PL174128B1

PL174128B1 - Kompozycja farmaceutyczna i zestaw zawierający w osobnych pojemnikach, w pojedyńczym opakowaniu kompozycje farmaceutyczne do użycia w połączeniu, do leczenia lub zapobiegania miażdżycy lub do obniżania poziomów cholesterolu w osoczu

Info

Publication number: PL174128B1
Application number: PL93309636A
Authority: PL
Inventors: Harry R. Davis
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1992-12-23
Filing date: 1993-12-21
Publication date: 1998-06-30
Also published as: CZ287125B6; IL108112A0; EE03383B1; NZ259790A; EP0675714B1; FI952916A7; LTIP1514A; HU9501854D0; NO952529D0; DE69323213T2; IL108112A; EE9400341A; HRP931515B1; NO952529L; LV10919B; AU5872094A; AU680864B2; KR100306936B1; SI9300677A; JP3992728B2

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia lub zapobiegania miazdzycy, lub do obnizania poziomów cholesterolu w osoczu, znamienna tym, ze zawiera w stosunku wago wym ß-laktamowy inhibitor wchlaniania cholesterolu i inhibitor biosyntezy cholesterolu wybrany z grupy skladajacej sie z inhibitorów reduktazy HMG CoA, przy czym na 1-1000 mg ß-laktamowego inhibitora wchlaniania cholesterolu zawiera 10-40 mg inhibitora reduk-tazy HMG CoA oraz farmaceutycznie dopuszczalny nosnik. 5. Zestaw zawierajacy w osobnych pojemnikach, w pojedynczym opakowaniu, kom- pozycje farmaceutyczne do uzycia w polaczeniu, do leczenia lub zapobiegania miazdzycy Iub do obnizania poziomów cholesterolu w osoczu, znamienny tym, ze obejmuje w jednym pojemniku 1-1000 mg ß-laktamowego inhibitora wchlaniania cholesterolu w farmaceutycz- nie dopuszczalnym nosniku oraz w drugim pojemniku w farmaceutycznie dopuszczalnym nosniku, inhibitor biosyntezy cholesterolu wybrany z grupy skladajacej sie z inhibitorów reduktazy HMG CoA, w ilosci 10-40 mg inhibitora reduktazy HMG CoA. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna i zestaw zawierający w osobnych pojemnikach, w pojedynczym opakowaniu kompozycje farmaceutyczne do użycia w połączeniu, do leczenia lub zapobiegania miażdżycy lub do obniżania poziomów cholesterolu w osoczu. Bardziej szczegółowo wynalazek dotyczy połączenia inhibitora biosyntezy cholesterolu i β-laktamowego inhibitora wchłaniania cholesterolu, używanego do obniżania poziomów cholesterolu w osoczu.

Poziomy cholesterolu w osoczu korelują pozytywnie z występowaniem objawów klinicznych związanych z chorobą wieńcową. Regulacja ogólnoustrojowej homeostazy cholesterolu u ludzi i zwierząt obejmuje modulację biosyntezy cholesterolu, biosyntezy kwasów żółciowych i katabolizm lipoprotein zawierających cholesterol. Wątroba jest głównym narządem odpowiedzialnym za biosyntezę i katabolizm cholesterolu, i z tego powodu odgrywa dominującą rolę w określeniu poziomów cholesterolu w osoczu. Wątrobajest miejscem syntezy i wydzielania lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), które są następnie metabolizowane w krążeniu do lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). LDL jest główną lipoproteiną przenoszącą cholesterol w osoczu i zwiększenie jej stężenia wiąże się ze zwiększoną miażdżycą.

Innym głównym czynnikiem określającym homeostazę cholesterolu jest wchłanianie cholesterolu w jelicie cienkim. Codziennie, przeciętny człowiek stosujący zachodni styl jedzenia zjada 300 do 500 mg cholesterolu. Dodatkowo, od 600 do 1000 mg cholesterolu dziennie może być wchłonięte w jelicie. Ten ostatni stanowi składnik żółci i wydzielany jest przez wątrobę. Proces wchłaniania cholesterolu jest złożony i wielostronny. Istnieją doniesienia twierdzące, że około 50% całkowitego cholesterolu w świetle jelita wchłaniane jest przez komórki wyściełające jelito (tzn. enterocyty). Cholesterol ten obejmuje zarówno cholesterol pochodzący z diety jak i pochodzący z żółci i wątroby. Większość ze świeżo wchłoniętego przez enterocyty cholesterolu ulega estryfikacji pod wpływem enzymu acylotransferazie acylo CoA:cholesterolowej (ACAT). Następnie estry cholesterolowe zamykane są wraz z trójglicerydami i innymi składnikami (tzn. fosfolipidami, apoproteinami) do chylomikronów, innej klasy lipoprotein.

