NO311325B1 - Anvendelse av en kombinasjon av en kolesterolbiosynteseinhibitor og en <beta>-laktam-kolesterolabsorpsjonsinhibitor for fremstilling av et medikament;og farmasöytisk preparat inneholdende disse inhibitorer - Google Patents
Anvendelse av en kombinasjon av en kolesterolbiosynteseinhibitor og en <beta>-laktam-kolesterolabsorpsjonsinhibitor for fremstilling av et medikament;og farmasöytisk preparat inneholdende disse inhibitorer Download PDFInfo
- Publication number
- NO311325B1 NO311325B1 NO19952529A NO952529A NO311325B1 NO 311325 B1 NO311325 B1 NO 311325B1 NO 19952529 A NO19952529 A NO 19952529A NO 952529 A NO952529 A NO 952529A NO 311325 B1 NO311325 B1 NO 311325B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cholesterol
- inhibitor
- lactam
- cholesterol absorption
- alkoxy
- Prior art date
Links
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 title claims abstract description 144
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 title abstract description 37
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical group C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 32
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 31
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 19
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 16
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 16
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 4
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 4
- IMNTVVOUWFPRSB-JWQCQUIFSA-N sch-48461 Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1N(C=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)[C@@H]1CCCC1=CC=CC=C1 IMNTVVOUWFPRSB-JWQCQUIFSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 4
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 4
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 claims description 3
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- -1 3-phenyl-1-propenyl Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 24
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 10
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 10
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 4
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminoantipyrine Chemical compound CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010089254 Cholesterol oxidase Proteins 0.000 description 2
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000033227 intestinal cholesterol absorption Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102000005782 Squalene Monooxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108020003891 Squalene monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 description 1
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 1
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- 235000021068 Western diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000031154 cholesterol homeostasis Effects 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000464 low-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940099246 mevacor Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000025505 regulation of cholesterol homeostasis Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- DFKDOZMCHOGOBR-UHFFFAOYSA-N zaragozic acid A Natural products O1C(C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)(C(O)=O)C(OC(=O)C=CC(C)CC(C)CC)C(O)C21CCC(=C)C(OC(C)=O)C(C)CC1=CC=CC=C1 DFKDOZMCHOGOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFKDOZMCHOGOBR-NCSQYGPNSA-N zaragozic acid A Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CC[C@]12[C@H](O)[C@H]([C@](O2)(C(O)=O)[C@@](O)([C@H](O1)C(O)=O)C(O)=O)OC(=O)/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 DFKDOZMCHOGOBR-NCSQYGPNSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Bakgrunn
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av en kombinasjon av en kolesterolbiosynteseinhibitor og en p-laktam-kolesterolabsorpsjonsinhibitor for fremstilling av et medikament som er anvendelig for redusering av plasmakolesterolnivåer .
Plasmakolesterolnivåer er positivt satt i sammenheng med forekomsten av kliniske tilfeller forbundet med koronar hjertesykdom. Reguleringen av kolesterolhomeostase i hele kroppen hos mennesker og dyr involverer modulering av kolesterolbiosyntese, gallesyrebiosyntese og katabolisme av de kolesterolinneholdende plasmalipoproteiner. Leveren er hovedorganet som er ansvarlig for kolesterolbiosyntese og katabolisme, og av denne årsak er den en hoveddeterminant for plasmakolesterolnivåer. Leveren er setet for syntese og sekresjon av meget lav densitet-lipoproteiner (VLDL) som deretter metaboliseres til lav densitet-lipoproteiner (LDL) i sirkulasjonen. LDL er de dominerende kolesterolbærende lipoproteiner i plasma og en økning i konsentrasjonen av disse har sammenheng med økt aterosklerose.
En annen hovedfaktor ved bestemmelse av kolesterolhomeostase er absorpsjon av kolesterol i tynntarmen. På en daglig basis vil gjennomsnittsmennesket som konsumerer en vestlig diett innta 300 til 500 mg kolesterol. I tillegg til dette kan 600 til 1000 mg kolesterol føres gjennom tarmene hver dag. Dette siste kolesterol er en komponent av galle og utskilles fra leveren. Prosessen med kolesterolabsorpsjon er kompleks og mangesidig. Det er rapportert at ca. 50 % av det totale kolesterol i tarmhulrommet absorberes av cellene som omgir tarmene (dvs. enterocytter). Dette kolesterol inkluderer både kolesterol som stammer fra dietten og gallen eller leveren. Mye av det nylig absorberte kolesterol i entero-cyttene forestres av enzymet acyl-CoA:kolesterolacyltrans-ferase (ACAT). Disse kolesterylestere pakkes deretter sammen med triglyserider og andre komponenter (dvs. fosfolipider, apoproteiner) til en annen lipoproteinklasse, chylomikroner.
Chylomikroner utskilles av tarmceller i lymfen hvor de deretter kan transporteres til blodet. Praktisk talt alt kolesterol absorbert i tarmene bringes til leveren på denne måte. Når kolesterolabsorpsjon i tarmene reduseres, på hvilken måte som helst, bringes mindre kolesterol til leveren. Konse-kvensen av denne virkning er en redusert hepatisk lipoprotein-produksjon (VLDL) og en økning av den hepatiske fjerning av plasmakolesterol, hovedsakelig som LDL. Nettoeffekten av en inhibering av tarmkolesterolabsorpsjon er således en reduksjon av plasmakolesterolnivåer.
p-laktåmer, slik som (3R-4S)-l,4-bis(4-metoksyfenyl)-3-(3-fenylpropyl)-2-azetidinon beskrevet i PCT/US92/05972 (WO 93/02048), er potente inhibitorer av tarmkolesterolabsorpsjon og fører til reduserte plasmakolesterolnivåer hos flere dyre-arter (hamstere, rotter, kaniner, aper).
