JP2002515429A - ニューロン細胞死を調節する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はＡβ誘導ニューロン細胞死を阻害する方法を提供するものである。さらに本発明は、被験体に神経保護を提供する方法と、被験体のＡβ誘導ニューロン細胞死を特徴とする疾患状態を治療する方法とを提供するものである。ｐ７５レセプタ伝達ニューロン細胞死を阻害する方法や、ｐ７５レセプタ伝達ニューロン細胞死を特徴とする被験体の疾患状態を治療する方法も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の背景 本発明はニューロン細胞死を調節する方法に関する。

【０００２】 発明の概要 アミロイドβ（Ａβ）はアルツハイマー病の病因への関与が示唆されている神
経毒性ペプチドである。実際の脳の特定の領域にＡβが細胞外沈着を起こすこと
が、アルツハイマー病の特徴の一つである。Ａβペプチドは前駆たんぱくである
アミロイド−β前駆たんぱく（βＡＰＰ）の正常なたんぱく分解開裂を由来とす
る。脳内にいったん沈着すると、このＡβペプチドは老人斑を形成するが、この
老人斑はアルツハイマー病患者の脳ではより多数が見つかっている。さらにＡβ
ペプチドは、脳血管壁を浸潤し血管障害を起こすことが示されている。進行性の
ニューロン細胞消失に伴って、Ａβアミロイド原線維が老人斑に沈着する。Ａβ
ペプチドはいくつかのグループによりニューロンに対して毒性が高いことが示さ
れている。アミロイド斑は反応性グリオーシス、異栄養生神経突起及びアポトー
シス細胞に直接関係があるが、このことはこの斑が神経変性変化を誘起すること
を示唆している。試験管内では、ＡβはラットＰＣ−１２細胞で壊死性であるこ
とが示されているが、それは胎児ラットからの初代海馬及び分化前のヒト神経種
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞系でアポトーシスを誘起する（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（１９９
６）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ７３８：１９６−２０４）。

【０００３】 ＡＤに伴う神経変性は、原線維Ａβの存在に結び付けられてきた。数多くの報
告で、Ａβ原線維が神経変性を誘起できることが示されている。このような活性
は、Ａβのβシート構造獲得が原因であるという仮説が立てられている。非原線
維性Ａβはまたニューロンに対しては細胞毒性がないことが示されている。ラフ
ェルラ氏（１９９７）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００（２）：３１０−３
２０）は、最近、ニューロン細胞が試験管内で可溶性Ａβに曝露されたときに、
それらはアポトーシス性と場合があることを示した。いったん内部移行すると、
Ａβペプチドは安定化し、アポトーシスの特徴であるＤＮＡ断片化を誘起する。

【０００４】 βシート原線維の形成で主要な事象の一つは、細胞表面に存在する硫酸化プロ
テオグリカンへのＡβペプチドの結合である。基底膜グリコサミノグリカン（Ｇ
ＡＧｓ）があらゆる種類のアミロイドたんぱくと相互作用することが示されてい
る。ＧＡＧｓのＡβペプチドとの相互作用が不溶性の原線維の凝集及び形成によ
って有利になるコンフォメーション上の変化を誘導することが示唆されている。

【０００５】 神経成長因子（ＮＧＦ）もまた、分化した海馬ニューロンに対する神経毒性を
強めることが示されている（Ｙａｎｋｎｅｒ Ｂ．Ａ．ｅｔ ａｌ．（１９９０
）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８７：９０２０−２３）。βアミロ
イド沈着物が、ニューロン細胞種、特にＮＧＦに対して非反応性のもののＮＧＦ
レセプタを誘導するかも知れないことが示唆されている。

【０００６】 例えばＡβペプチドで誘導されるニューロン細胞死など、ニューロン細胞死に
関与する機序及び特異分子は依然、不明である。その結果、今日までのところで
は、例えば神経変性疾患など、ニューロン細胞死に関連する状態のための効果的
な治療は開発されていない。従ってニューロン細胞死を阻害する方法が、いまだ
に必要とされている。

【０００７】 発明の概要 本発明は、Ａβ誘導ニューロン細胞死及び／又はｐ７５レセプタ伝達ニューロ
ン細胞死など、ニューロン細胞死を阻害する方法を提供するものである。本発明
は、少なくとも部分的には、Ａβペプチドの結合、例えばＡβペプチドの、細胞
表面に存在する硫酸ＧＡＧｓへの結合に干渉し、ニューロン細胞のアポトーシス
又はネクローシスを防ぐ化合物の発見に基づくものである。

【０００８】 従って、本発明は、Ａβ誘導ニューロン細胞死を阻害する方法に関する。本方
法は、ニューロン細胞死が阻害されるように、ニューロン細胞をＡβ干渉物質に
接触させるステップを含む。このＡβ干渉物質は、Ａβペプチドがアミロイド原
線維を形成する能力、及び／又は、Ａβペプチドが細胞表面分子に結合する能力
に干渉することができる。細胞表面分子は、例えば、神経栄養レセプタ、例えば
アポトーシス関連ｐ７５レセプタ、血漿たんぱくが提示するたんぱく質、例えば
ＲＡＧＥ、又はグリコサミノグリカンであってもよい。Ａβペプチドは可溶性型
でも、又は原線維型でもよい。

【０００９】 実施例の一つでは、Ａβ干渉物質は、エタンスルホン酸、１，２−エタンジス
ルホン酸、１−プロパンスルホン酸、１，３−プロパンジスルホン酸、１，４−
ブタンジスルホン酸、１，５−ペンタンジスルホン酸、２−アミノエタンスルホ
ン酸、４−ヒドロキシブタン−１−スルホン酸、及びこれらの薬学的に容認可能
な塩類のうちのいずれかから選択される。別の好適な実施例では、Ａβ干渉物質
は、１−ブタンスルホン酸、１−デカンスルホン酸、２−プロパンスルホン酸、
３−ペンタンスルホン酸、４−ヘプタンスルホン酸、及び薬学的に容認可能なこ
れらの塩類のうちのいずれかから選択される。さらに別の実施例では、Ａβ干渉
物質は、１，７−ジヒドロキシ−４−ヘプタンスルホン酸、３−アミノ−１−プ
ロパンスルホン酸、又は薬学的に容認可能なこれらの塩類、のうちのいずれかか
ら選択される。別の実施例では、Ａβは、細胞接着（ａａ１０−１６）を担う領
域であるＧＡＧ結合部位領域（１３−１６）や、又はβシート形成を担う領域（
１６−２１）など、Ａβペプチドの特異領域と相互作用するペプチド又はペプチ
ドミメティックである。これらのペプチドは、Ａβのｄ−ステレオイソマー、又
は、Ａβペプチドの相補像である。

【００１０】 本発明の別の態様は、神経保護が提供されるよう、Ａβ干渉物質を被験体に投
与するステップを含む、被験体に神経保護を提供する方法に関するものである。

【００１１】 実施例の一つでは、当該Ａβ干渉物質は、Ａβペプチドが細胞表面分子、例え
ばアポトーシス関連ｐ７５レセプタ、血漿たんぱくが提供するたんぱく質、例え
ばＲＡＧＥ、又はグリコサミノグリカンや、神経栄養性レセプタなど、の細胞表
面分子に結合する能力に干渉するものである。Ａβペプチドは可溶型でも原線維
型でもよい。

【００１２】 ある実施例では、Ａβ干渉物質は、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスル
ホン酸、１−プロパンスルホン酸、１，３−プロパンジスルホン酸、１，４−ブ
タンジスルホン酸、１，５−ペンタンジスルホン酸、２−アミノエタンスルホン
酸、４−ヒドロキシブタン−１−スルホン酸、及び薬学的に容認可能なこれらの
塩類のうちのいずれかから選択される。別の好適な実施例では、Ａβ干渉物質は
、１−ブタンスルホン酸、１−デカンスルホン酸、２−プロパンスルホン酸、３
−ペンタンスルホン酸、４−ヘプタンスルホン酸、及び薬学的に容認可能なこれ
らの塩類、のうちのいずれかから選択される。さらに別の好適な実施例では、Ａ
β干渉物質は、１，７−ジヒドロキシ−４−ヘプタンスルホン酸，３−アミノ−
１−プロパンスルホン酸、又は薬学的に容認可能なこれらの塩類である。

【００１３】 ある実施例では、Ａβ干渉物質は薬学的に容認可能な製剤に入れて投与される
。この薬学的に容認可能な製剤は、例えば脂質を基にした製剤、リポソーム製剤
、又は多小胞体リポソーム製剤など、分散系であってもよい。またこの薬学的に
容認可能な製剤は、例えばポリエステル（ＰＬＡ、ＰＬＧＡ）、ポリエチレング
リコール、ポロキソマー、ポリ無水物、及びプルオロニックスなどの合成ポリマ
から選択されるか、又は、アルブミン、アルギン酸塩、セルロース誘導体、コラ
ーゲン、フィブリン、ゼラチン、及びポリサッカリドなどの天然由来のポリマか
ら選択されるポリママトリックスを含んでいてもよい。別の好適な実施例では、
薬学的に容認可能な製剤は、Ａβ干渉物質の被験体の送達を持続させるものであ
る。

【００１４】 本発明のさらに別の態様は、被験体におけるＡβ誘導ニューロン細胞死を特徴
とする疾患状態を治療する方法に関するものである。本方法は、Ａβ誘導ニュー
ロン細胞死を特徴とする疾患状態が治療されるよう、被験体にＡβ干渉物質を投
与するステップを含む。

【００１５】 本発明の別の態様は、ｐ７５レセプタ伝達ニューロン細胞死を阻害する方法に
関する。本方法は、ニューロン細胞を構造： を有する治療化合物に接触させるステップを含むが、ただしこのときＹ⁻は、生
理的ｐＨで陰イオンの基であり、Ｑは担体の基であり、Ｘ^＋は陽イオンの基であ
り、ｎは意図された標的部位への治療化合物の生体分布が妨げられないながらも
、当該治療化合物がコンドロイチン硫酸Ａでないことを条件に、このようなニュ
ーロン細胞死が阻害されるよう、本治療化合物の活性が維持されるように選択さ
れる整数である。

【００１６】 本発明の更なる態様は、神経保護を被験体に提供する方法に関するものである
。本方法は、被験体に対し、構造： を有する治療化合物を投与するステップを含むが、ただしこのときＹ⁻は、生理
的ｐＨで陰イオンの基であり、Ｑは担体の基であり、Ｘ^＋は陽イオンの基であり
、ｎは意図された標的部位への治療化合物の生体分布が妨げられないながらも、
当該治療化合物がコンドロイチン硫酸Ａでないことを条件に、神経保護が提供さ
れるよう、本治療化合物の活性が維持されるように選択される整数である。

【００１７】 別の態様では、本発明は、ｐ７５レセプタ伝達ニューロン細胞死を特徴とする
被験体の疾患状態を治療する方法を特徴とするものである。本方法は、被験体に
対し、構造： を有する治療化合物を投与するステップを含むが、ただしこのときＹ⁻は、生理
的ｐＨで陰イオンの基であり、Ｑは担体の基であり、Ｘ^＋は陽イオンの基であり
、ｎは意図された標的部位への治療化合物の生体分布が妨げられないながらも、
当該治療化合物がコンドロイチン硫酸Ａでないことを条件に、ｐ７５レセプタ伝
達ニューロン細胞死を特徴とする疾患状態が治療されるよう、本治療化合物の活
性が維持されるように選択される整数である。

【００１８】 さらに別の態様では、本発明は、ｐ７５レセプタ伝達ニューロン細胞死を阻害
する方法を特徴とするものである。本方法は、ニューロン細胞を、構造： を有するｐ７５レセプタ干渉物質に接触させるステップを含むが、ただしこのと
きＺはＸＲ^２又はＲ^４、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ個別に水素、置換又は未置換脂
肪族の基、アリール基、ヘテロ環の基、又は塩を形成する陽イオンであり、Ｒ^３
は水素、低級アルキル、アリール、又は塩を形成する陽イオンであり、Ｒ^４は水
素、低級アルキル、アリール又はアミノであり、Ｘは、それぞれ個別にＯ又はＳ
であり、Ｙ^１及びＹ^２はそれぞれ個別に水素、ハロゲン、アルキル、アミノ、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、又はアリールオキシであり、そしてｎは、ニューロン細
胞死が阻害されるような０から１２までの整数である。

【００１９】 更なる態様では、本発明は、神経保護を被験体に提供する方法を特徴とする。
本方法は、被験体に対して、構造： を有するｐ７５レセプタ干渉物質を投与するステップを含むが、ただしこのとき
ＺはＸＲ^２又はＲ^４であり、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ個別に水素、置換又は未置
換脂肪族の基、アリール基、ヘテロ環の基、又は塩を形成する陽イオンであり、
Ｒ^３は水素、低級アルキル、アリール、又は塩を形成する陽イオンであり、Ｒ^４
は水素、低級アルキル、アリール又はアミノであり、Ｘは、それぞれ個別にＯ又
はＳであり、Ｙ^１及びＹ^２はそれぞれ個別に水素、ハロゲン、アルキル、アミノ
、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアリールオキシであり、そしてｎは、神経保護
が提供されるような０から１２までの整数である。

