原®抑制劑為铬凡斯丁 （lovastatin) ，普凡斯丁 （pravastatin )及希凡斯丁 （simvastatin )0 -/9 —内凿胺贍固酵吸收抑制劑包括如PCT/US92/05972之 式I中認證為新穎化合物的，1992，7，21登檔，於1993 ，2 ，4公告為W093/02048，Μ及PCT申請案之式II中認 證的。該PCT申請案併入本文作參考·文中所示之式I及 式II如下： R A D--^—N、 〇 R4 丨 -' r 其中 A=-CH=CH-B ; -C = C-B '； i -(CH2)P-X-B ，其中p是0 ，1或2 ，X是一涸鍵， -NH-或-S(0)〇-2-; 雑芳基，苯並融合雜芳基* W —經取代雜芳基或W —經· 裝......................訂.....................線 <請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) —6 — 本紙籴尺度通用中^國國家標準（CNS)甲4規格（2llX2ST^W) 319698 A6 B6 五、發明説明（5 ) 取代笨並融合雑芳基，其中雑芳基係自下列各基團選出： 吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡哄基，噻哄基，咪唑基•噻 唑基，吡唑基，唾吩基，噁唑基，及糠基，對含氮雜環， 其N —氧化物，其中W是環碳原子之上1至3個取代基， 取代基係自下列各物壤出：低烷基，羥基低烷基，低烷氧 基，烷氧烷基，烷氧烷氧基，烷氧羰基|烷氧基，（低烷氧 基一亞胺基）低烷基，低烷二醯基，低:烷基低烷二醣基， 烯丙氧基，-CF3，-〇CF3 ，苄基，R14 —苄基，苄氧基， R n —苄氧基，苯氧基，R14 —笨氧基，二氧戊環基， N〇2 ’ -HRioRii’ NRi〇Rii —(低院基），-NRi〇Rii_ ( 低烷氧基）-，OH，鹵素，-NHC(0)OR5，-NHC(0)R5 ， Re02SNH-，（Re〇2S)2N-，-S(0)2NH，-SCOU-zRio ，第三 —丁基二甲基矽烷氧基甲基，-C (0) R12及 /一'\ -ch2-n r13 \f ，其中雜芳環氮原子上之取代基，存在時，係選自下列各 物：低烷基，低烷氧基，-C (0) 0 R B，- C (0) R 5 ，0 Η， HRioRn (低烷基）一，NiUoRu —(低烷氧基）-， -S(0)2NH2&2 -(三甲基甲矽烷基）乙氧甲基； -C (0) -B ;或 /\ -(CH2)k-N^^^13，其中 k 是 1 或 2 ; _______________________________________-…、·---------------------------------------------裝-i-.................訂....................-緯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 D 是Β’-((：Η2)·(：(0)-，其中 b 是 1，2，3 ，4 或5 ; Β ' - (C Η 2) <» -，其中 q 是 2 ，3 ，4 * 5 或 6 ; -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 經 中 央 標 準 局 15 工 消 费 合 杜 印 製 五、發明説明（6 ) 伸苯基 A6 B6 •-(CH2)*-Z-(CH2)r-，其中 Z 是-0- ， C(0)- NRe-或-S(0)o-2- ，e 是0 ，1 ，2 ，3 ，4 或 5及r是；1 ，2 ，3 ，4或5 ，限制條件為6與「之總 和為1 ，2 ，3 ，4 ，5或6 ； B’-(C2-Ce 伸烯基）一；BT-(C2-Ce 伸二烯基）一 f B'-(CH2)t-Z-(C2-Ce伸烯基）一，其中Z如上述定 義-，且其中t是0 ，1 ，2或3 ，限制條件為t與伸烯基 上碳原子之總和是2 ，3 ，4 ，5或6 ; B’-(CH2)r-V-(CH2)·-，其中 V 是 C3-Ce 環伸烷基 ，丨是1 ，2 ，3 ，4 或5 ，呂是0 ，1 ，2 ，3 ，4 或 5 ，先決條件為f與g之總和是1 ，2 ，3 ，4 ，5或6 〇 B，-(CH2)t-V-(C2-Ce伸烯基）一，或B'-(C2-Ce 伸 烯基）-V-(CH2) ，其中V與t如前述定義，限制條件為 t與伸烯基上碳原子數目之缌和是2 ，3 ，4 ，5或6 ; * ' t B’-(CH2)e-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-其中Z 與 V 如前述 定義，a ，1)與€1俚別為0 ·1 ，2 ，3 ，4 ，5或6* 限制條件為a ，b與d之缌和為0 ，1 ，2 ，3 ，4 ，5 或6 ; T-(CH2)B-，其中T是具3 — 6偁碳原子之環烷基 ，3是1，2.3，4，5 或6;或 -8- 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再蜞窝本頁) .裝 訂 319698 A6 B6 五、發明説明（7 ) 萘基甲基，雑芳基甲基，或V -取代的雜芳基甲基，其 中雜芳基與W如上述定義； B是