Inhibering av kolesterolbiosyntese med 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A reduktase(ECl. 1.1.34)inhibitorer er vist å være en effektiv måte for å redusere plasmakolesterol (Witzum, 1989) og redusere aterosklerose. Kombinasjonsterapi med en HMGCoA-reduktaseinhibitor og et gallesyresekvestrer-ingsmiddel er vist å være mer effektiv hos humane hyper-lipidemiske pasienter enn terapi med hvert middel alene (Illingworth, 1988).
Ved foreliggende oppfinnelse er det uventet funnet at en kombinasjon av en p-laktam-kolesterolabsorpsjoninhibitor og HMGCoA-reduktaseinhibitoren lovastatin ("MEVACOR") fører til en større reduksjon av plasmakolesterol enn hvert middel alene hos hunder og rhesusaper og hos kolesterolf6rede hamstere og kaniner. Disse funn var uventede fordi HMGCoA-reduktaseinhibitorer alene ikke reduserer plasmakolesterolnivåer hos hamstere og aper.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av en p-laktam-kolesterolabsorpsjonsinhibitor for kombinert anvendelse med en kolesterolbiosynteseinhibitor (og likeledes anvendelse av en kolesterolbiosynteseinhibitor for kombinert anvendelse med en p-laktam-kolesterolabsorpsjonsinhibitor) for å behandle eller forebygge aterosklerose eller redusere plasmakolesterolnivåer .
Foreliggende oppfinnelse angår også et farmasøytisk preparat som omfatter en effektiv mengde av en kolesterolbiosynteseinhibitor, en p-laktam-kolesterolabsorpsjonsinhibitor og en farmasøytisk akseptabel bærer. I et ytterligere aspekt angår foreliggende oppfinnelse et preparatsett omfattende i én beholder en effektiv mengde av en kolesterolbiosynteseinhibitor i en farmasøytisk akseptabel bærer, og i en separat beholder en effektiv mengde av en p-laktam-kolesterolabsorpsjonsinhibitor i en farmasøytisk akseptabel bærer.
Oppfinnelsen angår således anvendelse av en p-laktam-kolesterolabsorpsjonsinhibitor i kombinasjon med en HMG CoA-reduktaseinhibitor for fremstilling av et medikament, for behandling eller forebyggelse av aterosklerose, eller for reduksjon av plasmakolesterolnivåer, idet p-laktam-kolesterol-absorpsj onsinhibitoren er representert ved den strukturelle formel
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor
R er hydrogen;
D er B,-(CH2)q-, hvor B- er fenyl og q er 3 eller 4;
B' -0- (CH2) 2~ i hvor B' er p-fluorfenyl eller p-metoksyfenyl;
3-fenyl-l-propenyl; eller
B'-(CH2)-V-, hvor B'er fenyl og V er syklopropylen;
A er -(CH2)p-X-B, hvor p er 0, x er en binding og B er
Rlt R2 og R3 er utvalgt fra gruppen som består av H,
«VCJ -alkoksy, (c^Cg) -alkoksy- (C.-CJ -alkyl, (C.-CJ -jalkoksy-(C^Cj) -alkoksy, (q-CJ -alkoksykarbonyl-(C^CJ -alkoksy, (d-C6)-alkyl-(d-Cj-alkandioyl, allyloksy, fenoksy, OH, m-halogen og -C(0)R12;
R4 er (R7)n-substituert fenyl, hvor n er 1 og R7 er (Ci-CgJ-alkyl, (Ci-Cg)-alkoksy, halogen, OH eller -OCF3; og
R12 er (Ci-Cg)-alkoksy;
og idet HMG CoA-reduktaseinhibitoren er utvalgt fra lovastatin, pravastatin, simvastatin, fluvastatin og atorvastatin.
Detaljert beskrivelse
Kolesterolbiosynteseinhibitorer for anvendelse i kombinasjonen ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer HMGCoA-reduktaseinhibitorer, slik som lovastatin, pravastatin, fluvastatin, simvastatin og Cl-981; HMGCoA-syntetaseinhibi-torer, f.eks. L-659 699 ((E,E-ll-[3 *R-(hydroksymetyl)-4'-okso-2' R-oksetanyl] -3, 5, 7R-trimetyl-2,4-undekadiensyre); squalen-syntetseinhibitorer, f.eks. sgualestatin 1; og squalenepoksi-daseinhibitorer, f.eks. NB-598 ((E)-N-etyl-N-( 6, 6-dimetyl-2-hepten-4-ynyl) -3- [(3,3' -bitiof en-5-yl )metoksy] benzen-metan-aminhydroklorid). Foretrukne HMGCoA-reduktaseinhibi torer er lovastatin, pravastatin og simvastatin. ;p-laktam-kolesterolabsorpsjonsinhibitorer inkluderer de som er identifisert som nye forbindelser i formel I ifølge PCT/US92/05972, innsendt 21. juli 1992 og publisert som WO 93/02048 4. februar 1993. I denne publikasjon er lavere alkyl definert som d-Cg-alkyl. ;En foretrukket p-laktam-kolesterolabsorps jonsinhibi-tor er (3R-4S)-l,4-bis-(4-metoksyfenyl)-3-(3-fenylpropyl)-2-azetidinon. ;Effektiviteten av kombinasjonene ifølge foreliggende oppfinnelse for reduksjon av plasmakolesterolnivåer demon-streres ved hjelp av de følgende testprosedyrer. I prosedyrene er p-laktam-kolesterolabsorpsjoninibitoren (3R-4S)-l,4-bis-(4-metoksyfenyl)-3-(3-fenylpropyl)-2-azetidinon (i det etterfølg-ende forbindelse A) og HMGCoA-reduktaseinhibitoren er lovastatin. ;Eksperiment 1 - Hypokolesterolemieffekt av kombinasjonen av forbindelse A og lovastatin hos kolesterolforet hamster Metode ;Golden Syrian hannhamstere (Charles River Labs, ;Wilmington, MA) med vekt mellom 100 og 125 g ble £6ret med Wayne gnagerfår inntil starten av undersøkelsen. Ved starten av undersøkelsen (dag 1) ble dyrene delt i grupper (n = 4-6/gruppe) og fdret med Purina fdr nr. 5001 supplert med 0,5 vekt% kolesterol (Research Diets Inc., New Brunswick, NJ). 