Chylomikrony wydzielane są przez komórki jelita do chłonki, z którą transportowane są do krwi. W rzeczywistości, cały wchłaniany w jelitach cholesterol transportowany jest do wątroby tą drogą, Gdy wchłanianie cholesterolu w jelitach jest zmniejszone, jakimkolwiek sposobem, mniej cholesterolu dostarczane jest do wątroby. W następstwie tego, zmniejszonajest produkcja lipoprotein wątrobowych (VLDL) i zwiększone oczyszczanie przez wątrobę osocza z cholesterolu, głównie LDL. Stąd, efektem końcowym zahamowania wchłaniania jelitowego cholesterolu jest obniżenie poziomów cholesterolu w osoczu.

Beta-laktamy jak (3R-4S)-1,4-bis-(4-metoksyfenylo)-3-(3-fenylopropylo)-2-azetydinon ujawniony w PCT/US92/05972, są silnymi inhibitorami wchłaniania jelitowego cholesterolu prowadzącymi do zmniejszenia poziomów cholesterolu w osoczu u kilku gatunków zwierząt (chomiki, szczury, króliki, małpy).

174 128

Jak wykazano, zahamowanie biosyntezy cholesterolu przez inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo koenzymu A (EC 1.1.1.34) stanowi efektywny sposób na zmniejszenie ilości cholesterolu w osoczu (Witzum, 1989) i zmniejszenie miażdżycy. Terapia połączona, z użyciem inhibitora reduktazy HMG CoA (reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo koenzymu A) i czynnika sekwestrującego kwasy żółciowe, jest jak wykazano bardziej wydajna u pacjentów z hiperlipidemią, niż użycie każdego z czynników w monoterapii (Illingworth, 1988).

Stwierdzono nieoczekiwanie, że połączenie betalaktamowego inhibitora wchłaniania cholesterolu i inhibitora reduktazy HMG CoA - lovastatyny (MEVACOR™) powoduje większe obniżenie cholesterolu w osoczu w porównaniu z każdym z czynników osobno, u psów karmionych karmą dla psów, małp rezus, oraz karmionych cholesterolem chomików i królików. Odkrycia te były nieoczekiwane, ponieważ inhibitory reduktazy HMG CoA same nie obniżają poziomów cholesterolu w osoczu u chomików i małp.

Wynalazek niniejszy dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej efektywną ilość inhibitora biosyntezy cholesterolu, wybranego z grupy składającej się z inhibitorów reduktazy HMG CoA oraz β-laktamowego inhibitora wchłaniania cholesterolu i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przy czym na 1-1000 mg β-laktamowego inhibitora wchłaniania cholesterolu zawiera 10-40 mg inhibitora reduktazy HMG CoA. W kolejnym aspekcie, wynalazek dotyczy zestawu zawierającego w jednym opakowaniu 10-40 mg inhibitora biosyntezy cholesterolu wybranego z grupy składającej się z inhibitorów reduktazy HMG, w dopuszczalnym farmaceutycznie nośniku, zaś w osobnym opakowaniu 1 -1000 mg β-laktamowego inhibitora wchłaniania cholesterolu w dopuszczalnym farmaceutycznie nośniku.

Inhibitory biosyntezy cholesterolu do użycia w połączeniu będącym przedmiotem niniejszego wynalazku obejmują inhibitory reduktazy HMG CoA wybrane spośród grupy składającej się z lovastatyny, pravastatyny, fluvastatyny, simvastatyny i atorvastatyny.

β-laktamowe inhibitory wchłaniania cholesterolu obejmują przedstawione jako nowe związki o wzorze I w międzynarodowym zgłoszeniu PCT/US92/05972, zgłoszonym 21 lipca 1992, i opublikowanym jako W093/02048 4 lutego 1993, do użycia w celu obniżenia cholesterolu. Wspomniane zgłoszenia PCT załączono jako odnośniki; wzór I. Według wynalazku β-laktamowy inhibitor wchłaniania cholesterolu przedstawiony wzorem strukturalnym I

R A D-R4 w którym:

A oznacza

-(CH₂)p-X-B; w którym p oznacza 0, zaś X jest wiązaniem; zaś

B oznacza

R oznacza atom wodoru, gdzie R1, R2 i R3 są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, niższą grupę alkoksylową, alkoksyalkilową, alkoksyalkoksylową, alkoksykarbonylo-alkoksylową, niższą alkilo- niższą alkanodiolową, alliloksylową, fenoksylową, OH, m-halogenową i -C(O)Ri₂;

174 128

D oznacza

B'-(CH2)q-, w którym q oznacza 3 lub 4 a B' oznacza grupę fenylową

B'-O-(CH2)2, w którym B' oznacza grupę p-fluorofenylową lub p-metoksyfenylową,

3-fenylo-1-propylenową, lub

B'-(CH2)-V-, w którym B' oznacza grupę fenylową i V oznacza cyklopropylen;

R4 oznacza (R^n - podstawiony fenyl // w którym n oznacza 1, a R7 oznacza niższą grupę alkilową, niższą alkoksylową, OH, halogenową, lub -OCF3;

i R12 oznacza grupę alkoksylową;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera β-laktamowy inhibitor wchłaniania cholesterolu, który stanowi (3R-4S)-1,4-bis-(4-metoksyfenylo)-3-(3-fenylopropylo)-2-azetydynon.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zestaw zawierający w osobnych pojemnikach, w pojedynczym opakowaniu, kompozycje farmaceutyczne do użycia w połączeniu, do leczenia lub zapobiegania miażdżycy lub do obniżania poziomów cholesterolu w osoczu, charakteryzujący się tym, że obejmuje w jednym pojemniku 1-1000 mg β-laktamowego inhibitora wchłaniania cholesterolu w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku oraz w drugim pojemniku w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, inhibitor biosyntezy cholesterolu wybrany z grupy składającej się z inhibitorów reduktazy HMG CoA, w ilości 10-40 mg inhibitora reduktazy HmG CoA.

Zestaw według wynalazku zawiera w jednym pojemniku efektywną ilość inhibitora biosyntezy cholesterolu wybranego spośród grupy składającej się z lovastatyny, pravastatyny, fluvastatyny, simvastatyny i atorvastatyny w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku oraz drugim pojemniku w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku efektywną ilość β-laktamowego inhibitora wchłaniania cholesterolu przedstawionego wzorem strukturalnym:

R A D--

w którym

A oznacza

-(CH3)p-X-B; w którym p oznacza 0, zaś X jest wiązaniem;

D oznacza

B'-(CH2)q-, w którym q oznacza 3 lub 4 a B' oznacza grupę fenylową B'-O-(CH2)2, w którym B' oznacza grupę p-fluorofenylową lub p-metoksyfenylową,

3-fenylo-1-propenylową, lub

B'-(CH2)-V-, w którym B' oznacza grupę fenylową i V oznacza cyklopropylen;

B oznacza

R oznacza atom wodoru gdzie Ri, R2 i R3 są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, niższą grupę alkoksylową, alkoksyalkilową, alkoksyalkoksylową, alkoksykarbonylo-alkoksylową, niższą alkilo- niższą alkanodiolową, alliloksylową, fenoksylową, OH, m-halogenową i -C(O)Ri2;

R4 oznacza (R?)_n - podstawiony fenyl w którym n oznacza 1 a R7 oznacza niższą grupę alkilową, niższą alkoksylową, OH, halogenową, lub -OCF3;

i R12 oznacza grupę alkoksylową;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Korzystnie zestaw według wynalazku zawiera β-laktamowy inhibitor wchłaniania cholesterolu, który stanowi (3R-4S)-1,4-bis-(4-metoksyfenylo)-3-(3-fenylopropylo)-2-azetydynon.

Efektywność połączenia, będącego przedmiotem niniejszego wynalazku, do obniżania poziomów cholesterolu przedstawiono w poniższych przykładach. W przykładach β-laktamowym inhibitorem wchłaniania cholesterolu jest (3R-4S)-1,4-bis-(4-metoksyfenylo)-3-(3-fenylopropylo)-2-azetydynon (zwany dalej związkiem A) zaś inhibitorem reduktazy HMG CoA jest lovastatyna.

Przykład 1- Efekt hipocholesterolemiczny połączenia Związku A i lovastatyny u chomików karmionych cholesterolem.

Metoda:

Samce złotych chomików syryjskich (Charles River Labs, Wilmington, MA.) ważące między 100 i 125 g do rozpoczęcia eksperymentu karmiono karmą dla gryzoni Wayne'a. W momencie rozpoczęcia doświadczenia (Dzień 1), zwierzęta podzielono na grupy (n=4-6 w grupie) i karmiono karmą Purina Chow #5001 z dodatkiem 0.5% wagowo cholesterolu (Research Diets lnc., New Brunswick, NJ.). Związek A w dawce 3 mg/kg i lovastatyna w dawce 10 mg/kg podawane były raz dziennie przez 7 dni, począwszy od dnia 1 drogą doustną w 0.2 ml oleju kukurydzianego. Dnia 7 zwierzęta zabijano przez dekapitację, krew zbierano do probówek zawierających kwas etylenodiaminoczterooctowy (EDTA) i przygotowywano osocze przez odwirowanie z małą prędkością w temp. 4°C.

Poziomy cholesterolu w osoczu nie na czczo oznaczane były metodą oksydazy cholesterolowej Allaina i in., (Clin. Chem., 20 (1974) str. 470-475), do której odczynniki dostępne są w postaci zestawu z Wako Pure Chemicals Industries, Ltd. (Osaka, Japan). Dziesięć gl surowicy poddawano badaniu na obecność cholesterolu całkowitego w 1 ml 0.15 M buforu tris, pH 7.0, zawierającego p-chlorofenol (0.1%), oksydazę cholesterolową (0.13 U/ml), hydrolazę estru cholesterolu (0.13 U/ml), peroksydazę (2.4 U/ml) i 4-aminopterynę (0.015). Badanie przeprowadzano w temp. 37°C przez 10 minut, wraz ze standardem cholesterolu, zaś absorbancję powstałego czerwonego barwnika kwinonu oznaczano spektrofotometrycznie przy długości 505 nm.

Wyniki:

Chomiki karmione dietą zawierającą 0.5% cholesterolu przez 7 dni wykazywały dwukrotny wzrost cholesterolu w osoczu. Wzrost cholesterolu w osoczu występuje głównie we frakcji VLDL i LDL (Schnitzer-Polokoff i in., Comp. Biochem. Physiol., 99A, (1991) str. 665-670). Związek A w dawce 3 mg/kg/dzień powodował 15% obniżenie poziomów cholesterolu w osoczu, podczas gdy lovastatyna nie wykazywała działania w dawce 10 mg/kg/dzień (Tabela 1). Gdy Związek A i lovastatynę podawano w połączeniu, obserwowano 31 % obniżenie poziomów cholesterolu w osoczu, co było istotnie więcej w porównaniu z terapią każdym z leków osobno (Tabela 1).

174 128

Tabela 1

Grupa	Dawka (mg/kg/dzień)	N	Chomiki cholesterol w osoczu (mg/dl)

Kontrola	-	6	227±6

Związek A	3	4	192±6^a

Lovastatyna	10	4	223±14

Związek A + Lovastatyna	3 10	4	15 6±11^a,b

Wyniki oznaczają Średnią±SEM. ^ap<0.05 w porównaniu z kontrolą. ^bp<0.05 w porównaniu z samym Związkiem A, bądź samą lovastatyną.

Przykład 2 - Efekt hipocholesterolemiczny Związku A w połączeniu z lovastatyną u królików karmionych cholesterolem.

Metody:

Samce królika rasy Białej Nowozelandzkiej ważące 2.4-2.6 kg poddano przez tydzień działaniu diety 1% cholesterolu i 6% oleju arachidowego. Nadmiernie i niedostatecznie reagujące króliki z poziomami cholesterolu powyżej jednego odchylenia standardowego od średniej wykluczono i utworzono cztery grupy królików o równych poziomach cholesterolu w osoczu (n=8 w grupie). Króliki karmione były karmą zawierającą 0.5% cholesterolu i 6% oleju arachidowego, bądź z dodatkiem 0.03% Związku A; 0.015% lovastatyny; lub 0.03% Związku A i 0.015% lovastatyny.

Próbki surowicy pobierane nie na czczo zbierane były co tydzień przez 4 tygodnie i oznaczano w nich poziomy cholesterolu w sposób opisany w przykładzie 1.

Wyniki:

Jednotygodniowa ekspozycja na dietę zawierającą 1% cholesterolu/6% oleju arachidowego spowodowała średni poziom cholesterolu w surowicy rzędu około 1000 mg/dl (Tabela 2). Podobne spożycie i przyrost wagi stwierdzono we wszystkich czterech grupach królików w ciągu czterech tygodni badania. Dawkę Związku A w ilości 0.03% diety wyliczono by dawała 14 mg/kg/dzień, zaś dawka lovastatyny 0.015% dawała 7 mg/kg/dzień. Poziomy cholesterolu w surowicy w grupie kontrolnej od 1015 do 1358 mg/dl w czwartym tygodniu badania (Tabela 2).

Związek A sam powodował 29% zmniejszenie cholesterolu w surowicy w czwartym tygodniu w porównaniu z tygodniem 0, podczas gdy lovastatyna sama powodowała 33% obniżenie w ciągu czterech tygodni, ale wyniki te nie były istotne statystycznie w badaniu testem ANOVA. Połączenie Związku A i lovastatyny spowodowało istotne statystycznie obniżenie poziomów cholesterolu w surowicy we wszystkich punktach czasowych, z 61% obniżeniem w tygodniu 4, w porównaniu z tygodniem 0 (Tabela 2).

Względne zmniejszenie poziomów cholesterolu było jeszcze większe gdy wynik w czwartym tygodniu porównywano z grupą kontrolną, z 47% obniżeniem z samym Związkiem A, 51 % z samą lovastatyną i 72% obniżeniem z połączonym leczeniem Związkiem A i lovastatyną.

174 128

Tabela 2

	Poziomy cholesterolu w surowicy królików (mg/dl)
Grupa	Tydzień 0	Tydzień 1	Tydzień 2	Tydzień 3	Tydzień 4

Kontrola	1015±90	1138±170	1316±164	1437±211	1358±193

Związek A (0.03% diety)	1005±89	781±122	879a±109	808a±121	713a±112

Lovastatyna (0.015% diety)	993+95	895±150	83 9a±80	7 67a±87	6 67a±81

Związek A+ Lovastatyna (0.03%+0.015% diety)	986±93	552^a,b±7 6	506ab±58	427^a,b±62	382ab±6 6

Wartości przedstawiają Średnią±SEM z 8 królikami w grupie.

^ap<0.05 w porównaniu z grupą kontrolną; ^bp<0.05 w porównaniu z wartością w Tygodniu 0, badane testem ANOVA w trakcie badania dla każdego leczenia.

Przykład 3 - Efekt hipocholesterolemiczny Związku A w połączeniu z lovastatyną u małp rezus karmionych dietą bezcholesterolową.

Metody:

Dwadzieścia małp rezus (17 samców, 3 samice) ważących od 4.4 do 8.5 kg karmionych było beztłuszczową karmą dla małp (Purina #5038-7) zawierającą 5% oleju kukurydzianego, przez 2 tygodnie.

Utworzono cztery grupy o porównywalnych poziomach cholesterolu w surowicy i wadze (n=5 w grupie). Małpy utrzymywano na karmie beztłuszczowej zawierającej 5% oleju kukurydzianego samej, bądź z dodatkiem 3 mg/kg/dzień Związku A, 20 mg/kg/dzień lovastatyny; lub Związku A (3 mg/kg/dzień) i lovastatyny (20 mg/kg/dzień). Surowice na czczo uzyskano co tydzień przez trzy tygodnie i mierzono poziomy cholesterolu, tak jak to opisano w przykładzie 1. Różnice statystyczne w poziomach cholesterolu w surowicach oznaczano testami ANOVA i t Dunetta. Poziom prawdopodobieństwa p<0.05 uznano za istotny.

Wyniki:

Małpy kontrolne karmione karmą beztłuszczową zawierającą 5% oleju kukurydzianego utrzymywały stały poziom cholesterolu w surowicy przez trzy tygodnie trwania badania (Tabela 3). Pojedynczo, składnik A w dawce 3 mg/kg/dzień i lovastatyna w dawce 20 mg/kg/dzień powodowały niewielkie obniżenie poziomów cholesterolu w surowicy w ciągu trzech tygodni, ale zmiany te nie były istotne statystycznie w porównaniu z grupą kontrolną po trzech tygodniach.

Połączenie Związku A i lovastatyny powodowało istotnie statystycznie obniżenie cholesterolu w surowicy większe niż każda leczenie pojedynczo we wszystkich punktach czasowych, i osiągało 25% redukcji w tygodniu 3. (Tabela 3).

174 128 Tabela 3

	Poziomy Cholesterolu w Surowicy Małp Rezus (mg/dl)
Grupa	Tydzień 0	Tydzień 1	Tydzień 2	Tydzień 3

Kontrola	131+1	12 9±7	125±8	132±8

Związek A 3mg/kg/dzień	140±10	122±11	117±7	125±9

Lovastatyna 20 mg/kg/dzień	139±7	127±6	117±5	120±6

Związek A+ Lovastatyna 3+20 mg/kg/dzień	13 6+8	108±7*	101±7*	102±8*

Wartości przedstawiają Średnie±SEM u 5 małp/grupę.

*p<0.05 w porównaniu z grupą kontrolną.

Przykład 4 - Efekt hipocholesterolemiczny Związku A w połączeniu z lovastatyną u psów karmionych psim pożywieniem.

Metody:

Piętnaście samców rasy beagle podzielono na trzy grupy o porównywalnych poziomach cholesterolu w surowicy i wadze (n=5/grupę). Psy karmiono pokarmem dla psów Purina (#5006) zawierającym maltodekstrynę i 0.234% składnika A; lub 0.0234% lovastatyny; lub połączenia Związku A 0.0234% i 0.0234% lovastatyny przez siedem dni. Próbki surowicy uzyskano dnia 0, 3 i 7, zaś poziomy cholesterolu całkowitego w surowicy oznaczano jak to opisano w przykładzie 1. Różnice statystyczne oznaczano testem ANOVA przyjmując poziom prawdopodobieństwa p<0.05 jako istotny statystycznie.

Wyniki:

Psy karmione pokarmem zawierającym 0.0234% składnika A (5 mg/kg/dzień) lub 0.0234% lovastatyny (5 mg/kg/dzień) posiadały poziomy cholesterolu niezmienione w stosunku do poziomu podstawowego (dzień 0) w dniach 3 i 7 (Tabela 4). Połączenie Związku A w dawce 5 mg/kg/dzień i lovastatyny w dawce 5 mg/kg/dzień spowodowało 33% obniżenie poziomów cholesterolu dnia 7 w porównaniu z poziomem podstawowym w Dniu 0 (Tabela 4). Poziomy cholesterolu w surowicy w grupie o połączonej terapii były również istotnie niższe w porównaniu z poziomami w grupach otrzymujących Związek A lub lovastatynę w dniu 7 (Tabela 4).

Tabela 4

	Poziomy Cholesterolu w Surowicach Psów (mg/dl)
Grupa	Dzień 0	Dzień 3	Dzień 7

Związek A 5mg/kg/dzień	114 + 5	106 ± 13	109 ± 10

Lovastatyna 5mg/kg/dzień	107 ± 10	107 + 8	114 ± 9

Związek A + lovastatyna 5mg/kg/dzień każdego	109 + 8	89 ± 4	77^a'^b ± 3

Wartości przedstawiają Średnie±SEM przy 5 psach/grupę. ^ap<0.05 w porównaniu z Dniem 0 ^bp< w porównaniu z wartościami Dnia 7 Związku A lub lovastatyny samych.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być podawane równocześnie lub kolejno, lub podawana być może pojedyncza kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor biosyntezy cholesterolu i β-laktamowy inhibitor wchłaniania cholesterolu w dopuszczalnym farmaceutycznie nośniku. Składniki połączenia mogą być podawane pojedynczo lub łącznie w każdej standardowej doustnej lub pozajelitowej postaci dawkowania, jak kapsułki, tabletki, proszek, opłatek, zawiesina lub roztwór. Postacie farmaceutyczne mogą być przygotowane przy użyciu standardowych farmaceutycznych zarobek i dodatków przy pomocy standardowych technik. Wspomniane zarobki i dodatki obejmują nietoksyczne wypełniacze, spoiwa, rozpraszacze, bufory, konserwanty, przeciwutleniacze, środki poślizgowe, zapachowe, zagęszczacze, substancje barwiące, emulsyfikatory itp.

Reprezentatywne postacie farmaceutyczne zawierające β-laktamowy inhibitor wchłaniania cholesterolu ujawnione są w PCT/US92/05972 cytowanym powyżej. Reprezentatywne postacie zawierające inhibitor biosyntezy cholesterolu są dobrze znane w stanie techniki. Zamierzonym było, że gdy dwa aktywne składniki podawane sąjako pojedyncza kompozycja, formy dawkowania ujawnione w wyżej wymienionym zgłoszeniu PCT mogą być łatwo zmodyfikowane przy użyciu wiedzy znawców tej dziedziny wiedzy.

Dawki dzienne składników, w połączeniu będącym przedmiotem niniejszego wynalazku do obniżania poziomów cholesterolu w surowicy, są następujące: dla inhibitorów biosyntezy cholesterolu typowe dawkowanie zawiera się między 0,1 a 80 mg/kg masy ssaka na dzień podawane w pojedynczej dawce bądź w dawkach podzielonych, zwykle raz lub dwa razy dziennie; dla β-laktamowych inhibitorów wchłaniania cholesterolu typowe dawkowanie wynosi 0,1 do 10 mg/kg wagi ssaka na dzień w pojedynczej dawce bądź w dawkach podzielonych. Dokładna dawka każdego ze składników połączenia, które będzie podawane, określana jest przez lekarza prowadzącego i zależy od siły podawanego związku, wieku, wagi, stanu i reakcji pacjenta.

Ogólnie, w celu obniżenia poziomów cholesterolu u ssaków wymagających takiego leczenia, składniki połączenia, będącego przedmiotem niniejszego wynalazku, mogą być podawane pacjentom w dawkach zawierających się w następujących granicach: dla inhibitorów reduktazy HMG CoA od około 10 do około 40 mg na dawkę podawaną 1 do 2 razy dziennie, co daje dzienną dawkę od około 10 do około 80 mg na dzień, zaś dla innych inhibitorów biosyntezy cholesterolu od około 1 do około 1000 mg na dawkę podawaną 1 do 2 razy dziennie, co daje dzienną dawkę od około 1 mg do około 2 g na dzień, β-laktamowy inhibitor wchłaniania cholesterolu podawany jest w dawce od około 1 do około 1000 mg na dawkę, 1 do 4 razy dziennie. Gdy składowe połączenia podawane są osobno liczba dawek każdego ze składników podawanych w ciągu dnia nie musi być koniecznie taka sama, tzn. gdy jeden ze składników ma dłuższy okres trwania i stąd może być podawany rzadziej.

Według wynalazku za zestaw uważa się połączone dwie osobne jednostki: kompozycję farmaceutyczną inhibitora biosyntezy cholesterolu i kompozycję farmaceutyczną β-laktamowego inhibitora wchłaniania cholesterolu. Zestaw winien korzystnie zawierać wskazówki dotyczące podawania osobnych składników. Postać zestawu jest szczególnie korzystna gdy osobne składniki muszą być podawane w różnych formach dawkowania (tzn. doustnej i pozajelitowej) lub są podawane w różnych odstępach czasu.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia lub zapobiegania miażdżycy, lub do obniżania poziomów cholesterolu w osoczu, znamienna tym, że zawiera w stosunku wagowym β-laktamowy inhibitor wchłaniania cholesterolu i inhibitor biosyntezy cholesterolu wybrany z grupy składającej się z inhibitorów reduktazy HMG CoA, przy czym na 1-1000 mg β-laktamowego inhibitora wchłaniania cholesterolu zawiera 10 - 40 mg inhibitora reduktazy HMG CoA oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera inhibitor biosyntezy cholesterolu wybrany spośród grupy składającej się z lovastatyny, pravastatyny, fluvastatyny, simvastatyny i atorvastatyny.
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera β-laktamowy inhibitor wchłaniania cholesterolu przedstawiony wzorem strukturalnym:

R A D-- w którym:

A oznacza

-(CH2)p-X-B; w którym p oznacza 0, zaś X jest wiązaniem; zaś

B oznacza

R oznacza atom wodoru, gdzie R1, R2 i R3 są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, niższą grupę alkoksylową, alkoksyalkilową, alkoksyalkoksylową, alkoksykarbonylo-alkoksylową, niższą alkilo- niższą alkanodiolową, alliloksylową, fenoksylową, OH, m-halogenową i -C(O)Ri2;

D oznacza

B'-(CH2)q-, w którym q oznacza 3 lub 4 a B' oznacza grupę fenylową

B'-O-(CH2)2, w którym B' oznacza grupę p-fluorofenylową lub p-metoksyfenylową, 3-fenylo-1-propenylową, lub

B'-(CH2)-V-, w którym B' oznacza grupę fenylową i V oznacza cyklopropylen;

R4 oznacza (R.7)_n - podstawiony fenyl f/

P₇)n w którym n oznacza 1, a R7 oznacza niższą grupę alkilową, niższą alkoksylową, OH, halogenową, lub -OCF3;

i R12 oznacza grupę alkoksylową;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera β-laktamowy inhibitor wchłaniania cholesterolu, który stanowi (3R-4S)-1,4-bis-(4-metoksyfenylo)-3-(3fenylopropylo)-2-azetidynon.
5. Zestaw zawierający w osobnych pojemnikach, w pojedynczym opakowaniu, kompozycje farmaceutyczne do użycia w połączeniu, do leczenia lub zapobiegania miażdżycy lub do obniżania poziomów cholesterolu w osoczu, znamienny tym, że obejmuje w jednym pojemniku 1-1000 mg β-laktamowego inhibitora wchłaniania cholesterolu w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku oraz w drugim pojemniku w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, inhibitor biosyntezy cholesterolu wybrany z grupy składającej się z inhibitorów reduktazy HMG CoA, w ilości 10-40 mg inhibitora reduktazy HMg CoA.
6. Zestaw według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera w jednym pojemniku efektywną ilość inhibitora biosyntezy cholesterolu wybranego spośród grupy składającej się z lovastatyny, pravastatyny, fluvastatyny, simvastatyny i atorvastatyny w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku oraz w drugim pojemniku w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku efektywną ilość β-laktamowego inhibitora wchłaniania cholesterolu przedstawionego wzorem strukturalnym:

R A D-- w którym

A oznacza

-(CH2)p-X-B; w którym p oznacza 0, zaś X jest wiązaniem;

D oznacza

B'-(CH2)q-, w którym q oznacza 3 lub 4 a B' oznacza grupę fenylową B'-O-(CH2)2, w którym B' oznacza grupę p-fluorofenylową lub p-metoksyfenylową,

3-fenylo-1-propenylową, lub

B'-(CH2)-V-, którym B' oznacza grupę fenylową i V oznacza cyklopropylen;

B oznacza

R oznacza atom wodoru gdzie R1, R2 i R3 są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, niższą grupę alkoksylową, alkoksyalkilową, alkoksyalkoksylową, alkoksykarbonylo-alkoksylową, niższą alkilo- niższą alkanodiolową, alliloksylową, fenoksylową, OH, m-halogenową i -C(O)R12;

174 128

R₄ oznacza (R?)n - podstawiony fenyl w którym n oznacza 1 a R7 oznacza niższą grupę alkilową, niższą alkoksylową, OH, halogenową, lub -OCF3;

i R12 oznacza grupę alkoksylową;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
7. Zestaw według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera β-laktamowy inhibitor wchłaniania cholesterolu, który stanowi (3R-4S)-1,4-bis-(4-metoksyfenylo)-3-(3-fenylopropylo)-2-azetidynon.