B’是萘基，雜芳基或W —取代雜芳基•其中雜芳基如上 述定義，或

R是氫，顛，Ci_Cie院基，Ci-Cib稀基，Ci-Cib块'基， 或B-(CH2)h-，其中 h 是0 ， 1 ， 2 或3 ; IU，1^2及R3係傾別選自Η與W ，限制條件為，當W是由 素，其為〇 —鹵素或m -鹵素；或Ri是氫且R2及R3，與其 所連接之相鄰碳原子，形成一涸二氧戊環； 1U， ，R2，及R3 ’係個別選自Η與W ;或，是鏟， R2’與R3’ ，與其所連接之栢鄰碳原子，形成一涠二氧戊 t請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝 訂 .綿· 經务部中央標準局β工消费合作社印製 環； R4是

Ry)r 其中η是0 ，：1 ，2或3 ，茚滿 基，苯並呋哺基，笨並二氧戊瓌，四氬萘基，吡啶基，吡. 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 319698 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（8 ) 哄基，嘧啶基或陸啉基； R5是低烷基，苯基，R14 —苯基，苄基，R14 —苄基； R«^OH，低烷基，苯基，苄基，R14 -苯基，R14 -苄 基； R7是低烷基，低烷氧基，0H，鹵素，-NR^Ru， -NHC(0)0R5* -NHC(0)Rb > N〇2 > -CN ； > N3 * -SH --S(0)〇-2-(低综基），-C00Re，-CONRioRn，-C0R12, 苯基•苄氧基，-0CF3 ，或四丁基二甲基矽烷氧基，且 當η是2或3時* R7可相同或不同； Re是Η ，低烷基，苯基低烷基，或-C(0)Re ; Re是Η ，低烷基，笨基，苯基低烷基； R1〇與Rn個別選自Η與低烷基； R12是Η ，0Η，烷氧基，苯氧基，苄氧基，? V___/ —NR^Rn-，低烷基，苯基或R14 —苯基； Ri3 是-〇- ，-CHz，-NH -或-N (低院基）一；及 R14是1 一 3偁基，個別選自下列各基，低烷基，低烷 氧華’-COOH ，NzO ，-NRi〇Rii，0H或鹵素； . t 或其藥劑可接受逋。 1¾ 1 Ra (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -訂. -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公 A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（9 ) 其中 r2〇是苯基，W —取代的苯基，萘基，w取代的萘基， 苯並二氧戊環，雜芳基，W -取代的雑芳基，苯並融合的 雜芳基*及VI —取代笨並融合的雑芳基，其中雜芳基如上 述定義； Rzi » R22 ，R23 個別選自 Η 或 R2。； W是1至3俚取代基，如上述個別選擇； E ，F及G個別為一鍵；C3-Ce環伸烷基，Ci-Cio伸烷 基。Ci-Cio伸烯基；（Μ1〇伸炔基；如上述定義之伸烷基 ，伸烯基或伸炔基鏈，經一或多個取代基取代，取代基係 自下列各物選出：苯基，W —取代苯基，雜芳基及W —取 代雜芳基，其中雜芳基如前述定義；如上述定義之伸烷基 ，伸烯基或伸炔基鐽，個別經一或多個係由下列各基選出 之基插入：，-S- ' -SO-* -S〇2~ · ~NRa, -C(0)_, C3-Ce環伸烷基，伸苯基，w —取代伸苯基，雜芳基及W 一取代雑芳基；或如上述定義之伸烷基，伸烯基或伸炔基 鍵，個別經一或多個係由下列各基選出之基插入：苯基， W —取代苯基，雑芳基及w _取代雜芳基；或R21-E1 R22-F係自下列各物中選出：鹵素，OH，低烷氧基， -〇C(0)R5，-NRioRu，-SH 或-S (低烷基）； 且其中Rs，Re，及Re-R14如前述定義； 限制條件為，當G是一鍵時，R23不是Η ，且先決條件 為RZ3是W —取代苯基，W不是對一鹵素或其藥劑可接受 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 313698 A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（10 ) 邇。 