本申请是以下申请的分案申请:申请号:02807208.1(PCT/US02/02009);申请日:2002年1月25日;发明名称:“过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)活化剂和甾醇吸收抑制剂的组合药以及对于血管适应症的治疗”。
本申请要求2001年1月26日提交的美国临时专利申请顺序号60/264,396和2001年9月21日提交的美国临时专利申请顺序号60/323,839的优先权,并且通过引用将其结合到本申请中作为参考。
发明概述
在一个实施方案中,本发明提供含有以下成分的组合物:(a)至少一种过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂;和(b)至少一种由式(I)代表的甾醇吸收抑制剂:
或其异构体,或式(I)化合物或其异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物,或式(I)化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物,其中在以上式(I)中:
Ar1和Ar2独立选自芳基和R4-取代的芳基;
Ar3是芳基或R5-取代的芳基;
X、Y和Z独立选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-;
R和R2独立选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7;
R1和R3独立选自氢、低级烷基和芳基;
q是0或1;
r是0或1;
m、n和p独立选自0、1、2、3或4;条件是至少q和r之一是l,m、n、p、q和r的总和是1、2、3、4、5或6;和条件是当p是0和r是1时,m、q和n的总和是1、2、3、4或5;
R4是1-5个独立选自以下基团的取代基:低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6、-CH=CH-COOR6、-CF3、-CN、-NO2和卤素;
R5是1-5个独立选自以下基团的取代基:-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10 CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6和-CH=CH-COOR6;
R6、R7和R8独立选自氢、低级烷基、芳基和芳基取代的低级烷基;和
R9是低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基。
在另一实施方案中,本发明提供含有以下成分的组合物:(a)至少一种贝酸衍生物;和(b)由以下式(II)代表的化合物:
或其药学上可接受的盐或溶剂合物,或式(II)化合物或其盐或溶剂合物的前体药物。
在另一实施方案中,本发明提供含有以下成分的组合物:(a)至少一种过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂;和(b)至少一种由式(III)代表的甾醇吸收抑制剂:
或其异构体,或式(III)化合物或其异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物,或式(III)化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物,其中在以上式(III)中:
Ar1是R3-取代的芳基;Ar2是R4-取代的芳基;Ar3是R5-取代的芳基;
Y和Z独立选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-;
A选自-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-;
R1选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7;R2选自氢、低级烷基和芳基;或者R1和R2一起是=O;
q是1、2或3;
p是0、1、2、3或4;
R5是1-3个独立选自以下基团的取代基:-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2-低级烷基、-NR6SO2-芳基、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2-烷基、S(O)0-2-芳基、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、邻-卤代基、间-卤代基、邻-低级烷基、间-低级烷基、-(低级亚烷基)-COOR6和-CH=CH-COOR6;
R3和R4独立为1-3个独立选自以下基团的取代基:R5、氢、对-低级烷基、芳基、-NO2、-CF3和对-卤代基;
R6、R7和R8独立选自氢、低级烷基、芳基和芳基取代的低级烷基;和
R9是低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基。
另一个实施方案中,本发明提供含有以下成分的组合物:(a)至少一种过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂;和(b)至少一种由式(IV)代表的甾醇吸收抑制剂:
或其异构体,或式(IV)化合物或其异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物,或式(IV)化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物,其中在以上式(IV)中:
A选自R2取代的杂环烷基、R2取代的杂芳基、R2取代的苯并稠合的杂环烷基和R2取代的苯并稠合的杂芳基;
Ar1是芳基或R3-取代的芳基;
Ar2是芳基或R4-取代的芳基;
Q是一个键,或与β-丙内酰胺的3-位环碳原子形成螺环基团
R1选自以下基团:-(CH2)q-,其中q是2-6,条件是当Q形成螺环时,q也可以是0或1;
-(CH2)e-G-(CH2)r-,其中G是-O-,-C(O)-,亚苯基、-NR8-或-S(O)0-2-,e是0-5且r是0-5,条件是e和r的总和是1-6;
-(C2-C6亚烯基)-;和
-(CH2)f-V-(CH2)g-,其中V是C3-C6是亚环烷基,f是1-5和g是0-5,条件是f和g的总和是1-6;
R5选自:
R6和R7独立选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH=CH-和-C(C1-C6烷基)=CH-;或R5与相邻的R6一起、或R5与相邻的R7一起形成-CH=CH-或-CH=C(C1-C6烷基)-基团;
a和b独立为0、1、2或3,条件是两者并不都为0;条件是当R6是-CH=CH-或-C(C1-C6烷基)=CH-时,a是1;条件是当R7是-CH=CH-或-C(C1-C6烷基)=CH-时,b是1;条件是当a是2或3时,R6可以相同或者不同;以及条件是当b是2或3时,R7可以相同或者不相同;
以及当Q是一个键时,R1也可以选自:
其中M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-;
X、Y和Z独立选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-和-C(二-(C1-C6)烷基);
R10和R12独立选自-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16和-O(CO)NR14R15;
R11和R13独立选自氢、(C1-C6)烷基和芳基;或R10和R11一起是=O,或R12和R13一起是=O;
d是1、2或3;
h是0、1、2、3或4;
s是0或1;t是0或1;m、n和p独立是0-4;条件是s和t至少一个是l,m、n、p、s和t的总和是1-6;条件是当p是0且t是1时,m、s和n的总和是1-5;条件是当p是0且s是1时,m、t和n的总和是1-5;
v是0或1;
j和k独立是1-5,条件是j、k和v的总和是1-5;
R2是1-3个选自以下基团的在环碳原子上的取代基:氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烯基、 R17-取代的芳基、R17-取代的苄基、R17-取代的苄氧基、R17-取代的芳氧基、卤代基、-NR14R15、NR14R15(C1-C6亚烷基)-、NR14R15C(O)(C1-C6亚烷基)-、-NHC(O)R16、OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)R16、-COR14、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、NO2、-S(O)0-2R16、-SO2NR14R15和-(C1-C6亚烷基)COOR14;当R2是在杂环烷基环上的取代基时,R2如上所定义,或是=O或是
当R2是在可取代的环氮原子上的取代基时,它是氢、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、羟基、-(CH2)1-6CONR18R18、
其中J是-O-、-NH-、NR18-或-CH2-;
R3和R4独立选自1-3个独立选自以下基团的取代基:(C1-C6)烷基、-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16、-O(CH2)1-5OR14、-O(CO)NR14R15、-NR14R15、-NR14(CO)R15、-NR14(CO)OR16、-NR14(CO)NR15R19、-NR14SO2R16、-COOR14、-CONR14R15、-COR14、-SO2NR14R15、S(O)0-2R16、-O(CH2)1-10-COOR14、-O(CH2)1-10CONR14R15、-(C1-C6亚烷基)COOR14、-CH=CH-COOR14、-CF3、-CN、-NO2和卤素;
R8是氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R14或-COOR14;
R9和R17独立为1-3个独立选自以下基团的基团:氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR14R15、OH和卤代基;
R14和R15独立选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和芳基取代的(C1-C6)烷基;
R16是(C1-C6)烷基、芳基或R17取代的芳基;
R18是氢或(C1-C6)烷基;和
R19是氢、羟基或(C1-C6)烷氧基。
在另一个实施方案中,本发明提供含有以下成分的组合物:(a)至少一种过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂;和(b)至少一种由式(V)代表的甾醇吸收抑制剂:
或其异构体,或式(V)化合物或其异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物,或式(V)化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物,其中在以上式(V)中:
Ar1是芳基、R10-取代的芳基或杂芳基;
Ar2是芳基或R4-取代的芳基;
Ar3是芳基或R5-取代的芳基;
X和Y独立选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-;
R是-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9或-O(CO)NR6R7;R1是氢、低级烷基或芳基;或R和R1一起是=O;
q是0或1;
r是0、1或2;
m和n独立是0、1、2、3、4或5;条件是m、n和q的总和是1、2、3、4或5;
R4是1-5个独立选自以下基团的取代基:低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6和-CH=CH-COOR6;
R5是1-5个独立选自以下基团的取代基:-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、- COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2、卤素、-(低级亚烷基)COOR6和-CH=CH-COOR6;
R6、R7和R8独立选自氢、低级烷基、芳基和芳基取代的低级烷基;
R9是低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基;和
R10是1-5个独立选自以下基团的取代基:低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2和卤素。
在另一个实施方案中,本发明提供含有以下成分的组合物:(a)至少一种过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂;和(b)至少一种由式(VI)代表的甾醇吸收抑制剂:
或其异构体,或式(VI)化合物或其异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物,或式(VI)化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物,其中在以上式(VI)中:
R1是
R2和R3独立选自:-CH2-、-CH(低级烷基)-、-C(二-低级烷基)-、- CH=CH-和-C(低级烷基)=CH-;或R1与相邻的R2一起、或R1与相邻的R3一起形成-CH=CH-或-CH=C(低级烷基)-基团;
u和v独立是0、1、2或3,条件是两者并不都为0;条件是当R2是-CH=CH-或-C(低级烷基)=CH-时,v是1;条件是当R3是-CH=CH-或-C(低级烷基)=CH-时,u是1;条件是当v是2或3时,R2可以相同或者不同;以及条件是当u是2或3时,R3可以相同或者不相同;
R4选自B-(CH2)mC(O)-,其中m是0、1、2、3、4或5;B-(CH2)q-,其中q是0、1、2、3、4、5或6;B-(CH2)e-Z-(CH2)r-,其中Z是-O-、-C(O)-,亚苯基、-N(R8)-或-S(O)0-2-,e是0、1、2、3、4或5且r是0、1、2、3、4或5,条件是e和r的总和是0、1、2、3、4、5或6;B-(C2-C6亚烯基)-;B-(C4-C6亚链二烯基)-;B-(CH2)t-Z-(C2-C6亚烯基)-,其中Z如上所定义,其中t是0、1、2或3,条件是在亚烯基链中t和碳原子数的总和是2、3、4、5或6;B-(CH2)f-V-(CH2)g-,其中V是C3-C6环亚环烷基,f是1、2、3、4或5且g是0、1、2、3、4或5,条件是f和g的总和是1、2、3、4、5或6;B-(CH2)t-V-(C2-C6亚烯基)-或B-(C2-C6亚烯基)-V-(CH2)t-,其中V和t如上所定义,条件是在亚烯基链中t和碳原子数的总和是2、3、4、5或6;B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-,其中Z和V如上所定义,a、b和d独立是0、1、2、3、4、5或6,条件是a、b和d的总和是0、1、2、3、4、5、或6;或T-(CH2)s-,其中T是具有3-6个碳原子的环烷基且s是0、1、2、3、4、5或6;或者
B选自2,3-二氢化茚基、茚基、萘基、四氢萘基、杂芳基或W-取代的杂芳基,其中杂芳基选自吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、噁唑基和呋喃基以及其含氮的杂芳基、N-氧化物,或
W是1-3个独立选自下列基团的取代基:用于在环碳原子上进行取代的低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、(低级烷氧基亚氨基)-低级烷基、低级链烷二酰基、低级烷基低级链烷二酰基、烯丙氧基、-CF
3、-OCF
3、苄基、R
7-苄基、苄氧基、R
7-苄氧基、苯氧基、R
7-苯氧基、二氧戊环基、NO
2、-N(R
8)(R
9)、N(R
8)(R
9)-低级亚烷基、N(R
8)(R
9)-低级亚烷基氧基、OH、卤代基、-CN、-N
3、-NHC(O)OR
10、-NHC(O)R
10、R
11O
2SNH-、(R
11O
2S)
2N-、-S(O)
2NH
2、-S(O)
0-2R
8、叔丁基二甲基-甲硅烷氧基甲基、-C(O)R
12、-COOR
19、-CON(R
8)(R
9)、-CH=CHC(O)R
12、-低级亚烷基-C(O)R
12、R
10C(O)(低级亚烷基氧基)-、N(R
8)(R
9)C(O)(低级亚烷基氧基)-和
以及被取代的杂芳环氮原子上的取代基(当存在取代基时),它们选自低级烷基、低级烷氧基、-C(O)OR