3 mg/kg forbindelse A og 10 mg/kg lovastatin i 0,2 ml maisolje ble administrert én gang pr. dag i 7 dager med start på dag 1 via oral tvangsforing. På dag 7 ble dyrene avlivet ved dekapi-tering, blod ble oppsamlet i rør inneholdende etylendiamin-tetraeddiksyre (EDTA), og plasma ble preparert ved sentri-fugering ved lav hastighet ved 4 °C. ;Plasmakolesterolnivåer fra ikke-fastede dyr ble bestemt ved en modifikasjon av kolesteroloksidasemetoden ifølge Allain et al. (Clin. Chem., 20 (1974) s. 470-475), hvori reagensene var tilgjengelige i en analysesettform fra Wako Pure Chemicals Industries, Ltd. (Osaka, Japan). 10 ul serum ble analysert for totalt kolesterol i 1 ml 0,15 M tris-buffer, pH 7,0, inneholdende p-klorfenol (0,1 %), kolesteroloksidase (0,13 U/ml), kolesterolesterhydrolase (0,13 U/ml), peroksidase (2,4 U/ml) og 4-aminoantipyrin (0,015 %). Analyser ble utført ved 37 "C i 10 minutter, sammen med kolesterolstandarder, og absorbansen av det resulterende røde kinonpigment ble bestemt spektrofotometrisk ved 505 nm. ;Resultater ;Hamstere fdret med en 0,5 % kolesterolinneholdende diett i 7 dager viste en to gangers økning av plasmakolesterol. Økningen av plasmakolesterol er primært en økning av VLDL og LDL (Schnitzer-Polokoff et al., Comp. Biochem. Physiol. 99A (1991) s. 665-670). Forbindelse A ved 3 mg/kg/dag førte til en 15 % reduksjon av plasmakolesterolnivåer, mens lovastatin ikke hadde noen virkning ved 10 mg/kg/dag (tabell 1). Når forbindelse A og lovastatin ble gitt i kombinasjon ble det funnet en reduksjon av plasmakolesterolnivåer på 31 %, hvilket var betydelig mer enn hver behandling alene (tabell 1). ;Verdier er middelverdier ± SEM. ap < 0,05 sammenlignet med kontrollgruppe. bp < 0,05 sammenlignet med enten forbindelse A alene eller lovastatin alene. ;Eksperiment 2 - Hypokolesterolemieffekt av forbindelse A i kombinasjon med lovastatin hos kolesterolf6rede kaniner Metoder ;Hvite New Zealand hannkaniner som veide 2,4-2,6 kg ble foret i én uke med en diett inneholdende 1 % kolesterol og 6 % peanøttolje. Hyper- og hyporeagerende kaniner med serumkolesterolnivåer mer enn ett standardavvik fra middelverdien ble ekskludert og fire grupper av kaniner med tilsvarende serumkolesterolnivåer ble dannet (n = 8/gruppe). Kaninene ble deretter f6ret med en diett inneholdende 0,5 % kolesterol og 6 % peanøttolje, alene eller sammen med 0,03 % forbindelse A; 0,015 % lovastatin; eller 0,03 % forbindelse A og 0,015 % lovastatin. Serumprøver fra ikke-fastende dyr ble erholdt ukentlig i 4 uker og serumkolesterolnivået ble bestemt som beskrevet i eksperiment 1. ;Resultater ;Foringen i én uke med dietten med 1 % kolesterol/6 % peanøttolje førte til gjennomsnittlige serumkolesterolnivåer på ca. 1000 mg/dl (tabell 2). Lignende matforbruk og vekt-økninger ble funnet blant de fire grupper av kaniner i løpet av undersøkelsesperioden på 4 uker. Dosen av forbindelse A ved 0,03 % av dietten ble beregnet til å være 14 mg/kg/dag, og dosen av lovastatin ved 0,015 % var 7 mg/kg/dag. Serumkolesterolnivåer fortsatte å stige i kontrollgruppen fra 1015 til 1358 mg/dl etter 4 uker (tabell 2). Forbindelse A alene forårsaket en 29 % reduksjon av serumkolesterol etter 4 uker sammenlignet med uke 0, mens lovastatin alene forårsaket en 33 % reduksjon i løpet av en 4 ukers periode, men disse reduksjoner over tid var ikke statistisk signifikante ved ANOVA. Kombinasjonen av forbindelse A med lovastatin forårsaket statistisk signifikante reduksjoner av plasmakolesterolnivåer ved alle tidspunkter, med en 61 % reduksjon i uke 4 sammenlignet med uke 0 (tabell 2). De relative reduksjoner av serumkolesterolnivåer var enda større når verdiene etter 4 uker ble sammenlignet med kontrollgruppen, med en 47 % reduksjon med forbindelse A alene, en 51 % reduksjon med lovastatin alene og en 72 % reduksjon med den kombinerte terapi med forbindelse A og lovastatin. ;Verdier representerer middelverdier ± SEM med 8 kaniner/gruppe. ;ap < 0,05 sammenlignet med kontrollgruppe; bp < 0,05 sammenlignet med uke 0-verdien ved ANOVA over tid for hver behandling. ;Eksperiment 3 - Hvpokolesterolemieffekt