較佳者為其中R是Η之式I化合物〇另一群較佳式I化 合物是其中 D 是 B’-(CH2)q-，B'-iCfUU-Z-aDr·-， B ’ - (C 2 - C β 伸稀基）-，或 B - (C Η 2) i· - V - (C Η 2) -，其中 B’，Z ，V - q ，e * r ，【及8如前述定義。第三姐較 佳式I化合物為，其中R4是苯基，取代笨基或却滿基。 另一群較佳式I化合物是其中A是-(CH2)P-X-B ，其中X ，B及？如前述定義。 戈佳式I化合物是其中D是B'-(CH2)«-(其中B’是苯基 ，q 是 3 或 4 ) ; B'-(CH2)e-Z-(CH2)r_ (其中 B'是對一 氟苯基或對甲氧基苯基，e是零，Z是-0- ，r是2); B’-(C2-Ce伸烯基）-，是3 —苯基-1 一丙烯基；或 B’-(CH2)f-V-(CH2)«-，其中 B’是苯基，f 是 1 * V 是瑁 伸丙基，g是零。亦尤佳者為其中A是-(CH2)p-X_B之式 I化合物，其中p是零，X是一鐽。式I中之Ra，1^2與 R3係選自Η ，OH，-Η02，低烷氧基，烷氧基烷氧基，低烷 基低烷二醢基，a —鹵素，-NIUoRu-(低烷氧基）一， 烯丙氧基，苯氧基，烷氧羰基烷氧基及-C(0)R12。Μ其中 • · r 與R3為Η ，且〖2為對-位置之式I化合物較佳。 式I中之R7M壤自低烷基，低烷氧基，鹵素，-0CF3 ， 低烷硫基，-NRuRu- ，-CN ，0H，及-〇CR12較佳。以其 中η是1 *且R7為對—位置之式I化合物較佳。 較佳之/3—内醯胺牖固酵吸收抑制劑是（3R-4S) — 1,4 —贰—（4 —甲氧基苯基）_3 — (3 —苯基丙基）一2· ................................................... .............裝......................訂….：1…線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) — 12 — 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公;t) 經I部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（11) 一氮雑環丁嗣。 本發明之姐合降低血中膽固醇含董之效力由下列步驟證 實。步驟中/3—内醢胺膽固酵吸收抑制劑是（3R-4S) - 1,4 —贰一 （4 一甲氧基苯基）一 3 — (3 —笨基丙基） —2 —氮雜環丁嗣（下文稱為化合物A ) ，HMG Co A堪原 _抑制劑是洛凡斯丁 （lovastatin)。 寊驗1 一化合物A與洛凡斯丁 （lovastatU)姐合在餵飼 臢·®醇之倉鼠的降膽固醉作用： 方法 雄金希利恩倉鼠.（Golden Syrian hamsters)( Charles River Labs, Wilmington, ΜΑ)，重 100 至 125 公克，餵飼為因（Wayne )鼠食直至開始研究。於研究開 始（第1天），動物分姐（n=4_6/姐），餵飼補充 0.5 重量計膽固醇之普利那食物（Purina Chow ) #5001 ( Research Diets Inc., Hew Brunswick, NJ) ° 每日投藥化合物A ，3毫克/公斤，與洛凡斯丁 （ .lovastatin) ，10毫克/公斤，歷時厂天，第1天開始， 於0.2毫升玉米油中經口強餵。第7天，去首殺死動物， 收集血液入含乙二胺四醏酸（EDTA)之管中，於4 t：低速 離心製備血漿。 利用亞藍（Allain)等人膽固醇氧化梅法之改良法（ Clin. Chen.. 20 (1 974) 47 0 - 47 5頁）測定非饑餓的血漿 膽固酵值*其中試劑可取用Wako Pure Chemicals (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -13- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)f 4规格（210父297公|) A6 B6 五、發明説明（12 ) Industries, Ltd. (Osaka ，日本）之套姐。1〇微升血清 在1毫升0.5M tris緩衝液中〔pH 7.0，含對-氛酚（ 0.1%)，脑固酵氧化梅（0.13U/亳升），膽固酵醋水 解海（0.13U /奄升），過氧化酶（2.4U/毫升）及4 -胺基抗％ 咐（an i noant i pyr i ne ) (0.015 %)〕檢測總 臃固酵。檢測於37t：進行10分鐘，同時進行膽固醇檷準姐 ，於50 5 處由分光光度計測定所得餛色素之吸收。 结奥 邻飼含梅固醇食物達7天之倉鼠頭示血中臟固醇增加2 倍。血中膽固酵增加主要在VLDL及LDL 〔栩奈玆一波洛可 夫（S c h η ί t z e r - Ρ ο 1 〇 k 〇 f f)等人，Cqbd. Bioohpw. P上ys i〇 1 . · 99六（1991)，665-670 頁）。