10、-C(O)R
10、OH、N(R
8)(R
9)-低级亚烷基、N(R
8)(R
9)-低级亚烷基氧基、-S(O)
2NH
2 和2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基;
R7是1-3个独立选自低级烷基、低级烷氧基、-COOH、NO2、-N(R8)(R9)、OH和卤代基的基团;
R8和R9独立选自H或低级烷基;
R10选自低级烷基、苯基、R7-苯基、苄基或R7-苄基;
R
11选自OH、低级烷基、苯基、苄基、R
7-苯基或R
7-苄基;R
12选自H、OH、烷氧基、苯氧基、苄氧基、
-N(R
8)(R
9)、低级烷基、苯基或R
7-苯基;
R13选自-O-、-CH2-、-NH-、-N(低级烷基)-或-NC(O)R19;
R15、R16和R17独立选自H和对于W定义的基团;或者R15是氢,R16和R17与它们所连接的相邻碳原子一起形成二氧戊环基;
R19是H、低级烷基、苯基或苯基低级烷基;和
R20和R21独立选自苯基、W取代的苯基、萘基、W-取代的萘基、2,3-二氢化茚基、茚基、四氢萘基、苯并间二氧杂环戊烯基、杂芳基、W-取代的杂芳基、苯并稠合的杂芳基、W-取代的苯并稠合的杂芳基和环丙基,其中杂芳基如上所定义。
在另一个实施方案中,本发明提供含有以下成分的组合物:(a)至少一种过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂;和(b)至少一种由式(VII)代表的甾醇吸收抑制剂:
或其异构体,或式(VII)化合物或其异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物,或式(VII)化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物,其中在以上式(VII)中:
A是-CH=CH-、-C≡C-或-(CH2)P-其中P是0、1或2;
B是
E是C10-C20烷基或-C(O)-(C9-C19)-烷基,其中所述烷基为直链或支链、饱和或含一个或多个双键;
R是氢、直链或支链、饱和或含有一个或多个双键的C1-C15烷基,或是B-(CH2)r,其中r是0、1、2或3;
R1、R2和R3独立选自氢、低级烷基、低级烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、卤代基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、-NHC(O)OR5、 R6O2SNH-和-S(O)2NH2;
R4是
其中n是0、1、2或3;
R5是低级烷基;和
R6是OH、低级烷基、苯基、苄基或取代的苯基,其中所述取代基是1-3个独立选自低级烷基、低级烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、卤代基、低级烷基氨基和二低级烷基氨基的基团。
在另一个实施方案中,本发明提供含有以下成分的组合物:(a)至少一种过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂;和(b)至少一种由式(VIII)代表的甾醇吸收抑制剂:
或其异构体,或式(VIII)化合物或其异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物,或式(VIII)化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物,其中在以上式(VIII)中:
R26是H或OG1;
G和G1独立选自
R、Ra和Rb独立选自H、-OH、卤代基、-NH2、叠氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基或-W-R30;
W独立选自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-;
R2和R6独立选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基;
R3、R4、R5、R7、R3a和R4a独立选自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基和-C(O)芳基;
R30选自R32-取代的T、R32-取代的-T-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C2-C4)链烯基、R32-取代的-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C3-C7)环烷基和R32-取代的-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基;
R31选自H和(C1-C4)烷基;
T选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基;
R32独立选自1-3个独立选自以下的取代基:卤代基、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亚甲二氧基、氧代基、(C1-C4)烷基硫烷基、(C1-C4)烷基亚硫酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、-N(CH3)2-、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基的基团;或者R32是共价键,R31与其所连接的氮原子和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基,或(C1-C4)烷氧基羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基;
Ar1是芳基或R10-取代的芳基;
Ar2是芳基或R11-取代的芳基;
Q是键,或者与β-丙内酰胺的3-位环碳原子一起形成螺旋基团
R1选自-(CH2)q-,其中q是2-6,条件是当Q形成螺环时,q也可以是0或1;
-(CH2)e-E-(CH2)r-,其中E是-O-、-C(O)-、亚苯基、-NR22-或-S(O)0-2,e是0-5,r是0-5,条件是e和r的总和是1-6;
-(C2-C6)亚烯基-;和
-(CH2)f-V-(CH2)g-,其中V是C3-C6亚环烷基,f是1-5,g是0-5,条件是f和g的总和是1-6;
R12是
R13和R14独立选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH=CH-和C(C1-C6烷基)=CH-;或者R12与相邻的R13一起、或者R12 与相邻的R14一起形成-CH=CH-或-CH=C(C1-C6烷基)-基团;
a和b独立是0、1、2或3,条件是两者并不都为0;
条件是当R13是-CH=CH-或C(C1-C6烷基)=CH-时,a是1;
条件是当R14是-CH=CH-或C(C1-C6烷基)=CH-时,b是1;
条件是当a是2或3时,R13可以相同或不相同;和
条件是当b是2或3时,R14可以相同或不相同;
以及当Q是键时,R1也可以是
M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-;
X、Y和Z独立选自-CH2-、-CH(C1-C6)烷基-和C(二-(C1-C6)烷基);
R10和R11独立选自1-3个独立选自以下的基团:(C1-C6)烷基、-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21、-O(CH2)1-5OR19、-O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10COOR19、-O(CH2)1-10CONR19R20、-(C1-C6亚烷基)-COOR19、-CH=CH-COOR19、-CF3、-CN、-NO2和卤素;
R15和R17独立选自-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21和O(CO)NR19R20;
R16和R18独立选自H、(C1-C6)烷基和芳基;或者R15和R16一起是=O,或者R17和R18一起是=O;
d是1、2或3;
h是0、1、2、3或4;
s是0或1;t是0或1;m、n和p独立是0-4;条件是s和t至少一个是l,m、n、p、s和t的总和是1-6;条件是当p是0且t是1时,m、s和n的总和是1-5;条件是当p是0且s是1时,m、t和n的总和是1-5;
v是0或1;
j和k独立是1-5,条件是j、k和v的总和是1-5;
以及当Q是键和R
1是
时,Ar
1也可以是吡啶基、异噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基;
R19和R20独立选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基;
R21是(C1-C6)烷基、芳基或R24-取代的芳基;
R22是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-COOR19;
R23和R24独立是1-3个独立选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、 -COOH、NO2、-NR19R20、-OH和卤代基的基团;和
R25是H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
在另一个实施方案中,本发明提供含有以下成分的组合物:(a)至少一种过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂;和(b)至少一种由式(IX)代表的甾醇吸收抑制剂:
或其异构体,或式(IX)化合物或其异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物,或式(IX)化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物,其中在以上式(IX)中:
R26选自:
a)OH;
b)OCH3;
c)氟和
d)氯;
R1选自以下的基团
、-SO3H;天然和非天然氨基酸;
R、Ra和Rb独立选自H、-OH、卤代基、-NH2、叠氮基、(C1-C6) 烷氧基(C1-C6)-烷氧基和-W-R30;
W独立选自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-;
R2和R6独立选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基;
R3、R4、R5、R7、R3a和R4a独立选自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基;
R30独立选自R32-取代的T、R32-取代的-T-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C2-C4)链烯基、R32-取代的-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C3-C7)环烷基和R32-取代的-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基;
R31独立选自H和(C1-C4)烷基;
T选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基;
R32独立选自1-3个独立选自以下的取代基:H、卤代基、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亚甲二氧基、氧代基、(C1-C4)烷基硫烷基、(C1-C4)烷基亚硫酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、-N(CH3)2-、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基的基团;或者R32是共价键和,R31与其所连接的氮原子和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基,或(C1-C4)烷氧基羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基;
Ar1是芳基或R10-取代的芳基;
Ar2是芳基或R11-取代的芳基;
Q是-(CH2)q-,其中q是2-6,或者与β-丙内酰胺的3-位环碳原子一起形成螺环基团
R12是
烷基或
R13和R14独立选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH=CH-和C(C1-C6烷基)=CH-;或者R12与相邻的R13一起、或者R12 与相邻的R14一起形成-CH=CH-或-CH=C(C1-C6烷基)-;
a和b独立是0、1、2或3,条件是两者并不都为0;条件是当R13是-CH=CH-或C(C1-C6烷基)=CH-时,a是1;条件是当R14是-CH=CH-或C(C1-C6烷基)=CH-时,b是1;条件是当a是2或3时,R13可以相同或不相同;和条件是当b是2或3时,R14可以相同或不相同;
R10和R11独立选自1-3个独立选自以下的基团:(C1-C6)烷基、-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21、-O(CH2)1-5OR19、-O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10COOR19、-O(CH2)1-10CONR19R20、-(C1-C6亚烷基)-COOR19、-CH=CH-COOR19、-CF3、-CN、-NO2和卤素;
Ar1也可以是吡啶基、异噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基;
R19和R20独立选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基;
R21是(C1-C6)烷基、芳基或R24-取代的芳基;
R22是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-COOR19;
R23和R24独立选自1-3个独立选自下列的基团:H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和卤代基;和
R25是H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
也提供治疗性组合药,所述用药形式包括:(a)至少一种第一剂量的过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂;和(b)至少一种第二剂量的由以上式(1-IX)代表的甾醇吸收抑制剂或其异构体,或式(I-IX)化合物 或其异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物,或式(I-IX)化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物,其中所述第一剂量和第二剂量一起组成治疗或预防血管疾病、糖尿病、肥胖症或者降低哺乳动物血浆甾醇浓度的治疗有效量。
还可提供用于治疗或预防血管疾病、糖尿病、肥胖症或降低哺乳动物血浆内甾醇浓度的药物组合物,包括治疗有效量的上述组合物或治疗性组合药以及药学上可接受的载体。
还可提供治疗或预防血管疾病、糖尿病、肥胖症或降低哺乳动物血浆内甾醇浓度的方法,包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的上述组合物或治疗性组合药。
可以理解,除了在操作实施例中,或另外指出时,所有表示成分量、反应条件等在说明书和权利要求中使用的数据在一切情况下由术语“大约”修饰。
发明详述
本发明的组合物和治疗组合药包括至少一种(一种或多种)过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的活化剂。这些活化剂作为过氧化物酶体增殖物激活受体的激动剂。已确定了三种PPAR的亚型,它们称为过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)、氧化物酶体增殖蛋白激活性受体γ(PPARγ)和氧化物酶体增殖蛋白激活性受体δ(PPARδ)。应该注意到在文献中PPARδ也称为PPARβ和NUC1,这些名称都指同一受体。
PPARα调节脂质代谢。PPARα由贝特类和一些介质以及长链脂肪酸激活,其涉及刺激脂肪酸的β-氧化。所述PPARγ受体亚型涉及激活脂肪细胞分化程序但不涉及刺激肝脏中的过氧化物酶体增殖物。已确定PPARδ对提高哺乳动物的高密度脂蛋白(HDL)水平有用。参考例如WO 97/28149。