【００２０】 別の態様では、本発明は、ｐ７５レセプタ伝達ニューロン細胞死を特徴とする
、被験体の疾患状態を治療する方法を特徴とする。本方法は、被験体に対し、構
造 を有するｐ７５レセプタ干渉物質を投与するステップを含むが、ただしこのとき
ＺはＸＲ^２又はＲ^４であり、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ個別に水素、置換又は未置
換脂肪族の基、アリール基、ヘテロ環の基、又は塩を形成する陽イオンであり、
Ｒ^３は水素、低級アルキル、アリール、又は塩を形成する陽イオンであり、Ｒ^４
は水素、低級アルキル、アリール又はアミノであり、Ｘは、それぞれ個別にＯ又
はＳであり、Ｙ^１及びＹ^２はそれぞれ個別に水素、ハロゲン、アルキル、アミノ
、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアリールオキシであり、そしてｎは、ｐ７５レ
セプタ伝達ニューロン細胞死を特徴とする前記疾患状態が治療されるような０か
ら１２までの整数である。

【００２１】 本発明のその他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明、及び請求の範囲から明
白となろう。

【００２２】 本発明の詳細な説明 本発明は、少なくとも部分的には、Ａβペプチドに干渉する化合物、例えばＡ
βペプチドが、細胞表面に存在する部位又は硫酸ＧＡＧｓに結び付くのに干渉し
て、ニューロン細胞のアポトーシス又はネクローシスを防ぐ化合物の発見に基づ
くものである。

【００２３】 本発明は、Ａβ誘導ニューロン細胞死を阻害する方法に関する。本方法は、ニ
ューロン細胞死が阻害されるよう、ニューロン細胞をＡβ干渉物質に接触させる
ステップを含む。

【００２４】 ここで用いられる場合の「接触させる」という言語は、Ａβ干渉物質又はｐ７
５レセプタ干渉物質が、ニューロン細胞のアポトーシスなどの死に対し、例えば
阻害などの調節をすることができるよう、Ａβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉
物質をニューロン細胞の近傍に置く生体内又は試験管内の方法の両方を含むもの
として意図されている。例えば、Ａβ干渉物質を被験体に非経口、例えば静脈内
、皮内、皮下、経口（例えば吸入を介して）、経皮（局所）、経粘膜、又は直腸
を通じて投与することによって、ニューロン細胞をＡβ干渉物質に生体内で接触
させてもよい。さらに、例えばＡβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質を、ニ
ューロン細胞を成長させた組織培養皿内に加えるなどによって、ニューロン細胞
を導いてもよい。

【００２５】 さらに本発明は、神経保護が提供されるよう、Ａβ干渉物質を被験体に投与す
るステップを含む、被験体に神経保護を提供する方法にも関する。

【００２６】 ここで用いられる、「被験体」という術語は、ニューロン細胞死を特徴とする
状態に感受性のある動物、好ましくはほ乳類、最も好ましくはヒト、を含むもの
として意図されている。好適な実施例では、被験体は霊長類である。さらにより
好適な実施例では、この霊長類はヒトである。被験体のその他の例には、マウス
、ラット、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ及びウシなどの実験動物が含まれる
。この実験動物は、例えばアルツハイマー型の神経病理を持つトランスジェニッ
クマウスなど、疾患の動物モデルであってもよい。被験体は、アルツハイマー病
、又はパーキンソン病などの神経変性疾患に苦しむヒトであってもよいよい。

【００２７】 ここで用いられるように、「神経保護」という術語は、Ａβペプチドが誘導す
る細胞死、及び／又はアポトーシス関連ｐ７５レセプタが伝達する細胞死など、
細胞死から被験体のニューロン細胞を保護することを含むものとして意図されて
いる。神経保護には、例えば、細胞骨格の不安定化などのプロセスの阻害、ホス
ホリパーゼＡ２、カルシウム活性化プロテアーゼ、及びカルシウム活性化エンド
ヌクレアーゼなどの加水分解酵素の活性化、細胞対細胞連絡の減少又は不在につ
ながる細胞間結合の破壊、及び、細胞死、例えば即時−初期遺伝子など、細胞死
に関与する遺伝子発現の活性化、が含まれる。

【００２８】 Ａβ干渉物質及びｐ７５レセプタ干渉物質 実施例の一つでは、本発明の方法は、担体分子に共有結合させた少なくとも一
つの陰イオン基を有する有効量のＡβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質を、
ニューロン細胞に試験管内で接触させるか、又は被験体に生体内投与するステッ
プを含む。ここで用いられる場合の「Ａβ干渉物質」とは、ＡβペプチドがＡβ
原線維を形成する能力か、又は、例えば基底膜のプロテオグリカン成分、例えば
グリコサミノグリカン、アポトーシス関連ｐ７５レセプタなどの神経栄養性レセ
プタなどの細胞表面レセプタ、又は、ＲＡＧＥなどの血漿たんぱくが提示するた
んぱく質など、細胞表面分子と相互作用する能力、に干渉することのできる化合
物を言う。Ａβ干渉物質は、原線維又は非原線維Ａβの両方の、アポトーシス関
連ｐ７５レセプタ又はＲＡＧＥなどの細胞表面分子と相互作用する能力に干渉す
ることができる。ここで用いられる「ｐ７５レセプタ干渉物質」とは、アポトー
シス関連ｐ７５レセプタが、ニューロン細胞の細胞死を伝達する能力に干渉する
ことのできる化合物を言う。ｐ７５レセプタ干渉物質は、ｐ７５レセプタのリガ
ンド結合部位を遮断することができるか、ｐ７５レセプタへの結合のための天然
リガンドと競合することができるか、又は、天然リガンド上のｐ７５レセプタ結
合部位を遮断することができることで、リガンド−レセプタ相互作用を妨げるも
のである。特定の化合物に関する以下の説明、及び式は、Ａβ干渉物質及びｐ７
５レセプタ干渉物質の両例に応用できることを理解されたい。

【００２９】 Ａβ干渉物質又はｐ７５レセプタ−干渉物質は、構造： を有していてもよいが、ただしこのときＹ⁻は生理ｐＨで陰イオンの基であり、
Ｑは担体の基であり、Ｘ^＋は陽イオンの基であり、そしてｎは整数である。陰イ
オンの基の数（「ｎ」）は、意図された標的部位へのＡβ干渉物質又はｐ７５レ
セプタ干渉物質の生体分布が、Ａβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質の活性
を維持しながらも妨げないよう、選択される。例えば陰イオンの基の数は、細胞
膜などの解剖学的障壁を通過したり、又は血液脳関門などの生理学的障壁を横切
って進入するなどを、このような性質が望ましい場合に妨げない程度の大きさと
なる。実施例の一つでは、ｎは１から１０の間の整数である。別の実施例では、
ｎは３から８の間の整数である。これらの化合物は、その内容を参考文献として
ここに編入することとする米国特許第５，６４３，５６２号に説かれている。

【００３０】 本発明のＡβ干渉物質の陰イオン基は負に帯電した成分であり、この成分を担
体の基に結合させると、ＡβペプチドがＡβ原線維を形成するのを阻害したり、
又は、基底膜のプロテオグリカン成分、例えばグリコサミノグリカンなど、細胞
表面レセプタ、例えばアポトーシス関連ｐ７５レセプタなどの神経栄養性レセプ
タなどや、又は、ＲＡＧＥなどの血漿たんぱくが提示するたんぱく質、と相互作
用することで、ニューロン細胞死を妨げることができる。

【００３１】 本発明のｐ７５レセプタ干渉物質の陰イオン基は負に帯電した成分であり、こ
の成分を担体の基に結合させると、アポトーシス関連ｐ７５レセプタがニューロ
ン細胞の細胞死を伝達するのを阻害することができる。

【００３２】 本発明の目的のためには、当該陰イオンの基は生理ｐＨで負に帯電している。
好ましくは、本陰イオンのＡβ干渉物質は硫酸化プロテオグリカンの構造を模倣
するものであり、即ち、硫酸化化合物又はその機能的等価物である。硫酸塩の「
機能的等価物」とは、スルファミン酸塩や生同配体などの化合物を含むものとし
て意図されている。生同配体は、伝統的な生同配体等価物と、非伝統的な生同配
体等価物の両方を包含する。硫酸基の伝統的及び非伝統的同配体は当業において
公知である（例えばＳｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｒ．Ｂ．Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔ
ｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ
，１９９２，ｐｐ．１９−２３を参照されたい）。従って、本発明のＡβ干渉物
質には、スルホン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、ホスホン酸塩、リン酸塩、
カルボン酸塩、及び以下の式： のヘテロ環の基を含む、少なくとも一つの陰イオンの基を含めることができる。
担体の基に応じて、二つ以上の陰イオンの基をこれに結合させてもよい。二つ以
上の陰イオンの基を担体の基に結合させる場合には、複数の陰イオンの基が同じ
構造の基（例えばすべてスルホン酸塩）、であっても、又はその代わりに、異な
る陰イオンの基の組み合わせを用いてもよい（例えばスルホン酸塩、ホスホン酸
塩、及び硫酸塩、等々）。

【００３３】 本発明のＡβ干渉物質が、Ａβペプチドと、基底膜の糖たんぱく又はプロテオ
グリカン構成成分との間の相互作用する阻害する能力は、ルブーグル氏ら（１９
９８）Ｊ．ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７０（２）：７３６−７４４が説いたよ
うな試験管内結合アッセイによって評価することができる。基底膜の構成成分、
好ましくはグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）を、例えば１０，０００ｃｐｍの特
異活性で放射標識した後、Ａβ干渉物質の存在下又は不在下で、例えば５：１（
ｖ／ｖ）の割合でＡβペプチド−セファロースビードと一緒にインキュベートす
ることができる。Ａβペプチド−セファロースべーど及び放射標識したＧＡＧは
、約３０分間室温でインキュベートし、その後、このビードを、ＮａＣｌ（０．
５５Ｍ及び２Ｍ）を含有するＴｒｉｓ緩衝液で連続的に洗浄してもよい。次に、
基底膜成分（例えばＧＡＧ）のＡβペプチドへの結合を、洗浄液からの画分を採
集し、それらをシンチレーション計数にかけることで訃測してもよい。Ａβペプ
チドと、基底膜の糖たんぱく又はプロテオグリカン構成成分、例えばＧＡＧ、と
の間の相互作用を阻害するＡβ干渉物質は、洗浄液中で検出される放射能の量を
上昇させることであろう。

【００３４】 好ましくは、本発明のＡβ干渉物質が、Ａβペプチドにおける基底膜糖たんぱ
く又はプロテオグリカンの結合部位に相互作用し、それによってＡβペプチドの
基底膜構成成分、例えばＧＡＧ、への結合を阻害するとよい。基底膜糖たんぱく
及びプロテオグリカンには、ＧＡＧ、ラミニン、コラーゲンタイプＩＶ、フィブ
ロネクチン、ヘパラン硫酸プロテオグリカン（ＨＳＰＧ）が含まれる。好適な実
施例では、当該治療化合物は、ＡβペプチドとＧＡＧとの間の相互作用を阻害す
るものである。アミロイド産生たんぱくにおけるＧＡＧのためのコンセンサス結
合部位モチーフが解説されている（例えばＨｉｌｅｍａｎ Ｒ．Ｅ．ｅｔ ａｌ
．（１９９８）ＢｉｏＥｓｓａｙｓ２０：１５６−１６７を参照されたい）。例
えば、ＧＡＧコンセンサス結合モチーフは一般式Ｘ−Ｂ−Ｂ−Ｘ−Ｂ−Ｘ又はＸ
−Ｂ−Ｂ−Ｂ−Ｘ−Ｘ−Ｂ−Ｘのものであってもよく、ただしこのときＢは塩基
性アミノ酸（例えばリシン又はアルギニン）、であり、そしてＸは水治療（原語
：ｈｙｄｒｏｐａｔｈｉｃ）アミノ酸である。さらにＧＡＧコンセンサス結合モ
チーフは、一般式Ｔ−Ｘ−Ｘ−Ｂ−Ｘ−Ｘ−Ｔ−Ｂ−Ｘ−Ｘ−Ｘ−Ｔ−Ｂ−Ｂの
ものでもよく、ただしこのときＴは塩基性アミノ酸のターンを規定し、Ｂは塩基
性アミノ酸（例えばリシン、アルギニン又は場合によってはグルタミン）であり
、そしてＸは水治療アミノ酸である。一番目と二番目のターンの間の距離は約１
２オングストロームから１７オングストロームの間であってよい。二番目及び三
番目のターンの間の距離は約１４オングストロームであってもよい。一番目及び
三番目の間の距離は約１３オングストロームから１８オングストロームの間であ
ってもよい。ごく最近、ＡβのＧＡＧ結合部位ドメイン（即ち１３−１６領域）
：ＨＨＱＫ）が、Ａβの小グリア細胞への付着に関与して、その活性を引き起こ
すことが示されている（Ｄ．Ｇｕｉｌｉａｎ，ＪＢＣ １９９８）。これらの結
果は、Ａβの付着を、その特異的ＧＡＧ結合部位を遮断することで干渉すれば、
Ａβニューロン細胞死をなくせるだろうという「観念」を裏付けている。