av forbindelse A i kombinasjon med lovastatin hos rhesusaper f6ret med en kolesterolfri diett ;Metoder ;20 rhesusaper (17 hanner, 3 hunner) som veide 4,4-8,5 kg ble fdret med et fettfritt apef6r (Purina nr. 5038-7) inneholdende 5 % maisolje i 2 uker. Det ble dannet fire grupper av aper med tilsvarende serumkolesterolnivåer og kroppsvekter (n = 5/gruppe). F6ringen av apene ble deretter fortsatt med det fettfrie f6r inneholdende 5 % maisolje, alene eller sammen med 3 mg/kg/dag forbindelse A; 20 mg/kg/dag lovastatin; eller forbindelse A (3 mg/kg/dag) og lovastatin (20 mg/kg/dag). Serumprøver fra fastende dyr ble erholdt ukentlig i 3 uker og serumkolesterolnivåer ble målt som beskrevet i eksperiment 1. Statistiske forskjeller ble bestemt ved hjelp av ANOVA og Dunnetts t-tester på endringen i serumkolesterolnivåer. Et sannsynlighetsnivå med p < 0,05 ble betraktet som signifikant. ;Resultater ;Kontrollaper som ble fdret med det fettfrie for inneholdende 5 % maisolje opprettholdt et konstant nivå for serumkolesterol i løpet av undersøkelsesperioden på 3 uker (tabell 3). Forbindelse A ved 3 mg/kg/dag og lovastatin ved ;20 mg/kg/dag forårsaket individuelt små reduksjoner i serumkolesterolnivåer ved 3 uker, men disse endringer var ikke statistisk signifikante sammenlignet med 3 ukers kontrollgruppen. Kombinasjonen av forbindelse A og lovastatin forårsaket en betydelig større reduksjon av plasmakolesterol enn enhver behandling alene på alle tidspunkter, og nådde en 25 % reduksj on ved uke 3 (tabell 3). ;Verdier representerer middelverdier ± SEM med 5 aper/gruppe. ;<*>p < 0,05 sammenlignet med kontrollgruppen.
Eksperiment 4 - Hypokolesterolemieffekt av forbindelse A i kombinasjon med lovastatin hos hunder fdret med en fdrdiett Metoder 15 Beagle-hannhunder ble delt i tre grupper med tilsvarende serumkolesterolnivåer og kroppsvekter (n = 5/gruppe). Hundene ble f6ret med Purina hundefdr (nr. 5006) inneholdende maltodekstrin og enten 0,0234 % forbindelse A; eller 0,0234 % lovastatin; eller kombinasjonen av forbindelse A (0,0234 %) og lovastatin (0,0234 %) i 7 dager. Serumprøver ble innsamlet på dag 0, 3 og 7, og totale serumkolesterolnivåer ble målt som beskrevet i eksempel 1. Statistiske forskjeller ble bestemt ved hjelp av ANOVA og et sannsynlighetsnivå med p < 0,05 ble betraktet som signifikant.
Resultater
Hunder fåret med fordietten inneholdende enten 0,0234 % (5 mg/kg/dag) forbindelse A eller 0,234 %
(5 mg/kg/dag) lovastatin ga serumkolesterolnivåer som var uendret fra basislinjenivåer (dag 0) ved dag 3 eller dag 7 (tabell 4). Kombinasjonen av 5 mg/kg/dag forbindelse A og 5 mg/kg/dag lovastatin forårsaket en 33 % reduksjon av serum-
kolesterolnivåer ved dag 7 sammenlignet med basislinjen ved dag 0 (tabell 4). Serumkolesterolnivåene i kombinasjonsgruppen var også signifikant lavere enn nivåene i hver gruppe som ble administrert forbindelse A eller lovastatin alene på dag 7.
(Tabell 4)
Verdier representerer middelverdier ± SEM med 5 hunder/gruppe. ap < 0,05 sammenlignet med dag 0.
bp < 0,05 sammenlignet med dag 7-verdier for enten forbindelse A alene eller lovastatin alene.
Ved administrering av en kombinasjon av to komponenter, kan komponentene koadministreres samtidig eller sekven-sielt, eller det kan administreres et enkelt farmasøytisk preparat omfattende en kolesterolbiosynteseinhibitor og en p-laktam-kolesterolabsorpsjonsinhibitor i en farmasøytisk akseptabel bærer. Komponentene av kombinasjonen kan administreres individuelt eller sammen i enhver konvensjonell oral eller parenteral doseringsform, slik som en kapsel, tablett, pulver, pulverkapsel, suspensjon eller oppløsning. Formuleringene kan fremstilles ved anvendelse av konvensjonelle farmasøytiske eksipienser og additiver ved anvendelse av konvensjonelle tek-nikker. Slike farmasøytiske akseptable eksipienser og additiver inkluderer ikke-toksiske forenlige fyllstoffer, binde-midler, desintegrasjonsmidler, buffere, konserveringsmidler, antioksidanter, smøremidler, smaksmidler, fortykningsmidler, fargemidler, emulgatorer og lignende.
Representative formuleringer omfattende en p-laktam-kolesterolabsorps jonsinhibitor er beskrevet i PCT/US92/05972 anført ovenfor. Representative formuleringer omfattende en kolesterolbiosynteseinhibitor er velkjente i teknikken. Det anses at når de to aktive bestanddeler administreres som et enkelt preparat kan doseringsformene som beskrevet i den oven-nevnte PCT-søknad lett modifiseres ved anvendelse av kunn-skapene til en fagmann.