化合物6，3奄 克/公斤/天，造成血中牖固酵值下降15%，而洛凡斯丁 (lovastatin)，於10奄克/公斤/天，未造成作用（表 1 )。當化合物A與洛凡斯丁 （lovastatin)並用時，發 現血中膽固酵之降低明顯高於單用任一種處理時（表1 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 .訂. -緯. 經濟部中央標麥局員工消费合作社印製 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 319698 A6 B6 五、發明説明（13 ) 表 1 姐 劑量（毫克 /公斤/夬） Η 倉鼠血中膽固 m (m /d}) > 梓制姐 R 227 土 R 化合物A 4 1 92 + fia 洛凡斯丁（ L o v a s t a t ί η ) 10 4 22^+ 14 化合物A + 洛凡斯丁（ Lovastatin) 3 10 4 156士 11- · b 數值為平均值±SEM.ep<0.05與控制姐比較。bp<0.05單 與化合物A或單與洛凡斯丁 （lovastatin)比較。， (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實驗2 —化合物A與洛凡斯丁 （lovastatin)姐合在餵飼 膜固酵之兔子的降膽固酵作用： 方法 雄性紐西蘭白兔，重2.4 — 2.6公斤*用一種含1 %險 固酵及6 %花生油之食物挑戰1遇，排除其血中膽固酵值 -15_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x 297公釐) 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（14 ) 與平均值偏差超過一個標準偏差之反應過高一或過低的兔 子，形成血中膽固醇值相當之四組兔子（η = 8/姐）。 然後餵兔子一種含0.5 %膽固酵及6 %花生油之食物，單 獨或與0.03%化合物A ; 0.015 %洛凡斯丁 （ lovastatin);或 0.03% 化合物 A 與 0.015 % 洛凡斯丁 （ lovastatin)。每週取得非饑餓血漿試樣，歷4週，如實 驗1測定血中膽固酵值。 轱果 用1 %膽固酵/6 %花生油食物挑戦1 a造成血中平均 膽固酵值約1000奄克/ dl (表2 )。在4遇研究期中，發 現4组兔子食物消耗及增重相類似。佔食物之0.0 3%化合 物A劑量為14奄克/公斤/天，佔食物0.015 %之洛凡斯 丁 （lovastatin)劑量為7毫克/公斤/天。在控制姐， 於4週時，血中牖固醇值持鑛增加•自1015至1358奄克/ dl (表2)。單用化合物A ，在第4遇與第0遇比較，造 成29%減少，而單用洛凡斯丁 （lovastatin)在4遇引起 33%減少，但此等睡時間之減少由AN0VA計並不具统計意 .義p.化合物A與洛凡斯丁 （lovastatin)併用，在所有時 間點，產生血漿膽固醇有統計意義之降低，在第4遇與第 0遇比較，減少61%。當4週值與控制姐比較時，血中膽 固酵含虽之減少甚至更大，單用化合物A減少47%，單用 洛凡斯丁 （lovastatin)減少51%，化合物A與洛凡斯丁 (lovastatin)併用治療減少72%。 一 16 — 本紙張尺度適用t國國家標準甲4规格（210X29^公釐)~ 裝......................訂-------------------------------線. {請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 五、發明説明（15 A6 B6 表 2 兔子血中膽固醇含量值（毫克/ dl) 姐 第0调 箪1调 ® ?.调 箪3调 箪4调 控制姐 1015 士 90 1138 ± 170 1316 土 164 1437 + 211 1358 ±193 化一合物A ( 0 . 0 3 Si之龠物） 1005 士 89 781 + 12? 879» + 109 808-+ 121 713-+ 112 洛凡斯丁 (Lovastatin)( 0 . 01 5»；之食物） 993 士 95 895 士 150 839** 士 80 767a 士 87 667** 士 81 化合物A +洛凡斯 丁 (Lovastatin) (0,..0 3»： + 0.015« 食物） 986 ±93 552… 土 76 506-·b 土 58 427« · ^ 土 62 382β·b ±66 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 .訂； 4. 經 濟. 