【００３５】 従って、本発明のＡβ干渉物質においては、複数の陰イオンの基を担体の基に
つなげた場合、陰イオンの基同士の間の相対的距離は、陰イオンの基（例えばス
ルホン酸塩又はホスホン酸塩）が、選択的に、ＧＡＧ結合部位内の塩基性残基と
相互作用するよう（またそれによってＧＡＧのこの部位との相互作用を阻害する
よう）選択してもよい。例えば、陰イオンの基は、約１５±１．５オングストロ
ーム、１４±１．５オングストローム及び／又は１６±１．５オングストローム
、又はこれらの適した倍数の距離をおいていることで、陰イオンの基同士の相対
的距離によって、Ａβペプチドにおける基底膜構成成分（例えばＧＡＧ）にとっ
ての結合部位と最適に相互作用できるようになっていてもよい。

【００３６】 好ましくは、本発明のｐ７５レセプタ干渉物質が、ｐ７５レセプタのリガンド
結合部位を遮断できても、ｐ７５レセプタへの結合について天然のリガンドと競
合できても、又は天然リガンドのｐ７５レセプタ結合部位を遮断できてもよい。

【００３７】 本発明のＡβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質は、典型的には、さらに対
陽イオン（即ち一般式Ｑ−［−Ｙ⁻Ｘ^＋］ｎのＸ^＋）を含む。陽イオン基には正
に帯電した原子及び成分が含まれる。陽イオン基が水素、Ｈ^＋である場合、当該
化合物は、例えばエタンスルホン酸などの酸とみなされる。水素が金属又はその
等価物と置換された場合、当該化合物はこの酸の塩である。Ａβ干渉物質又はｐ
７５レセプタ干渉物質の薬学的に容認可能な塩類は本発明の範囲内にある。例え
ば、Ｘ^＋は薬学的に容認可能なアルカリ金属、アルカリ土類、多価の陽イオン、
ポリカチオン対イオン又はアンモニアであってもよい。好適な薬学的に容認可能
な塩類はナトリウム塩であるが、その他の塩類もまた、薬学的に容認可能な範囲
において考察されるところである。

【００３８】 Ａβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質内で、陰イオンの基は担体の基に共
有結合している。適した担体の基には、脂肪族の基、脂環式の基、ヘテロ環の基
、芳香族の基、及び、炭水化物、ポリマ、ペプチド、ペプチド誘導体、又はこれ
らの組み合わせを由来とする基が含まれる。担体の基は、例えば一つ又はそれ以
上のアミノ、ニトロ、ハロゲン、チオール又はヒドロキシル基で置換してもよい
。

【００３９】 ここで用いられる「炭水化物」という術語は、置換された及び置換されていな
いモノ−、オリゴ−、及びポリサッカリドを含むものとして意図されている。モ
ノサッカリドは、組み合わせるとオリゴサッカリド又はポリサッカリドを形成す
ることのできる、通常式Ｃ_６Ｈ_１２Ｏ_６の単糖類である。モノサッカリドには、
モノサッカリドのＤ及びＬ型立体異性体の両方が含まれる。炭水化物は、各モノ
サッカリド成分に結合した複数の陰イオンの基を有していてもよい。例えば、八
硫酸スクロースでは、四つの硫酸基が二つのモノサッカリド成分のそれぞれに結
合している。

【００４０】 ここで用いられる「ポリマ」という術語は、モノマと呼ばれる二つ又はそれ以
上の組み合わせのサブユニットが化学結合して形成される分子を含むものとして
意図されている。モノマは、多くの場合炭素を含み、比較的低分子量であり簡単
な構造をした分子又は化合物である。モノマは、それ自体を組み合わせて、又は
その他の類似の分子又は化合物を組み合わせてポリマに変化させることができる
。ポリマは単一の同一の繰り返しサブユニットか、又は複数の異なる繰り返しサ
ブユニット（コポリマ）から構成される。本発明の範囲内のポリマには、置換さ
れた及び置換されていないビニル、アクリル、スチレン及び炭水化物由来ポリマ
及びコポリマ並びにこれらの塩類が含まれる。実施例の一つでは、このポリマは
約８００から１０００ダルトンの分子量を有する。適した共有結合した陰イオン
の基（例えばスルホン酸塩又は硫酸塩）を持つポリマには、ポリ（２−アクリル
アミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸）、ポリ（２−アクリルアミド−
２−メチル−１−プロパンスルホン酸−コ−アクリロニトリル）；ポリ（２−ア
クリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸−コ−スチレン）、ポリ（
ビニルスルホン酸）、ポリ（ナトリウム４−スチレンスルホン酸）、及びポリ（
アクリル酸）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、
及びポリ（ビニルアルコール）を由来とする硫酸塩及び／又はスルホン酸塩、及
び薬学的に容認可能なこれらの塩類、が含まれる。適した共有結合した陰イオン
の基を持つポリマの例には、式： のものが含まれるが、ただしこのときＲはＳＯ_３Ｈ又はＯＳＯ_３Ｈであり、薬学
的に容認可能なこれらの塩類である。

【００４１】 ペプチド及びペプチド誘導体はさらに担体としても働くことができる。「ペプ
チド」という術語には、ペプチド結合を介して共有結合した二つ以上のアミノ酸
が含まれる。ペプチド担体に用いることのできるアミノ酸には、グリシン、アラ
ニン、バリン、システイン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、メ
チオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、アスパラギン、リシン
、アルギニン、プロリン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリ
プトファンなど、たんぱく質に見られる天然発生型のアミノ酸が含まれる。アミ
ノ酸という術語には、さらに、天然発生型のアミノ酸の類似体、誘導体及び同族
体が含まれるが、これらのうちの一つ又はそれ以上はペプチド誘導体途中に存在
するものでもよい。例えばアミノ酸類似体は、適した官能基を持つ伸長された又
は短縮された側鎖又は変異側鎖を有するものでもよい。さらに、アミノ酸の構造
から立体異性体が形成可能である場合、アミノ酸のＤ型及びＬ型立体異性体であ
る。さらに「ペプチド誘導体」という術語は、ペプチド骨格を模倣するが、アミ
ノ酸ではない（いわゆるペプチドミメティックス）分子、例えばベンゾジアゼピ
ン分子など、を含む化合物を含む（例えばＪａｍｅｓ，Ｇ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．（
１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６０：１９３７−１９４２）。陰イオンの基は、
特定のアミノ酸の側鎖上の官能基、又はその他の適した官能基を介してペプチド
又はペプチド誘導体に結合していてもよい。例えば、硫酸基はセリン残基のヒド
ロキシル側鎖を通じて結合していてもよい。ペプチドは、（上述したように）Ａ
βペプチドにおける基底膜構成成分（例えばＧＡＧ）の結合部位と相互作用する
よう、デザインすることができる。従って、一実施例では、ペプチドは四つのア
ミノ酸を含み、陰イオンの基（例えばスルホン酸塩）は一番目、二番目及び四番
目のアミノ酸に結合している。例えば、このペプチドは Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｙ−Ｓｅｒであってもよく、ただしこのとき陰イオンの基は各
セリン残基の側鎖に結合しており、Ｙは何らかのアミノ酸である。ペプチド及び
ペプチド誘導体に加えて、単一のアミノ酸を本発明のＡβ干渉物質又はｐ７５レ
セプタ干渉物質の担体として利用することができる。例えば、システイン酸、シ
ステインのスルホン酸誘導体を利用することができる。

【００４２】 「脂肪族の基」という術語は、典型的には１から２２個の炭素原子を有する、
直鎖又は分岐鎖を特徴とする有機化合物を含むものとして意図されている。脂肪
族の基にはアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基が含まれる。複雑な構造
では、この鎖は分岐していても架橋していてもよい。アルキル基には、直鎖アル
キル基及び分岐鎖アルキル基を含め、一つ又はそれ以上の炭素原子を有する飽和
炭化水素が含まれる。このような炭化水素成分は、一つ又はそれ以上の炭素で、
例えばハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルコキシ、アルキルカル
ボキシ、アルキルチオ又はニトロ基で置換されてもよい。特に炭素の数をそうで
ないと明記する場合を除き、ここで用いられる「低級脂肪族」とは、上に定義し
た（例えば低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル）通りの、しかし一
個から六個の炭素原子を有する脂肪族の基を意味する。このような低級脂肪族の
基、例えば低級アルキルなど、の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、２−クロロプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、２−アミノブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、３−チオペンチル、等々である。ここで用いられる「ア
ミノ」という術語は、−ＮＨ２を意味し、「ニトロ」という術語は−ＮＯ２を意
味し、「ハロゲン」という術語は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味し、「チ
オール」という術語はＳＨを意味し、「ヒドロキシル」という術語は−ＯＨを意
味する。このように、ここで用いられる「アルキルアミノ」という術語は、−Ｎ
ＨＲを意味するがただしこのときＲは上に定義した通りのアルキル基である。「
アルキルチオ」という術語は−ＳＲを意味するが、ただしこのときＲは上に定義
したとおりのアルキル基である。ここで用いられる「アルキルカルボキシル」と
いう術語は、−ＣＯＯＲを意味するが、ただしこのときＲは上に定義したとおり
のアルキル基である。ここで用いられる「アルコキシ」という術語は、−ＯＲを
意味するが、ただしこのときＲは上に定義したとおりのアルキル基である。代表
的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔ−ブトキシ、等々
が含まれる。「アルケニル」及び「アルキニル」という術語は、不飽和脂肪族の
基であって、しかし少なくとも一つの二重又は三重結合をそれぞれ含むものを言
う。

【００４３】 「脂環式の基」という術語は、三つ又はそれ以上の炭素原子の閉環構造を含む
ものとして意図されている。脂環式の基には、飽和環状炭化水素であるシクロパ
ラフィン又はナフテン、二つ又はそれ以上の二重結合を持って不飽和となったシ
クロオレフィン、及び三重結合を有するシクロアセチレンが含まれる。これらに
は芳香族の基が含まれない。シクロパラフィンの例にはシクロプロパン、シクロ
ヘキサン、及びシクロペンタンがある。シクロオレフィンの例には、シクロペン
タジエン及びシクロオクタテトラエンがある。脂環式の基には、さらに、縮合環
構造や、アルキル置換された脂環式の基など、置換された脂環式の基が含まれる
。脂環の場合、このような置換基にはさらに、低級アルキル、低級アルケニル、
低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボ
キシル、ニトロ、ヒドロキシル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、等々を含めることができる
。

【００４４】 「ヘテロ環式の基」という術語は、環内の一つ又はそれ以上の原子が例えば窒
素又は酸素など、炭素以外の元素であるような閉環構造を含むものとして意図さ
れている。ヘテロ環式の基は飽和でも不飽和でもよく、ピロール及びフランなど
のヘテロ環式の基は芳香族の性質を有していてもよい。これらにはキノリン及び
イソキノリンなどの縮合環構造が含まれる。ヘテロ環式の基のその他の例にはピ
リジン及びプリンがある。ヘテロ環式の基は、さらに、一つ又はそれ以上の構成
原子の位置で、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボキシル、ニト
ロ、ヒドロキシル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、等々で置換されてもよい。

【００４５】 「芳香族の基」という術語は、一つ又はそれ以上の環を含む不飽和環状炭化水
素を含むものとして意図されている。芳香族の基には、５員環及び６員環の単一
環の基が含まれるが、この基にはゼロから４個のヘテロ原子が含まれていてもよ
く、例えばベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾ
ール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジ
ン及びピリミジン、等々である。芳香族の環は、一つ又はそれ以上の環位置で、
例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボキシル、ニトロ、ヒドロキシ
ル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、等々で置換されてもよい。

【００４６】 本発明の方法の好適な実施例においては、被験体に投与されるＡβ干渉物質は
、担体の基に共有結合した少なくとも一つのスルホン酸基、又は薬学的に容認可
能なその塩を含む。従って、Ａβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質は、構造
： を有していてもよく、ただしこのときＱは担体の基であり、Ｘ^＋は陽イオンの基
であり、そしてｎは整数である。適した担体の基及び陽イオンの基は上に述べた
ものである。スルホン酸基の数（「ｎ」）は、上述したように、意図された標的
部位への当該化合物の生体分布が、当該化合物の活性を維持しながらも妨げない
よう、選択される。実施例の一つでは、ｎは１から１０までの間の整数である。
別の実施例では、ｎは３から８までの間の整数である。先に述べたように、複数
のスルホン酸基を持つＡβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質は、当該化合物
が、Ａβペプチド内のＨＳＰＧ結合部位と最適に相互作用するような距離を置い
たスルホン酸基を有していてもよい。

【００４７】 好適な実施例では、スルホン酸塩のための担体の基は低級脂肪族の基（例えば
低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニル）、ヘテロ環式の基、及び
、ジサッカリド、ポリマ又はペプチドあるいはペプチド誘導体を由来とする基で
ある。さらに、担体は、例えば一つ又はそれ以上のアミノ、ニトロ、ハロゲン、
スルフヒドリル又はヒドロキシル基で置換されてもよい。いくつかの実施例では
、スルホン酸塩のための担体は芳香族の基である。

【００４８】 適したスルホン酸化ポリマＡβ干渉物質の例には、ポリ（２−アクリルアミド
−２−メチル−１−プロパンスルホン酸）、ポリ（２−アクリルアミド−２−メ
チル−１−プロパンスルホン酸−コ−アクリロニトリル）、ポリ（２−アクリル
アミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸−コ−スチレン）、ポリ（ビニル
スルホン酸）、ポリ（ナトリウム４−スチレンスルホン酸）、ポリ（アクリル酸
）のスルホン酸誘導体、ポリ（メチルアクリレート）のスルホン酸誘導体、ポリ
（メチルメタクリレート）のスルホン酸誘導体、ポリ（ビニルアルコール）のス
ルホン酸誘導体、及び薬学的に容認可能なこれらの塩類、がある。