De daglige doser av forbindelsene i kombinasjonen ifølge foreliggende oppfinnelse for reduksjon av plasmakolesterolnivåer er som følger: For kolesterolbiosynteseinhibitorer er den typiske dosering 0,1 til 80 mg/kg pattedyrvekt pr. dag administrert i enkle eller delte doser, vanligvis én eller to ganger pr. dag; for p-laktam-kolesterolabsorp-sjonsinhibitoren er den typiske dosering 0,1 til 10 mg/kg pattedyrvekt pr. dag i enkle eller delte doser. Den nøyaktige dose av enhver komponent av kombinasjonen som skal administreres bestemmes av den behandlende lege og er avhengig av virkningsfullheten av den administrerte forbindelse og pasientens alder, vekt, tilstand og respons.
For å redusere plasmakolesterolnivåene hos pattedyr som har behov for en slik behandling kan generelt forbindelsene i kombinasjonen ifølge foreliggende oppfinnelse administreres til pasienter i doseringsområder som følger: For HMGCoA-reduktaseinhibitorer gis ca. 10 til 40 mg pr. dose én til to ganger pr. dag, hvilket gir en total daglig dose på ca. 10 til 80 mg pr. dag, og fordi andre kolesterolbiosynteseinhibitorer, ca. 1 til 1000 mg pr. dose gis én til to ganger pr. dag, hvilket gir en total daglig dose på ca. 1 mg til 2 g pr. dag. Ca. 1 til 1000 mg pr. dose av p-laktam-kolesterol-absorpsjonsinhibitoren gis én til fire ganger pr. dag. Når komponentene av en kombinasjon administreres separat behøver antall doser av hver komponent gitt pr. dag nødvendigvis ikke være de samme, f .eks. når én komponent kan ha en lengre aktivitetsvarighet og derfor trenger å administreres mindre hyppig.
Ved reduksjon av plasmakolesterolnivåer ved behandling med en kombinasjon av aktive bestanddeler hvori de aktive bestanddeler kan administreres separat, omfatter foreliggende oppfinnelse også kombinasjon av atskilte farmasøytiske preparater i form av et sett. Ved dette er det tenkt et sett hvori to atskilte enheter er kombinert; et farmasøytisk preparat av en kolesterolbiosynteseinhibitor og et farmasøytisk preparat av en p-laktam-kolesterolabsorpsjonsinhibitor. Settet vil for-trinnsvis inkludere veiledning for administrering av de separate komponenter. Settformen er spesielt fordelaktig når de separate komponenter må administreres i forskjellige doser-ingsformer (f.eks. orale og parenterale) eller administreres ved forskjellige doseringsintervaller.
Claims (8)
1. Anvendelse av en P-laktam-kolesterolabsorbsjonsinhi-bitor i kombinasjon med en HMG CoA-reduktaseinhibitor for fremstilling av et medikament, for behandling eller forebyggelse av aterosklerose, eller for reduksjon av plasmakolesterolnivåer, idet P-laktam-kole-sterolabsorpsjonsinhibitoren er representert ved den strukturelle formel
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor
R er hydrogen;
D er B'-(CH2)g-, hvor B' er fenyl og q er 3 eller 4; B1-0-(CH2) 2-, hvor B<>> er p-fluorfenyl eller p-metoksyfenyl;
3-fenyl-l-propenyl; eller
B'-(CH2)-V-, hvor B1 er fenyl og V er syklopropylen; A er -(CH2)p-X-B, hvor p er 0, x er en binding og B er
Rx, R2 og R3 er utvalgt fra gruppen som består av H, (Ci-Cg) -alkoksy, (d-Cj -alkoksy- (C^-Cg) -alkyl, (Cj-Cg) -alkoksy-(Ci-Cg) -alkoksy, (d-Cg) -alkoksykarbonyl-(d-Cg) -alkoksy, (Cx-C6)-alkyl-(d-Cg)-alkandioyl, allyloksy, fenoksy, OH, m-halogen og -C(0)R12;
R4 er (R7)n-substituert fenyl, hvor n er 1 og R7 er (Ci-Cg) -alkyl, (d-C<g>) -alkoksy, halogen, OH eller -OCF3; og
R12 er ( Cl - C6) -alkoksy ;
og idet HMG CoA-reduktaseinhibitoren er utvalgt fra lovastatin, pravastatin, simvastatin, fluvastatin og atorvastatin.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor p-laktam-kolesterol-absorpsjonshibitoren er (3R-4S)-1,4-bis(4-metoksyfenyl)-3-(3-fenylpropyl)-2-azetidinon.
3. Anvendelse ifølge krav 1, hvori HMG CoA-reduktaseinhibitoren er lovastatin.
4. Farmasøytisk preparat for behandling eller forebyggelse av aterosklerose eller for reduksjon av plasmakolesterolnivåer,
karakterisert ved at det omfatter en P~ laktam-kolesterolabsorpsjoninhibitor og en HMG CoA-reduktaseinhibitor ifølge krav 1, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 4, karakterisert ved at HMG CoA-reduktaseinhibitoren er som definert i krav 1 eller 3.
6. Farmasøytisk preparat ifølge krav 4 eller 5, karakterisert ved at p-laktam-kolesterol-absorpsjonsinhibitoren er som definert i krav 1-2.
7. Preparatsett som i separate beholdere i en enkel pakning omfatter farmasøytiske preparater for anvendelse i kombinasjon for å behandle eller forebygge aterosklerose, eller for å redusere plasmakolesterolnivåer, karakterisert ved at det omfatter en beholder med en effektiv mengde av en HMG CoA-reduktaseinhibitor som definert i krav 1 i en farmasøytisk akseptabel bærer og en andre beholder med en effektiv mengde av en p-laktam-kolesterolabsorpsjonsinhibitor som definert i krav 1 i en farmasøytisk akseptabel bærer.