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 社 印 製 數值代表平均值土 SEM ，8隻兔子/姐。 ΛΡ<0·05與控制姐比較；bp<〇,〇5由ANOVA随時間對各種 處理與第0遇比較。 17 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6 B6 經濟部中夬標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（16) 寅驗3-化合物A與洛凡斯丁 （lovastatin)姐合在餵飼 不含膽固酵食物之恆河猴的降膽固醇作用： 2 0隻桓河猴（17隻雄性· 3隻雌性），重4.4 — 8.5公 斤，餵飼含5 %玉米油之無脂肪猴食（Purina S5038-7) 歷時2遇。將猴子分成4組，具有相當之血中膽固酵值及 體重（η = 5 /姐）。然後»縝餵飼猴子含5 %玉米油之 無脂肪猴食，單«或與3毫克/公斤/天化合物A ; 20奄 克公斤/天洛凡斯丁 +( lovastatin);或化合物A (3 奄克/公斤/天）與洛凡斯丁 （ lovastatin) ( 20毫克/ 公斤/天）。每遇取得饑餓血漿試樣歷時3遇，如實驗1 中所述測金血中膜固醇值。由AN0VA與當納特（Dunnett )1試驗對血中膽固酵值之改變测定統計學差異。 p〈0.05之可能数值被認為具意義。 结果 餵飼含5 %玉米油之無脂肪猴食之控制組猴，在3週研 究期，血中）》固醇維持恆定（表3 )。個別用，化合物A 於3.奄克/公斤/天，洛凡斯丁 （lovastatin)於20奄克 * r /公斤/天，3週引起血中膽固酵稍降，但與3 —遇控制 姐比較，這些改變不具意義。化合物A與洛凡斯丁之姐合 *比任一種單一治療，在所有時間點，產生明顗更大的血 中膽固酵下降，並於第3遇達到減低25% (表3 )。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 ______一 ΐ 8 — 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 319698 AB, 17 五、發明説明（ ） 表 3 Ί 亙河猴血中膽固醇含量（毫克/ dl) 姐 第0调 第1调 第2调 箪2调 • \ · 控制姐 131 129 125 132 + 1 + 7 士 8 + 8 - 化合物A 140 122 117 125 (裹京/公斤/壬） 土 10 + 11 士 7 + 9 洛凡斯丁（20 139 127 117 120 亲克/公斤/无） * 7 + R + R 士 fi 化合物A +洛凡斯丁 136 108* 101* 102* (Lovastatin) (3 + 2( 乂 ± 8 ±7 土 7 土 8 毫克/公斤/天） ， 數值代表平均值土 SEM ，5隻猴子/姐。 *P<0.05與控制姐比較； (請先閱讀背面之注意事項再填寫表頁) 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 實驗4 —化合物A與洛凡斯丁 （lovastatU)姐合在餵飼 食物之狗的降膽固酵作用。 -19- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)f4規格（210x 297公釐） '經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A6 __ B6 五、發明説明（18) 方法 15隻小獵犬以相當血中膽固醇含虽及體重分成三姐（n =5 /姐）。狗餓飼普利那（Purina)狗食（#5006 ) · 狗食含麥芽糊精及0.0234%化合物A ;或0.0234%洛凡斯 丁 （lovastatin);或化合物 A (0.0234%)與洛凡斯丁 (lovastatin) ( 0.0234% )姐合達7天，如實驗1中所 述測量血中膽固酵值。由AN0VA測定统計學差異。 p<0.05之可能數值被認為具意義。 结-巣 餵飼含0.0234%化合物A (5奄克/公斤/天），或 0.0234% 洛凡斯丁 （ lovastatin) (5 毫克/ 公斤 / 天） 狗食之狗造成的血中瞻固醇值，於第3或第7天與基底值 (第0天）比無改變（表4)。化合物A (5奄克/公斤 /天）與洛凡斯丁 （ lovastatin) (5毫克/公斤/天） 之姐合，於第7天與第0天之基底值比較，造成血中膽固 酵值減少33% (表4 )。 {請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁) f -裝 訂. 