【００４９】 好適なスルホン酸化ポリマはポリ（ビニルスルホン酸）（ＰＶＳ）又は薬学的
に容認可能なその塩、好ましくはそのナトリウム塩である。実施例の一つでは、
分子量が約８００から１０００ダルトンのＰＶＳを用いる。ＰＶＳは立体異性体
の混合物として、又は、単一の活性異性体として用いてもよい。

【００５０】 好適なスルホン酸化サッカリドには５−デオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリ
デン−α−Ｄ−キシロフラノース−５−スルホン酸（ＶＩＩＩ、ナトリウム塩と
して示した）がある。

【００５１】 本発明で用いるのに好適な低級脂肪族スルホン酸化Ａβ干渉物質には、エタン
スルホン酸、２−アミノエタンスルホン酸（タウリン）、システイン酸（３−ス
ルホアラニン又はα−アミノ−β−スルホプロピオン酸）、１−プロパンスルホ
ン酸、１，２−エタンジスルホン酸、１，３−プロパンジスルホン酸、１，４−
ブタンジスルホン酸、１，５−ペンタンジスルホン酸、及び４−ヒドロキシブタ
ン−１−スルホン酸（ＶＩＩＩ、ナトリウム塩として示した）及び薬学的に容認
可能なこれらの塩類、がある。本発明での使用が考察されるその他の脂肪族のス
ルホン酸化Ａβ干渉物質には、１−ブタンスルホン酸（ＸＬＶＩＩ、ナトリウム
塩として示した）、２−プロパンスルホン酸（ＸＬＩＸ、ナトリウム塩として示
した）、３−ペンタンスルホン酸（Ｌ、ナトリウム塩として示した）、４−ヘプ
タンスルホン酸（ＬＩＩ、ナトリウム塩として示した）、１−デカンスルホン酸
（ＸＬＶＩＩＩ、ナトリウム塩として示した）、及び薬学的に容認可能なこれら
の塩類、がある。本発明での利用が考察されるスルホン酸置換脂肪族のＡβ干渉
物質には、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（ＸＸＩＩ、ナトリウム塩とし
て示した）、３−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸硫酸塩（ＸＸＸＶ、ジナ
トリウム塩として示した）、１，７−ジヒドロキシ−４−ヘプタンスルホン酸（
ＬＩＩＩ、ナトリウム塩として示した）、及び薬学的に容認可能なこれらの塩類
、がある。本発明での利用が考察されるさらに別のスルホン酸化化合物には、２
−［４−ピリジニル）アミド］エタンスルホン酸（ＬＩＶ、ナトリウム塩として
示した）、及び薬学的に容認可能なその塩類、が含まれる。

【００５２】 好適なヘテロ環式のスルホン酸化Ａβ干渉物質には、３−（Ｎ−モルホリノ）
−１−プロパンスルホン酸、及びテトラヒドロチオフェン−１，１−ジスルホン
酸−３，４−ジスルホン酸、及び薬学的に容認可能なこれらの塩類、がある。

【００５３】 芳香族スルホン酸化Ａβ干渉物質には、１，３−ベンゼンジスルホン酸（ＸＸ
ＸＶＩ、ジナトリウム塩として示した）、２，５−ジメトキシ−１，４−ベンゼ
ンジスルホン酸（ジナトリウム塩として示した、ＸＸＸＶＩＩ、又はジカリウム
塩として示した、ＸＸＸＩＸ）４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ナフタレンス
ルホン酸（ＸＬＩＩＩ）、３，４−ジアミノ−１−ナフタレンスルホン酸（ＸＬ
ＩＶ）、及び薬学的に容認可能なこれらの塩類、がある。

【００５４】 本発明の方法の別の実施例では、被験体に投与されるＡβ干渉物質は、担体の
基に共有結合した少なくとも一つの硫酸基、又はその薬学的に容認可能な塩を含
む。従って、Ａβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質は、構造： を有していてもよく、ただしこのときＱは担体の基であり、Ｘ^＋は陽イオンの基
であり、そしてｎは整数である。適した担体及び陽イオンの基はここで上述した
ものである。硫酸基の数（「ｎ」）は、上述したように、意図された標的部位へ
の当該化合物の生体分布が、当該Ａβ干渉物質物の活性を維持しながらも妨げな
いよう、選択される。実施例の一つでは、ｎは１から１０までの間の整数である
。別の実施例では、ｎは３から８までの間の整数である。先に述べたように、複
数の硫酸基を持つＡβ干渉物質は、当該化合物が、Ａβペプチド内のＧＡＧ結合
部位と最適に相互作用するような距離を置いた硫酸基を有していてもよい。

【００５５】 好適な実施例では、硫酸塩のための担体の基は低級脂肪族の基（例えば低級ア
ルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニル）、芳香族の基や、ジサッカリド
、ポリマ又はペプチドあるいはペプチド誘導体を由来とする基である。さらに、
担体は、例えば一つ又はそれ以上のアミノ、ニトロ、ハロゲン、スルフヒドリル
又はヒドロキシル基で置換されてもよい。

【００５６】 適した硫酸化ポリマＡβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質の例には、ポリ
（２−アクリルアミド−２−メチル−プロピル硫酸）、ポリ（２−アクリルアミ
ド−２−メチル−プロピル硫酸−コ−アクリロニトリル）、ポリ（２−アクリル
アミド−２−メチル−プロピル硫酸−コ−スチレン）、ポリ（ビニル硫酸）、ポ
リ（ナトリウム４−スチレン硫酸）、ポリ（アクリル酸）の硫酸誘導体、ポリ（
メチルアクリレート）の硫酸誘導体、ポリ（メチルメタクリレート）の硫酸誘導
体、及びポリ（ビニルアルコール）の硫酸誘導体、並びに薬学的に容認可能なこ
れらの塩類、がある。

【００５７】 好適な硫酸化ポリマはポリ（ビニル硫酸）又は薬学的に容認可能なその塩であ
る。

【００５８】 好適な硫酸化ジサッカリドは、八硫酸スクロース又は薬学的に容認可能なその
塩である。本発明での利用が考察されるその他のサッカリドには、メチル−α−
Ｄ−グルコピラノシド２，３−ジスルフェート（ＸＶＩ）、メチル４，６−Ｏ−
ベンジリデン−α−Ｄ−グルコピラノシド２，３−ジスルフェート（ＸＶＩＩ）
、２，３，４，３′，４′−五硫酸スクロース（ＸＸＸＩＩＩ）、１，３：４，
６−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−マンニトール２，５−ジスルフェート（ＸＬＩ
）、Ｄ−マンニトール２，５−ジスルフェート（ＸＬＩＩ）、２，５−ジ−Ｏ−
ベンジル−Ｄ−四硫酸マンニトール（ＸＬＶ）の酸型、及び薬学的に容認可能な
これらの塩類、が含まれる。

【００５９】 本発明で利用するのに好適な低級脂肪族の硫酸化Ａβ干渉物質には、エチル硫
酸、２−アミノエタン−１−オル硫酸、１−プロパノール硫酸、１．２−エタン
ジオール二硫酸、１，３−プロパンジオール二硫酸、１，４−ブタンジオール二
硫酸、１，５−ペンタンジオール二硫酸、及び１，４−ブタンジオールモノ硫酸
、並びに薬学的に容認可能なこれらの塩類、がある。本発明で利用が考察された
その他の硫酸化脂肪族のＡβ干渉物質には、１，３−シクロヘキサンジオール二
硫酸（ＸＬ）、１，３，５−ヘプタントリオル三硫酸（ＸＩＸ）、２−ヒドロキ
シメチル−１，３−プロパンジオール三硫酸（ＸＸ）、２−ヒドロキシメチル−
２−メチル−１，３−プロパンジオール三硫酸、（ＸＸＩ）、１，３，５，７−
ヘプタンテトラオル四硫酸（ＸＬＶＩ）、１，３，５，７，９−ノナン五硫酸（
ＬＩ）の酸型、及び薬学的に容認可能なこれらの塩類、が含まれる。本発明での
利用が考察されたその他のＡβ干渉物質には２−アミノ−２−ヒドロキシメチル
−１，３−プロパンジオール三硫酸（ＸＸＩＶ）、２−ベンジルオキシ−１，３
−プロパンジオール二硫酸（ＸＸＩＸ）、３−ヒドロキシプロピルスルファミン
酸硫酸（ＸＸＸ）２，２′−イミノエタノール二硫酸（ＸＸＸＩ）、Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２−ヒドロキシエチル）スルファミン酸二硫酸（ＸＸＸＩＩ）の酸型、及び
薬学的に容認可能なこれらの塩類、がある。

【００６０】 好適なヘテロ環式の硫酸化Ａβ干渉物質には、３−（Ｎ−モルホリノ）−１−
プロピル硫酸、及びテトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール−１，１−ジス
ルホン酸二硫酸、及び薬学的に容認可能なこれらの塩類、が含まれる。

【００６１】 本発明はさらに、生体内で転化して、本発明の方法で用いられるＡβ干渉物質
になるプロドラッグの利用も考察するところである（例えばＲ．Ｂ．Ｓｉｌｖｅ
ｒｍａｎ，１９９２，″Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ
Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ″，Ａｃａｄｅｍｉ
ｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｈｐ．を参照されたい）。このようなプロドラッグを用いる
と、Ａβ干渉物質の生体分布（例えば通常は血液脳関門を通過しないような化合
物に血液脳関門を通過させるなど）又は薬物動態を変化させることができる。例
えば、陰イオン基、例えば硫酸塩又はスルホン酸塩）を、メチル基又はフェニル
基などでエステル化すると、硫酸エステル又はスルホン酸エステルを生じさせる
ことができる。この硫酸又はスルホン酸エステルを被験体に投与すると、このエ
ステルは酵素的又は非酵素的、還元又は加水分解により開裂して陰イオン基が現
れることとなる。このようなエステルは、例えば環状スルフェート又はスルトン
など、環状であってもよく、又は、二つ又はそれ以上の陰イオン成分を結合基を
介してエステル化させてもよい。代表的な環状のＡβ干渉物質には、例えば、２
−スルホ安息香酸環状無水物（ＬＶ）、１．３−プロパンスルトン（ＬＶＩ）、
１，４−ブタンスルトン（ＬＶＩＩ）、１，３−ブタンジオール環状硫酸塩（Ｌ
ＶＩＩＩ）、α−クロロ−α−ヒドロキシ−ｏ−トルエンスルホン酸γ−スルト
ン（ＬＩＸ）、及び６−ニトロナフタ−［１，８−ｃｄ］−１，２，−オキサチ
オール２，２−ジオキシド（ＬＸ）、がある。好適な実施例では、このプロドラ
ッグは環状のスルフェート又はスルトンである。陰イオン基は、開裂すると中間
のＡβ干渉物質が洗われるような成分（例えばアシルオキシメチルエステルなど
）でエステル化すると、この成分が分解したときに活性Ａβ干渉物質が生じるこ
ととなる。別の実施例では、このプロドラッグは、生体内で酸化するとＡβ干渉
物質になるチオールなどの硫酸塩又はスルホン酸塩の還元型である。さらに、陰
イオン成分は、生体内で能動輸送される、又は標的の器官によって選択的に取り
込まれる基にエステル化してもよい。このエステルは、担体成分について下に説
明するように、Ａβ干渉物質の特異的ターゲッティングが可能なように選択する
ことができる。

【００６２】 Ａβ干渉物質で利用できる担体の基には、前に説明したような基、例えば脂肪
族の基、脂環式の基、ヘテロ環式の基、芳香族の基、炭化水素、ポリマ、ペプチ
ド、ペプチド誘導体、又はこれらの組み合わせを由来とする基、が含まれる。適
したポリマには、置換された及び置換されていないビニル、アクリル、スチレン
、及び炭化水素由来ポリマ及びコポリマ並びに塩類が含まれる。好適な担体の基
には、低級アルキル基、ヘテロ環式の基、ジサッカリド、ポリマ、ペプチド、又
はペプチド誘導体がある。

【００６３】 本発明において有用な担体の基は、Ａβ干渉物質を標的の一つの器官又は複数
の器官に選択的に送達可能とする成分を含んでいてもよい。例えば、Ａβ干渉物
質の脳内への送達が望まれる場合、担体の基には能動又は受動的輸送のいずれか
によって脳内にＡβ干渉物質をターゲッティングすることのできる成分（「ター
ゲッティング成分」）を含めてもよい。実例を挙げると、担体の基には、例えば
、両方ともボドール氏の特許である米国特許第４，５４０，５６４号及び第５，
３８９，６２３号に説かれているレドックス成分が含まれていてもよい。これら
の特許は、脳内に進入して、そこで酸化して電荷を持ったジヒドロピリジニウム
種になり、これが脳に捕獲させることのできるジヒドロピリジン成分に結合させ
た薬剤を開示している。このように、薬剤は脳内に蓄積する。この発明の代表的
なピリジン／ジヒドロピリジン化合物には、ナトリウム２−（ニコチニルアミド
）−エタンスルホネート（ＬＸＩＩ）、及び１−（３−スルホプロピル）−ピリ
ジニウムベタイン（ＬＸＩＩＩ）がある。その他の担体の基には、生体内で受動
又は能動輸送することのできる、アミノ酸又はチロキシンなどを由来とするもの
など、の基が含まれる。代表的な化合物はフェニルアラニルタウリン（ＬＸＩＸ
）であるが、この化合物内では、タウリン分子がフェニルアラニン（大型の神経
アミノ酸）に抱合している。このような担体成分は代謝により生体内で除去され
るか、又は活性Ａβ干渉物質の一部としてそのまま残るものでもよい。アミノ酸
の構造擬態（及びその他の能動輸送される成分）もまた、本発明の考察するとこ
ろである（例えば１−（アミノメチル）−１−（スルホメチル）−シクロヘキサ
ン（ＬＸＸ）。その他の代表的なアミノ酸擬態には、ｐ−（スルホメチル）フェ
ニルアラニン（ＬＸＸＩＩ）、ｐ−（１，３−ジスルホプロプ−２−イル）フェ
ニルアラニン（ＬＸＸＩＩＩ）、及びＯ−（１，３−ジスルホプロプ−２−イル
）チロシン（ＬＸＸＩＶ）がある。代表的なチロキシン擬態には化合物ＬＸＸＶ
、ＬＸＶＩ、及びＬＸＸＶＩＩがある。数多くのターゲティング成分が公知であ
るが、例えばアシアロ糖たんぱく（例えばウー氏の米国特許第５，１６６，３２
０号を参照されたい）及び、レセプタ伝達エンドサイトーシスを介して細胞内に
輸送されるその他のリガンド（担体分子に共有又は非共有的に結合させることの
できるターゲッティング成分の例については、さらに以下を参照されたい）がこ
れに含まれる。さらに、本発明のＡβ干渉物質は、血流中でアミロイド産生たん
ぱく、例えばＡβペプチドなど、に結合することで作用部位に輸送されるものと
してもよい。

【００６４】 上述したターゲッティング及びプロドラッグ戦略を組み合わせると、目的の作
用部位にプロドラッグとして輸送され、その後被いが剥がされて活性Ａβ干渉物
質が現れるようなＡβ干渉物質を作製することができる。例えば、ボドール氏の
ジヒドロピリン戦略（上を参照のこと）を環状のプロドラッグに組み合わせ、例
えば２−（１−メチル−１，４−ジヒドロニコチル）アミドメチル−プロパンス
ルトン（ＬＸＸＩ）とすることができる。

【００６５】 実施例の一つでは、薬剤組成中のＡβ干渉物質は、スルホン酸化ポリマ、例え
ばポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸）、ポリ（
２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸−コ−アクリロニト
リル）、ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸−コ
−スチレン）、ポリ（ビニルスルホン酸）、ポリ（ナトリウム４−スチレンスル
ホン酸）、ポリ（アクリル酸）のスルホン酸化誘導体、ポリ（メチルアクリレー
ト）のスルホン酸化誘導体、ポリ（メチルメタクリレート）のスルホン酸化誘導
体、及びポリ（ビニルアルコール）のスルホン酸化誘導体、並びに薬学的に容認
可能なこれらの塩類、である。

【００６６】 別の実施例では、薬剤組成中のＡβ干渉物質は、硫酸化ポリマ、例えばポリ（
２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロピル硫酸）、ポリ（２−アクリルア
ミド−２−メチル−１−プロピル硫酸−コ−アクリロニトリル）、ポリ（２−ア
クリルアミド−２−メチル−１−プロピル硫酸−コ−スチレン）、ポリ（ビニル
硫酸）、ポリ（ナトリウム４−スチレン硫酸）、ポリ（アクリル酸）の硫酸化誘
導体、ポリ（メチルアクリレート）の硫酸化誘導体、ポリ（メチルメタクリレー
ト）の硫酸化誘導体、及び薬学的に容認可能なこれらの塩類、である。

【００６７】 本Ａβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質はさらに構造： を有していてもよく、ただしこのときＺはＸＲ^２又はＲ^４であり、Ｒ^１及びＲ^２
はそれぞれ個別に水素、置換又は未置換脂肪族の基（好ましくは分岐又は直鎖の
脂肪族成分であって、１から２４個の炭素原子を鎖内に有するもの、又は未置換
又は置換された環状の脂肪族成分であって脂肪族の環内に４から７個の炭素原子
を有するものである。好適な脂肪族及び環状脂肪族の基はアルキル基、より好ま
しくは低級アルキルである。）、アリール基、ヘテロ環の基、又は塩を形成する
陽イオンであり、Ｒ^３は水素、低級アルキル、アリール、又は塩を形成する陽イ
オンであり、Ｘは、それぞれ個別にＯ又はＳであり、Ｒ^４は水素、低級アルキル
、アリール又はアミノであり、Ｙ^１及びＹ^２はそれぞれ個別に水素、ハロゲン（
例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、低級アルキル、アミノ（アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールア
ミノを含む）、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアリールオキシであり、そしてｎ
は（アミロイド沈着が阻害されるような）０から１２まで（より好ましくは０か
ら６まで、より好ましくは０又は１）の整数である。これらの化合物は、その内
容を参考としてここに編入することとする米国出願番号０８／９１２，５７４号
に説かれている。

【００６８】 本発明で用いるのに好適なＡβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質には、Ｒ
^１及びＲ^２の両方が薬学的に容認可能な塩を形成する陽イオンであるような化合
物が含まれる。陰イオン化合物の、塩を形成する対イオン（存在する場合）に対
する化学量論は、化合物の陰イオン部分（存在する場合）の電荷、及び対イオン
の電荷に依存して様々であろうことは理解されよう。特に好適な実施例では、Ｒ
^１、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ個別にナトリウム、カリウム又はカルシウム陽イオ
ンである。Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方が脂肪族の基であるような実施例では
、この脂肪族の基は１から１０個の間の炭素原子をその直鎖又は分岐鎖に有して
おり、またより好ましくは低級アルキル基である。Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一
方が脂肪族の基である別の実施例では、その脂肪族の基は１０から２４個の間の
炭素原子をその直鎖又は分岐鎖に有する。いくつかの好適な実施例では、ｎは０
又は１であり、より好ましくは、ｎは０である。本治療化合物のいくつかの好適
な実施例では、Ｙ^１及びＹ^２はそれぞれ水素である。

【００６９】 いくつかの好適な実施例では、本発明のＡβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉
物質は構造： を有していてもよく、ただしこのときＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｘ及びｎ
は上に定義したとおりである。より好適な実施例では、本発明のＡβ干渉物質又
はｐ７５レセプタ干渉物質は構造： を有していてもよく、ただしこのときＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｘ及びｎ
は上に定義したとおりであり、Ｒ_ａ及びＲ_ｂはそれぞれ個別に水素、アルキル、
アリール又はヘテロシクリルであるか、又はＲ_ａ及びＲ_ｂをこれらが結合した窒
素原子と一緒に捉えると、環内に３から８個の原子を有する環状成分を形成する
ものであり、そしてｎは０から６までの整数である。いくつかの好適な実施例で
は、Ｒ_ａ及びＲ_ｂはそれぞれ水素である。いくつかの好適な実施例では、本発明
の化合物はα−アミノ酸（又はα−アミノ酸エステル）、より好ましくはＬ−α
−アミノ酸又はエステルである。

【００７０】 Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ^１、Ｙ^２、及びＸ基はそれぞれ個別に、意図された
標的部位へののＡβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質の生体分布が妨げられ
ないながらも、当該Ａβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質の活性が維持され
るように選択される。例えば、陰イオン基の数は、細胞膜などの解剖学的障壁を
通過したり、又は血液脳関門などの生理学的障壁を横切って進入するなどを、こ
のような性質が望ましい場合にこれを妨げない程度の大きさとなる。例えば、ホ
スホノギ酸塩のエステルは、ホスホノギ酸塩の生態分布特性とは異なる、そして
場合によっては優れた生体特性を有することが報告されている（例えばヘルグス
トランド氏らの米国特許第４，３８６，０８１号及び第４，５９１，５８３号及
びホルステットラー氏の米国特許第５，１９４，６５４号及び第５，４６３，０
９２号を参照されたい）。このように、いくつかの実施例では、Ｒ^１及びＲ^２の
少なくとも一方は脂肪族の基（より好ましくはアルキル基）であり、このときこ
の脂肪族の基は１０から２４個の間の炭素原子をその直鎖又は分岐鎖に有する。
脂肪族の鎖の数、長さ及び分岐の程度は、親油性など、希望の性質を提供するよ
うに選択してもよい。別の実施例では、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方は脂肪族
の基（より好ましくはアルキル基）であるが、このときこの脂肪族の基は１から
１０個の間の炭素原子をその直鎖又は分岐鎖に有する。やはり、脂肪族の鎖の数
、長さ及び分岐の程度は、親油性、又は、酵素によるエステル開裂などの容易さ
など、希望の性質を提供するように選択してもよい。いくつかの実施例では、好
適な脂肪族の基はエチル基である。

【００７１】 別の実施例では、本発明のＡβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質は構造：
を有していてもよく、ただしこのときＧは水素、又は、そのアリール環上の一つ
又はそれ以上の置換基（例えばアルキル、アリール、ハロゲン、アミノ、等々）
を表し、Ｌは置換アルキル基（いくつかの実施例では、好ましくは低級アルキル
）、より好ましくはヒドロキシル置換アルキル、又は、ヌクレオシド塩基で置換
されたアルキルである。いくつかの実施例では、Ｇは水素又は電子供与基である
。Ｇが電子求引基である実施例では、Ｇは好ましくはメタ位置にある電子求引基
であるとよい。「電子求引基」という術語は当業で公知であり、ここで用いられ
る場合、水素よりも電子求引性の大きい基を言う。様々な電子求引基が公知であ
るが、その中にはハロゲン（例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード基な
ど）、ニトロ、シアノ、等々がある。同様に、ここで用いられる「電子供与基」
という術語は、水素よりも電子求引性の小さい基を言う。Ｇが電子供与基である
実施例では、Ｇは、オルト、メタ、又はパラ位置にあってもよい。

【００７２】 いくつかの好適な実施例では、Ｌは から選択される成分である。

【００７３】 表１−２は、当業で公知の技術を用いたこれらの化合物の特徴付けに関するデ
ータである。表１−２の化合物ＩＶａ−ＩＶｇは以下の構造に相当するが、この
構造においてＬは同じ番号を付した上記のリストから選択される基である（グル
ープＩＶａ−ＩＶｇ） 表１ 表２

【００７４】 本発明のＡβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質の陰イオン基（即ちリン酸
基又はカルボン酸基）は、負に帯電した成分であり、この成分は、いくつかの好
適な実施例では、Ａβペプチドと基底膜成分、例えばＧＡＧ又はｐ７５レセプタ
との間の相互作用を調節することで、例えばＡβ原線維又は細胞死を調節するこ
とができる。

【００７５】 本発明のＡβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質のいくつかの構造は非対称
の炭素原子を含むことに注目されよう。従って、このような非対称性から生ずる
異性体（例えばエナンチオマ及びジアステレオマ）は本発明の範囲に含まれる。
このような異性体は、伝統的な分離技術や、立体制御された合成によってほぼ純
粋な形で得ることができる。この出願の目的のために、そうでないと特に明示す
る場合を除き、Ａβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質は、各キラル中心にお
けるＲ又はＳ立体異性体の両方を含むものとして考えられよう。

【００７６】 いくつかの実施例では、本発明のＡβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質は
、陽イオンを含む（即ち、いくつかの実施例では、Ｒ^１、Ｒ^２、又はＲ^３のうち
の少なくとも一つが陽イオンである）。陽イオン基が水素、Ｈ^＋である場合、Ａ
β干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質は酸、例えばホスホノギ酸と見なされる
。水素が金属イオン又はその等価物で置換された場合には、そのＡβ干渉物質又
はｐ７５レセプタ干渉物質はその酸の塩である。Ａβ干渉物質又はｐ７５レセプ
タ干渉物質の薬学的に容認可能な塩類は本発明の範囲内にある。例えば、Ｒ^１、
Ｒ^２、又はＲ^３のうちの少なくとも一つは、薬学的に容認可能なアルカリ金属（
例えばＬｉ、Ｎａ、又はＫ）、アンモニウム陽イオン、アルカリ土類陽イオン（
例えばＣａ^２＋、Ｂａ^２＋、Ｍｇ^２＋、多価の陽イオン、又は多価の陽イオン性
対イオン（例えばポリアンモニウム陽イオン）であってもよい。（例えば、Ｂｅ
ｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔ
ｓ″，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照されたい）。陰イオン化
合物の、塩を形成する対イオン（存在する場合）に対する化学量論は、化合物の
陰イオン部分（存在する場合）の電荷、及び対イオンの電荷に依存して様々であ
ろうことは理解されよう。好適な薬学的に容認可能な塩類には、ナトリウム、カ
リウム又はカルシウム塩があるが、その他の塩類もまた、それらの薬学的に容認
可能な範囲で考察されるところである。

【００７７】 「薬学的に容認可能なエステル」という術語は、本発明のＡβ干渉物質又はｐ
７５レセプタ干渉物質の比較的に非毒性の、エステル化生成物を言う。これらの
エステルは、当該Ａβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質の最終的な単離及び
精製中にｉｎ ｓｉｔｕで調製したり、又は、精製されたＡβ干渉物質又はｐ７
５レセプタ干渉物質をその遊離酸型又はヒドロキシルの状態で、適切なエステル
化剤と別々に反応させることによって調製することができるが、どちらも当業者
に公知の方法である。例えば触媒の存在下でアルコールで処理するなど、当業で
公知の方法に基づいて、カルボン酸及びホスホン酸を転化させてエステルにする
ことができる。好適なエステル基（例えばＲ^３は低級アルキルである）はエチル
エステル基である。

【００７８】 「アルキル」という術語は飽和脂肪族の基を言い、直鎖アルキル基、分枝鎖ア
ルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及び
シクロアルキル置換アルキル基を含む。好適な実施例では、直鎖又は分枝鎖アル
キルは３０個以下の炭素原子をその主鎖に有する（例えば直鎖であればＣ_１−Ｃ
_３０に、分枝鎖であればＣ_３−Ｃ_３０に）が、より好ましくは２０個以下である
とよい。同様に、好適なシクロアルキルは４から１０個の炭素原子をそれらの環
構造に有するが、より好ましくは４から７個の炭素原子をその環構造に有すると
よい。「低級アルキル」という術語は１から６個の炭素をその鎖に有するアルキ
ル基と、３から６個の炭素をその環構造に有するシクロアルキルとを言う。

【００７９】 さらに、本明細書及び請求の範囲を通じて用いられる「アルキル」（「低級ア
ルキル」を含む）という術語は、「置換されていないアルキル」及び「置換され
たアルキル」の両方を含むものとして意図されているが、後者は炭化水素の主鎖
の一つ又はそれ以上の炭素に結合した水素が置換基に置換されたアルキル成分を
言う。このような置換基には、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカル
ボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリ
ールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコ
キシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、
ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリ
ールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカル
ボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフ
ヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート
、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族又はヘテロ芳香
族の成分を含めることができる。当業者であれば、炭化水素の鎖で置換された成
分はそれら自体、適宜置換されてもよいことは理解されよう。シクロアルキルは
、例えば上述したような置換基などでさらに置換されてもよい。「アラルキル」
成分とは、アリールで置換されたアルキルである（例えばフェニルメチル（ベン
ジル）など）。

【００８０】 ここで用いられる「アルコキシ」という術語は、そのアルキル成分が上に記載
された、構造−Ｏ−アルキルを有する成分を言う。

【００８１】 ここで用いられる「アリール」という術語には５−及び６−員環の単一環の芳
香族の基が含まれ、この基には０から４個のヘテロ原子、例えば置換されていな
い又は置換されたベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オ
キサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピ
リダジン及びピリミジン、等々を含めることができる。アリール基にはさらに、
ナフチル、キノリル、インドリル、等々などの多環式の縮合された芳香族の基が
含まれる。芳香族の環は一つ又はそれ以上の環位置で、例えばアルキル基につい
て上述したような置換基で置換されてもよい。好適なアリール基には置換されて
いない及び置換されたフェニル基が含まれる。

【００８２】 ここで用いられる「アリールオキシ」という術語は、そのアリール成分が上に
定義した通りであるような構造−Ｏ−アリールを有する基を言う。

【００８３】 ここで用いられる「アミノ」という術語は、式−ＮｒａＲｂの置換されていな
い又は置換された成分を言い、ただしこのときＲａ及びＲｂはそれぞれ個別に水
素、アルキル、アリール、又はヘテロシクリルであるか、又はＲａ及びＲｂは、
これらが結合した窒素原子と共に一緒に捉えられると、環内に３から８個の原子
を有する環状成分を形成するものである。このように、「アミノ」という術語は
、そうでないと特に明示する場合を除き、例えばピペリジニル又はピロリジニル
基などの環状のアミノ成分を含むものとして意図されている。「アミノ置換され
たアミノ基」とは、Ｒａ及びＲｂの少なくとも一方がさらに一個のアミノ基で置
換されたようなアミノ基を言う。

【００８４】 好適な実施例では、Ｒ^１又はＲ^２は（それぞれ一個について）長鎖の脂肪族成
分であってもよい。ここで用いられる「長鎖の脂肪族成分」という術語は、その
脂肪族の鎖に１０から２４個の炭素を有する直鎖又は分枝鎖の脂肪族の成分（例
えばアルキル又はアルケニル成分）を言い、例えばこの長鎖の脂肪族成分が、脂
肪酸（好ましくは天然発生型の脂肪酸）の脂肪族の鎖であるなどである。代表的
な長鎖の脂肪族成分には、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、等々の脂肪
族の鎖が含まれる。

【００８５】 いくつかの実施例では、本発明のＡβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質は
、構造： ただしこのとき、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ個別に水素、脂肪族の基（好ましくは
分岐又は直鎖の脂肪族成分であって、１から２４個の炭素原子を鎖内に有するも
の、又は１０から２４個の炭素原子をその鎖内に有するもの、又は、４から７個
の炭素原子をその脂肪族の環内に有する未置換又は置換環状脂肪族成分）、アリ
ール基、ヘテロ環の基、又は塩を形成する陽イオンであり、Ｒ^３は水素、低級ア
ルキル、アリール、又は塩を形成する陽イオンであり、Ｙ^１及びＹ^２はそれぞれ
個別に水素、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、低級アルキル、ヒド
ロキシ、アルコキシ、又はアリールオキシであり、そしてｎは、アミロイド沈着
が調節されるような０から１２までの整数である。好適な実施例の一つでは、本
発明のＡβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質は、当該Ａβ干渉物質又はｐ７
５レセプタ干渉物質を投与した被験体のアミロイド沈着を防止又は阻害するもの
である。本発明で用いるのに好適なＡβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質に
は、Ｒ^１及びＲ^２の両方が薬学的に容認可能な塩を形成する陽イオンであるよう
な化合物が含まれる。特に好適な実施例では、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ個
別にナトリウム、カリウム又はカルシウム陽イオンであり、ｎは０である。本治
療化合物のいくつかの好適な実施例では、Ｙ^１及びＹ^２はそれぞれ水素である。
特に好適なＡβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質は、ホスホノギ酸塩の塩類
である。ホスホノギ酸三ナトリウム（ホスカーネットナトリウム又はＦｏｓｃａ
ｖｉｒ（登録商標））は市販のものが入手可能（例えばアストラ社製）であり、
その臨床上の薬理が調査されている（例えば、″Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ′ｓ Ｄｅ
ｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ″，５１ｓｔ Ｅｄ．，ｐｐ．５４１−５４５（１９
９７）を参照されたい）。

【００８６】 別の実施例では、本発明で用いられるＡβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物
質はアミノホスホン酸塩、ビスホスホン酸塩、ホスホノカルボン酸塩誘導体、ホ
スホン酸塩誘導体、又はホスホノ炭水化物であってもよい。例えば、Ａβ干渉物
質又はｐ７５レセプタ干渉物質はここに提出する添付書類Ａに説明した化合物の
うちの一つであってもよい。

【００８７】 薬学的に容認可能な製剤 本発明の方法において、Ａβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質はは薬学的
に容認可能な製剤に入れて投与することができる。本発明は、巨大分子錯体、ナ
ノカプセル、マイクロスフィア、又はビード、及び、水中油乳濁液、ミセル、混
合ミセル、合成膜ベシクル、及び放出赤血球を含む脂質を基にした製剤の形の合
成又は天然ポリマなど、あらゆる薬学的に容認可能な製剤に関する。

【００８８】 実施例の一つでは、当該の薬学的に容認可能な製剤はポリマ・マトリックスを
含む。

【００８９】 「ポリマ」又は「ポリマの」という術語は当業において認識されており、ＣＮ
Ｓの損傷などの目的の状態が治療されるよう、Ａβ干渉物質又はｐ７５レセプタ
干渉物質を送達することのできる繰り返しモノマ単位から成る構造の枠組みを含
む。この術語はさらに、例えば合成又は天然発生型のものなど、コポリマ及びホ
モポリマを含む。直線形のポリマ、分岐ポリマ、及び架橋ポリマもまた、含まれ
るものとして意図されている。

【００９０】 例えば、本発明で利用する薬学的に容認可能な製剤を形成するのに適したポリ
マ材料は、アルブミン、アルギン酸塩、セルロース誘導体、コラーゲン、フィブ
リン、ゼラチン、及びポリサッカリドなどの天然由来のポリマや、ポリエステル
（ＰＬＡ、ＰＬＧＡ）、ポリエチレングリコール、ポロキサマ、ポリ無水物、及
びプルロニックスなどの合成ポリマを含む。これらのポリマは中枢神経系を含む
神経系に対して生体適合性があり、これらは分解によって何ら有毒な副産物を生
じることなく中枢神経系内で分解が可能であり、そしてこれらは、そのポリマの
運動特徴を操作することによってＡβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質の放
出の態様及び期間を調節できるという能力を持つものである。ここで用いられる
場合の「生分解可能」という術語は、このポリマが、酵素の働き、加水分解作用
、及び／又は、被験体の身体内のその他の同様な作用により時間と共に分解する
ことを意味する。ここで用いられる「生体適合性がある」という術語は、このポ
リマが、有毒又は有害であることなく、そして免疫学的拒絶反応を起こすことな
く生体組織又は生物に適合性があることを意味する。

【００９１】 ポリマは、当業で公知の方法を用いて調製が可能である（Ｓａｎｄｌｅｒ，Ｓ
．Ｒ．；Ｋａｒｏ，Ｗ．Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ；Ｈａｒｃｏｕｒ
ｔ Ｂｒａｃｅ：Ｂｏｓｔｏｎ，１９９４；Ｓｈａｌａｂｙ，Ｗ．；Ｉｋａｄａ
，Ｙ．；Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｊ．Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｏｆ
Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａ
ｎｃｅ（ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５４０；Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ：Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，１９９
４）。ポリマは可撓性であるようにデザインすることができる。生活性のある側
鎖間の距離、及び、ポリマ主鎖とその基との間のリンカーの長さを調節すること
ができる。その他の適切なポリマ及びその調製方法は、その内容を参考としてこ
こに編入することとする米国特許第５，４５５，０４４号及び第５，５７６，０
１８号に説かれている。

【００９２】 ポリマ製剤は、好ましくは、その教示をここに参考として編入することとする
米国特許第４，８８３，６６６号に説かれているように、液化ポリマ内にＡβ干
渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質を分散させたり、又は、塊状重合法、界面重
合法、溶解重合法、及び、その内容を参考としてここに編入することとするＯｄ
ｉａｎ Ｇ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ
ａｎｄ ｒｉｎｇ ｏｐｅｎｉｎｇ ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，２ｎｄ
ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１に
説かれているような環重合法などの方法によって、形成するとよい。製剤の性質
及び特徴は、反応時間、ポリマ及びＡβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質の
濃度、用いる溶剤の種類、及び反応時間といったパラメータを変更することで制
御される。

【００９３】 Ａβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質及び薬学的に容認可能なポリマに加
え、本発明の方法で用いた薬学的に容認可能な製剤には、更なる薬学的に容認可
能な担体及び／又は賦形剤を含めることができる。ここで用いられる「薬学的に
容認可能な担体」には、生理学的に適合性のある、あらゆる溶剤、分散媒、コー
ティング、抗菌剤及び抗カビ剤、等張剤及び吸収遅延剤、等々が含まれる。例え
ば、担体は、脳脊髄液内への注射に適したものでもよい。賦形剤には、薬学的に
容認可能な安定化剤及び崩壊剤が含まれる。

【００９４】 Ａβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質は、一つ又はそれ以上の薬学的に容
認可能なポリマに被包して、ここでは互換可能に呼ばれるマイクロカプセル、マ
イクロスフィア、又はマイクロ粒子を形成してもよい。マイクロカプセル、マイ
クロスフィア、又はマイクロ粒子は、通常、直径２ミリメータ以下、多くの場合
直径５００ミクロン未満の球形粒子から成る自由に流れる粉末である。１ミクロ
ン未満の粒子は通常ナノカプセル、ナノ粒子又はナノスフィアと呼ばれる。多く
の場合、マイクロカプセルとナノカプセル、マイクロスフィアとナノスフィア、
又はマイクロ粒子とナノ粒子との間の違いは大きさであり、一般的には、この二
つの内部構造の間に違いがあったとしてもほとんどない。本発明のある一つの態
様では、中間の平均直径は約４５μｍ未満、好ましくは２０μｍ未満、そしてよ
り好ましくは約０．１と１０μｍとの間である。

【００９５】 別の実施例では、薬学的に容認可能な製剤は、脂質を基にした製剤を含む。公
知の脂質を基にしたあらゆる薬剤送達系を本発明の実施に用いることができる。
例えば、多小胞体リポソーム（ＭＶＬ）、多重膜リポソーム（多重膜ベシクル又
は「ＭＬＶ」としても知られる）、小型単一膜リポソーム（単一膜ベシクル又は
「ＳＵＶ」としても知られる）及び大型単一膜リポソーム（大型単一膜ベシクル
又は「ＬＵＶ」としても知られる）を含む単一膜リポソームはすべて、被包され
たＡβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質の補出速度の持続を確定できる限り
において、利用が可能である。実施例の一つでは、脂質を基にした製剤は多重膜
ベシクルリポソーム系であってもよい。制御放出多重膜リポソーム薬剤送達系を
作成する方法は、その内容を参考としてここに編入することとするＰＣＴ出願番
号ＵＳ９６／１１６４２号、ＵＳ９４／１２９５７号及びＵＳ９４／０４４９０
号に説かれている。

【００９６】 合成膜ベシクルの組成は通常、通常はステロイド、特にコレステロールと組み
合わせれるホスホリピドの組み合わせである。その他のホスホリピド又はその他
のリピドも用いてもよい。

【００９７】 合成膜ベシクル作製に有用なリピドの例には、ホスファチジルグリセロール、
ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミ
ン、スフィンゴ脂質、セレブロシド、及びガングリオシドがある。好ましくは、
卵ホスファチジルコリン、ジオールエオイルホスファチジルコリン、ジパルミト
イルホスファチジルグリセロール、及びジオールエオイルホスファチジルグリセ
ロールを含むホスホリピドを用いるとよい。

【００９８】 Ａβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質を含有する脂質を基にしたベシクル
を作製する場合、Ａβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質の被包の効率、Ａβ
干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質の不安定性、生じたベシクル集団の均質性
及び大きさ、Ａβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質対脂質の割合、透過性、
製剤の不安定性、及び製剤の薬学的容認性といった変数を考慮せねばならない（
その内容を参考としてここに編入することとするＳｚｏｋａ，ｅｔ ａｌ．，Ａ
ｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｏｆ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ ａｎｄ Ｂｉｏｅ
ｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，９：４６７，１９８０；Ｄｅａｍｅｒ，ｅｔ ａｌ．，
ｉｎ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
１９８３，２７；ａｎｄ Ｈｏｐｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉ
ｐｉｄｓ，４０：８９，１９８６を参照されたい）。

【００９９】 薬学的に容認可能な製剤の投与 実施例の一つでは、Ａβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質を、被験体の中
枢神経系、例えば被験体の脳脊髄液内に導入することによって投与する。本発明
の特定の態様では、Ａβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質は鞘内、例えば脳
室、腰椎部分、又は大槽に導入する。

【０１００】 薬学的に容認可能な当該製剤は、水性の伝播体に容易に懸濁させることができ
、また従来の皮下針を通じて、又は輸注ポンプを用いて導入することができる、
導入に先駆けて、製剤は好ましくは、その内容を参考としてここに編入すること
とする米国特許第４３６，７４２号に説かれたガンマ線照射又は電子ビーム滅菌
によって滅菌することができる。

【０１０１】 本発明の別の実施例では、Ａβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質製剤を被
験体に鞘内投与する。ここで用いられる「鞘内投与」という術語は、バーホール
又は脳槽又は腰部穿孔等々（その内容を参考としてここに編入することとするＬ
ａｚｏｒｔｈｅｓ ｅｔ ａｌ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉ
ｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｎｅｕ
ｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，１４３−１９２ ａｎｄ Ｏｍａｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，１：１６９−１７９を通じた側方脳
室注射を含む技術によって、被験体の脳脊髄液に直接、Ａβ干渉物質又はｐ７５
レセプタ干渉物質製剤を送達することを含むものとして意図されている。「腰部
領域」という術語は、三番目と四番目の腰椎（背面下部）脊髄間の区域を含むも
のとして意図されている。「大槽」という術語は、頭部後ろ側の、頭蓋骨が終わ
り脊髄が始まる部分の区域を含むものとして意図されている。「脳室」という術
語は、脊髄中心管に連続する脳内の窩を含むものとして意図されている。上記し
た部位のいずれかにＡβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質の投与は、Ａβ干
渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質製剤を直接注射したり、又は輸注ポンプを利
用すれば行うことができる。注射の場合は、本発明のＡβ干渉物質又はｐ７５レ
セプタ干渉物質製剤は液体製剤、好ましくはハンクス溶液又はリンガー溶液など
の生理学的に適合性のある緩衝液ちゅうに調製することができる。加えて、Ａβ
干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質製剤は固体型で調製しておき、使用直前に
再溶解させたり、又は懸濁させてもよい。凍結乾燥型もまた含まれる。注射は、
例えばＡβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質製剤の大量注射又は連続注射（
例えば輸注ポンプを用いた）の形であってもよい。

【０１０２】 投与の期間及び量 本発明の別の実施例では、薬学的に容認可能な製剤は、当該の薬学的に容認可
能な製剤を被験体に投与した後、少なくとも一週間、二週間、三週間、又は四週
間の間、Ａβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質製剤の被験体への、例えば「
遅延放出」などの持続的送達を提供するものである。

【０１０３】 ここで用いられる「持続的送達」という術語は、Ａβ干渉物質又はｐ７５レセ
プタ干渉物質が、投与後一定期間、好ましくは少なくとも数日間、一週間又は数
週間、生体内で継続的に送達されることを含むものとして意図されている。Ａβ
干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質の持続的送達は、例えば、Ａβ干渉物質又
はｐ７５レセプタ干渉物質による、一定期間にわたる治療効果によって実証が可
能である（例えば、Ａβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質の持続的送達は、
一定期間の間のニューロン細胞死の継続的阻害によって実証が可能である）。そ
の代わりに、Ａβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質の持続的送達は、Ａβ干
渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質の存在を生体内で一定期間にわたって検出す
ることによって実証してもよい。

【０１０４】 実施例の一つでは、薬学的に容認可能な製剤は、Ａβ干渉物質又はｐ７５レセ
プタ干渉物質が、そのＡβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質が被験体に投与
された後の３０日間未満、持続的に送達されるようにするものである。例えば、
薬学的に容認可能な製剤、例えば「遅延放出」製剤は、Ａβ干渉物質又はｐ７５
レセプタ干渉物質の被験体への持続的送達を、そのＡβ干渉物質又はｐ７５レセ
プタ干渉物質が被験体に投与されてから一、二、三又は四週間、持続的に送達す
るものかも知れない。あるいは、薬学的に容認可能な製剤は、Ａβ干渉物質又は
ｐ７５レセプタ干渉物質の被験体への持続的送達を、そのＡβ干渉物質又はｐ７
５レセプタ干渉物質が被験体に投与されてから３０日間以上、持続的に送達する
ものかも知れない。

【０１０５】 本発明の方法で用いられる薬剤は、治療上有効量のＡβ干渉物質又はｐ７５レ
セプタ干渉物質を含む。「治療上有効量」とは、所望の結果を達成するのに効果
的な、そして所望の結果を達成するのに必要な時間にとって効果的な、用量にお
ける量を言う。Ａβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質の治療上有効量は、被
験体の疾患状態、年齢及び体重や、そのＡβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物
質（単独で、又は一つ又はそれ以上の他の薬剤と組み合わせて）が所望の反応を
被験体で引き出す能力といった因子に応じて様々であろう。投薬計画は最適な治
療反応を提供するように調節してもよい。治療上の有効量は、さらに、Ａβ干渉
物質又はｐ７５レセプタ干渉物質の何らかの毒性又は有害な作用よりも、治療上
の有益な作用の方が大きいようなものである。Ａβ干渉物質又はｐ７５レセプタ
干渉物質の治療上の有効濃度のための非限定的な範囲は１００μＭから１ｍＭで
ある。さらに特定の被験体にとっては、特定の投薬計画を個々のニーズや、Ａβ
干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質を投薬する人物又はその投薬を監視する人
物の職業的判断に基づいて、一定期間にわたって調節すべきであること、そして
、ここに挙げた投薬範囲は単なる例示であって、請求の範囲に記載された本発明
の範囲又は実施を限定することを意図したものではないことを理解されたい。

【０１０６】 ニューロン細胞の試験管内処理 ニューロン、例えばＣＮＳニューロンなど、又は、分離されたニューロン細胞
を、さらに、治療上有効量のＡβ干渉物質又はｐ７５レセプタ干渉物質に試験管
内で接触させてもよい。従って、当業で公知の技術を用いて、ニューロン細胞を
被験体から分離し、試験管内で成長させることができる。簡単に説明すると、ニ
ューロン細胞培養株は、適した基質（例えば培養皿）に付着しているニューロン
組織の断片からニューロン細胞を泳動させたり、又は、機械的又は酵素的に組織
を離解させて、ニューロン細胞の懸濁液を生成することで、得ることができる。
例えば、酵素トリプシン、コラゲナーゼ、エラスターゼ、ヒアルロニダーゼ、Ｄ
Ｎアーゼ、ジスパーゼ、又は様々なこれらの組み合わせを利用してもよい。トリ
プシン及びプロナーゼを用いると最も完全な離解が行われるが、細胞が損傷する
可能性がある。コラゲナーゼ及びジスパーゼによる離解はそれほど完全ではない
が、害は少ない。組織（例えばニューロン組織）を分離する方法、及び、細胞（
例えばニューロン細胞）を得るための組織の離解は、その内容を参考としてここ
に編入することとするＦｒｅｓｈｎｅｙ Ｒ．Ｉ．，Ｃｕｌｔｕｒｅ ｏｆ Ａ
ｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ，Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｔｅｃｈｎｉ
ｑｕｅ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９４に説かれている。

【０１０７】 次に、このような細胞を、上述した量及び時間、Ａβ干渉物質又はｐ７５レセ
プタ干渉物質に接触させてもよい。ニューロン細胞死の阻害が得られれば、これ
らのニューロン細胞を、例えば移植などによって被験体に再投与してもよい。

【０１０８】 Ａβ誘導及び／又はｐ７５レセプタ伝達ニューロン細胞死を特徴とする状態 本発明はさらに、被験体においてＡβ誘導及び／又はｐ７５レセプタ伝達ニュ
ーロン細胞死を特徴とする疾患状態を治療する方法に関するものでもある。ここ
で用いられる場合の「状態」という術語は、当業で公知であり、Ａβ誘導及び／
又はｐ７５レセプタ伝達ニューロン細胞死を特徴とする異常、疾患又は状態を含
む。このような異常の例には、アルツハイマー病、アルツハイマー病に関連する
痴呆（例えばピックス病）、パーキンソン病及びその他のレーヴィびまん性小体
病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、及び海綿状脳炎があ
る。

【０１０９】 さらに本発明の以下の例によって説明するが、同例は更なる限定を加えるもの
として捉えられてはならない。この出願を通じて引用された参考文献、特許、及
び公開済みの特許出願の内容はすべて、ここに参考として編入されたものである
。

【０１１０】 例 ＮＧＦ分化ＰＣ−１２細胞を、Ａβ干渉物質の存在下又は不在下で原線維Ａβ
_４０又は原線維Ａβ_４２で処理した。２４時間のインキュベート後、死亡細胞の
パーセンテージをＭＴＴ及びＳＲＢ（ローダミンを基にした染料−たんぱく質計
数）アッセイによって判定した（例えばＲｕｂｉｎｓｔｅｉｎ Ｌ．Ｖ．ｅｔ
ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８２（１３）：１
１１３−８で説かれたように）。細胞は、Ａβ_４０に同じ重さの化合物を１：１
又は１：２の重量：重量比で加えたものと一緒にインキュベートされた。

【０１１１】この出願を通じて引用された参考文献、発行済み特許、及び
公開済みの特許出願の内容はすべて、その背景も含めて、ここに参考として編入
されたものである。

【０１１２】 等価物 当業者であれば、ごく通常の実験を用いるのみで、ここに記載された具体的な
手法の等価物を数多く、認識され、又は確認可能であることであろう。このよう
な等価物は本発明の範囲内にあるとみなされ、また以下の請求の範囲の包含する
ところである。

【図面の簡単な説明】

【図１】 様々なＡβ干渉物質と一緒に１：１の割合で投与したＡβ（１−４
０）のＰＣ−１２細胞に対する毒性の棒グラフである。

【図２】 様々なＡβ干渉物質と一緒に１：２の割合で投与したＡβ（１−４
０）のＰＣ−１２細胞に対する毒性の棒グラフである。

【図３】 １：２及び１：１の割合のＡβ（１−４０）及び様々なＡβ干渉物
質で処理した分化ＰＣ−１２細胞の細胞生存率％を示した棒グラフである。

【図４】 分化ＰＣ−１２細胞でのＡβ（１−４０）伝達神経毒性アッセイの
結果を示す棒グラフである。

【図５】 Ａβがニューロン細胞死を誘起する能力をＳＨ−５４５４神経芽細
胞腫ヒト細胞系を用いて示したグラフである。毒性は二つの異なるアッセイを用
いて測定した。ＷＳＴ−１アッセイ及び３Ｈ−チペリジン取込である。

【図６】 本発明の化合物であるＮＣ−２１２５が、Ａβ：ｎｃ−２１２５を
モル比１：４でインキュベートしたときのＡβ誘導毒性を有意に低下させる能力
を示す。ラミニンをＡβ：ラミニンモル比１：１０^−３で用いたときが、内部陽
性対照（神経保護）である。

【添付書類Ａ】

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年６月２２日（２０００．６．２２）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/665 Ａ６１Ｋ 31/665 31/675 31/675 31/7008 31/7008 47/30 47/30 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 43/00 １０７ 43/00 １０７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ Ｆターム(参考） 4C076 AA16 AA19 AA61 BB11 BB21 CC01 CC26 EE23 EE24 EE30 EE31 EE36 EE41 EE42 EE43 4C084 AA17 MA05 MA21 MA24 MA38 ZA162 ZB212 4C086 AA01 AA02 DA34 DA37 DA38 EA02 MA01 MA02 MA04 MA05 MA21 MA24 MA38 NA14 ZA16 ZB21 4C206 AA01 AA02 JA06 JA08 MA01 MA02 MA04 MA05 MA41 MA44 MA58 NA14 ZA16 ZB21

Claims (44)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ニューロン細胞死が阻害されるよう、ニューロン細胞をＡβ干
   渉物質に接触させるステップを含む、Ａβ誘導ニューロン細胞死を阻害する方法
   。
2. 【請求項２】 前記Ａβ干渉物質が、Ａβペプチドがアミロイド原線維を形成
   する能力に干渉する、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 前記Ａβ干渉物質が、Ａβペプチドが細胞表面分子に結合する
   能力に干渉する、請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 前記細胞表面分子が神経栄養レセプタである、請求項３に記載
   の方法。
5. 【請求項５】 前記神経栄養レセプタがアポトーシス関連ｐ７５レセプタであ
   る、請求項４に記載の方法。
6. 【請求項６】 前記細胞表面分子がグリコサミノグリカンである、請求項３に
   記載の方法。
7. 【請求項７】 前記Ａβペプチドが可溶性型である、請求項３に記載の方法。
8. 【請求項８】 前記Ａβペプチドが原線維型である、請求項３に記載の方法。
9. 【請求項９】 前記Ａβ干渉物質が、以下の構造： を有する、請求項１に記載の方法。
10. 【請求項１０】 前記Ａβ干渉物質が、エタンスルホン酸、１，２−エタンジ
    スルホン酸、１−プロパンスルホン酸、１，３−プロパンジスルホン酸、１，４
    −ブタンジスルホン酸、１，５−ペンタンジスルホン酸、２−アミノエタンスル
    ホン酸、４−ヒドロキシブタン−１−スルホン酸、及びこれらの薬学的に容認可
    能な塩類のうちのいずれかから選択される、請求項１に記載の方法。
11. 【請求項１１】 前記Ａβ干渉物質が、１−ブタンスルホン酸、１−デカンス
    ルホン酸、２−プロパンスルホン酸、３−ペンタンスルホン酸、４−ヘプタンス
    ルホン酸、及び薬学的に容認可能なこれらの塩類のうちのいずれかから選択され
    る、請求項１に記載の方法。
12. 【請求項１２】 前記Ａβ干渉物質が、１，７−ジヒドロキシ−４−ヘプタン
    スルホン酸、又は薬学的に容認可能なその塩である、請求項１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 前記Ａβ干渉物質が、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸
    、又はその塩である、請求項１に記載の方法。
14. 【請求項１４】 前記Ａβ干渉物質が以下の構造： を有し、ただしこのとき ＺはＸＲ^２又はＲ^４であり、 Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ個別に水素、置換又は未置換脂肪族の基、アリール基
    、ヘテロ環の基、又は塩を形成する陽イオンであり、 Ｒ^３は水素、低級アルキル、アリール、又は塩を形成する陽イオンであり、 Ｒ^４は水素、低級アルキル、アリール又はアミノであり、Ｘは、それぞれ個別
    にＯ又はＳであり、 Ｙ^１及びＹ^２はそれぞれ個別に水素、ハロゲン、アルキル、アミノ、ヒドロキ
    シ、アルコキシ、又はアリールオキシであり、及び ｎは、ニューロン細胞死が阻害されるような０から１２までの整数である 請求項１に記載の方法。
15. 【請求項１５】 神経保護が被験体に提供されるように、前記被験体にＡβ干
    渉物質を投与するステップを含む、被験体に神経保護を提供する方法。
16. 【請求項１６】 前記Ａβ干渉物質が、Ａβペプチドが細胞表面分子に結合す
    る能力に干渉する、請求項１５に記載の方法。
17. 【請求項１７】 前記細胞表面分子が神経栄養レセプタである、請求項１６に
    記載の方法。
18. 【請求項１８】 前記神経栄養レセプタがアポトーシス関連ｐ７５レセプタで
    ある、請求項１７に記載の方法。
19. 【請求項１９】 前記細胞表面分子がグリコサミノグリカンである、請求項１
    ６に記載の方法。
20. 【請求項２０】 前記Ａβペプチドが可溶性型である、請求項１６に記載の方
    法。
21. 【請求項２１】 前記Ａβペプチドが原線維型である、請求項１６に記載の方
    法。
22. 【請求項２２】 前記Ａβ干渉物質が、以下の構造： を有する、請求項１５に記載の方法。
23. 【請求項２３】 前記Ａβ干渉物質が、エタンスルホン酸、１，２−エタンジ
    スルホン酸、１−プロパンスルホン酸、１，３−プロパンジスルホン酸、１，４
    −ブタンジスルホン酸、１，５−ペンタンジスルホン酸、２−アミノエタンスル
    ホン酸、４−ヒドロキシブタン−１−スルホン酸、及びこれらの薬学的に容認可
    能な塩類のうちのいずれかから選択される、請求項１５に記載の方法。
24. 【請求項２４】 前記Ａβ干渉物質が、１−ブタンスルホン酸、１−デカンス
    ルホン酸、２−プロパンスルホン酸、３−ペンタンスルホン酸、４−ヘプタンス
    ルホン酸、及び薬学的に容認可能なこれらの塩類のうちのいずれかから選択され
    る、請求項１５に記載の方法。
25. 【請求項２５】 前記Ａβ干渉物質が、１，７−ジヒドロキシ−４−ヘプタン
    スルホン酸、又は薬学的に容認可能なその塩である、請求項１５に記載の方法。
26. 【請求項２６】 前記Ａβ干渉物質が、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸
    、又はその塩である、請求項１５に記載の方法。
27. 【請求項２７】 前記Ａβ干渉物質が以下の構造： を有し、ただしこのとき ＺはＸＲ^２又はＲ^４であり、 Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ個別に水素、置換又は未置換脂肪族の基、アリール基
    、ヘテロ環の基、又は塩を形成する陽イオンであり、 Ｒ^３は水素、低級アルキル、アリール、又は塩を形成する陽イオンであり、 Ｒ^４は水素、低級アルキル、アリール又はアミノであり、Ｘは、それぞれ個別
    にＯ又はＳであり、 Ｙ^１及びＹ^２はそれぞれ個別に水素、ハロゲン、アルキル、アミノ、ヒドロキ
    シ、アルコキシ、又はアリールオキシであり、及び ｎは、ニューロン細胞死が阻害されるような０から１２までの整数である 請求項１５に記載の方法。
28. 【請求項２８】 前記Ａβ干渉物質が薬学的に容認可能な製剤に入れて投与さ
    れる、請求項１５に記載の方法。
29. 【請求項２９】 前記薬学的に容認可能な製剤が分散系である、請求項２８に
    記載の方法。
30. 【請求項３０】 前記薬学的に容認可能な製剤が脂質を基にした製剤を含む、
    請求項２９に記載の方法。
31. 【請求項３１】 前記薬学的に容認可能な製剤がリポソーム製剤を含む、請求
    項３０に記載の方法。
32. 【請求項３２】 前記薬学的に容認可能な製剤が多小胞体リポソーム製剤を含
    む、請求項３１に記載の方法。
33. 【請求項３３】 前記薬学的に容認可能な製剤がポリママトリックスを含む、
    請求項２９に記載の方法。
34. 【請求項３４】 前記ポリママトリックスが、アルブミン、アルギン酸塩、セ
    ルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、及びポリサッカリドなど
    の天然由来のポリマのうちのいずれかから選択される、請求項３３に記載の方法
    。
35. 【請求項３５】 前記ポリママトリックスが、ポリエステル（ＰＬＡ、ＰＬＧ
    Ａ）、ポリエチレングリコール、ポロキソマー、ポリ無水物、及びプルオロニッ
    クスなどの合成ポリマのうちのいずれかから選択される、請求項３３に記載の方
    法。
36. 【請求項３６】 前記ポリママトリックスがマイクロスフィアの型である、請
    求項３３に記載の方法。
37. 【請求項３７】 前記薬学的に容認可能な製剤が、前記Ａβ干渉物質の持続的
    送達を被験体に提供する、請求項２８に記載の方法。
38. 【請求項３８】 Ａβ誘導ニューロン細胞死を特徴とする疾患状態が治療され
    るよう、被験体にＡβ干渉物質を投与するステップを含む、前記被験体における
    Ａβ誘導ニューロン細胞死を特徴とする前記疾患状態を治療する方法。
39. 【請求項３９】 ｐ７５レセプタ伝達ニューロン細胞死を阻害する方法であっ
    て、ニューロン細胞を構造： を有する治療化合物に接触させるステップを含み、ただしこのときＹ⁻は、生理
    的ｐＨで陰イオンの基であり、Ｑは担体の基であり、Ｘ^＋は陽イオンの基であり
    、ｎは意図された標的部位への治療化合物の生体分布が妨げられないながらも、
    当該治療化合物がコンドロイチン硫酸Ａでないことを条件に、このようなニュー
    ロン細胞死が阻害されるよう、本治療化合物の活性が維持されるように選択され
    る整数である、 方法。
40. 【請求項４０】 神経保護を被験体に提供する方法であって、被験体に対し、
    構造： を有する治療化合物を投与するステップを含み、ただしこのときＹ⁻は、生理的
    ｐＨで陰イオンの基であり、Ｑは担体の基であり、Ｘ^＋は陽イオンの基であり、
    ｎは意図された標的部位への治療化合物の生体分布が妨げられないながらも、当
    該治療化合物がコンドロイチン硫酸Ａでないことを条件に、神経保護が提供され
    るよう、本治療化合物の活性が維持されるように選択される整数である、 方法。
41. 【請求項４１】 ｐ７５レセプタ伝達ニューロン細胞死を特徴とする被験体の
    疾患状態を治療する方法であって、被験体に対し、構造： を有する治療化合物を投与するステップを含み、ただしこのときＹ⁻は、生理的
    ｐＨで陰イオンの基であり、Ｑは担体の基であり、Ｘ^＋は陽イオンの基であり、
    ｎは意図された標的部位への治療化合物の生体分布が妨げられないながらも、当
    該治療化合物がコンドロイチン硫酸Ａでないことを条件に、ｐ７５レセプタ伝達
    ニューロン細胞死を特徴とする疾患状態が治療されるよう、本治療化合物の活性
    が維持されるように選択される整数である、 方法。
42. 【請求項４２】 ｐ７５レセプタ伝達ニューロン細胞死を阻害する方法であっ
    て、ニューロン細胞を、構造： を有するｐ７５レセプタ干渉物質に接触させるステップを含み、ただしこのとき ＺはＸＲ^２又はＲ^４であり、 Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ個別に水素、置換又は未置換脂肪族の基、アリール基
    、ヘテロ環の基、又は塩を形成する陽イオンであり、 Ｒ^３は水素、低級アルキル、アリール、又は塩を形成する陽イオンであり、 Ｒ^４は水素、低級アルキル、アリール又はアミノであり、 Ｘは、それぞれ個別にＯ又はＳであり、 Ｙ^１及びＹ^２はそれぞれ個別に水素、ハロゲン、アルキル、アミノ、ヒドロキ
    シ、アルコキシ、又はアリールオキシであり、及び ｎは、ニューロン細胞死が阻害されるような０から１２までの整数である、 方法。
43. 【請求項４３】 神経保護を被験体に提供する方法であって、被験体に対して
    、構造： を有するｐ７５レセプタ干渉物質を投与するステップを含み、ただしこのとき ＺはＸＲ^２又はＲ^４であり、 Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ個別に水素、置換又は未置換脂肪族の基、アリール基
    、ヘテロ環の基、又は塩を形成する陽イオンであり、 Ｒ^３は水素、低級アルキル、アリール、又は塩を形成する陽イオンであり、 Ｒ^４は水素、低級アルキル、アリール又はアミノであり、 Ｘは、それぞれ個別にＯ又はＳであり、Ｙ^１及びＹ^２はそれぞれ個別に水素、
    ハロゲン、アルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアリールオキシで
    あり、及び ｎは、神経保護が提供されるような０から１２までの整数である、 方法。
44. 【請求項４４】 ｐ７５レセプタ伝達ニューロン細胞死を特徴とする、被験体の
    疾患状態を治療する方法であって、被験体に対し、構造： を有するｐ７５レセプタ干渉物質を投与するステップを含み、ただしこのとき ＺはＸＲ^２又はＲ^４であり、 Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ個別に水素、置換又は未置換脂肪族の基、アリール基
    、ヘテロ環の基、又は塩を形成する陽イオンであり、 Ｒ^３は水素、低級アルキル、アリール、又は塩を形成する陽イオンであり、 Ｒ^４は水素、低級アルキル、アリール又はアミノであり、 Ｘは、それぞれ個別にＯ又はＳであり、 Ｙ^１及びＹ^２はそれぞれ個別に水素、ハロゲン、アルキル、アミノ、ヒドロキ
    シ、アルコキシ、又はアリールオキシであり、及び ｎは、ｐ７５レセプタ伝達ニューロン細胞死を特徴とする前記疾患状態が治療
    されるような０から１２までの整数である、 方法。