8. Preparatsett ifølge krav 7, karakterisert ved at det omfatter en beholder med en effektiv mengde av en HMG CoA-reduktaseinhibitor som definert i krav 3 i en farmasøytisk akseptabel bærer, og en andre beholder med en effektiv mengde av en p-laktam-kolesterolabsorpsjonsinhibitor som beskrevet i krav 1 - 2 i en farmasøytisk akseptabel bærer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US99548892A | 1992-12-23 | 1992-12-23 | |
| PCT/US1993/012291 WO1994014433A1 (en) | 1992-12-23 | 1993-12-21 | COMBINATION OF A CHOLESTEROL BIOSYNTHESIS INHIBITOR AND A β-LACTAM CHOLESTEROL ABSORPTION INHIBITOR |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO952529L NO952529L (no) | 1995-06-23 |
| NO952529D0 NO952529D0 (no) | 1995-06-23 |
| NO311325B1 true NO311325B1 (no) | 2001-11-19 |
Family
ID=25541876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19952529A NO311325B1 (no) | 1992-12-23 | 1995-06-23 | Anvendelse av en kombinasjon av en kolesterolbiosynteseinhibitor og en <beta>-laktam-kolesterolabsorpsjonsinhibitor for fremstilling av et medikament;og farmasöytisk preparat inneholdende disse inhibitorer |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5661145A (no) |
| EP (1) | EP0675714B1 (no) |
| JP (1) | JP3992728B2 (no) |
| KR (1) | KR100306936B1 (no) |
| CN (1) | CN1090479C (no) |
| AT (1) | ATE175872T1 (no) |
| AU (1) | AU680864B2 (no) |
| CA (1) | CA2152351C (no) |
| CZ (1) | CZ287125B6 (no) |
| DE (1) | DE69323213T2 (no) |
| DK (1) | DK0675714T3 (no) |
| EE (1) | EE03383B1 (no) |
| ES (1) | ES2128552T3 (no) |
| FI (1) | FI952916A0 (no) |
| GR (1) | GR3029405T3 (no) |
| HR (1) | HRP931515B1 (no) |
| HU (1) | HU221724B1 (no) |
| IL (1) | IL108112A (no) |
| LT (1) | LT3300B (no) |
| LV (1) | LV10919B (no) |
| MX (1) | MX9308053A (no) |
| MY (1) | MY109538A (no) |
| NO (1) | NO311325B1 (no) |
| NZ (1) | NZ259790A (no) |
| PL (1) | PL174128B1 (no) |
| SG (1) | SG45147A1 (no) |
| SI (1) | SI9300677A (no) |
| SK (1) | SK281173B6 (no) |
| TW (1) | TW319698B (no) |
| WO (1) | WO1994014433A1 (no) |
| YU (1) | YU49060B (no) |
| ZA (1) | ZA939552B (no) |
Families Citing this family (81)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5631365A (en) | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| WO1996009827A2 (en) * | 1994-09-20 | 1996-04-04 | Pfizer Inc. | Combination of a cholesterol absorption inhibitor and a cholesterol synthesis inhibitor |
| US5633246A (en) * | 1994-11-18 | 1997-05-27 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5624920A (en) * | 1994-11-18 | 1997-04-29 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5656624A (en) * | 1994-12-21 | 1997-08-12 | Schering Corporation | 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents |
| KR20040029459A (ko) | 1995-11-02 | 2004-04-06 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 지질 농도를 조절하는 제약 조성물 및 방법 |
| US20030153541A1 (en) * | 1997-10-31 | 2003-08-14 | Robert Dudley | Novel anticholesterol compositions and method for using same |
| SI20109A (sl) * | 1998-12-16 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Stabilna farmacevtska formulacija |
| WO2000063703A1 (en) * | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Schering Corporation | Use of azetidinone compounds |
| EP1192963A4 (en) * | 2000-04-05 | 2004-08-25 | Toray Industries | ADSORBENTS FOR PROTEINS OF THE HIGH MOBILITY PROTEIN AND PILLAR GROUP FOR CLEANING BODY LIQUIDS |
| US6979462B1 (en) * | 2000-10-03 | 2005-12-27 | Mutual Pharmaceutical Co., Inc. | Stabilization of solid drug formulations |
| US6584357B1 (en) * | 2000-10-17 | 2003-06-24 | Sony Corporation | Method and system for forming an acoustic signal from neural timing difference data |
| US6982251B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| EP1911462A3 (en) | 2001-01-26 | 2011-11-30 | Schering Corporation | Compositions comprising a sterol absorption inhibitor |
| CN1915429B (zh) * | 2001-01-26 | 2010-12-15 | 先灵公司 | 过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)活化剂和甾醇吸收抑制剂的组合药 |
| CZ304929B6 (cs) | 2001-03-28 | 2015-01-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Enantioselektivní syntéza azetidinonových meziproduktů |
| US20030119757A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-06-26 | Schering Corporation | Methods for treating or preventing vascular inflammation using sterol absorption inhibitor(s) |
| DK1429756T3 (da) * | 2001-09-21 | 2007-03-19 | Schering Corp | Behandling af xanthoma med azetidinonderivater som sterolabsorptionsinhibitorer |
| AU2002348276A1 (en) | 2001-11-16 | 2003-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein |
| US20030204096A1 (en) * | 2002-03-25 | 2003-10-30 | Schering Corporation | Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds |
| GB0215579D0 (en) * | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7135556B2 (en) * | 2002-07-19 | 2006-11-14 | Schering Corporation | NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof |
| AR040588A1 (es) * | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
| ES2350977T3 (es) | 2002-11-05 | 2011-01-28 | Glaxo Group Limited | Agentes antibacterianos. |
| ES2318274T3 (es) * | 2003-03-07 | 2009-05-01 | Schering Corporation | Compuestos de azetidinona sustituida, formulaciones y uso de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
| JP5137228B2 (ja) * | 2003-03-07 | 2013-02-06 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 高コレステロール血症の処置のための置換アゼチジノン化合物、置換アゼチジノン処方物およびそれらの使用 |
| EP1810971B1 (en) * | 2003-03-07 | 2013-12-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
| MXPA05009502A (es) * | 2003-03-07 | 2005-10-18 | Schering Corp | Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