線 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X 297公¢) 五、發明説明（19 表 4 狗血中膽固酵含量 (奄克/dl) _姐 第0壬 笛壬 第7壬 牝合物A (5奄克 114 106 109 /公ff /乇） ±5 + 1 3 士 1 0 - 洛凡斯丁（Lovastatin) 107 107 114 (_5毫克厂Λ斤/安） ±10 + 8 士 9 化合物A +洛凡斯丁 109 89 η η m Λ \r, (Lovastatin) (5奄 土 8 土 4 ± 3 克/公斤/天） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 數值為平均值土 SEM ，5隻狗/姐。 -P<0.05與第0天比較。 ， bP<0.05單與化合物A或單與洛凡斯丁 （l〇vastatin)之 第7天值比較。 因本發明係翡於一種包含投用兩種姐份之治療法•此姐 份可共同投用或連績投藥，或可投用包含臟固酵生物合成 抑制劑與；8 —内釀胺膽固酵吸收抑制劑在一種藥劑可接受 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） A6 B6 '經濟部中央標準局员工消f合作社印製 五、發明説明（2ί)) 載劑内之單一藥劑姐合物。姐合之成份可涸別或一起κ任 何習用口狼或經腸道外劑虽形式投用，如，膠囊，錠劑， 粉末，小袋，懸浮液或溶液。此種調配劑可利用習用藥劑 賦形劑及添加劑使用習用技術製備。此種藥劑可接受賦形 劑及添加劑包括無毒填充劑，黏合劑，崩散劑*緩衡劑， 防腐劑，抗氧化劑，潤滑劑*矯味劑，增稠劑，著色劑， 乳化劑等等。 含一內醢胺麇固醇吸收抑制蜊之代表性調配物揭述於 上逖15(：1'/1)592/05972。代表性調配物包含本技8中熟知之 膽固醇生物合成抑制劑。預期當兩種成份Μ單一姐合物投 槩時，如上述PCT中所述之劑型可利用精於本技藝者之知 識迅即修改。 本發明供降低血中臛固醇之姐合中化合物的每日劑量如 下：膽固酵生物合成抑制劑，一般劑量為每日0.1至80毫 克/公斤（哺乳類體重），單或分次劑型，一般為每天一 或二次，点一内醢胺膽固酵吸收抑制劑，一般劑量為毎曰 0. 1至10毫克/公斤（哺乳類體重），單或分次劑型。欲 _投藥的姐合物中任何成份之真正劑量由參與醫師抉定•且 依據待投蕖的之化合物，患者之年龄，重最，狀況及反應 而定。 通常，為降低俺要此種治療之哺乳動物體中的血漿梅固 酵，本發明姐合可如下列劑量範圍投蕖至患者：HMG Co A 堪原酶抑制劑，每劑量約10至約40毫克，毎日1至2次， 總劑量每日約10至約80毫克，其它膽固酵生物合成抑制劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 、可 ，線. -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） Α6 Β6 五、發明説明（21 ) ，每劑量約1至約1000奄克，每日1至2次，缌劑量每日 約1毫克至約2公克。>9 一內醯胺膽固醇吸收抑制劑，每 劑量約1至約1000毫克，每日1至4次。當姐合之成份分 開投藥時，每日所給予之各成份之投藥數目可不同，例如 ，一棰姐份可具有較大之活性期，因此投藥頻率需較少。 因為本發明係有關於藉一種活性成份之姐合治療K降低 血中腌固酵值，其中該活性成份可分開投藥，本發明亦有 關_合併分開的槩劑姐合物在套姐中。即，意欲其中合併兩 種分開單位之套姐：膽固醇生物合成抑制劑藥劑組合物以 及/3 —内醯胺膽固醇吸收抑制劑藥劑姐合物。套姐以包括 投用分開成份之指導較佳。當分開成份必須Μ不同劑型（ 即口腋及經腸道外）投藥或以不同劑最間隔投槩時，此種 套姐特別有利。 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中夬標準局員工消费合作社印製 — 23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐）

Claims (1)

1. 笔拟U0824號專利申請案 A8 B8 中文由請專利範閜修正本⑽年4月） 沿 六、申請專利範圍 ' …* —— β告本 |神充本 一捶闬於治瘠或預防動脈&棒硬化或降低血槳職固醇含 最之_举姐合物，其含有Μ重量比率計之/3 —內醯睽膽 同醇吸收抑制劑，膽固醇生物合成抑制劑Μ及醫藥上可 接受載劑’該膽固醇生物合成抑制劑選自ΗΜΰ C〇A還原 海抑制劑，鯊烯合成抑制劑κ及鯊烯環氧酶抑制劑，由 是’對卜1000毫克之召一内藤胺膽固醇吸收抑制劑而言 ’其包含10-40毫克的HMG CoA還原酶抑制劑或1-1〇00毫 克的鯊烯合成抑制劑或1 -1 〇 〇 〇毫克的鯊烯環氧酶抑制劑 ，其中該Θ —內醯胺膽固醇吸收抑制劑係κ如下结構式 表示 R A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) D· 0 訂 N. 其Φ A 是-IKH-B ; _ C H ^ ) p - X - R ,其中 p 是 〇、1或 2，且 X 是 或 一 S ( 0 )…: Μ ，-NH 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印策 雜芳基，其係選自下列包括：吡啶基，嘧啶基，咪唑基 ，嗥啤基，吡㉔基，噻、聰基，曙唑基，呋喃基、，蚓哚基 ’ 3奎啉基及經取代之雜芳基，其中雜芳基係如上定義及· 奴是環碳原子上之1-3個取代基，其係選自下列包括： 低碳垸氧基，羥基反第三十基二甲基矽综氧基甲基，及 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 319698 is C8 D8 六、申請專利範圍 其中在該經取代之雜芳基環氮原子之取代基，當存在時 為低碳烷基；或 D 是 B’-(CH2)mC(0)-，其中 m 是 1，2，3 ，4 或 5 ; B^(CH2：U-，其中 q 是 2，3 * 4，5 或 6 ; B ' - (C Η 2 ) , - Z - (C H 2 ) r -，其中 Z 是-0 - , - C (0 )-，伸苯 基，-NR.«-或 e 是 0，1，2，3，4 或 5 且 r是1，2，3，4或5，但e及r之總和是1，2，3， 4，5 或 6 ; B ’ - ( C 2 - U 伸烯基）-；B ' - ( C 4 - C s 伸二烯基）-； B ’ - ( C H 2 ) f - V - ( C Η 2 ) * -，其中 V 是 C 3 - C β 伸環烷基，f 是 1*2，3，4 或 5，且 g 是 0，1，2* 3 ，4，或 5 ，但f及g之總和是1 * 2，3，4 * 5或6 ; T-(CH2)3，其中T是3 - 6個碳原子之環烷基，且s是 1，2，3，4，5 或 6;或 萘基甲基； B是 教 B ’ 是 .. 滅： 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   其中h是0，1 申請專利範圍 R是氫、“ 烷基、或B - ( CH2 ) 2或3 ; R 1，R 2及R 3獨立地選自下列基團包括氫，低碳烷基*經 基低碳烷基，低碳烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基 >烷氧羰基烷氧基，低碳烷基二藤基，低碳烷基低碳院 二藤基，烯丙氧基，-CF3，-〇CF3 ，苄氧基，R14-苄氧 基，荣氧基，R14-茏氧基，二氧戊環基、H〇2， -H R 1。R 11 ’ N R 1. 〇 R 11 (低碳焼基）-，經基，-N H C (. 0 ) i) R 5 > -NHCfO)R5> R.^OaSNH-· (Re02S)2N-* -S(0)2NH2 > -S (' Π) 〇 - 2 R t 〇 ，第三丁基二甲基矽烷氧基甲基， -C 1 Π ) R ! > (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R ch2- N 9 / C- N R 及 '\_/πι3 ，或Ri是氫且RzR R: 上逛之相接之碳原子，形成一個二氧戊環；R '，_，R、及R ’ 3獨立地選自下列基團包括氫，N 0 2 加 訂 -NR 1 1及鹵基；

   其中η是0 > 1，2 經濟部中央標準局—工消費合作社印策 或3，氫Μ基 R 5是低碳烷基 R 是低碳综基 R 7是低碳烷基 HD- 四氫萘基、吡啶基或喹啉基； 低碳烷氧基、羥基、鹵基 NR C N，- S ( 0 ) 〇 _ 2 -(低碳烷基），-C 0 i) R «，- C O R i -3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS.) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 A8 B8 C8 D8 ^、申請專利範圍 笼氬基，竿氧基，-OCF 3 ，或第三丁基二甲基矽烷氧基 >且其中η是2或3 ，R7基團可相同或不同； R 8是«，低碳烷基； “是氫，低碳烷基； . R 1。及R 11獨立選自氫及低碳综基； R T 2是氫，羥基，烷氧基或低碳烷基； Ri3是- 〇-，-ΝΗ-,或-N(低碳院基）_ ;及 R 1 ^是1 - 3個獨立選自下列之基團，包括：低碳烷基* 低碳烷氧基，-COOH，NOh -HR^oRn，羥基或鹵基； R v是低碳烷基，低碳烷氧基，0 Η，鹵素，-N R α 〇 R u， -Η H C(0)0 R 5 > -N H C (0)R 5 > Ν〇2 * -C Ν ，-Ν 3 ，-S Η ， -S ( 0 ) 〇 - 2 -(低碳烷基），-C00Rs，-CONRioh:， -C0Ria，苯氧基，苄氧基，-0CF3 ，或第三丁基二甲基 矽烷氧基，R當η是2或3時> R 7可相同或不同； R. 8是Η ，低硝烷基*茏基低碳烷基，或-C (0 ) R θ ; R 〇是Η ，低碳综基，苯基，笨基低碳焼基； fU。與R τ ^個別選自Η與低碳烷基； R 12是Η ，0 Η，烷氧基，笼氧基，罕氧基， * - N R 1 3 — \__， H 〇 R , 1 ，低碳烷基，笼基或R 4 —茏基； Ri, 3 是 _〇_ ，_CH2_ ，-ΝΗ -或-Ν (低碳综基）-;及 R14是1 - 3涸基，個別選自：低碳烷基，低碳烷氧基 > -C00H > Ha0 > OH 或鹵素； 或其藥學上可接受鹽。 2. 根撺申請專利範圍第1項之翳藥組合物*其中/3 —内醯 -4 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部中央標準局爲工消費合作社印製 319698 is C8 D8六、申請專利範圍 胺瞬固醇吸收抑制劑如申請專利範圍第丨項定義，其中 其中R是Η ; D 是 Β ’ - (C Η 山…Β ’ - (C Η 2 ) β - Ζ - ( C Η 2 )广-， B ' - ( C 2 - C β 伸烯基）一，或 B ’ - (C H 2 ) f - V - (C Η 2 ) * -，其 中Β ’ > Ζ ，V ，q ，e ，「 ，f及g如申請專利範圍第 1項中定義； R 4是笼基，R 7 -取代笨基或節滿基，其中R 7是低碳烷 基’低碳烧氧基》齒素，-F 3 ，- N R 1。R 11 - ，- C N ， Ο Η，或-〇 C R 1 2，其中R t 0 ，R u與R , 2如申請專利範圍 第1頂定義；及 A是-(CH2)P-X-B ，其中X ，B及p如申請專利範圍 第1項定義。 a 根棟申請專利範圍第2項之翳·藥組合物，其中卢一内醯 胺P固醇吸收抑制劑如申請專利範圍第1項定義，其中 D是B'-(CH2U-，其中B'是笼基，q是3或4 ; B ’ -（ d 'U - Z - ( C H 2 ) r -，其中B '是對氟笼基或對甲氧基 笼基，e是零，Ζ.是-0- ，r是2 ;B'-(C2-Ce伸烯基 )一是3 —笼基—1 —丙烯基；或 B’-(d)f-li-(CH2)3-，其中 8'是荣基，f 是 1 ，V 是 環伸丙苺，g是零； A是-(C Η ) P - X - B ，其中p是零，X是一鍵，乃如申 請真利範圍第丨項定義； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) V. 、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 經濟部中失標隼局—工消費合作社印装 319698 Bd D8六、申請專利範圍 R 1，R 2與R 3係選自Η ，0 H，- N 0 2，低碳烷氧基，烷氧 基烷氧基，低碳烷基低碳烷二醯基，間一鹵素， - N R X 〇 R ^ -(低碳烷氧基）一，烯丙氧基，苯氧基，烷 氧锻基综氧基及- C(0)Rl.2，其中RlO * Rll與RlZ如申 請專利範圍第1項定義； R Λ是（R 7 —取代苯基，其中η為1 ，R 7是低碳烷基 ，低碳烷氧基，鹵素，-〇CF3 ，-NR10R1：l，-CN ，0Η或 -C (] R α 2，其中R τ 〇 ，R i i及R i 2如申請專利範圍第1項 定義。 4 根據申請專利範圍第3項之翳藥姐合物，其中；S —內醢 胺膽固酵吸收抑制劑是（3R-4S) —1，4 —雙一 （4 一甲 氧基笼基）一 3 — （3 —苯基丙基）一 2 —氮雜環丁嗣 〇 5. 根據申請萬利範圍第1至4項中任一項之醫藥姐合物，其 中職固醇生物合成抑制劑係選自：H MG - C ο A遝原酶抑制 劑，角挲烯合成抑制劑，及角鯊烯環氧化_抑制劑。 6· 枏樵申請專利範圍第5項之翳藥組合物，其中騰固醇生 物合成拙制劑係選自：洛凡斯丁 （ 1 〇 v a s t a t ί η )，普凡 斯丁 （pravastatin )，弗/¾斯丁 （fjuvastatin )， 杀凡斯丁 （ s i m v a s t a t i η ) %，艾凡斯丁 (at. orvastatin)，E，E-ll-[3,’R-(浮甲基）-4’-氧基 -2’R-氧雜環丁烷基]-3,5,7R-三甲基-2 ,4 -十一二烯酸 ，餐列斯丁 （ s a_ u a I e s t a t i p ) 1 ，及（:E ) - N -乙基-N - ( β，β -二甲基-2 -庚烯-4 -炔基）-3 - [ ( 3 , 3·-雙硫笼 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 329698 六、申請專利範圍-5-基）甲^基]苯-甲烷胺氫氯化物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印褽 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）