PPARα活化剂化合物特别是可用于降低甘油三酯、适度降低LDL 水平和提高HDL水平。可用于本发明组合物的PPARα活化剂的实例包括贝特类。
合适的贝酸衍生物(“贝特类”)的非限定性实例包括氯贝丁酯(例如2-(对-氯代苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯,例如
胶囊,其可以从Wyeth-Ayerst购买得到);吉非贝齐(例如5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸,例如
片剂,其可以从Parke Davis购买得到);环丙贝特(C.A.S.Registry第52214-84-3号,参见U.S.专利号3,948,973,其结合到本文中作为参考);苯扎贝特(C.A.S.Registry第41859-67-0号,参见U.S.专利号3,781,328,其结合到本文中作为参考);克利贝特(C.A.S.Registry第30299-08-2号,参见U.S.专利号3,716,583,其结合到本文中作为参考);比尼贝特(C.A.S.Registry第69047-39-8号,参见BE 884722,其结合到本文中作为参考);利非贝罗(C.A.S.Registry第96609-16-4号);非诺贝特(例如
微粉化非诺贝特(2-[4-(4-氯代苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸,1-甲基乙酯),其可以从Abbott Laboratories购得,或
微粉化非诺贝特,其可以从法国Labortoire Founirr购买得到)及其混合物。这些化合物可以不同的形式使用,包括但不限于酸形式、盐形式、外消旋物、对映异构体、两性离子和互变体。
用于本发明的PPARα活化剂的其它实例包括如在美国专利号6,028,109(其结合到本文中作为参考)公开的氟代苯基化合物;在WO00/75103(其结合到本文中作为参考)中公开的某些取代的苯基丙酸化合物;以及在WO 98/43081(其结合到本文中作为参考)中公开的PPARα活化剂化合物。
用于本发明组合物中的合适的PPARγ活化剂的非限定性实例包括合适的glitazone或噻唑烷二酮的衍生物,例如曲格列酮(
曲格列酮(-5-[[4-[3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并呋喃-2-基]甲氧基]苯基]甲基)-2,4-噻唑烷二酮),可以从Parke-Davis购买得到);罗西格列酮(例如
罗西格列酮顺丁烯二酸酯(-5-[[4-[2-(甲 基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮、(Z)-2-丁烯二酸酯(1∶1),从SmithKline Beecham购买得到)和吡格列酮(例如ACTOS
TM 吡格列酮盐酸盐(5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮一盐酸盐,从Takeda Pharmaceuticals购买得到)。其它有用的噻唑烷二酮类包括环格列酮、恩格列酮、达格列酮以及如在WO98/05331(其结合到本文中作为参考)中所公开的BRL 49653;在WO00/76488(其结合到本文中作为参考)中所公开的PPARγ活化剂化合物;和在美国专利号5,994,554(其结合到本文中作为参考)中所公开的PPARγ活化剂化合物。
其它有用的PPARγ活化剂化合物包括一些如在美国专利号5,859,051(其结合到本文中作为参考)中所公开的乙酰苯酚类;一些在WO 99/20275(其结合到本文中作为参考)中所公开的喹啉苯基化合物;在WO 99/38845(其结合到本文中作为参考)中所公开的芳基化合物;一些在WO 00/63161(其结合到本文中作为参考)中所公开的1,4-二取代的苯基化合物;一些在WO 01/00579(其结合到本文中作为参考)中所公开的芳基化合物;一些在WO 01/12612和WO 01/12187(其结合到本文中作为参考)中所公开的苯甲酸化合物;以及在WO97/31907(其结合到本文中作为参考)中所公开的被取代的4-羟基-苯基alconic acid化合物。
PPARδ化合物尤其可用于降低甘油三酯水平或提高HDL水平。用于本发明组合物的合适的PPARδ活化剂的非限定性实例包括合适的噻唑和噁唑衍生物如C.A.S.Registry第317318-32-4号,如在WO01/00603(其结合到本文中作为参考)中所公开;一些如在WO97/28149(其结合到本文中作为参考)中所公开的氟代、氯代或硫代苯氧基苯乙酸类;如在美国专利号5,093,365(其结合到本文中作为参考)中所公开的合适的非-β-可氧化的脂肪酸类似物;以及在WO99/04815(其结合到本文中作为参考)中所公开的PPARδ活化剂化合物。
另外,用于激活各种PPARα、PPARγ、PPARδ的组合药的具有多种功能的化合物也用于本发明的组合物中。非-限定性实例包括一些如在美国专利号6,248,781、WO 00/23416、WO 00/23415、WO00/23425、WO 00/23445、WO 00/23451和WO 00/63153(所有这些都结合到本文中作为参考)中公开的取代的芳基化合物,所述化合物被认为可以作为PPARα和/或PPARγ活化剂化合物。可用的PPARα和/或PPARγ活化剂化合物的其它非限定性实例包括如在WO97/25042(其结合到本文中作为参考)中公开的活化剂化合物;如在WO00/63190(其结合到本文中作为参考)中公开的活化剂化合物;如在WO01/21181(其结合到本文中作为参考)中公开的活化剂化合物;如在WO01/16120(其结合到本文中作为参考)中公开的联芳基-噁(噻)唑化合物;如在WO 00/63196和WO 00/63209(其结合到本文中作为参考)中公开的活化剂化合物;如在美国专利号6,008,237(其结合到本文中作为参考)中公开的被取代的5-芳基-2,4-噻唑烷二酮化合物;如在WO00/78312和WO 00/78313G(其结合到本文中作为参考)中公开的芳基噻唑烷二酮和芳基噁唑烷二酮化合物;如在WO 98/05331(其结合到本文中作为参考)中公开的GW2331或(2-(4-[二氟苯基]-1-庚基脲基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸化合物;如在美国专利号6,166,049(其结合到本文中作为参考)中公开的芳基化合物;如在WO 01/17994(其结合到本文中作为参考)中公开的噁唑化合物;如在WO 01/25225和WO01/25226(其结合到本文中作为参考)中公开的二硫戊环化合物。
其它可用的PPAR活化剂化合物包括如在WO 01/14349、WO01/14350和WO 01/04351(其结合到本文中作为参考)中公开的取代的苄基噻唑烷-2,4-二酮化合物;如在WO 00/50392(其结合到本文中作为参考)中公开的巯基羧酸化合物;如在WO 00/53563(其结合到本文中作为参考)中公开的壳二孢呋喃酮化合物;如在WO 99/46232(其结合到本文中作为参考)中公开的羧酸化合物;如在WO 99/12534(其结合到本文中作为参考)中公开的化合物;如在WO 99/15520(其结合到 本文中作为参考)中公开的苯化合物;如在WO 01/21578(其结合到本文中作为参考)中公开的邻-anisamide化合物;以及如在WO01/40192(其结合到本文中作为参考)中公开的PPAR活化剂化合物。
以治疗有效量给予过氧化物酶体增殖物激活受体的活化剂治疗特殊的病症如日剂量可以在每天大约0.1-1000mg范围内,优选为大约0.25-50mg/天,更优选为每天约10mg,以单一剂量或2-4分剂量给予。然而,精确的剂量根据临床确定以及所给予化合物的效能、病人的年龄、体重、状态和反应这些因素决定。
术语“治疗有效量”指所述组合物的治疗剂的量,如过氧化物酶体增殖物激活受体的活化剂、甾醇吸收抑制剂和其它以下所述药物或治疗剂,其可以引起认为应该给予的组织、系统、动物或哺乳动物(例如研究人员、医生或兽医)的生物的或医学反应,该反应包括所治疗的病症或疾病症状的减轻以及预防、减慢或停止一种或多种病症如血管病例如高脂血症(例如动脉粥样硬化、血胆固醇过多或谷固醇血症)、血管炎症、中风、糖尿病、肥胖的进展和/或降低血浆中甾醇(例如胆固醇)的水平。
本文使用的“联合治疗”或“治疗组合药”指给予两种或更多种治疗剂如过氧化物酶体增殖物激活受体的活化剂和甾醇吸收抑制剂以便预防或治疗疾病如血管病如高脂血症(例如动脉粥样硬化、血胆固醇过多或谷固醇血症)、血管炎症、中风、糖尿病、肥胖症和/或降低血浆中甾醇(例如胆固醇)的水平。本文使用的“血管”包括心血管、脑血管以及兼有两者。本发明的组合物、组合药和治疗剂可以通过任何合适的方式给予,该方式可以使这些化合物与体内作用部位如在哺乳动物或人的血浆、肝脏或小肠中产生接触。所述给药方式包括将这些治疗剂以实质上同时存在的方式如以具有固定比率活性成分的单一片剂或胶囊的方式共同给药,或以每一治疗剂的单一胶囊多次给药的方式给药。这些给药方式也包括以连续的方式使用每一类型的治疗剂。在这两种情况下,使用联合治疗的疗法将提供对治 疗疾病有利的效果。本文公开的联合治疗的最大的好处是减少单一治疗化合物所需的量或者减少治疗对病症有效的治疗化合物的全部总量。由于使用治疗剂的组合药,相对于单一疗法可以减少单一化合物的副作用,其可以增加病人的适应性。也可以选择治疗剂以便提供较广泛范围的满意效果或起作用的满意方式。
正如以上所述,本发明的所述组合物、药用组合物和治疗组合药包括一种或多种合适的β-丙内酰胺或以下详述的被取代的β-内酰胺甾醇吸收抑制剂。本文所使用的“甾醇吸收抑制剂”指当以治疗有效(甾醇吸收抑制)的量给予哺乳动物或人时,能抑制一种或多种甾醇吸收的化合物,所述甾醇包括但不限于胆甾醇、植物甾醇(例如谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇和燕麦甾醇(avenosterol))、5α-甾烷醇(例如胆甾烷醇、5α-菜油甾烷醇、5α-谷甾烷醇)和它们的混合物。
在优选的实施方案中,用于本发明组合物、治疗组合药和方法中的甾醇吸收抑制剂由以下式(I)代表:
或式(I)化合物的异构体,或式(I)化合物或式(I)化合物异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物,或式(I)化合物或式(I)化合物的异构体、盐或溶剂合物的前体药物,其中在以上式(I)中:
Ar1和Ar2独立选自芳基和R4-取代的芳基;
Ar3是芳基或R5-取代的芳基;
X、Y和Z独立选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-;
R和R2独立选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7;
R1和R3独立选自氢、低级烷基和芳基;
q是0或1;r是0或1;m、n和p独立选自0、1、2、3或4;条件是至少一个q和r是1;以及m、n、p、q和r的总和是1、2、3、 4、5或6;以及条件是当p是0和r是1时,m、q和n的总和是1、2、3、4或5;
R4是1-5个独立选自以下基团的取代基:低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6、-CH=CH-COOR6、-CF3、-CN、-NO2和卤素;
R5是1-5个独立选自以下基团的取代基:-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6和-CH=CH-COOR6;
R6、R7和R8独立选自氢、低级烷基、芳基和芳基取代的低级烷基;和
R9是低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基;
R4优选是1-3个独立选择的取代基,R5优选是1-3个独立选择的取代基。
本文使用的术语“烷基”或“低级烷基”指直链或支链具有1-6个碳原子的烷基链,“烷氧基”指具有1-6个碳原子的烷氧基。低级烷基的非限定性实例包括例如甲基、乙基、丙基和丁基。
“链烯基”指直链或支链、在所述链中具有一个或更多个双键、共轭或非共轭的碳链。同样,“炔基”指直链或支链、在所述链中具有一个或更多个三键的碳链。当烷基、链烯基或炔基链接合两个其它变量并因此成为二价时,使用的术语为亚烷基、亚烯基和亚炔基。
“环烷基”指3-6个碳原子的饱和的碳环,同样“亚环烷基”指相应的二价环,其中与其它基团的连接点包括所有位置异构物。
“卤代基”指氟、氯、溴或碘游离基。
“芳基”指苯基、萘基、茚基、四氢萘基或2,3-二氢化茚基。
“亚苯基”指二价苯基,包括邻位、间位和对位取代。
其中在叙述中,例如所说的由取代基组独立选出的R、R1、R2和R3指R、R1、R2和R3为独立选出,并且在此R、R1、R2和R3在分子中反复变换出现一次以上,每一次出现为独立选择(例如如果R是-OR6,其中R6是氢,则R2可以是-OR6,其中R6是低级烷基)。那些本领域的技术人员应该认识到所述取代基的大小和性质将影响可以存在取代基数。
本发明的化合物具有至少一个不对称碳原子和其所有异构体,包括被认为是本发明一部分的式(I-XI)化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体和外消旋物(当它们存在时)。本发明包括d和1异构体(两者以纯的形式和以混合物的形式),包括外消旋混合物。使用常规技术可以制备异构体,通过任选纯的或任选富集的原料或通过分离式I-XI化合物的异构体制备。例如当双键存在时,异构体也可以包括几何异构体。
那些本领域的技术人员应该理解,对于一些式I-XI的化合物,一个异构体应该显示出比其它异构体强的药理活性。
具有氨基的本发明的化合物与有机和无机酸可以形成药学上可接受的盐。形成盐的合适的酸的例子有本领域技术人员已知的盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和其它矿物酸和羧酸。通过使游离碱形式与足够量的所需形成盐的酸接触制备盐。通过用合适的稀碱水溶液如稀碳酸氢钠水溶液处理盐,游离碱形式可以再生。有时所述游离碱形式与它相应的盐形式的某些物理特性不同,例如在极性溶液中的溶解度,但是对于本发明目的而言,这些盐与它的游离碱形式是相当的。
本发明的一些化合物是酸性的(例如那些具有羧基的化合物)。这 些化合物与无机和有机碱形成药学上可接受的盐。这些盐的实例是钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、金和银盐。也包括与药学上可接受的胺如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
本文所使用的“溶剂合物”指溶剂分子或离子与这些溶质(例如一种或多种式I-XI的化合物,式I-XI化合物的异构体或式I-XI化合物的前体药物)的分子或离子络合物。用作溶剂的非限定性实例包括极性、质子溶剂如水和/或醇(例如甲醇)。
本文所使用的“前体药物”指是药物前体的化合物,该化合物给予病人后在体内通过一些化学的或生理过程释放出药物(例如使前体药物成为生理性pH或通过酶反应转变为所需的药形式)。
优选式(I)的化合物是那些化合物,其中Ar1是苯基或R4-取代的苯基,更优选(4-R4)-取代的苯基。Ar2优选苯基或R4-取代的苯基,更优选(4-R4)-取代的苯基。Ar3优选R5-取代的苯基,更优选(4-R5)-取代的苯基。当Ar1是(4-R4)-取代的苯基时,R4优选是卤素。当Ar2和Ar3 分别是R4-和R5-取代的苯基时,R4优选是卤素或-OR6,R5优选是-OR6,其中R6是低级烷基或氢。特别优选的化合物是其中各Ar1和Ar2 是4-氟代苯基,Ar3是4-羟基苯基或4-甲氧基苯基。
X、Y和Z各优选-CH2-。R1和R3各优选氢。R和R2优选-OR6,其中R6是氢,或容易代谢为羟基的基团(例如如上所定义的-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7)。
m、n、p、q和r的总和优选是2、3或4,更优选是3。优选其中m、n和r分别为0,q是1,p是2的化合物。
也优选其中p、q和n各是0,r是1,m是2或3的式(I)的化合物。更优选其中m、n和r各是0,q是1,p是2,Z是-CH2-,R是-OR6的化合物,特别是当R6是氢时的化合物。
还更优选其中p、q和n各是0,r是1,m是2,X是-CH2-,R2 是-OR6的式(I)化合物,特别是当R6是氢时。
优选式(I)化合物中Ar1是苯基或R4-取代的苯基,Ar2是苯基或R4- 取代的苯基,Ar3是R5-取代的苯基的化合物。也优选其中Ar1是苯基或R4-取代的苯基,Ar2是苯基或R4-取代的苯基,Ar3是R5-取代的苯基,并且m、n、p、q和r的总和是2、3或4,更优选3的化合物。更优选的化合物是其中Ar1是苯基或R4-取代的苯基,Ar2是苯基或R4-取代的苯基,Ar3是R5-取代的苯基,并且m、n和r各是0,q是1,p是2,或者p、q和n各是0,r是1,m是2或3。
在优选的实施方案中,可用于本发明的组合物、治疗组合药和方法中的式(I)的甾醇抑制剂由以下式(II)代表(依泽替米贝):
或式(II)化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物,或式(II)化合物的前体药物,或式(II)化合物的盐或溶剂合物的前体药物。
可以通过本领域已知的各种方法如在美国专利号5,631,365、5,767,115、5,846,966、6,207,822、2001年3月28日申请的美国临时专利号60/279,288和PCT专利申请WO 93/02048(以上每一个结合到本文中作为参考)以及下述实施例所公开的方法制备式I的化合物。例如,可以通过由以下步骤组成的方法制备合适的式I化合物:
(a)用强碱处理式A或B的内酯:
其中R’和R2’分别是R和R2,或是被适当保护的羟基;Ar10是Ar1、被适当保护的羟基-取代的芳基或被适当保护的氨基-取代的芳基;以其余的参数如上对式I的定义,条件是在式B的内酯中,当n和r各是0时,p是1-4;
(b)使步骤(a)的产物与下式的亚胺反应
其中Ar20是Ar2,被适当保护的羟基-取代的芳基或被适当保护的氨基-取代的芳基;Ar30是Ar3,被适当保护的羟基-取代的芳基或被适当保护的氨基-取代的芳基;
(c)用酸猝灭所述反应;
(d)当存在时,任选自R’、R2’、Ar10、Ar20和Ar30除去保护基;和
(e)任选在R、R2、Ar1、Ar2和Ar3官能化羟基或氨基取代基。
使用以上所示内酯,得到如下式IA和IB的化合物:
其中参数如上所定义;和
其中参数如上所定义。
在本发明所述化合物、治疗组合药和方法中所使用的其它的甾醇吸收抑制剂由以下式(III)代表:
或式(III)化合物的异构体,或式(III)化合物或式(III)化合物的异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物,或式(III)化合物或式(III)化合物的异构体、盐或溶剂合物的前体药物,其中在式(III)中:
Ar1是R3-取代的芳基;
Ar2是R4-取代的芳基;
Ar3是R5-取代的芳基;
Y和Z独立选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-;
A选自-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-;
R1选自-OR6-、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7;R2选自氢、低级烷基和芳基;或R1和R2一起是=O;
q是1、2或3;
p是0、1、2、3或4;
R5是1-3个独立选自以下基团的取代基:-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2-低级烷基、-NR6SO2-芳基、 -CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2-烷基、S(O)0-2-芳基、O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、邻-卤代基、间-卤代基、邻-低级烷基、间-低级烷基、-(低级亚烷基)COOR6和-CH=CH-COOR6;
R3和R4独立为1-3个独立选自以下基团的取代基:R5、氢、对-低级烷基、芳基、-NO2、-CF3和对-卤代基;
R6、R7和R8独立选自氢、低级烷基、芳基和芳基取代的低级烷基;R9是低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基;
优选的式I化合物包括那些其中Ar1是R3-取代的苯基,特别是(4-R3)-取代的苯基;Ar2优选是R4-取代的苯基,特别是(4-R4)-取代的苯基;Ar3优选是R5-取代的苯基,特别是(4-R5)-取代的苯基的化合物。优选每一个Ar1、Ar2、Ar3是单取代。
Y和Z每一个优选是-CH2-。R2优选是氢。R1优选是-OR6,其中R6是氢,或者是容易代谢为羟基的基团(例如如上所定义的-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7)。也优选其中R1和R2一起为=O的化合物。
q和p的总和优选是1或2,更优选是1。优选的化合物是其中p是0和q是1的化合物。更优选的化合物是其中p是0,q是1,Y是-CH2-和R1是-OR6,特别是当R6是氢时的化合物。
另一组优选化合物是其中Ar1是R3-取代的苯基,Ar2是R4-取代的苯基和Ar3是R5-取代的苯基的化合物。
也优选其中Ar1是R3-取代的苯基,Ar2是R4-取代的苯基,Ar3是R5-取代的苯基,以及p和q的总和是1或2,更优选是1的化合物。更优选的化合物是其中Ar1是R3-取代的苯基,Ar2是R4-取代的苯基,Ar3是R5-取代的苯基,p是0和q是1的化合物。
A优选-O-。
R3优选-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2-烷基、S(O)0-2-芳基、NO2或卤代基。对于R3更优选的定义是卤代基,特别是氟或氯。
R4优选是氢、低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、COR6或卤代基,其中R6和R7优选独立是氢或低级烷基,以及R9优选是低级烷基。对于R4更优选的定义是氢或卤代基,特别是氟或氯。
R5优选是-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-(低级亚烷基)-COOR6或-CH=CH-COOR6,其中R6和R7优选独立是氢或低级烷基,R9优选是低级烷基。对于R5更优选的定义是-OR6、-(低级亚烷基)-COOR6或-CH=CH-COOR6,其中R6优选是氢或低级烷基。
制备式III化合物的方法是本领域技术人员已知的。合适方法的非限定性实例在美国专利号5,688,990中公开,该专利结合在本文中作为参考。
在另一实施方案中,用于本发明组合物、治疗组合药和方法中的甾醇吸收抑制剂由式(IV)代表:
或式(IV)化合物的异构体,或式(IV)化合物或式(IV)化合物的异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物,或式(IV)化合物或式(IV)化合物的异构体、盐或溶剂合物的前体药物,其中在上式(IV)中:
A选自R2-取代的杂环烷基,R2-取代的杂芳基,R2-取代的苯并稠合的杂环烷基以及R2-取代的苯并稠合的杂芳基;
Ar1是芳基或R3-取代的芳基;
Ar2是芳基或R4-取代的芳基;
Q是键或与β-丙内酰胺的3-位环碳原子形成螺环基团
R1选自:
-(CH2)q-,其中q是2-6,条件是当Q形成螺环时,q也可以是0或1;
-(CH2)e-G-(CH2)r-,其中G是-O-、-C(O)-、亚苯基、-NR8或-S(O)0-2,e是0-5和r是0-5,条件是e和r的总和是1-6;
-(C2-C6亚烯基)-;和
-(CH2)f-V-(CH2)g-,其中V是C3-C6亚环烷基,f是1-5,g是0-5,条件是f和g的总和是1-6;
R5选自:
R6和R7独立选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH=CH-和-C(C1-C6烷基)=CH-;或R5与相邻的R6一起,或R5与相邻的R7一起形成-CH=CH-或-CH=C(C1-C6烷基)-基团;
a和b独立是0、1、2或3,条件是两者并不都为0;条件是当R6是-CH=CH-或-C(C1-C6烷基)=CH-时,a是1;条件是当R7是-CH=CH-或-C(C1-C6烷基)=CH-时,b是1;条件是当a是2或3时,R6可以相同或者不相同;以及条件是当b是2或3时,R7可以相同或者不相同;
以及当Q是一个键时,R1也可以选自:
其中M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-;
X、Y和Z独立选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-和-C(二-(C1-C6)烷基);
R10和R12独立选自-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16和- O(CO)NR14R15;
R11和R13独立选自氢、(C1-C6)烷基和芳基;或R10和R11一起是=O,或R12和R13一起是=O;
d是1、2或3;
h是0、1、2、3或4;
s是0或1;t是0或1;m、n和p独立是0-4;条件是s和t至少一个是l,m、n、p、s和t的总和是1-6;条件是当p是0和t是1时,m、s和n的总和是1-5;条件是当p是0和s是1时,m、t和n的总和是1-5;
v是0或1;
j和k独立是1-5,条件是j、k和v的总和是1-5;
R
2是1-3个在环碳原子上的、选自以下基团的取代基:氢、(C
1-C
10)烷基、(C
2-C
10)链烯基、(C
2-C
10)炔基、(C
3-C
6)环烷基、(C
3-C
6)环烯基、R
17-取代的芳基、R
17-取代的苄基、R
17-取代的苄氧基、R
17-取代的芳氧基、卤代基、-NR
14R
15、NR
14R
15(C
1-C
6亚烷基)-、NR
14R
15C(O)(C
1-C
6亚烷基)-、-NHC(O)R
16、OH、C
1-C
6烷氧基、-OC(O)R
16、-COR
14、羟基(C
1-C
6)烷基、(C
1-C
6)烷氧基(C
1-C
6)烷基、NO
2、-S(O)
0-2R
16、-SO
2NR
14R
15和-(C
1-C
6亚烷基)COOR
14;当R
2是在杂环烷基环上的取代基时,R
2如上所定义,或是=O或是
当R2是在可取代的环氮原子上的取代基时,它是氢、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、羟基-(CH2)1-6CONR18R18、
其中J是-O-、-NH-、NR18-或-CH2-;
R3和R4独立选自1-3个独立选自以下基团的取代基:(C1-C6)烷 基、-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16、-O(CH2)1-5OR14、-O(CO)NR14R15、-NR14R15、-NR14(CO)R15、-NR14(CO)OR16、-NR14(CO)NR15R19、-NR14SO2R16、-COOR14、-CONR14R15、-COR14、-SO2NR14R15、S(O)0-2R16、-O(CH2)1-10-COOR14、-O(CH2)1-10CONR14R15、-(C1-C6亚烷基)COOR14、-CH=CH-COOR14、-CF3、-CN、-NO2和卤素;
R8是氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R14或-COOR14;
R9和R17独立是1-3个独立选自以下基团的基团:氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR14R15、OH和卤代基;
R14和R15独立选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和芳基取代的(C1-C6)烷基;
R16是(C1-C6)烷基、芳基或R17取代的芳基;
R18是氢或(C1-C6)烷基;和
R19是氢、羟基或(C1-C6)烷氧基。
用于以上式(IV)时,“A”优选是R2-取代的、含有1或2个氮原子的6-元杂环烷基环。优选杂环烷基环是哌啶基、哌嗪基和吗啉基。所述环“A”优选通过环氮原子连接到苯环上。优选R2取代基是氢和低级烷基。R19优选氢。
Ar2优选苯基或R4-苯基,特别是(4-R4)-取代的苯基。对于R4的优选定义是低级烷氧基,特别是甲氧基,和卤代基特别是氟。
Ar1优选苯基或R3-取代的苯基,特别是(4-R3)-取代的苯基。
对于可变数的-R1-Q-结合的几个优选定义是:
Q是键和R1是低级亚烷基,特别是亚丙基;
Q是如上所定义的螺环基团,其中优选R6和R7各是亚乙基和R5 是
Q是键和R1是 其中所述可变数选择为R1是-O-CH2-CH(OH)-;
Q是键和R
1是
其中所述可变数选择R
1 是-CH(OH)-(CH
2)
2-;
Q是键和R
1是
其中所述可变数选择R
1是-CH(OH)-CH
2-S(O)
0-2-。
制备式IV化合物的方法是本领域技术人员已知的。合适方法的非限定性实例在美国专利号5,656,624中公开,该专利结合在本文中作为参考。
在另一实施方案中,用于本发明组合物、治疗组合药和方法中的甾醇吸收抑制剂由式(V)代表:
或式(V)化合物的异构体,或式(V)化合物或式(V)化合物的异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物,或式(V)化合物或式(V)化合物的异构体、或盐或溶剂合物的前体药物,其中在上式(V)中:
Ar1是芳基,R10-取代的芳基或杂芳基;
Ar2是芳基或R4-取代的芳基;
Ar3是芳基或R5-取代的芳基;
X和Y独立选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-;
R是-OR6-、-O(CO)R6、-O(CO)OR9或-O(CO)NR6R7;R1是氢、低级烷基或芳基;或R和R1一起是=O;
q是0或1;
r是0、1或2;
m和n独立是0、1、2、3、4或5;条件是m、n和q的总和是1、2、3、4或5;
R4是1-5个独立选自以下基团的取代基:低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6和-CH=CH-COOR6;
R5是1-5个独立选自以下基团的取代基:-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2、卤素、-(低级亚烷基)COOR6和-CH=CH-COOR6;
R6、R7和R8独立选自氢、低级烷基、芳基和芳基取代的低级烷基;
R9是低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基;和
R10是1-5个独立选自以下基团的取代基:低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2和卤素。
在式V范围内,包括两个优选的结构。在式VA中,q是0,其余的可变数如上所定义,在式VB中,q是1,其余的可变数如上所定义。
R4、R5和R10各优选1-3个独立选自以上所列的取代基。优选式(V)的化合物,其中Ar1是苯基、R10-取代的苯基或噻吩基,特别是(4-R10)-取代的苯基或噻吩基。Ar2优选R4-取代的苯基,特别是(4-R4)-取代的苯基。Ar3优选苯基或R5-取代的苯基,特别是(4-R5)-取代的苯基。当Ar1是R10-取代的苯基时,R10优选是卤代基,特别是氟。当Ar2是R4-取代的苯基时,R4优选-OR6,特别是其中R6是氢或低级烷基。Ar3 是R5-取代的苯基时,R5优选是卤代基,特别是氟。特别优选式(V)的化合物,其中Ar1是苯基、4-氟代苯基或噻吩基,Ar2是4-(烷氧基或羟基)苯基和Ar3是苯基或4-氟代苯基。
X和Y各优选-CH2-。m、n和q的总和优选是2、3或4,更优选是2。当q是1时,n优选是1-5。
在每一个式(VA)和(VB)中对于X、Y、Ar1、Ar2和Ar3的优选是相同的。
在式(VA)的化合物中,m和n的总和优选是2、3或4,更优选是2。也优选其中m和n的总和是2和r是0或1的化合物。
在式(VB)的化合物中,m和n的总和优选是1、2或3,更优选是1。特别优选其中m是0和n是1的化合物。R1优选氢和R2优选-OR6,其中R6是氢或容易代谢为羟基的基团(例如以上所定义的-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7),或R和R1一起形成=O基团。
制备式V化合物的方法是本领域技术人员已知的。合适方法的非限定性实例在美国专利号5,624,920中公开,该专利结合在本文中作为参考。
在另一实施方案中,用于本发明组合物、治疗组合药和方法中的甾醇吸收抑制剂由式(VI)代表:
或式(VI)化合物的异构体,或式(VI)化合物或式(VI)化合物的异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物,或式(VI)化合物或式(VI)化合物的异构体、盐或溶剂合物的前体药物,其中在上式(VI)中:
R1是
R2和R3独立选自:-CH2-、-CH(低级烷基)-、-C(二-低级烷基)-、-CH=CH-和-C(低级烷基)=CH-;或R1与相邻的R2一起、或R1与相邻的R3一起形成-CH=CH-或-CH=C(低级烷基)-基团;
u和v独立是0、1、2或3,条件是两者并不都为0;条件是当R2是-CH=CH-或-C(低级烷基)=CH-时,v是1;条件是当R3是-CH=CH-或-C(低级烷基)=CH-时,u是1;条件是当v是2或3时,R2可以相同或者不相同;以及条件是当u是2或3时,R3可以相同或者不相同;
R4选自B-(CH2)mC(O)-,其中m是0、1、2、3、4或5;B-(CH2)q-,其中q是0、1、2、3、4、5或6;B-(CH2)e-Z-(CH2)r-,其中Z是-O-、-C(O)-,亚苯基、-N(R8)-或-S(O)0-2-,e是0、1、2、3、4或5,r是0、1、2、3、4或5,条件是e和r的总和是0、1、2、3、4、5或6;B-(C2-C6 亚烯基)-;B-(C4-C6亚链二烯基)-;B-(CH2)t-Z-(C2-C6亚烯基)-,其中Z如上所定义,其中t是0、1、2或3,条件是在亚烯基链中t和碳原子数的总和是2、3、4、5或6;B-(CH2)f-V-(CH2)g-,其中V是C3-C6 亚环烷基,f是1、2、3、4或5,g是0、1、2、3、4或5,条件是f和g的总和是1、2、3、4、5或6;B-(CH2)t-V-(C2-C6亚烯基)-或B-(C2-C6 亚烯基)-V-(CH2)t-,其中V和t如上所定义,条件是在亚烯基链中t和碳原子数的总和是2、3、4、5或6;B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-,其中Z和V如上所定义,a、b和d独立是0、1、2、3、4、5或6,条件是a、b和d的总和是0、1、2、3、4、5、或6;或T-(CH2)s-,其中T是具有3-6个碳原子的环烷基,s是0、1、2、3、4、5或6;或者
B选自2,3-二氢化茚基、茚基、萘基、四氢萘基、杂芳基或W-取代的杂芳基,其中杂芳基选自吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、噁唑基和呋喃基以及其含氮的杂芳基、N-氧化物,或
W是1-3个独立选自下列基团的取代基:用于在环碳原子上进行取代的低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、(低级烷氧基亚氨基)-低级烷基、低级链烷二酰基、低级烷基低级链烷二酰基、烯丙氧基、-CF
3、-OCF
3、苄基、R
7-苄基、苄氧基、R
7-苄氧基、苯氧基、R
7-苯氧基、二氧戊环基、NO
2、-N(R
8)(R
9)、N(R
8)(R
9)-低级亚烷基、N(R
8)(R
9)-低级亚烷基氧基、OH、卤代基、-CN、-N
3、-NHC(O)OR
10、NHC(O)R
10、R
11O
2SNH-、(R
11O
2S)
2N-、-S(O)
2NH
2、-S(O)
0-2R
8、叔丁基二甲基-甲硅氧基甲基、-C(O)R
12、-COOR
19、-CON(R
8)(R
9)、-CH=CHC(O)R
12、-低级亚烷基-C(O)R
12、R
10C(O)(低级亚烷基氧基)-、N(R
8)(R
9)C(O)(低级亚烷基氧基)-和
以及在被取代的杂芳环氮原子上的取代基(当 存在取代基时),它们选自低级烷基、低级烷氧基、-C(O)OR
10、-C(O)R
10、OH、N(R
8)(R
9)-低级亚烷基、N(R
8)(R
9)-低级亚烷基氧基、-S(O)
2NH
2和2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基;
R7是1-3个独立选自低级烷基、低级烷氧基、-COOH、NO2、-N(R8)(R9)、OH和卤代基的基团;
R8和R9独立选自H或低级烷基;
R10选自低级烷基、苯基、R7-苯基、苄基或R7-苄基;
R11选自OH、低级烷基、苯基、苄基、R7-苯基或R7-苄基;
R
12选自H、OH、烷氧基、苯氧基、苄氧基、
-N(R
8)(R
9)、低级烷基、苯基或R7-苯基;
R13选自-O-、-CH2-、-NH-、-N(低级烷基)-或-NC(O)R19;
R15、R16和R17独立选自H和对于W定义的基团;或者R15是氢,R16和R17与它们所连接的相邻碳原子一起形成二氧戊环基的环;
R19是H、低级烷基、苯基或苯基低级烷基;和
R20和R21独立选自苯基、W取代的苯基、萘基、W-取代的萘基、2,3-二氢化茚基、茚基、四氢萘基、苯并间二氧杂环戊烯基、杂芳基、W-取代的杂芳基、苯并稠合的杂芳基、W-取代的苯并稠合的杂芳基和环丙基,其中杂芳基如上所定义。
一组优选的式VI化合物是其中R21选自以下基团的化合物:苯基、W-取代的苯基、2,3-二氢化茚基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、四氢萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基或环丙基,
其中W是低级烷基、低级烷氧基、OH、卤代基、N(R8)(R9)、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、NO2、-CN、-N3、-SH、-S(O)0-2(低级烷基)、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-COR12、苯氧基、苄氧基、OCF3、-CH=C(O)R12或叔丁基二甲基甲硅烷基氧基,其中R8、R9、R10、R12 和R19如对式IV所定义。当W是2或3个取代基时,所述取代基可以相同或不相同。
另一组优选的式V化合物是其中R20为苯基或W-取代的苯基的化合物,其中W的优选意义如以上对于R21的优选定义。
更优选是式VI的化合物,其中R20是苯基或W-取代的苯基,R21 是苯基、W-取代的苯基、2,3-二氢化茚基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、四氢萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基或环丙基;W是低级烷基、低级烷氧基、OH、卤代基、N(R8)(R9)、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、NO2、-CN、-N3、-SH、-S(O)0-2(低级烷基)、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-COR12、苯氧基、苄氧基、-CH=CHC(O)R12、OCF3、或叔丁基二甲基甲硅烷氧基,其中当W是2或3个取代基时,所述取代基可以相同或不相同,其中R8、R9、R10 R12和R19如对式VI所定义。
也优选是式VI的化合物,其中R1是
另一组优选的式VI化合物是其中R2和R3各是-CH2-,u和v的总和是2、3或4的化合物,同时u=v=2为更优选。
R
4优选是B-(CH
2)
q-或B-(CH
2)
e-Z-(CH
2)
r-,其中B、Z、q、e和r如上所定义。B优选是
其中R
16和R
17各是氢并且其中R
15优选是H、OH、低级烷氧基,特别是甲氧基或卤代基,特别是氯。
优选Z是-O-,e是0,r是0。
优选q是0-2。
R20优选是苯基或W-取代的苯基。
对于R20的优选的W-取代基是低级烷氧基,特别是甲氧基和乙氧基、OH和-C(O)R12,其中R12优选低级烷氧基。
优选的R21选自苯基、低级烷氧基-取代的苯基和F-苯基。
特别优选是式VI的化合物,其中R
1是
R
2 和R
3各是-CH
2-、u=v=2,R
4是B-(CH
2)
q-,其中B是苯基或由低级烷氧基或氯取代的苯基,q是0-2,R
20是苯基、OH-苯基、低级烷氧基-取代的苯基或低级烷氧基羰基-取代的苯基,R
21是苯基、低级烷氧基-取代的苯基或F-苯基。
制备式VI化合物的方法是本领域技术人员已知的。合适方法的非限定性实例在美国专利号5,698,548中公开,该专利结合在本文中作为参考。
在另一实施方案中,用于本发明组合物、治疗组合药和方法中的甾醇吸收抑制剂由式(VII)代表:
或式(VII)化合物的异构体,或式(VII)化合物或式(VII)化合物的异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物,或式(VII)化合物或式(VII)化合物的异构体、盐或溶剂合物的前体药物,其中在上式(VII)中:
A是-CH=CH、-C≡C-或-(CH2)p,其中p是0、1或2;
B是
E是C10-C20烷基或-C(O)-(C9-C19)-烷基,其中所述烷基为直链或支链、饱和或含一个或更多个双键;
R是氢、C1-C15烷基、直链或支链、饱和或含有一个或更多个双键,或B-(CH2)r,其中r是0、1、2或3;
R1、R2和R3独立选自氢、低级烷基、低级烷氧基、羧基、NO2、 NH2、OH、卤代基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、-NHC(O)OR5、R6O2SNH-和-S(O)2NH2;
R4是
其中n是0、1、2或3;
R5是低级烷基;和
R6是OH、低级烷基、苯基、苄基或取代的苯基,其中所述取代基是1-3个独立选自低级烷基、低级烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、卤代基、低级烷基氨基和二低级烷基氨基的基团。
优选的式(VII)化合物是那些其中R是氢、甲基、乙基、苯基或苯基丙基的化合物。另一组优选的式(VII)化合物是其中R4为对-甲氧基苯基或2,4,6-三甲氧基苯基的化合物。再另一组优选的式(VII)化合物是其中A为亚乙基或键的化合物。再还有一组优选的式(VII)化合物是其中E为癸基、油酰基或7-Z-十六碳烯基的化合物。优选R1、R2和R3各是氢。
更优选的式(VII)化合物是那些其中R是氢、甲基、乙基、苯基或苯基丙基的化合物。R4是对-甲氧基苯基或2,4,6-三甲氧基苯基;A是亚乙基或键;E是癸基、油酰基或7-Z-十六碳烯基。优选R1、R2 和R3各是氢。
一种优选的式(VII)化合物是其中E是癸基、R是氢、B-A是苯基和R4是对-甲氧基苯基的化合物。
在另一个实施方案中,在本发明组合物和方法中所使用的甾醇吸收抑制剂由式(VIII)代表:
或式(VIII)化合物的异构体,或式(VIII)化合物的或式(VIII)化合物异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物,或式(VIII)化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物,其中在以上式(VIII)中:
R26是H或OG1;
G和G1独立选自
R、Ra和Rb独立选自H、-OH、卤代基、-NH2、叠氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基或-W-R30;
W独立选自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-;
R2和R6独立选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基;
R3、R4、R5、R7、R3a和R4a独立选自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基和-C(O)芳基;
R30选自R32-取代的T、R32-取代的-T-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C2-C4)链烯基、R32-取代的-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C3-C7)环烷基和R32-取代的-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基;
R31选自H和(C1-C4)烷基;
T选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基;
R32独立选自1-3个独立选自下列的基团:卤代基、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亚甲二氧基、氧代基、(C1-C4)烷基硫烷基、(C1-C4)烷基亚硫酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、-N(CH3)2-、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基;或者R32是共价键,R31与其所连接的氮原子和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基,或(C1-C4)烷氧基羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基;
Ar1是芳基或R10-取代的芳基;
Ar2是芳基或R11-取代的芳基;
Q是键,或者与β-丙内酰胺3-位环碳原子一起形成螺环基团
R1选自
-(CH2)q-,其中q是2-6,条件是当Q形成螺环时,q也可以是0或1;
-(CH2)e-E-(CH2)r-,其中E是-O-、-C(O)-、亚苯基、-NR22或-S(O)0-2,e是0-5和r是0-5,条件是e和r的总和是1-6;
-(C2-C6)亚烯基-;和
-(CH2)f-V-(CH2)g-,其中V是C3-C6亚环烷基,f是1-5和g是0-5,条件是f和g的总和是1-6;
R12是
R13和R14独立选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH=CH-和C(C1-C6烷基)=CH-;或者R12与相邻的R13与一起、或者R12与相邻的R14一起形成-CH=CH-或-CH=C(C1-C6烷基)-基团;
a和b独立是0、1、2或3,条件是两者并不都为0;
条件是当R13是-CH=CH-或C(C1-C6烷基)=CH-时,a是1;
条件是当R14是-CH=CH-或C(C1-C6烷基)=CH-时,b是1;
条件是当a是2或3时,R13可以相同或不相同;和
条件是当b是2或3时,R14可以相同或不相同;
以及当Q是键时,R1也可以是
M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-;
X、Y和Z独立选自-CH2-、-CH(C1-C6)烷基-和C(二-(C1-C6)烷基);
R10和R11独立选自1-3个独立选自以下的基团:(C1-C6)烷基、-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21、-O(CH2)1-5OR19、-O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10COOR19、-O(CH2)1-10CONR19R20、-(C1-C6亚烷基)-COOR19、-CH=CH-COOR19、-CF3、-CN、-NO2和卤素;
R15和R17独立选自-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21和O(CO)NR19R20;
R16和R18独立选自H、(C1-C6)烷基和芳基;或者R15和R16一起是=O,或者R17和R18一起是=O;
d是1、2或3;
h是0、1、2、3或4;
s是0或1;t是0或1;m、n和p独立是0-4;条件是s和t至少一个是l,m、n、p、s和t的总和是1-6;条件是当p是0,t是1时,m、s和n的总和是1-5;条件是当p是0,s是1时,m、t和n的总和是1-5;
v是0或1;
j和k独立是1-5,条件是j、k和v的总和是1-5;
以及当Q是键,R1是 时,Ar1也可以是吡啶基、异噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基;
R19和R20独立选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基;
R21是(C1-C6)烷基、芳基或R24-取代的芳基;
R22是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-COOR19;
R23和R24独立是1-3个独立选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和卤代基的基团;和
R25是H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
Ar2优选苯基或R11-苯基,特别是(4-R11)-取代的苯基。对于R11 的优选的定义是低级烷氧基,特别是甲氧基和卤代基,特别是氟。
Ar1优选苯基或R10-取代的苯基,特别是(4-R10)-取代的苯基。优选的R10是卤代基,更优选氟。
以下是对于可变量-R1-Q-结合的一些优选定义:
Q是键和R1是低级亚烷基,优选亚丙基;
Q是如上所定义的螺环基团,其中优选R
13和R
14各是亚乙基,R
12是
或
R
1是-(CH
2)
q,其中q是0-6;
Q是键,R
1是
其中可变量选为R
1是-O-CH
2-CH(OH)-;
Q是键,R
1是
其中可变量选为R
1是-CH(OH)-(CH
2)
2-;和
Q是键,R
1是
其中可变量选为R
1是-CH(OH)-CH
2-S(O)
0-2-
因此,式(VIII)的优选的化合物是其中G和G1如上所定义且其余可变量具有以下定义的化合物:
Ar1是苯基或R10-取代的苯基,其中R10是卤代基;
Ar2是苯基或R11-苯基,其中R11是1-3个独立选自C1-C6烷氧基和卤代基的取代基;
Q是键,R
1是低级亚烷基;Q与β-丙内酰胺的3-位环碳原子形成
其中优选R
13和R
14各是亚乙基以及a和b各是1,其中R
12是
或
Q是键和R
1是-O-CH
2-CH(OH)-;Q是键和R
1是-CH(OH)-(CH
2)
2-;或Q是键和R
1是-CH(OH)-CH
2-S(O)
0-2-。
对于下式的G和G1基团优选的可变量如下:
R2、R3、R4、R5、R6和R7独立选自H、(C1-C6)烷基、苄基和乙酰基。
对于下式的G和G1基团优选的可变量如下:
R3、R3a、R4和R4a选自H、(C1-C6)烷基、苄基和乙酰基。
R、Ra和Rb独立选自H、-OH、卤代基、-NH2、叠氮基、(C1-C6) 烷氧基(C1-C6)烷氧基和-W-R30,
其中W是-O-C(O)-或-O-C(O)-NR31-,R31是H,R30是(C1-C6)烷基,-C(O)-(C1-C4)烷氧基-(C1-C6)烷基,T、T-(C1-C6)烷基,或T或T-(C1-C6)烷基,其中T由一个或两个卤代基或(C1-C6)烷基取代。
优选的R30取代基选自:2-氟代苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氯苯基、2-甲基苯基、2-噻吩基甲基、2-甲氧基-羰基乙基、噻唑-2-基-甲基、2-呋喃基、2-甲氧基羰基丁基和苯基。
对于R、Ra和Rb优选组合如下:
1)R、Ra和Rb独立是-OH或-O-C(O)-NH-R30,特别是其中Ra是-OH以及R和Rb是-O-C(O)-NH-R30,R30选自以上所定义的优选的取代基,或者其中R和Ra各是-OH,Rb是-O-C(O)-NH-R30,其中R30是2-氟代苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氯苯基;
2)Ra是-OH、卤代基、叠氮基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基,Rb 是H、卤代基、叠氮基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基,R是-O-C(O)-NH-R30,特别是其中Ra是-OH,Rb是H,R30是2-氟代苯基的化合物;
3)R、Ra和Rb独立是-OH或-O-C(O)-NH-R30,R30是(C1-C6)烷基、T或者由一个或两个卤代基或(C1-C6)烷基取代的T,特别是其中R是-OH以及Ra和Rb是-O-C(O)-R30的化合物,其中R30是2-呋喃基;和
4)R、Ra和Rb独立是-OH或卤代基。三类其它的优选化合物是那些其中C1’端氧基是β,其中C2’端氧基是β,以及其中R基团是α的化合物。G和G1优选选自:
其中Ac是乙酰基,Ph是苯基。
优选R26是H或OH,更优选是H。-O-G取代基优选在其所连接苯环的4-位。
在另一个实施方案中,在本发明组合物和方法中所使用的甾醇吸收抑制剂由以下式(IX)代表:
或式(IX)化合物的异构体,或式(IX)化合物的或式(IX)化合物异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物,或式(IX)化合物或式(IX)化合物的异构体、盐或溶剂合物的前体药物,其中在以上式(IX)中:
R26选自以下基团:
a)OH;
b)OCH3;
c)氟;
d)氯;
R1选自
R、Ra和Rb独立选自H、-OH、卤代基、-NH2、叠氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基和-W-R30;
W独立选自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-;
R2和R6独立选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基;
R3、R4、R5、R7、R3a和R4a独立选自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基;
R30独立选自R32-取代的T、R32-取代的-T-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C2-C4)链烯基、R32-取代的-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C3-C7)环烷基和R32-取代的-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基;
R31独立选自H和(C1-C4)烷基;
T独立选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基;
R32独立选自1-3个独立选自以下的取代基:H、卤代基、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亚甲二氧基、氧代基、(C1-C4)烷基硫烷基、(C1-C4)烷基亚硫酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、-N(CH3)2-、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基的基团;或者R32是共价键,R31与其所连接的氮原子和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基,或(C1-C4)烷氧基羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基;
Ar1是芳基或R10-取代的芳基;
Ar2是芳基或R11-取代的芳基;
Q是-(CH
2)
q-,其中q是2-6,或者与β-丙内酰胺的3-位环碳原子一起形成螺环基团
R12是
R13和R14独立选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH=CH-和C(C1-C6烷基)=CH-;或者R12与相邻的R13一起、或者R12 与相邻的R14一起形成-CH=CH-或-CH=C(C1-C6烷基)-;
a和b独立是0、1、2或3,条件是两者并不都为0;条件是当R13是-CH=CH-或C(C1-C6烷基)=CH-时,a是1;条件是当R14是- CH=CH-或C(C1-C6烷基)=CH-时,b是1;条件是当a是2或3时,R13可以相同或不相同;和条件是当b是2或3时,R14可以相同或不相同;
R10和R11独立选自1-3个独立选自以下基团的取代基:(C1-C6)烷基、-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21、-O(CH2)1-5OR19、-O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10COOR19、-O(CH2)1-10CONR19R20、-(C1-C6亚烷基)-COOR19、-CH=CH-COOR19、-CF3、-CN、-NO2和卤素;
Ar1也可以是吡啶基、异噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基;
R19和R20独立选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基;
R21是(C1-C6)烷基、芳基或R24-取代的芳基;
R22是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-COOR19;
R23和R24独立为1-3个独立选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和卤代基的基团;和
R25是H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
Ar2优选苯基或R11-苯基,特别是(4-R11)-取代的苯基。对于R11 的优选的定义是低级烷氧基,特别是甲氧基和卤代基,特别是氟。
Ar1优选苯基或R10-取代的苯基,特别是(4-R10)-取代的苯基。对R10优选的定义是卤代基,特别是氟。
优选Q是低级烷基或如上所定义的螺环基团,其中优选R
13和R
14 各是亚乙基,R
12是
因此式IX的优选化合物是其中R1是如上所定义且其中剩余可变量具有以下定义的化合物:
Ar1是苯基或R10-取代的苯基,其中R10是卤代基;
Ar2是苯基或R11-苯基,其中R11是1-3个独立选自C1-C6烷氧基 和卤代基的取代基;
Q是低级烷基(即C-1到C-2),同时优选Q=C-2,或Q与β-丙内酰胺的3-位环碳原子形成基团
其中优选R
13和R
14各是亚乙基以及a和b各是1,其中R
12是
对于下式的R1基团优选的可变量如下:
R2、R3、R4、R5、R6和R7独立选自H、(C1-C6)烷基、苄基和乙酰基。
对于下式的R1基团优选的可变量如下:
R3、R3a、R4和R4a选自H、(C1-C6)烷基、苄基和乙酰基。
R、Ra和Rb独立选自H、-OH、卤代基、-NH2、叠氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基和-W-R30,其中W是-O-C(O)-或-O-C(O)-NR31,R31是H,R30是(C1-C6)烷基,-C(O)-(C1-C4)烷氧基-(C1-C6)烷基,T、T-(C1-C6)烷基,或T或T-(C1-C6)烷基,其中T由一个或两个卤代基或(C1-C6)烷基取代。
优选的R30取代基为2-氟代苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氯苯基、2-甲基苯基、2-噻吩基甲基、2-甲氧基-羰基乙基、噻唑-2-基-甲基、2-呋喃基、2-甲氧基羰基丁基和苯基。
对于R、Ra和Rb优选组合如下:
1)R、Ra和Rb独立是-OH或-O-C(O)-NH-R30,特别是其中Ra是- OH以及R和Rb是-O-C(O)-NH-R30,R30选自以上所定义的优选的取代基,或者其中R和Ra是-OH,Rb是-O-C(O)-NH-R30,其中R30是2-氟代苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氯苯基;
2)Ra是-OH、卤代基、叠氮基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基,Rb 是H、卤代基、叠氮基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基,R是-O-C(O)-NH-R30,特别是其中Ra是-OH,Rb是H,R30是2-氟代苯基的化合物;
3)R、Ra和Rb独立是-OH或-O-C(O)-R30,R30是(C1-C6)烷基、T或者由一个或两个卤代基或(C1-C6)烷基取代的T,特别是其中R是-OH以及Ra和Rb是-O-C(O)-R30的化合物,其中R30是2-呋喃基;和
4)R、Ra和Rb独立是-OH或卤代基。三类另外的优选化合物是那些其中C1’端氧基是β,其中C2’端氧基是β,以及其中R基团是的化合物。
优选R1选自:
其中Ac是乙酰基,Ph是苯基。
本发明使用的化合物的实例是由式X代表的化合物:
其中R1如上所定义,或式(X)化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物,或式(X)化合物的前体药物或式(X)化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物的前体药物。
更优选的化合物是由式XI代表的化合物:
或式(XI)化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物,或式(XI)化合物的前体药物或式(XI)化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物的前体药物。
在另一实施方案中,所提供的如上所述的组合物、药用组合物、治疗组合药、药剂盒和治疗方法包括:(a)至少一种过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂;和(b)至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物,或至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的异构体,或至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物,或至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物,或至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的前体药物或至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的异构体、盐或溶剂合物的前体药物,其中第一剂量和第二剂量的总量(无论是同时给药还是连续给药)组成对于治疗或预防血管疾病、糖尿病、肥胖症或降低哺乳动物血浆内甾醇浓度的治疗有效量。
合适的取代的β-丙内酰胺化合物或取代的β-内酰胺化合物可以选自任何上述式I-XI中的化合物。其它有用的取代的β-丙内酰胺化合物包括在美国专利号4,983,597中公开的N-磺酰基-2-丙内酰胺和在Ram等Indian J.Chem.Sect.B.29B,12(1990),第1134-7页中公开的4- (2-氧代氮杂环丁烯-4-基)苯氧基-链烷酸乙酯,以上所述文献结合在本文中作为参考。
式I-XI的化合物可以通过已知的方法制备,包括以上所述的方法以及例如WO 93/02048所述制备其中-R1-Q-是亚烷基、亚烯基或由杂原子间断的亚烷基、亚苯基或亚环烷基的化合物;WO 94/17038所述制备其中Q是螺环基团的化合物;WO 95/08532所述制备其中-R1-Q-是羟基-取代的亚烷基的化合物;PCT/US95/03196所述其中-R1-Q-是通过-O-或S(O)0-2基团连接到Ar1部分的羟基-取代的亚烷基的化合物;以及1995年6月5日提交的美国专利顺序号08/463,619所述制备其中-R1-Q-是通过-S(O)0-2基团连接到β-丙内酰胺环的羟基取代的亚烷基的化合物。
甾醇吸收抑制剂的日剂量可以为每天大约0.1-1000mg,优选大约0.25-50mg/天,更优选为每天大约10mg,以单一剂量或以2-4分剂量给予。然而确切的剂量由临床治疗医生决定并根据所给予化合物的性质、病人的年龄、体重、状态和反应而定。
对于给予以上所述化合物的药学上可接受的盐,以上所指的重量为所述由所述盐衍生的治疗化合物的酸当量或碱当量的重量。
在本发明的一个实施方案中,所述化合物或治疗组合药还可以包括一种或多种药理上的或治疗性的试剂或药物如以下所述的胆固醇生物合成抑制剂和/或脂质-降低剂。
在另一实施方案中,所述组合物或治疗还可以包括与以上所述过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂和甾醇吸收抑制剂随同给药或联合给药的一种或多种胆固醇生物合成抑制剂。
在本发明组合物、治疗组合药和方法中所使用的胆固醇生物合成抑制剂的非限定实例包括HMG CoA还原酶的竞争性抑制剂(是胆固醇生物合成的限速步骤)、角鲨烯合成抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂和它们的混合物。合适的HMG CoA还原酶抑制剂的非限定实例包括他汀类如洛伐他汀(例如
其从Merck &Co购买得到)、 普伐他汀(例如
其从Bristol Meyers Squibb购买得到)、氟伐他汀、辛伐他汀(例如
其从Merck & Co购买得到)、阿托伐他汀、西立伐他汀、CI-981、rivastatin(7-(4-氟代苯基)-2,6-二异丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基)-3,5-二羟基-6-庚酸钠、罗苏伐他汀、匹伐他汀(例如日本Negma Kowa的NK-104);HMG CoA合成抑制剂例如L-659,699((E,E)-11-[3’R-(羟基-甲基)-4’-氧代-2’R-氧杂环丁烷基]-3,5,7R-三甲基-2,4-十一碳二烯酸);角鲨烯合成抑制剂例如角鲨抑素1;角鲨烯环氧酶抑制剂例如NB-598((E)-N-乙基-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-基炔基(nyl))-3-[(3,3’-二噻吩-5-基)甲氧基]-苯-甲胺盐酸盐)和其它甾醇生物合成抑制剂如DMP-565。优选的HMG CoA还原酶抑制剂包括洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。最优选的HMG CoA还原酶抑制剂是辛伐他汀。
一般来说,胆固醇生物合成抑制剂的总日剂量可以为每天大约0.1-160mg,优选大约0.2-80mg/天,以单一剂量或2-3分剂量给药。
在另一优选实施方案中,所述组合物或治疗包括与一种或多种过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂和一种或多种胆固醇生物合成抑制剂并用的式(II)化合物。在所述实施例中,优选过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂是选自吉非贝齐、氯贝丁酯和/或非诺贝特的贝酸衍生物。优选胆固醇生物合成抑制剂包括一种或多种HMG CoA还原酶抑制剂,例如洛伐他汀、普伐他汀和/或辛伐他汀。更优选所述组合物或治疗包括与辛伐他汀和吉非贝齐或非诺贝特并用的式(II)化合物。
在另一个备选实施方案中,本发明的组合物、治疗组合药或方法还可以包括与以上所述PPAR活化剂和甾醇吸收抑制剂随同给药或联合给药的一种或多种胆汁酸鳌合剂(不溶解的阴离子交换树脂)。
胆汁酸鳌合剂在肠中结合胆汁酸,阻断胆汁酸的肠肝循环并且导致粪便排出物中的类固醇增加。胆汁酸鳌合剂的使用合乎要求是因为它们作用的非-系统方式。胆汁酸鳌合剂可以降低肝内胆固醇并促 进脱辅基B/E(LDL)受体的合成,所述受体从血浆中结合LDL进一步减少血中胆固醇的水平。
合适的胆汁酸鳌合剂的非限定实例包括考来烯胺(含有可结合胆汁酸的季铵阳离子基团的苯乙烯-二乙烯苯共聚物,例如
或
考来烯胺,其可以从Bristol-Myers Squibb购买得到)、考来替泊(二亚乙基三胺和1-氯代-2,3-环氧丙烷的共聚物,例如
片剂,其可以从Pharmacia购买得到)、盐酸考来维仑(例如
片剂,(与表氯醇交联并被1-溴代癸烷烷基化的(聚(烯丙胺盐酸盐)和(6-溴代己基)-三甲基溴化铵),其可以从Sankyo购买得到)、水溶性衍生物例如3,3-ioene、N-(环烷基)烷基胺和聚氨葡糖、非溶性季铵化聚苯乙烯、皂草苷类和它们的混合物。其它有用的胆汁酸鳌合剂如在PCT专利申请号WO 97/11345和WO 98/57652以及美国专利号3,692,895和5,703,188中所公开的物质,以上所述文献结合在本文中作为参考。合适的无机胆固醇鳌合剂包括碱式水杨酸铋加蒙脱石粘土、氢氧化铝和碳酸钙抗酸剂。
通常,胆汁酸鳌合剂的总日剂量可以为大约每天1-50g,优选每天大约为2-16g,以单一剂量或2-4分剂量给药。
在另一备选实施方案中,本发明的组合物或治疗还可以包括与以上所述过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂和甾醇吸收抑制剂随同给药或联合给药的一种或多种回肠胆汁酸转运(“IBAT”)抑制剂(或顶端钠-共-依赖胆汁酸转运(“ASBT”)抑制剂)。所述IBAT抑制剂可以抑制胆汁酸转运以降低LDL胆固醇水平。合适的IBAT抑制剂的非限定性实例包括苯并噻氮
类(benzothiepine)例如在PCT专利申请WO00/38727(其结合在本文中作为参考)中所公开的含有2,3,4,5-四氢-1-苯并噻氮
1,1-二氧化物结构的治疗化合物。
通常,IBAT抑制剂的总日剂量可以为大约每天0.01-1000mg,优选每天大约为0.1-50mg,以单一剂量或2-4分剂量给药给药。
在另一备选实施方案中,本发明的组合物或治疗还可以包括与以 上所述过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂和甾醇吸收抑制剂随同给药或联合给药的烟酸(维生素PP)和/或其衍生物。
此文所使用的“烟酸衍生物”指含有吡啶-3-羧酸酯结构或吡嗪-2-羧酸酯结构的化合物,包括酸形式、盐、酯、两性离子和互变体,可购买得到。烟酸衍生物的实例包括戊四烟酯、尼可呋糖和阿西莫司(5-甲基吡嗪-2-羧酸4-氧化物)。烟酸及其衍生物抑制VLDL及其代谢物LDL的肝生产并增加HDL和脱辅基A-1水平。合适的烟酸产物的实例是
(烟酸延长释放片剂),它可以从Kos购买得到。
通常,烟酸或其衍生物的总日剂量可以为大约每天500-10,000mg,优选大约1000-8000mg/天,更优选大约3000-6000mg/天,以单一剂量或分剂量给药。
在另一备选实施方案中,本发明的组合物或治疗还可以包括与以上所述过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂和甾醇吸收抑制剂随同给药或联合给药的一种或多种酰基辅酶A:胆固醇邻酰基转移酶(“ACAT”)抑制剂,该抑制剂可以降低LDL和VLDL水平。ACAT是一种负责酯化过剩细胞内胆固醇的酶,可以减少胆固醇酯化产物VLDL的合成和含有脱辅基B-100的脂蛋白的过度生成。
有效的ACAT抑制剂的非限定实例包括阿伐麦布([[2,4,6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]氨基磺酸,2,6-双(1-甲基乙基)苯基酯,以前称为CI-1011)、HL-004、来西贝特(DuP-128)和CL-277082(N-(2,4-二氟苯基)-N-[[4-(2,2-二甲基丙基)苯基]甲基]-N-庚基脲)。参见P.Chang等,“Curreent,New and Future Treatments in Dyslipidaemia andAtherosclerosis”Drugs 2000 Jul;60(1);55-93,其结合到本文中作为参考。
通常,ACAT抑制剂的总日剂量可以为大约0.1-1000mg/天,以单一剂量或2-4分剂量给药。
在另一备选实施方案中,本发明的组合物或治疗还可以包括与以 上所述过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂和甾醇吸收抑制剂随同给药或联合给药的一种或多种胆固醇酯转移蛋白(“CETP”)抑制剂。CETP负责带有HDL和存在于VLDL中的甘油三酯的胆固醇酯的交换或转移。
合适的CETP抑制剂的非限定实例有在PCT专利申请号WO00/38721和美国专利号6,147,090中公开的抑制剂,所述文献结合在本文中作为参考。胰胆固醇酯水解酶(pCEH)抑制剂如WAY-121898也可以与以上所述过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂和甾醇吸收抑制剂随同给药或联合给药。
通常,CETP抑制剂的总日剂量可以为大约0.01-1000mg/天,优选为约0.5-20mg/kg体重/天,以单一剂量或分剂量给药。
在另一备选实施方案中,本发明的组合物或治疗还可以包括与以上所述过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂和甾醇吸收抑制剂随同给药或联合给药的普罗布考或其衍生物(例如美国专利号6,121,319和6,147,250中公开AGI-1067和其衍生物),所述药物可以降低LDL水平。
通常,普罗布考或其衍生物的总日剂量可以为大约10-2000mg/天,优选为500-1500mg/天,以单一剂量或2-4分剂量给药。
在另一备选实施方案中,本发明的组合物或治疗还可以包括与以上所述过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂和甾醇吸收抑制剂随同给药或联合给药的低密度脂蛋白(LDL)受体活化剂。合适的LDL-受体活化剂的非限定性实例包括HOE-402,一种直接刺激LDL受体活性的咪唑烷基-嘧啶衍生物。参见M.Huettinger等,“由LDL受体刺激途径介导的HOE-402促血清脂质减少活性”,Arterioscler.Thromb.1993;13:1005-12。
通常,LDL-受体活化剂的总日剂量可以为大约1-1000mg/天,以单一剂量或2-4分剂量给药。
在另一备选实施方案中,本发明的组合物或治疗还可以包括与以 上所述过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂和甾醇吸收抑制剂随同给药或联合给药的鱼油,所述鱼油含有ω-3脂肪酸(3-PUFA),其可以降低VLDL和甘油三酯水平。通常,鱼油或ω-3脂肪酸的总日剂量可以为大约1-30克/天,以单一剂量或2-4分剂量给药。
在另一备选实施方案中,本发明的组合物或治疗还可以包括与以上所述过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂和甾醇吸收抑制剂随同给药或联合给药的天然水溶性纤维,例如欧车前、瓜尔豆、燕麦和果胶,它们可以降低胆固醇水平。通常,天然水溶性纤维的总日剂量可以为大约0.1-10克/天,以单一剂量或2-4分剂量给药。
在另一备选实施方案中,本发明的组合物或治疗还可以包括与以上所述过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂和甾醇吸收抑制剂随同给药或联合给药的植物甾醇、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯,例如在
人造奶油中使用的谷甾烷醇酯,它可以降低胆固醇水平。通常,植物甾醇、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯的总日剂量可以为大约0.5-20克/天,以单一剂量或2-4分剂量给药。
在另一备选实施方案中,本发明的组合物或治疗还可以包括与以上所述过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂和甾醇吸收抑制剂随同给药或联合给药的抗氧化剂,例如丙丁酚、生育酚、抗坏血酸、β-胡萝卜素和硒,或维生素如维生素B6或维生素B12。通常,抗氧化剂或维生素的总日剂量可以为大约0.05-10克/天,以单一剂量或2-4分剂量给药。
在另一备选实施方案中,本发明的组合物或治疗还可以包括与以上所述过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂和甾醇吸收抑制剂随同给药或联合给药的单核细胞和巨噬强胞抑制剂,例如多不饱和脂肪酸(PUFA)、包括甲状腺素类似物如CGS-26214(一种具有氟化环的甲状腺素化合物)的甲状腺激素、重组蛋白质如重组脱辅基E的基因治疗和使用。通常,这些药物的总日剂量可以为大约0.01-1000mg/天, 以单一剂量或2-4分剂量给药。
本发明也可以采用组合物或治疗组合药,所述组合物或治疗组合药还包括激素替代剂和组合物。可用于本发明的激素替代疗法的激素剂和组合物包括雄激素、雌激素、孕酮、它们的药学上可接受的盐及其衍生物。这些药物和组合物相结合也是有效的。
雄激素和雌激素组合药的剂量可理想地在大约1-4mg雄激素和大约1-3mg雌激素范围内变化。实例包括但不限于雄激素和雌激素的组合药如酯化的雌激素(雌酮硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠)和甲睾酮(17-羟基-17-甲基-、(17B)-雄-4-烯-3-酮)的组合药,可从SolvayPharmaceuticals,Inc.,Marieta,GA购买得到,商品名爱斯替(Estratest)。
雌激素和雌激素组合药的剂量可以在约0.01m至最高8mg之间变化,理想为大约0.3-3.0mg。可用的雌激素和雌激素组合药的实例包括:
(a)九(9)合成的雌激素物质的混合物,包括雌酮硫酸钠、马烯雌酮硫酸钠、17α-二氢马烯雌酮硫酸钠、17α-雌二醇硫酸钠、17β-二氢马烯雌酮硫酸钠、17α-二氢马萘雌酮硫酸钠、17β-二氢马萘雌酮硫酸钠、马萘雌酮硫酸钠和17β-雌二醇硫酸钠,可从DuramedPharmaceuticals,Inc.,Cincinnati,OH购买得到,商品名是Cenestin;
(b)乙炔基雌二醇(19-失碳-17α-孕甾-1,3,5-(10)-三烯-20-炔-3,17-二醇);从Schering Plough Corporation,Kenilworth,NJ购买得到,商品名是炔雌醇(Estinyl);
(c)酯化雌激素组合药,如雌酮硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠;可从Solvay购买得到,商品名是酯化雌二醇类片剂(Estratab),也可从Monarch Pharmaceuticals,Bristol,TN购买得到,商品名是酯化雌激素制剂(Menest);
(d)硫酸哌嗪雌酮(哌嗪雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮,3-(硫代氧基)-雌酮硫酸盐);从Pharmacia & Upjohn,Peapack,NJ购买得到,商品名是硫酸哌嗪雌酮(Ogen),以及从Women First Health Care,Inc.,San Diego, CA购买得到,商品名是奥索雌酮片剂(Ortho-Est);和
(e)轭合雌激素(17α-二氢马烯雌酮,17α-雌二醇和17β-二氢马烯雌酮);从Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals,Philadelphia,PA购买得到,商品名是普罗马林(Premarin)。
孕酮类和雌激素类也可以以不同的剂量给药,通常为大约0.05-2.0mg孕酮和大约0.001-2mg雌激素,理想为大约0.1-1mg孕酮和大约0.01-0.5mg雌激素。剂量和用法可变化的孕酮和雌激素组合药的实例包括:
(a)雌二醇(雌-1,3,5-(10)-三烯-3,17β-二酮半水合物)和炔诺酮(17β-乙酸基-19-失碳-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮)的组合药;其从Pharmacia & Upjohn,Peapack,NJ购买得到,商品名是Activella;
(b)左炔诺孕酮(d(-)-13β-乙基-17α-乙炔基-17β-羟基腺甾-4-烯-3-酮)和乙炔基estradial的组合药;从Wyeth-Ayerst购买得到,商品名是Alesse,从Watson Laboratories,Inc.,Corona,CA购买得到,商品名是左炔诺孕酮-炔雌醇片剂(Levora)和Trivora,从MonarchPharmaceuticals购买得到,商品名是左炔诺孕酮-炔雌醇片剂(Nordette),以及从Wyeth-Ayerst购买得到,商品名是Triphasil;
(c)双醋炔诺醇(19-失碳-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3β,17-二醇二乙酸酯)和乙炔基雌二醇的组合药;从G.D.Searle & Co.,Chicago,IL购买得到,商品名是双醋炔诺醇-炔雌醇片剂(Demulen)和从Watson购买得到,商品名是Zovia;
(d)去氧孕烯(13-乙基-11-亚甲基-18,19-双失碳-17α-孕甾-4-烯-20-炔-17-醇)和乙炔雌二醇的组合药;从Organon得到,商品名为Desogen和Mircette,以及从Ortho-McNeil Pharmaceutical,Raritan,NJ购买得到,商品名是Ortho-Cept;
(e)炔诺酮和乙炔基雌二醇的组合药;从Parke-Davis,MorrisPlains,NJ购买得到,商品名是Estrostep和femhrt,从Watson购买得到,商品名是Microgestin、Necon和Tri-Norinyl,从Ortho-McNeil 购买得到,商品名是Modicon和Ortho-Novum,以及从Warner ChilcottLaboratories,Rockaway,NJ购买得到,商品名是Ovcon;
(f)炔诺孕酮((±)-13-乙基-17-羟基-18,19-双脱碳-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮)和乙炔基雌二醇的组合药;从Wyeth-Ayerst购买得到,商品名是Ovral和Lo/Ovral,从Watson购买得到,商品名是Ogestrel和Low-Ogestrel;
(g)炔诺酮、乙炔基雌二醇和美雌醇(3-甲氧基-19-脱碳-17α-孕甾-1,3,5(10)-三烯-20炔-17-醇)的组合药;从Watson购买得到,商品名是Brevicon和Norinyl;
(h)17β-雌二醇(雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇)和微粉化诺孕酯(17α-17-(乙酰基氧基)-13-乙基-18,19-双脱碳孕甾-4-烯-20-炔-3-酮-3-肟)的组合药;从Ortho-McNeil购买得到,商品名是Ortho-Prefest;
(i)诺孕酯(18,19-双脱碳-17-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮-,17-(乙酰基氧基)-13-乙基-,肟,(17(α)-(+)-)和乙炔基雌二醇的组合药;从Ortho-McNeil购买得到,商品名是Ortho Cyclen和Orho Tri-Cyclen;和
(j)轭合雌激素(雌酮硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠)和醋酸甲羟孕酮(20-二酮,17-(乙酰基氧基)-6-甲基-,(6(α))-孕甾-4-烯-3)的组合药;从Wyeth-Ayerst购买得到,商品名是Premphase和Prempro。
一般来说,孕酮类的剂量可以在大约0.05-10mg范围内变化,或者如果给予微粉化孕酮,则剂量可到最多大约200mg。孕酮的实例包括炔诺酮,可以从ESI Lederle,Inc.,Philadelphia,PA购买得到,商品名是Aygestin,从Ortho-McNeil购买得到,商品名是Micronor和从Watson购买得到,商品名是Nor-QD;炔诺孕酮,从Wyeth-Ayerst购买得到,商品名是Ovrette;微粒化孕酮(孕甾-4-烯-3,20-二酮),从Solvay购买得到,商品名是Prometrium;以及醋酸甲羟孕酮,从Pharmacia & Upjohn购买得到,商品名是Provera。
本发明的组合物、治疗组合药或方法还可以包括一种或多种肥胖控制药物。可用的肥胖控制药物包括但不限于减少能量摄取或抑制 食欲的药物、增加能量消耗的药物和营养分配药。合适的肥胖控制药物包括但不限于去甲肾上腺素能药剂(例如安非拉酮、马吲哚、苯丙醇胺、芬特明、苯甲曲秦、酒石酸phendamine、去氧麻黄碱、苯甲曲秦和洒石酸盐);血清素激活剂(例如西布曲明、芬氟拉明、右芬氟拉明、氟西汀、氟伏沙明和帕罗西汀);热量生成剂(例如麻黄碱、咖啡因、茶碱和选择性β3-肾上腺素能激动剂);α-阻断剂;钾盐镁矾或AMPA受体拮抗剂;瘦蛋白-脂解受激受体;磷酸二酯酶酶抑制剂;具有桃花心木基因的核苷酸序列的化合物;成纤维细胞生长因子-10多肽类;单胺氧化酶抑制剂(例如贝氟沙通、吗氯贝胺、溴法罗明、phenoxathine、乙磺普隆、befol、托洛沙酮、吡吲哚、阿米夫胺、sercloremine、巴嗪普令、拉扎贝胺、米拉醋胺和卡罗沙酮);提高脂类代谢的化合物(如吴茱萸碱化合物);以及脂肪酶抑制剂(例如奥利司他)。通常,以上所述肥胖控制药的总剂量可以为1-3,000mg/天,理想为约1-1,000mg/天,更理想为约1-200mg/天,以单一剂量或2-4分剂量给药。
本发明的组合物、治疗组合药或方法可以还包括一种或多种血液调节剂,该调节剂在化学性质方面不同于取代的β-丙内酰胺和取代的β-内酰胺化合物(例如以上所述I-XI化合物)以及上述PPAR受体活化剂,例如,它们含有一种或多种不同的原子,具有不同于上述甾醇吸收抑制剂或PPAR受体活化剂的原子排列或不同数目的一种或多种原子。所使用的血液调节剂包括但不限于抗凝剂(阿加曲班、比伐卢定、达肝素钠、地西卢定、双香豆素、聚烯磺酸钠、萘莫司他甲磺酸盐、苯丙香豆素、亭扎肝素钠、华法林钠);抗血栓形成药(盐酸阿那格雷、比伐卢定、西洛他唑、达肝素钠、达那肝素钠、盐酸达唑氧苯、硫酸依非加群、依诺肝素钠、氟瑞托芬、伊非曲班、伊非曲班钠、拉米非班、盐酸洛曲非班、奈沙加群、醋酸奥波非班、醋酸罗昔非班、西拉非班、亭扎肝素钠、三苯格雷、阿昔单抗、阿佐莫单抗);纤维蛋白原受体拮抗剂(乙酸罗昔非班、夫雷非班、奥波非 班、盐酸洛曲非班、替罗非班、珍米洛非班、7E3-单克隆抗体、西拉非班);血小板抑制剂(西洛他唑、氯吡格雷硫酸氢盐、依前列醇、依前列醇钠、盐酸噻氯匹定、阿斯匹林、布洛酚、萘普生、舒林酸、idomethacin、甲芬那酸盐(mefenamate)、屈噁昔康、双氯芬酸、磺吡酮、吡罗昔康、潘生丁);血小板聚集抑制剂(阿卡地新、贝前列素、贝前列素钠、西前列烯钙、伊他格雷、利法利嗪、盐酸洛曲非班、醋酸奥波非班、氧格雷酯、夫雷非班、奥波非班、替罗非班、珍米洛非班);血液流变药物(己酮可可碱);脂蛋白缔合凝血抑制剂;VIIa因子抑制剂(4H-31-苯并噁嗪-4-酮类、4H-3,1-苯并噁嗪-4-硫酮类、喹唑啉-4-酮类、喹唑啉-4-硫酮类、苯并噻嗪-4-酮类、咪唑基-硼酸-衍生的肽类似物TFPI-衍生肽类、萘-2-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}酰胺三氟乙酸酯、二苯并呋喃-2-磺酸{1-[3-(氨基甲基)-苄基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-酰胺、甲苯-4-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺三氟乙酸酯、3,4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯啉-3-(S)-基}-酰胺三氟乙酸酯);Xa因子抑制剂(双取代的吡唑啉、双取代的三唑啉、取代的正-[(氨基亚氨基甲基)苯基]丙基酰胺类、取代的正-[(氨基甲基)苯基]丙基酰胺类、组织因子途径抑制剂(TFPI)、低分子量肝素、类肝素、苯并咪唑啉、苯并噁唑啉酮、苯并哌嗪酮、2,3-二氢-1-茚酮、二元(脒基芳基)丙酸衍生物类、脒基苯基-吡咯烷类、脒基苯基-吡咯啉类、脒基苯基-异噁唑烷类、脒基吲哚类、脒基吡咯类、双-芳基磺酰基氨基苯甲酰胺衍生物类、Xa肽因子抑制剂)。
本发明的组合物、治疗组合药或方法可以还包括一种或多种心血管药物,该药物在化学性质方面不同于取代的β-丙内酰胺和取代的β-内酰胺化合物(例如以上所述I-XI化合物)以及上述PPAR受体活化剂,例如它们含有一种或多种不同的原子,具有不同于上述甾醇吸收抑制剂或PPAR受体活化剂的原子排列或不同数目的一种或多种原子。所使用的心血管药物包括但不限于钙通道阻滞剂(马来酸克仑 硫
、苯磺酸氨氯地平、伊拉地平、尼莫地平、非洛地平、尼伐地平、硝苯地平、盐酸替鲁地平、盐酸地尔硫
、贝磷地尔、盐酸维拉帕米、福司地尔);肾上腺素能阻断药(盐酸芬司匹利、盐酸拉贝洛尔、普罗克生、盐酸阿夫唑嗪、醋丁洛尔、盐酸醋丁洛尔、盐酸阿普洛尔、阿替洛尔、盐酸布诺洛尔、盐酸卡替洛尔、盐酸塞利洛尔、盐酸塞他洛尔、盐酸环丙洛尔、盐酸右普萘洛尔、盐酸二醋洛尔、盐酸地来洛尔、盐酸艾司洛尔、盐酸己丙洛尔、硫酸氟司洛尔、盐酸拉贝洛尔、盐酸左倍他洛尔、盐酸左布诺洛尔、盐酸美他洛尔、美托洛尔、酒石酸美托洛尔、纳多洛尔、硫酸帕马洛尔、硫酸喷布洛尔、普拉洛尔、盐酸普萘洛尔、盐酸索他洛尔、噻吗洛尔、马来酸噻吗洛尔、盐酸替普洛尔、妥拉洛尔、比索洛尔、富马酸比索洛尔、奈必洛尔);肾上腺素能兴奋剂类;血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂(盐酸贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、盐酸地拉普利、福辛普利钠、赖苯普利、盐酸莫昔普利、喷托普利、培哚普利、盐酸喹那普利、喹普利拉、雷米普利、盐酸螺普利、螺普拉利、替普罗肽、马来酸依那普利、赖诺普利、佐芬普利钙、培哚普利特丁胺);抗高血压药(阿尔噻嗪、苄噻嗪、卡托普利、卡维地洛、氯噻嗪钠、盐酸可乐定、环噻嗪、盐酸地拉普利、盐酸地来洛尔、甲磺酸多沙唑嗪、福辛普利钠、盐酸胍法辛、甲基多巴、琥珀酸美托洛尔、盐酸莫昔普利、马来酸莫那匹尔、盐酸培兰色林、盐酸芬苄明、盐酸哌唑嗪、普米洛尔、盐酸喹那普利、喹普利拉、雷米普利、盐酸特拉唑嗪、坎地沙坦、坎地沙坦西酯、替米沙坦、苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、盐酸贝凡洛尔);血管紧张素II受体拮抗剂(坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦钾、坎地沙坦西酯、替米沙坦);抗心绞痛药(苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、盐酸倍他洛尔、盐酸贝凡洛尔、盐酸布托丙茚、卡维地洛、马来酸桂哌酯、琥珀酸美托洛尔、吗西多明、马来酸莫那匹尔、普米洛尔、盐酸雷诺嗪、托西芬、盐酸维拉帕米);冠状血管扩张药(福司地尔、盐酸氮氯嗪、盐酸卡波罗孟、氯硝甘油、 盐酸地尔硫
、潘生丁、氢普拉明、丁四硝酯、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、利多氟嗪、盐酸米氟嗪、米克昔定、吗西多明、尼可地尔、硝苯地平、尼索地平、硝酸甘油、盐酸氧烯洛尔、戊硝醇、马来酸哌克昔林、普尼拉明、丙帕硝酯、盐酸特罗地林、妥拉洛尔、维拉帕米);利尿药(氢氯噻嗪和螺内酯的组合制品以及氢氯噻嗪和氨苯蝶啶的组合制品)。
本发明的组合物、治疗组合药或方法可以还包括一种或多种用于降低人体内血葡萄糖水平的抗糖尿病药物。所使用的抗糖尿病药物包括但不限于降低能量摄入或抑制食欲的药物、增加能量消耗的药物和营养分配药。合适的抗糖尿病药物包括但不限于磺胺脲(例如醋磺己脲、氯磺丙脲、格列胺脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲、格列本脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲)、美格列奈(例如瑞格列奈和那格列奈)、双胍(例如二甲双胍和丁福明)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、米格列醇、卡格列波糖和伏格列波糖)、某些肽类(例如安林肽、普兰林肽、exendin和GLP-1对抗肽类)以及经口给药的胰岛素或其肠内递送的胰岛素组合物,通常,以上所述抗糖尿病药物的总剂量可以是0.1-1,000mg/天,以单一剂量或2-4分剂量给药。
以上所述药理学的或治疗的药物的任何混合物都可以用于本发明的组合物和治疗组合药中。
在另一实施方案中,本发明提供一种包含下述组分的组合物或治疗组合药:(a)至少一种酰基辅酶A:胆固醇邻-酰基转移酶抑制剂;和(b)至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的异构体,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物 的前体药物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的异构体、盐或溶剂合物的前体药物。
在另一实施方案中,本发明提供一种包含下述组分的组合物或治疗组合药:(a)普罗布考或其衍生物;和(b)至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的异构体,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的前体药物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的异构体、盐或溶剂合物的前体药物。
在另一实施方案中,本发明提供一种包含下述组分的组合物或治疗组合药:(a)至少一种低密度脂蛋白受体活化剂;和(b)至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的异构体,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的前体药物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的异构体、盐或溶剂合物的前体药物。
在另一实施方案中,本发明提供一种包含下述组分的组合物或治疗组合药:(a)至少一种ω-3脂肪酸;和(b)至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的异构体, 或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的前体药物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的异构体、盐或溶剂合物的前体药物。
在另一实施方案中,本发明提供一种包含下述组分的组合物或治疗组合药:(a)至少一种天然水溶性纤维;和(b)至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的异构体,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的前体药物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的异构体、盐或溶剂合物的前体药物。
在另一实施方案中,本发明提供一种包含下述组分的组合物或治疗组合药:(a)至少一种植物甾醇、植物甾烷醇或植物甾烷醇的脂肪酸酯;和(b)至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的异构体,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰 胺化合物的前体药物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的异构体、盐或溶剂合物的前体药物。
在另一实施方案中,本发明提供一种包含下述组分的组合物或治疗组合药:(a)至少一种抗氧化剂或维生素;和(b)或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的异构体,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的前体药物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物的异构体、盐或溶剂合物的前体药物。
以上所述药理学的或治疗性药物的任何混合物都可以用于本发明这些其它实施方案的组合物和治疗组合药中。
本发明的组合物和治疗组合药可以以治疗有效量给予需要此治疗的哺乳动物以治疗一种或多种病症例如血管疾病如动脉粥样硬化、高血脂症(包括但不限于血胆固醇过多、血甘油三酯过多、β-谷固醇血症)、血管炎症、中风、糖尿病、肥胖症和/或降低血浆中甾醇的水平。可以通过任何合适的方式给予所述组合物和治疗,所述方式使这些化合物与体内所作用的部位例如在哺乳动物或人血浆中、肝或小肠内产生接触。
以上所述组合物和治疗组合药的日剂量可以以单一或如所需的多次分剂型给予病人。例如分剂量可以每天2-6次给药。可以使用合适的缓释剂量。当以分剂量的形式给予过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂和甾醇吸收抑制剂时,每天给予的每一成分的剂量数不必相同,例如一种成分可以有很长的活性持续时间,因此需要以较少的 频率给药。
本发明的药用治疗组合物和治疗组合药可以还包括一种或多种药学上可接受的载体、一种或多种赋形剂和/或一种或多种添加剂。药学上可接受的载体的非限定性实例包括固体和/或液体如乙醇、甘油、水等。所述治疗组合物中载体的量可以为所述治疗组合物或治疗组合药总重量的约5-99%重量。合适的药学上可接受的赋形剂和添加剂的非限定性实例包括无毒相容性填料、粘结剂如淀粉、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、调味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂等。赋形剂或添加剂的量可以为所述治疗组合物和治疗组合药总重量的大约0.1-90%重量。本领域技术人员应该懂得载体、赋形剂和添加剂(如果存在)的量可以改变。
本发明的治疗组合物可以以任何常规剂型给药,优选口服剂型例如胶囊、片剂、散剂、扁囊剂、悬浮剂或溶液。可以使用常规药学上可接受的和常规的技术制备制剂和药用组合物。以下提供一些制备剂量制剂的实例。
以下配方示例说明本发明的一些剂型。在各配方中,术语“活性化合物I”表示被取代的β-丙内酰胺化合物、β-内酰胺化合物或任何以上本文所述式I-XI的化合物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物或任何式I-XI的化合物的异构体,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物或任何式I-XI的化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物或任何式I-XI的化合物的异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物或任何式I-XI的化合物的前体药物,或者至少一种被取代的β-丙内酰胺化合物或至少一种被取代的β-内酰胺化合物或任何式I-XI的化合物的异构体、盐或溶剂合物的前体药物。术语“活性化合物II”表示上述PPAR活化剂。