| JP2005015434A (ja) * | 2003-06-27 | 2005-01-20 | Kotobuki Seiyaku Kk | 血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤 |
| US20060089374A1 (en) * | 2003-07-17 | 2006-04-27 | Glenn Cornett | Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease |
| GB2423927A (en) * | 2003-08-29 | 2006-09-13 | Cotherix Inc | Combination Of Cicletanine And An Oral Antidiabetic And/Or Blood Lipid-Lowering Agent For Treating Diabetes And Metabolic Syndrome |
| US7371759B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| EP1918000A2 (en) | 2003-11-05 | 2008-05-07 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
| US7420059B2 (en) | 2003-11-20 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| JP2007516287A (ja) * | 2003-12-23 | 2007-06-21 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 抗高コレステロール血症化合物 |
| WO2005061452A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-07 | Astrazeneca Ab | Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity |
| GB0329778D0 (en) * | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP1723414A4 (en) * | 2004-01-16 | 2008-03-26 | Merck & Co Inc | NPC1L1 (NPC3) AND METHOD FOR IDENTIFYING ITS LIGANDS |
| AR049655A1 (es) * | 2004-07-01 | 2006-08-23 | Schering Corp | Antagonistas de nk1 |
| US7572805B2 (en) | 2004-07-14 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands |
| US20060046996A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-02 | Kowa Co., Ltd. | Method for treating hyperlipidemia |
| US20060154959A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-13 | Navitas Pharma | Combination therapies of cicletanine and carvedilol |
| MX2007003732A (es) * | 2004-09-29 | 2007-04-23 | Schering Corp | Combinaciones de azetidononas sustituidas y antagonistas de receptor de canabinoide 1. |
| US7517991B2 (en) | 2004-10-12 | 2009-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| WO2006076598A2 (en) | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US7368458B2 (en) | 2005-01-12 | 2008-05-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US7361766B2 (en) | 2005-01-12 | 2008-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US20070141174A1 (en) * | 2005-01-13 | 2007-06-21 | Navitas Pharma, Inc. | Enantiomeric compositions of cicletanine, in combination with other agents, for the treatment of hypertension |
| US20080096915A1 (en) * | 2005-01-13 | 2008-04-24 | Greenberg Traurig LLP | Compositions for the treatment of metabolic disorders |
| WO2006078697A1 (en) | 2005-01-18 | 2006-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| WO2006086464A2 (en) | 2005-02-10 | 2006-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydroquinazolinones as 5ht modulators |
| US7317012B2 (en) | 2005-06-17 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators |
| US7452892B2 (en) | 2005-06-17 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| US7629342B2 (en) | 2005-06-17 | 2009-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US7632837B2 (en) | 2005-06-17 | 2009-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators |
| US7572808B2 (en) | 2005-06-17 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| CA2610959A1 (en) | 2005-06-20 | 2007-01-04 | Schering Corporation | Piperidine derivatives useful as histamine h3 antagonists |
| UY29607A1 (es) * | 2005-06-20 | 2007-01-31 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos |
| AR057380A1 (es) * | 2005-06-22 | 2007-11-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona y uso terapeutico de los mismos |
| AR054482A1 (es) * | 2005-06-22 | 2007-06-27 | Astrazeneca Ab | Derivados de azetidinona para el tratamiento de hiperlipidemias |
| MY148538A (en) * | 2005-06-22 | 2013-04-30 | Astrazeneca Ab | Novel 2-azetidinone derivatives as cholesterol absorption inhibitors for the treatment of hyperlipidaemic conditions |
| SA06270191B1 (ar) * | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
| AR057383A1 (es) * | 2005-06-22 | 2007-12-05 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto |
| US7795436B2 (en) | 2005-08-24 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists |
| AR056155A1 (es) | 2005-10-26 | 2007-09-19 | Bristol Myers Squibb Co | Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica |
| US20070105817A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-10 | Jim Page | Use of cicletanine and other furopyridines for treatment of systolic-predominant hypertension, isolated systolic hypertension, elevated pulse pressure, and general hypertension |
| JP2009521452A (ja) * | 2005-12-21 | 2009-06-04 | シェーリング コーポレイション | コレステロール降下剤およびｈ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストを使用する非アルコール性脂肪性肝疾患の処置 |
| US7553836B2 (en) | 2006-02-06 | 2009-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
| US7910698B2 (en) * | 2006-02-24 | 2011-03-22 | Schering Corporation | NPC1L1 orthologues |
| AR060623A1 (es) * | 2006-04-27 | 2008-07-02 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion |
| US20070275052A1 (en) * | 2006-05-24 | 2007-11-29 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions containing sterol inhibitors |
| MX2009002398A (es) * | 2006-09-05 | 2009-03-16 | Schering Corp | Combinaciones farmaceuticas para manejo de lipidos y en el tratamiento de aterosclerosis y estatosis hepatica. |
| CA2674367A1 (en) * | 2007-01-03 | 2008-07-17 | Glenn V. Cornett | Cicletanine and pkc inhibitors in the treatment of pulmonary and cardiac disorders |
| US20090011994A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods |
| PE20091928A1 (es) | 2008-05-29 | 2009-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos |
| WO2010021681A2 (en) * | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| CN102448456A (zh) | 2009-03-27 | 2012-05-09 | 百时美施贵宝公司 | 用dpp-iv抑制剂预防重度有害心血管事件的方法 |
| EP2892897A1 (en) | 2012-09-05 | 2015-07-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
| EP2892896B1 (en) | 2012-09-05 | 2016-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists |
| MX2021000601A (es) | 2018-07-19 | 2021-04-13 | Astrazeneca Ab | Metodos de tratamiento de hfpef empleando dapagliflozina y composiciones que comprenden la misma. |
| US11919879B2 (en) | 2021-06-16 | 2024-03-05 | Celgene Corporation | Carboxylic acid containing azetidinyl compounds for the treatment of neurodegenerative diseases |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4680391A (en) * | 1983-12-01 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US4983597A (en) * | 1989-08-31 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as anticholesterolemic agents |
| US5120729A (en) * | 1990-06-20 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as antihypercholesterolemics |
| US5085473A (en) * | 1990-10-09 | 1992-02-04 | Yuhe Yang | Air actuated car curtain device |
| JP2525125B2 (ja) * | 1991-07-23 | 1996-08-14 | シェリング・コーポレーション | 血清コレステロ―ル低下薬として有用な置換β−ラクタム化合物およびそれらの製法 |
| US9205972B2 (en) | 2012-01-26 | 2015-12-08 | Intralot S.A.—Integrated Lottery Systems and Services | Methods and systems for dispensing |
-
1993
- 1993-12-03 LT LTIP1514A patent/LT3300B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-13 MX MX9308053A patent/MX9308053A/es unknown
- 1993-12-21 WO PCT/US1993/012291 patent/WO1994014433A1/en active IP Right Grant
- 1993-12-21 ES ES94904854T patent/ES2128552T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-21 MY MYPI93002792A patent/MY109538A/en unknown
- 1993-12-21 ZA ZA939552A patent/ZA939552B/xx unknown
- 1993-12-21 AT AT94904854T patent/ATE175872T1/de active
- 1993-12-21 SG SG1996000543A patent/SG45147A1/en unknown
- 1993-12-21 YU YU80293A patent/YU49060B/sh unknown
- 1993-12-21 SK SK783-95A patent/SK281173B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-12-21 PL PL93309636A patent/PL174128B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-12-21 KR KR1019950702608A patent/KR100306936B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-12-21 CA CA002152351A patent/CA2152351C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-21 HU HU9501854A patent/HU221724B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-12-21 US US08/454,348 patent/US5661145A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-21 NZ NZ259790A patent/NZ259790A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-21 DE DE69323213T patent/DE69323213T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-21 AU AU58720/94A patent/AU680864B2/en not_active Ceased
- 1993-12-21 TW TW082110824A patent/TW319698B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-21 JP JP51530594A patent/JP3992728B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-21 IL IL10811293A patent/IL108112A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-21 CZ CZ19951643A patent/CZ287125B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-21 DK DK94904854T patent/DK0675714T3/da active
- 1993-12-21 EP EP94904854A patent/EP0675714B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-22 SI SI9300677A patent/SI9300677A/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-12-22 CN CN93112663A patent/CN1090479C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-22 HR HR07/995,488A patent/HRP931515B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-23 EE EE9400341A patent/EE03383B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-14 FI FI952916A patent/FI952916A0/fi unknown
- 1995-06-22 LV LVP-95-189A patent/LV10919B/en unknown
- 1995-06-23 NO NO19952529A patent/NO311325B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-16 GR GR990400487T patent/GR3029405T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO311325B1 (no) | Anvendelse av en kombinasjon av en kolesterolbiosynteseinhibitor og en <beta>-laktam-kolesterolabsorpsjonsinhibitor for fremstilling av et medikament;og farmasöytisk preparat inneholdende disse inhibitorer | |
| EP1353696B1 (en) | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications | |
| USH1286H (en) | Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing a cholesterol lowering drug, an ace inhibitor, or a combination thereof | |
| US5298497A (en) | Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug | |
| DE69121464T2 (de) | Verfahren zur Verhütung, Stabilisierung oder Verursachung des Zurückgangs von Atherosklerose durch Anwendung einer Mischung von einem Cholesterol-vermindernden Arzneimittel mit einem ACE-Inhibitor | |
| JP2001507363A (ja) | イソプレノイド類とスタチン類との組合せによる腫瘍成長抑制方法 | |
| US4931430A (en) | Method for preventing or treating anxiety employing an ACE inhibitor | |
| KR20070108383A (ko) | 지질 저하성 화합물 | |
| US7012067B2 (en) | Blood lipid ameliorant composition | |
| EP0321221A2 (en) | Method for preventing or treating anxiety employing an ace inhibitor | |
| AU2001284657B2 (en) | Use of vitamin d derivatives as bone resorption inhibitors | |
| NZ299704A (en) | Use of a beta-lactam cholesterol absorption inhibitor and a cholesterol biosynthesis inhibitor (eg lovastatin) in preparation of pharmaceutical compositions for treatment of plasma cholesterol levels | |
| US6630502B2 (en) | Method for preventing, stabilizing or causing regression of atherosclerosis employing a combination of a cholesterol lowering drug and an ace inhibitor | |
| JP2002249430A (ja) | 血中脂質改善剤組成物 | |
| GB2241890A (en) | Preventing onset of or treating protein catabolism using an ace inhibitor | |
| PH26630A (en) | Method for preventing or treating anxiety employing an ace inhibitor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |