ES2251935T3 - Acido propan-1,3-disulfonico y sus sales farmaceuticamente aceptables para el tratamiento de amiloidosis. - Google Patents
Acido propan-1,3-disulfonico y sus sales farmaceuticamente aceptables para el tratamiento de amiloidosis.Info
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Abstract
El uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la amiloidosis o enfermedades en las que se produce deposición de amiloide en un sujeto que lo necesite, en el que dicho compuesto está seleccionado del grupo constituido por ácido propán-1, 3-disulfónico y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Ácido
propán-1,3-disulfónico y sus sales
farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de amiloidosis.
La amiloidosis se refiere a una afección
patológica caracterizada por la presencia de amiloide. Amiloide es
un término genérico referido a un grupo diverso pero específico de
depósitos de proteínas extracelulares que pueden verse en una
cantidad de enfermedades diferentes. A pesar de la diversidad en su
ocurrencia, todos los depósitos de amiloide tienen propiedades
morfológicas comunes, se tiñen con colorantes específicos (por ej.
Rojo Congo) y tienen una apariencia birrefringente
rojo-verde bajo la luz polarizada tras la tinción.
También comparten características ultraestructurales y espectros
comunes de difracción de rayos X e infrarrojos.
La amiloidosis puede clasificarse clínicamente
como primaria, secundaria, familiar y/o aislada. El amiloide
primario aparece de novo sin ningún desorden anterior. El amiloide
secundario es aquella forma que aparece como complicación de un
desorden existente previo. El amiloide familiares una forma que se
hereda genéticamente y que se encuentra en poblaciones geográficas
particulares. Las formas aisladas de amiloide son aquellas que
tienden a involucrar un único sistema orgánico. También se
caracterizan los diferentes amiloides por el tipo de proteína
presente en el depósito. Por ejemplo, las enfermedades
neurodegenerativas como la encefalopatía espongiforme de ovejas y
cabras (scrapie), la encefalopatía espongiforme bovina, enfermedad
de Creutzfeldt-Jakob y similares se caracterizan
por la apariencia y acumulación de una forma de proteína priónica
resistente a las proteasas (llamada AScr o PrP-27)
en el sistema nervioso central. De manera similar, la enfermedad de
Alzheimer, otra afección neurodegenerativa, se caracteriza por
angiopatía congofílica, placas neuríticas y ovillos
neurofibrilares, todas ellas con características de amiloide. En
este caso, el amiloide de las placas y de los vasos sanguíneos está
formado por proteína beta. Otras enfermedades sistémicas como la
diabetes del adulto, las complicaciones debidas a hemodiálisis de
larga data y secuelas de inflamaciones de larga duración o
discrasias de células plasmáticas se caracterizan por la acumulación
sistémica de amiloide. En cada uno de estos casos una proteína
amiloidogénica diferente está involucrada en la deposición de
amiloide.
Una vez que se formaron estos amiloides, no
existe terapia o tratamiento conocidos para disolver los depósitos
in situ. Con la excepción de la Fiebre del Mediterráneo
familiar, en la que se usa colchicina de manera preventiva, no
existen terapias para ninguna forma de amiloidosis. Por lo tanto,
existe una necesidad urgente de agentes terapéuticos que puedan
inhibir ya sea la formación o el crecimiento del amiloide o disolver
los depósitos de amiloide una vez formados.
La invención está relacionada con procedimientos
y composiciones útiles para tratar la amiloidosis. Los
procedimientos de la invención incluyen la administración a un
sujeto de un compuesto terapéutico que inhibe la deposición de
amiloide. De acuerdo con esto, las composiciones de la invención son
útiles para inhibir la amiloidosis en afecciones en las que se
producen depósitos de amiloide. Las composiciones de la invención
pueden usarse terapéuticamente para tratar amiloidosis o pueden
usarse preventivamente en un sujeto susceptible de sufrir
amiloidosis. La invención está basada, al menos en parte, en inhibir
una interacción entre una proteína amiloidogénica y un
constituyente de la membrana basal para inhibir la deposición de
amiloide. El constituyente de la membrana basal es una
glicoproteína o proteoglicano, de preferencia proteoglicano de
heparán sulfato. Un compuesto terapéutico para ser usado en la
invención puede interferir en la unión de un constituyente de la
membrana basal con un sitio de unión de una proteína
amiloidogénica, inhibiendo por ello la deposición de amiloide.
La presente invención está relacionada con las
siguientes formas de realización:
1. El uso de un compuesto en la fabricación de un
medicamento para tratar o prevenir la amiloidosis o enfermedades en
las que se produce deposición de amiloide en un sujeto que lo
necesite, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo
constituido por ácido
propán-1,3-disulfónico y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El uso de acuerdo con el punto 1, en el que el
compuesto es una sal sódica de ácido
propán-1,3-disulfónico.
3. El uso de acuerdo con cualquiera de los puntos
precedentes, en el que dicha amiloidosis o enfermedad en la que se
produce depósito de amiloide está asociada con una proteína
seleccionada del grupo constituido por amiloide A, amiloide
\kappa cadena L, amiloide \lambda cadena L, ATTR, factor
natriurético atrial, procalcitonina, gelsolina, cistatina C,
AApoA-I, AApoA-II, fibrinógeno,
lisozima, AScr y PrP-27.
4. El uso de acuerdo con cualquiera de los puntos
precedentes, en el que dicha amiloidosis o enfermedad en la que se
produce depósito de amiloide es seleccionada del grupo constituido
por amiloidosis [secundaria] reactiva, Fiebre del Mediterráneo
familiar, nefropatía amiloidea con urticaria y sordera [síndrome de
Muckle-Wells], idiopática [primaria], asociada a
mieloma, asociada a macroglobulinemia, polineuropatía amiloide
familiar [Portuguesa, Japonesa, Sueca], cardiomiopatía amiloidea
familiar [Danesa], amiloidosis cardiaca aislada, amiloidosis senil
sistémica, amiloidosis atrial aislada, carcinoma medular de
tiroides, amiloidosis familiar [Finlandesa], hemorragia cerebral
hereditaria con amiloidosis [Islandesa], polineuropatía amiloidótica
familiar [Iowa], senilidad acelerada en ratones, amiloidosis
asociada a fibrinógeno, amiloidosis asociada a lisozima, Scrapie,
enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, síndrome de
Gerstmann-Straussler-Scheinker y
encefalitis espongiforme bovina.
5. El uso de acuerdo con cualquiera de los puntos
precedentes, en el que dicho compuesto inhibe la deposición de
amiloide.
6. El uso de acuerdo con cualquiera de los puntos
precedentes, en el que dicho compuesto reduce los depósitos de
amiloide en un sujeto con amiloidosis en curso.
7. El uso de acuerdo con cualquiera de los puntos
precedentes, en el que dicho compuesto inhibe una interacción de
una proteína amiloidogénica con un constituyente de la membrana
basal.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de los puntos precedentes en la fabricación de un
medicamento para tratar la amiloidosis o enfermedad en la que se
produce depósito de amiloide en un sujeto que lo necesita, en el
que dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por ácido
propán-1,3-disulfónico y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
9. El uso de acuerdo con el punto 8, en el que
dicho compuesto es una sal sódica de ácido
propán-1,3-disulfóni-
co.
co.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de los puntos 1 a 7 en la fabricación de un medicamento
para prevenir la amiloidosis o enfermedad en la que se produce
depósito de amiloide en un sujeto que lo necesita, en el que dicho
compuesto se selecciona del grupo constituido por ácido
propán-1,3-disulfónico y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
11. El uso de acuerdo con el punto 10, en el que
dicho compuesto es una sal sódica de ácido
propán-1,3-disulfónico.
12. El uso de acuerdo con cualquiera de los
puntos precedentes, en el que dicho compuesto está adaptado para
administrarse por vía oral.
13. El uso de acuerdo con cualquiera de los
puntos precedentes, en el que dicho medicamento está adaptado para
administrarse por vía oral.
14. El uso de acuerdo con cualquiera de los
puntos precedentes, en el que dicho medicamento está adaptado para
administrarse por vía intravenosa.
15. El uso de acuerdo con cualquiera de los
puntos precedentes, en el que dicho medicamento además comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos terapéuticos para ser usados en la
invención pueden administrarse a sujetos por una vía que es
efectiva para la inhibición de la deposición de amiloide. Las vías
adecuadas de administración incluyen la inyección subcutánea,
intravenosa e intraperitoneal. Se ha encontrado que los compuestos
terapéuticos de la invención son eficaces cuando se administran por
vía oral. De acuerdo con esto, la administración oral es una vía de
administración de preferencia. Los compuestos terapéuticos pueden
administrarse con un vehículo farmacéuticamente acepta-
ble.
ble.
La invención además provee composiciones
farmacéuticas para tratar la amiloidosis. Las composiciones
farmacéuticas incluyen un compuesto terapéutico de la invención en
una cantidad eficaz para inhibir la deposición de amiloide y un
vehículo aceptable farmacéuticamente.
La Figura 1 es un gráfico de barras que ilustra
el efecto del compuesto comparativo poli (sal sódica del ácido
vinilfulfónico) administrado por vía intraperitoneal en la
deposición de amiloide AA in vivo en el bazo de ratón.
La Figura 2 es un gráfico que ilustra el efecto
del compuesto comparativo poli (sal sódica del ácido vinilfulfónico)
en proteoglicano de heparán sulfato unido a
\beta-APP en solución salina tamponada con tris
(TBS).
La Figura 3 es un gráfico que ilustra el efecto
del compuesto comparativo poli (sal sódica del ácido vinilfulfónico)
en proteoglicano de heparán sulfato unido a
\beta-APP en solución salina tamponada con fosfato
(PBS).
La Figura 4 es un gráfico que ilustra el efecto
del compuesto comparativo poli (vinilsulfonato) administrado por
vía oral en la deposición de amiloide AA in vivo en el bazo
de ratón.
La Figura 5 es un gráfico que ilustra el nivel
sanguíneo del precursor de amiloide, SAA durante el tiempo en
animales que reciben el compuesto comparativo poli (sal sódica del
ácido vinilfulfónico) (círculos) y en animales control
(triángulos).
La Figura 6 es un gráfico que ilustra el efecto
del compuesto comparativo poli (sal sódica del ácido vinilfulfónico)
administrado por vía oral en el curso de la deposición de amiloide
AA en el bazo de ratones cuando los depósitos de amiloide estaban
presentes antes del tratamiento de los animales. Los triángulos
representan los animales control y los círculos representan los
animales tratados.
La Figura 7 es un gráfico que ilustra el efecto
del compuesto comparativo poli (sal sódica del ácido vinilfulfónico)
administrado por vía oral en la deposición de amiloide esplénico
cuando el estímulo inflamatorio se mantiene durante el curso del
experimento. Los triángulos representan los animales control y los
círculos representan los animales tratados.
La Figura 8 es un gráfico que ilustra el efecto
del compuesto comparativo sal sódica de monosulfonato de etano
(EMS) administrado por vía oral en la deposición de amiloide AA
esplénico in vivo. Los triángulos representan los animales
control y los círculos representan los animales que reciben 2,5
mg/ml de EMS en el agua de bebida, y los cuadrados representan
animales que reciben 6 mg/ml de EMS en el agua de bebida.
Esta invención está relacionada con composiciones
útiles para tratar la amiloidosis. Los procedimientos de la
invención incluyen la administración a un sujeto de un compuesto
terapéutico que inhibe la deposición de amiloide. "Inhibición de
la deposición de amiloide" tiene la intención de abarcar la
prevención de la formación de amiloide, inhibición de la posterior
deposición de amiloide en un sujeto con amiloidosis en curso y
reducción de depósitos de amiloide en un sujeto con amiloidosis en
curso. La inhibición de la deposición se determina en relación a un
sujeto sin tratamiento o en relación a un sujeto tratado previamente
al tratamiento. La deposición de amiloide se inhibe mediante la
inhibición de la interacción entre una proteína amiloidogénica y un
constituyente de la membrana basal. "Membrana basal" se
refiere a una matriz extracelular que comprende glicoproteínas y
proteoglicanos, incluyendo laminina, colágeno tipo IV, fibronectina
y proteoglicano de heparán sulfato (HSPG). En una forma de
realización, la deposición de amiloide se inhibe interfiriendo con
una interacción entre una proteína amiloidogénica y un
glicosaminoglicano sulfatado tal como HSPG. Se sabe que los
glicosaminoglicanos sulfatados están presentes en todos los tipos
de amiloide (ver Snow, A.D. y col. (1987) Lab. Invest.
56:120-123) y la deposición de amiloide y
deposición de HSPG se produce de forma coincidente en modelos
animales de amiloidosis (ver Snow, A.D. y col. (1987) Lab. Invest.
56:665-675). En la invención, las moléculas que
tienen una estructura similar a un glicosaminoglicano sulfatado se
usan para inhibir una interacción entre una proteína amiloidogénica
y un constituyente de la membrana basal. En particular, los
compuestos terapéuticos para uso en la invención comprenden dos
grupos de sulfonatos, unidos a una molécula vehículo. Además de
funcionar como vehículo para la funcionalidad aniónica, la molécula
vehículo puede permitir al compuesto atravesar membranas biológicas
y ser biodistribuido sin un metabolismo previo o excesivo. Más aún,
ya que las funcionalidades aniónicas múltiples están presentes en
una molécula vehículo, la misma sirve para espaciar los grupos
aniónicos en una separación geométrica correcta.
En una forma de realización, la invención incluye
el uso de un compuesto terapéutico que es capaz de inhibir una
interacción entre una proteína amiloidogénica y una glicoproteína o
proteoglicano constituyente de una membrana basal y así inhibir la
deposición de amiloide. El compuesto terapéutico se selecciona del
grupo constituido por ácido
propán-1,3-disulfónico y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
La capacidad de un compuesto terapéutico de la
invención de inhibir la interacción entre una proteína
amiloidogénica y una glicoproteína o proteoglicano constituyente de
una membrana basal puede evaluarse por medio de un ensayo de unión
in vitro, tal como el descrito en la Ejemplificación o en la
Patente de EEUU Nº 5.164.295 de Kisilevsky y col. Brevemente, se
recubre un soporte sólido tal como una placa de microtitulación de
poliestireno con una proteína amiloidogénica (por ej. proteína
amiloide A sérica o proteína precursora de amiloide \beta
(\beta-APP) y se bloquean todas las superficies
hidrofóbicas residuales. El soporte sólido recubierto se incuba con
varias concentraciones de un constituyente de la membrana basal, de
preferencia HSPG, en presencia o en ausencia de un compuesto que se
quiere probar. Se lava cuidadosamente el soporte sólido y se elimina
el material no unido. Posteriormente se mide la unión del
constituyente de membrana basal (por ej. HSPG) a la proteína
amiloidogénica (por ej. \beta-APP) usando un
anticuerpo dirigido contra el constituyente de la membrana basal,
el que está conjugado con una sustancia detectable (por ej. una
enzima, tal como fosfatasa alcalina) poniendo en evidencia esta
sustancia detectable. Un compuesto que inhibe una interacción entre
una proteína amiloidogénica y una glicoproteína o proteoglicano
constituyente de una membrana basal reducirá la cantidad de
sustancia detectada (por ej. inhibirá la cantidad de actividad
enzimática detectada).
De preferencia, un compuesto terapéutico para uso
en la invención interactúa con un sitio de unión para una
glicoproteína o proteoglicano de la membrana basal en una proteína
amiloidogénica y de este modo inhibe la unión de la proteína
amiloidogénica al constituyente de la membrana basal. Las
glicoproteínas y proteoglicanos de la membrana basal incluyen
laminina, colágeno tipo IV, fibronectina y proteoglicano de heparán
sulfato (HSPG). En una forma de realización de preferencia, el
compuesto terapéutico inhibe una interacción entre una proteína
amiloidogénica y HSPG. Los motivos de sitios de unión de consenso
para HSPG en proteínas amiloidogénicas fueron descritos (ver. por
ej. Cardin and Weintraub (1989) Arteriosclerosis
9:21-32). Por ejemplo un motivo de unión de
consenso de HSPG puede tener la fórmula general
X1-X2-Y-X3, en la
que X1, X2 y X3 son aminoácidos básicos (por ej. lisina o arginina)
e Y es un aminoácido. Modelar la geometría de este sitio llevó a la
determinación del siguiente espaciamiento entre los residuos de
aminoácidos básicos (carboxilato a carboxilato, en Angstroms):
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
X1-X2 \+ \hskip3cm \+ 5,3 \pm 1,5 \ring{A} \cr
X1-X3 \+ \+ 7,1 \pm 1,5 \ring{A} \cr
X2-X3 \+ \+ 7,6 \pm 1,5
\ring{A} \cr}
Estos valores se calcularon usando una
combinación de cálculos de mecánica molecular y mecánica cuántica
semiempírica. Los cálculos de mecánica molecular se llevaron a cabo
mediante la ecuación de campo de fuerza MM2. Los cálculos de
orbitales moleculares semiempíricos se llevaron a cabo usando la
ecuación Hamiltoniana AM1. El espacio conformacional del sitio fue
probado usando una combinación de dinámica molecular (a bajas y
altas temperaturas) y simulaciones de Monte Carlo.
De acuerdo con esto, en los compuestos de la
invención, dado que múltiples grupos aniónicos están unidos a una
molécula vehículo, el espacio relativo de los grupos aniónicos se
elige de tal manera que los grupos aniónicos (sulfonatos)
interactúen de manera óptima con los residuos básicos dentro del
sitio de unión de HSPG (por ello inhibiendo la interacción de HSPG
con el sitio). Esto es, los grupos aniónicos están espaciados
aproximadamente 5,3 \pm
1,5 \ring{A}, de modo que el espacio relativo de los grupos aniónicos permite la interacción óptima con el sitio de unión para un constituyente de la membrana basal (por ej. HSPG) en una proteína amiloidogénica.
1,5 \ring{A}, de modo que el espacio relativo de los grupos aniónicos permite la interacción óptima con el sitio de unión para un constituyente de la membrana basal (por ej. HSPG) en una proteína amiloidogénica.
Un compuesto terapéutico de la presente invención
típicamente además comprende un contra catión. Los grupos
catiónicos incluyen átomos y mitades cargados positivamente. Si el
grupo catiónico es hidrógeno, H^{+}, el compuesto se considera un
ácido. Si el hidrógeno se reemplaza por un metal o su equivalente,
el compuesto es una sal del ácido. Las sales farmacéuticamente
aceptables del compuesto terapéutico están dentro del alcance de la
invención. Por ejemplo, el grupo catiónico puede ser un metal
alcalino, alcalinotérreo, un catión de valencia superior (por ej.
sal de aluminio), un contra ión policatiónico o amonio, aceptables
farmacéuticamente. Una sal farmacéuticamente aceptable de
preferencia es una sal sódica pero se contemplan también otras sales
dentro de las farmacéuticamente aceptables.
Como se usa en este documento, el término
"carbohidrato" incluye mono-,
oligo-polisacáridos sustituidos y no sustituidos.
Los monosacáridos son azúcares simples normalmente de fórmula
C_{6}H_{12}O_{6} que pueden combinarse para formar
oligosacáridos o polisacáridos. Los monosacáridos incluyen
enantiómeros y tanto los isómeros D como los L de
monosacáridos.
Como se usa en este documento, el término
"polímero" incluye moléculas formadas por la unión química de
dos o más subunidades combinadas llamadas monómeros. Los monómeros
son moléculas o compuestos que normalmente contienen carbono y
tienen un peso molecular relativamente bajo y estructura simple. Un
monómero puede convertirse en un polímero por medio de la
combinación con sí mismo u otras moléculas o compuestos similares.
Un polímero puede estar compuesto de una única subunidad idéntica
repetida o por múltiples subunidades diferentes repetidas
(copolímeros). Los polímeros incluyen vinilo, acrilo, estireno y
polímeros derivados de carbohidratos y copolímeros sustituidos y no
sustituidos y sales de los mismos. En una forma de realización, el
polímero tiene un peso molecular de aproximadamente
800-1000 Dalton.
El término "péptido" incluye dos o más
aminoácidos unidos covalentemente a través de una unión peptídica.
Los aminoácidos incluyen aquellos que se presentan en la naturaleza
y que se encuentran en las proteínas, tales como glicina, alanina,
valina, cisteina, leucina, isoleucina, serina, treonina, metionina,
ácido glutámico, ácido aspártico, asparagina, lisina, arginina,
prolina, histidina, fenilalanina, tirosina y triptofano. El término
aminoácido además incluye análogos, derivados y congéneres de
aminoácidos que se presentan en la naturaleza, de los cuales uno o
más pueden estar presentes en un derivado peptídico. Por ejemplo,
los análogos de aminoácido pueden tener cadenas laterales alargadas
o acortadas con grupos funcionales adecuados. Se incluyen también
los estereoisómeros D y L de un aminoácido cuando la estructura del
aminoácido admite las formas estereoisoméricas. Los términos
"derivado peptídico" además incluyen compuestos que contienen
moléculas que imitan un esqueleto peptídico pero no son aminoácidos
(llamados peptidomiméticos), tales como las moléculas de
benzodiacepinas (ver por ej. James, G. L. y col. (1993) Science
260:1937-1942).
Los términos "grupo alifático" incluyen
compuestos orgánicos caracterizados por cadenas lineales o
ramificadas, con típicamente entre 1 y 22 átomos de carbono. Los
grupos alifáticos incluyen grupos alquilo, grupos alquenilo y
grupos alquinilo. En estructuras complejas, las cadenas pueden estar
ramificadas o tener enlaces cruzados. Los grupos alquilo incluyen
hidrocarburos saturados con uno o más átomos de carbono, incluyendo
grupos alquilo de cadena lineal y grupos alquilo de cadena
ramificada. Tales mitades de hidrocarburos pueden estar sustituidas
en uno o más carbonos con, por ejemplo, un grupo halógeno, hidroxio,
tiol, amino, alcoxi, alquilcarboxi, alquiltio o nitro. A menos que
el número de carbonos se especifique de otra manera, "alifático
inferior" como se usa en este documento significa un grupo
alifático, como se definió anteriormente (por ej. alquilo inferior,
alquenilo inferior, alquinilo inferior), pero que tiene desde uno
hasta seis átomos de carbono. Son representativos de tales grupos
de alifáticos inferiores, por ej. son grupos alquilo inferiores,
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
2-cloropropilo, n-butilo,
sec-butilo, 2-aminobutilo,
isobutilo, tert-butilo, 3-tiopentilo
y similares. Como se usa en este documento, el término "amino"
significa -NH_{2}; el término "nitro" significa -NO_{2};
el término "halógeno" designa -F, -Cl, -Br o -I; el término
"tiol" significa SH_{2}; y el término "hidroxilo"
significa -OH. Así, el término "alquilamino" como se usa en
este documento significa un grupo alquilo, como se definió
anteriormente, que tiene unido un grupo amino. El término
"alquiltio" se refiere a un grupo alquilo, como se definió
anteriormente, que tiene unido un grupo sulfhidrilo. El término
"alquilcarboxi" como se usa en este documento significa un
grupo alquilo, como se definió anteriormente, que tiene unido un
grupo carboxilo. El término "alcoxi" como se usa en este
documento significa un grupo alquilo, como se definió anteriormente,
que tiene unido un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi
representativos incluyen metoxi, etoxi, propoxi,
tert-butoxi y similares.
El término "alquenilo" y "alquinilo" se
refiere a grupos alifáticos insaturados análogos a alquilos, pero
que contienen al menos un doble o triple enlace respectivamente.
Los términos "grupo alicíclico" incluyen
estructuras cíclicas cerradas de tres o más átomos de carbono. Los
grupos alicíclicos incluyen cicloparafinas o naftenos que son
hidrocarburos cíclicos saturados, cicloolefinas que están
insaturadas y tiene dos o más dobles enlaces, y cicloacetilenos que
tienen un triple enlace. No incluyen grupos aromáticos. Son
ejemplos de cicloparafinas el ciclopentadieno y ciclooctatreno. Los
grupos alicíclicos también incluyen estructuras de anillo
fusionadas y grupos alicíclicos sustituidos tales como grupos
alicíclicos alquil sustituidos. En el caso de los alicíclicos tales
sustituyentes pueden además comprender un alquilo inferior, un
alquenilo inferior, un alcoxi inferior, un alquiltio inferior, un
alquilamino inferior, un alquilcarboxilo inferior, un nitro un
hidroxilo, -CF3, -CN, o similares.
Los términos "grupo heterocíclico" incluyen
estructuras cíclicas cerradas el las que uno o más átomos en el
anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno u
oxígeno. Los grupos heterocíclicos pueden ser saturados o
insaturados y los grupos heterocíclicos como pirrol y furano pueden
tener carácter aromático. Incluyen estructuras de anillos
fusionados tales como quinolina e isoquinolina. Otros ejemplos de
grupos heterocíclicos incluyen piridina y purina. Los grupos
heterocíclicos pueden también estar sustituidos en uno o más de sus
átomos constituyentes con, por ejemplo, un halógeno, un alquilo
inferior, un alquenilo inferior, un alcoxi inferior, un alquiltio
inferior, un alquilamino inferior, un alquilcarboxilo inferior, un
nitro un hidroxilo, -CF3, -CN, o similares.
Los términos "grupo aromático" incluyen
hidrocarburos cíclicos insaturados que tienen uno o más anillos. Los
grupos aromáticos incluyen grupos anillos únicos con -5 y -6
miembros que pueden incluir desde cero hasta cuatro heteroátomos,
por ejemplo, benceno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol,
tiazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina y
similares. El anillo aromático puede estar sustituido en una o más
posiciones con, por ejemplo, un halógeno, un alquilo inferior, un
alquenilo inferior, un alcoxi inferior, un alquiltio inferior, un
alquilamino inferior, un alquilcarboxilo inferior, un nitro un
hidroxilo, -CF3, -CN, o similares.
El compuesto terapéutico de la invención puede
administrarse en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se
usa en este documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable"
incluye cualquiera de todos los solventes, medios de dispersión,
recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes
isotónicos y retardadores de la absorción, y similares que son
compatibles con la actividad del compuesto y son fisiológicamente
aceptables por el sujeto a tratar. Un ejemplo de vehículo
farmacéuticamente aceptable es la solución salina normal tamponada
(NaCl 0,15 molar). El uso de tal medio y agentes para sustancias
farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. En la
medida en que cualquier medio o agente convencional es compatible
con el compuesto terapéutico, se contempla su uso en las
composiciones adecuadas para administración farmacéutica.
Un polímero sulfonatado es poli(ácido
vinilsulfónico) (PVS). PVS puede tener un peso molecular de
aproximadamente 800-1000 Daltons.
La presente invención está relacionada con el uso
de ácido propán-1,3-disulfónico y
sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
De acuerdo con la invención, la deposición de
amiloide en un sujeto puede inhibirse administrándole un compuesto
terapéutico de la invención. El término sujeto incluye los
organismos vivientes en los que puede ocurrir amiloidosis. Los
ejemplos de sujetos incluyen seres humanos, monos, vacas, ovejas,
cabras, perros, gatos, ratones, ratas y especies transgénicas de
los mismos. La administración de las composiciones de la presente
invención para tratar a un sujeto puede llevarse a cabo usando
procedimientos conocidos, en dosificaciones y durante periodos de
tiempo eficaces para inhibir la deposición de amiloide en el sujeto.
Una cantidad eficaz de compuesto terapéutico necesaria para
alcanzar un efecto terapéutico puede variar de acuerdo con factores
tales como la cantidad de amiloide ya depositado en la situación
clínica del sujeto, la edad, sexo y peso del sujeto, y la capacidad
del compuesto terapéutico de inhibir la deposición de amiloide en el
sujeto. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proveer
la respuesta terapéutica adecuada. Por ejemplo, pueden administrarse
varias dosis divididas diariamente o puede reducirse
proporcionalmente la dosis como lo indiquen las exigencias de la
situación terapéutica. Un ejemplo no limitante de un intervalo de
dosificación eficaz para un compuesto terapéutico de la invención
(por ej. poli(sal sódica de vinilsulfonato)) está entre 5 y
500 mg/kg de peso corporal por día.
Como se demuestra en la Ejemplificación, los
compuestos terapéuticos de la invención son eficaces cuando se
administran por vía oral. Alternativamente, el compuesto activo (es
decir, el compuesto terapéutico que puede inhibir la deposición de
amiloide) puede administrarse por otras vías adecuadas tales como
subcutánea, intravenosa, intraperitoneal, etc. (por ej. por medio
de inyección). Dependiendo de la vía de administración, el compuesto
activo puede ser recubierto con un material para proteger el
compuesto de la acción de ácidos u otras condiciones naturales que
podrían inactivarlo.
Para administrar el compuesto por otra vía que no
sea parenteral, podría ser necesario recubrirlo con, o administrar
el compuesto conjuntamente con un material para prevenir su
inactivación. Por ejemplo, el compuesto terapéutico puede
administrarse a un sujeto en un vehículo apropiado, por ejemplo,
liposomas o un diluyente. Los diluyentes farmacéuticamente
aceptables incluyen solución salina y solución acuosa tamponadas.
Los liposomas incluyen emulsiones de agua en aceite en agua CGF así
como liposomas convencionales (Strejan y col. (1984) J.
Neuroimmunol. 7:27).
El compuesto terapéutico puede también
administrarse por vía parenteral o intraperitoneal. Las dispersiones
pueden prepararse en glicerol; polietilenglicoles líquidos y
mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones ordinarias de
almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un
conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles (cuando son
solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para preparación
extemporánea de una solución o dispersión inyectable estéril. En
todos los casos, la composición debe ser estéril y lo
suficientemente fluida para resultar fácilmente inyectable. Debe
ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y
debe estar preservada contra la acción contaminante de
microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede
ser un disolvente o un medio de dispersión que contiene, por
ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol,
propilenglicol y polietilenglicol líquido y similares), mezclas
adecuadas de los mismos y aceites vegetales. La fluidez adecuada
puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento
tal como lecitina, manteniendo el tamaño de la partícula necesaria
en el caso de dispersiones y por medio del uso de tensioactivos. La
prevención de la acción de microorganismos puede alcanzarse con
varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo,
parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y
similares. En muchos casos, será de preferencia incluir en la
composición agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de
sodio o polialcoholes tales como manitol y sorbitol. La absorción
prolongada en las composiciones inyectables puede lograrse
incluyendo en la composición un agente retardador de la absorción,
por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina.
Las soluciones inyectables estériles pueden
prepararse incorporando el compuesto terapéutico en la cantidad
necesaria en un solvente apropiado con uno o una combinación de los
ingredientes enumerados anteriormente, seguido de filtración y
esterilización. Generalmente, las dispersiones se preparan
incorporando el compuesto terapéutico a un vehículo estéril que
contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes
necesarios de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos
estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles,
los procedimientos de preparación de preferencia son el secado con
vacío y liofilización, los que rinden un polvo del ingrediente
activo (es decir, el compuesto terapéutico) más cualquier
ingrediente deseado adicional en una solución de los mismos
previamente filtrada y esterilizada.
El compuesto terapéutico puede administrarse por
vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o un vehículo
comestible asimilable. El compuesto terapéutico y otros ingredientes
pueden también estar dentro de cápsulas duras o blandas de
gelatina, en forma de comprimidos, o incorporado directamente el la
dieta del sujeto. Para la administración terapéutica por vía oral,
el compuesto terapéutico puede estar incorporado con excipientes y
puede usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos
bucales, pastillas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes,
barquillos y similares. El porcentaje de compuesto terapéutico en
las composiciones y preparaciones puede, por supuesto, variar. La
cantidad de compuesto terapéutico en tal composición
terapéuticamente útil es tal que pueda obtenerse la dosificación
adecuada.
Resulta especialmente ventajoso formular
composiciones parenterales en forma de dosificación unitaria para
una fácil administración y uniformidad de dosificación. Forma de
dosificación unitaria, como se usa en este documento, se refiere a
unidades físicamente discretas apropiadas como dosificaciones
unitarias para los sujetos a tratar; cada unidad conteniendo una
cantidad previamente determinada de compuesto terapéutico calculada
para producir el efecto terapéutico deseado asociada con el vehículo
farmacéutico necesario. Las especificaciones para la forma de
dosificación unitaria de la invención son dictadas y dependen
directamente de (a) las características únicas del compuesto
terapéutico y el particular efecto terapéutico a lograr, y (b) las
limitaciones inherentes en la técnica en la producción de
compuestos terapéuticos para el tratamiento de la deposición de
amiloide en los sujetos.
La composición de la invención es útil para
tratar la amiloidosis asociada con cualquier enfermedad en la que
se produce deposición de amiloide. Clínicamente, la amiloidosis
puede ser primaria, secundaria, familiar o aislada. Los amiloides
se caracterizaron por el tipo de proteína amiloidogénica contenida
dentro del amiloide. Los siguientes son ejemplos no limitantes de
amiloides que pueden ser inhibidos, como están identificados por
sus proteínas amiloidogénicas, (con la enfermedad asociada entre
paréntesis después de la proteína amiloidogénica):
\beta-amiloide (enfermedad de Alzheimer, síndrome
de Down, amiloidosis por hemorragia cerebral hereditaria
[Holandesa]); amiloide A (amiloidosis [secundaria] reactiva; Fiebre
del Mediterráneo familiar, nefropatía amiloidea con urticaria y
sordera [síndrome de Muckle-Wells]; amiloide
\kappa cadena L o amiloide \lambda cadena L (idiopática
[primaria], asociada a mieloma o a macroglobulinemia); A\beta2M
(hemodiálisis crónica); ATTR (polineuropatía amiloide familiar
[Portuguesa, Japonesa, Sueca]; cardiomiopatía amiloidea familiar
[Danesa], amiloidosis cardiaca aislada, amiloidosis senil
sistémica); AIAPP o amilina (diabetes del adulto, insulinoma);
factor natriurético aislado (amiloide atrial aislado);
procalcitonina (carcinoma medular de tiroides); gelsolina
(amiloidosis familiar [Finlandesa]); cistatina C (hemorragia
cerebral hereditaria con amiloidosis [Islandesa]);
AApoA-I (polineuropatía amiloidótica familiar
[Iowa]); AApoA-II (senilidad acelerada en ratones);
amiloidosis asociada a fibrinógeno; amiloidosis asociada a
lisozima; y AScr o PrP-27 (Scrapie, enfermedad de
Creutzfeldt-Jacob, síndrome de
Gerstmann-Straussler-Scheinker y
encefalitis espongiforme bovina).
En la invención, se excluye el Rojo Congo de los
compuestos sulfonatados usados.
En la invención, se excluyen para su uso los
siguientes compuestos sulfatados: sulfato de dextrán 500,
carragenina, \lambda-carragenina, sulfato de
dextrán 8, \kappa-carragenina, pentosán
polisulfato y o heparán polisulfato.
En ciertas formas de realización de la invención,
las composiciones de la invención pueden usarse para inhibir la
deposición de amiloide en amiloidosis en la que la proteína
amiloidogénica no es la forma resistente a proteasas de una
proteína priónica, AScr (también conocida como
PrP-27).
La invención es además ilustrada por los
siguientes ejemplos, los que no deben interpretarse como limitantes
del objetivo de la invención.
En los siguientes experimentos, se usó un modelo
de amiloidosis bien caracterizado en ratón. En este sistema in
vivo, los animales reciben un estímulo inflamatorio y un factor
de incremento de amiloide. Para la amiloidosis aguda (es decir,
deposición de amiloide en corto plazo), el estímulo inflamatorio es
AgNO_{3}. Para amiloidosis crónica (deposición de amiloide en
curso), el estímulo inflamatorio es lipopolisacárido (LPS). Se midió
la deposición de amiloide en el bazo de los ratones con y sin
tratamiento terapéutico.
Experimento 1
(Comparativo)
Todos los ratones fueron de la cepa CD (Charles
Rivers, Montreal, Quebec) y con un peso de 25-30
g.
Todos los animales recibieron AgNO_{3} (0,5 ml,
solución 2%) por vía subcutánea en el dorso y factor de incremento
de amiloide (AEF) 100 \mug por vía intravenosa. La preparación del
factor de incremento de amiloide se describió anteriormente en
Axeland, M.A. y col. ("Further Characterization of Amyloid
Enhancing Factor" Lab. Invest. 47:139-146
(1982)). Se dividieron los animales en varios grupos uno de los
cuales fue un grupo sin tratamiento que fue sacrificado seis días
después. Los animales restantes se dividieron en aquellos que
recibieron poli(sal sódica del ácido vinilsulfónico) (PVS) 50
mg, 40 mg, 20 mg ó 10 mg por inyección intraperitoneal cada 12
horas o sal de amonio de octasulfato de sucrosa (SOA) 73 mg o 36,5
mg cada 8 horas por inyección IP. Los animales supervivientes se
sacrificaron en el 5º día del tratamiento. En todos los casos se
disolvió el PVS o SOA en un vehículo acuoso estéril.
Al finalizar los experimentos, se sacrificaron
los animales por dislocación cervical y se fijaron los bazos,
hígados y riñones en etanol 96%, ácido acético glacial 1% y agua 3%
como se describe en Lyon, A.W. y col.
("Co-deposition of Basement Membrane Components
During the Induction of Murine Splenic AA Amyloid" Lab. Invest.
64:785-790 (1991)). Tras la fijación, se incluyeron
los tejidos en parafina, se cortaron secciones de
8-10 micrones y se tiñeron con Rojo Congo sin
tinción de contraste como está descrito en Puchtler, H. y col.
("Application of thiazole Dyes to Amyloid Under Conditions of
Direct Cotton Dyeing: Correlation of Histochemical and Chemical
Data" Histochemistry 77:431-445 (1983)). Se
observaron las secciones histológicas bajo luz polarizada y se las
evaluó por medio de análisis de imagen el porcentaje de bazo ocupado
por amiloide. En el caso de los experimentos con octasulfato de
sucrosa, los tejidos se sometieron a inmunotinción con un anticuerpo
contra la proteína SAA (descrito en Lyon A.W. y col. Lab. Invest.
64:785-790 (1991)) y se evaluaron las secciones
inmunoteñidas por medio de análisis de imagen el porcentaje de
sección de tejido ocupada por amiloide.
Todos los animales control sobrevivieron el
experimento sin incidentes. En el caso de los animales bajo terapia,
todos los animales a los que se les dio octasulfato de sucrosa a 73
mg/inyección murieron antes de finalizar el experimento. Todos los
animales que recibieron 36,5 mg de octasulfato de sucrosa/inyección
sobrevivieron. De aquellos animales que recibieron PVS (peso
molecular 900-1000) en cada grupo de dosificación,
aproximadamente la mitad a un tercio de los animales murieron antes
de la finalización del experimento. En todos los casos de muerte de
animales antes de finalizar los experimentos, la causa de la muerte
fue hemorragia intraperitoneal incontrolada.
El efecto del octasulfato de sucrosa a 36,5
mg/inyección se muestra a continuación en la Tabla 1. El área media
del bazo ocupada por amiloide en los animales control fue 7,8% \pm
1,5% E.E.M.. En animales que recibieron el agente terapéutico, el
área media fue 3,2% \pm 0,5% E.E.M.. La diferencia es
significativa, p\leq0,02.
| % de Área Ocupada por Amiloide | ||
| Sin tratamiento | 7,8 + 1,5 | n = 5 |
| OctaSO_{4} de Sucrosa | 3,2 + 0,5 | n = 5 |
| p\leq0,02 |
En el caso de PVS, los datos se muestran en la
Figura 1. Se produjo una profunda inhibición de la deposición de
amiloide con todas las dosis con el indicio de un efecto dependiente
de la dosis. Un intervalo de dosis efectivo está entre 5 y 500
mg/kg de peso corporal/día.
La evaluación preliminar de los niveles
plasmáticos del precursor de amiloidosis asociado con inflamación,
SAA, mostró que no hay diferencias entre los animales tratados con
PVS y aquellos sin tratamiento.
Se cree que el procedimiento de administración de
los agentes de la presente invención tuvo un efecto en la tasa de
mortalidad de los animales. Se seleccionó la inyección
intraperitoneal por proveer una superficie de membrana amplia para
un fácil acceso al sistema circulatorio. No obstante, al igual que
el heparán, los compuestos de la presente invención exhiben
propiedades anticoagulantes. Las inyecciones reiteradas a través de
la pared peritoneal indujo a graves hemorragias que en definitiva
dieron como resultado la acumulación de la sangre perdida en la
cavidad peritoneal, causando la muerte. Mientras que la inyección
subcutánea daría como resultado una absorción del compuesto activo
más lenta, es menos probable que esta vía pudiera causar
hemorragias de una extensión tal como para causar la muerte. La
administración oral de los compuestos se llevó a cabo en los
experimentos subsiguientes (ver a continuación).
Experimento 2
(Comparativo)
Se administró Factor de Incremento de Amiloide
(AEF) y AgNO_{3} a ratones blancos suizos de 25-30
g como se describió previamente (Kisilevsky, R. y Boudreau, L.
(1983) "The kinetics of amyloid deposition: 1. The effect of
amyloid enhancing factor and splenectomy" Lab. Invest.,
48,53-59), para inducir amiloidosis. Veinticuatro
(24) horas después se los dividió en tres grupos. Un grupo sirvió de
control y se mantuvo en condiciones estándar de laboratorio, con
alimentación y agua de grifo ad libitum. Un segundo grupo
recibió alimentación estándar pero el agua contenía 20 mg/ml de sal
sódica de poli(vinil sulfonato) (PVS). El tercer grupo tuvo
en el agua de bebida 50 mg/ml de PVS. La ingesta de líquido fue la
misma en ambos grupos. Todos los animales se sacrificaron en el día
seis (6) del experimento, se extirparon los bazos, se prepararon las
secciones y se las tiñó con Rojo Congo (Puchtler, H., y col. (1983)
"Application of Thiazole Dyes to Amyloid under Conditions of
Direct Cotton Dyeing: Correlation of Histochemical and Chemical
Data" Histochemistry, 77, 431-445), y se evaluó
el porcentaje de área ocupada por amiloide por medio de un aparato
y un programa de análisis de imagen (MCID M2, Imaging Research Inc.
Brock University, St. Catherines, Ontario, Canada). Como se muestra
en la Figura 4, la administración oral de PVS interfiere con la
deposición de amiloide de una manera dependiente de la dosis.
Experimento 3
(Comparativo)
En los experimentos descritos anteriormente, la
terapia con PVS comenzó 24 horas dentro del protocolo de inducción
de amiloide. Esto no imita la situación clínica donde el paciente
usualmente tiene un amiloide bien establecido. Para aproximar una
situación clínica más real, se llevaron a cabo una serie de
experimentos por separado en los que el tratamiento con PVS comenzó
una vez que la deposición de amiloide había comenzado. Los animales
recibieron AEF + AgNO_{3}, como se describió anteriormente, se los
dejó con agua de grifo durante 7 días y posteriormente se los
separó en dos grupos. El grupo 1 permaneció con alimentación
estándar y agua de grifo. El grupo 2 permaneció con alimentación
estándar pero con 50 mg/ml de PVS agregados al agua de bebida. Para
evaluar el efecto de PVS en el curso de la deposición de amiloide
una vez que el amiloide ya estaba presente, se sacrificaron cinco
animales de cada grupo en los días 7, 10, 14 y 17. Se procesaron los
bazos y se evaluaron como se describe a continuación. Los datos se
muestran en la Figura 6. Los animales control (triángulos)
continuaron la deposición de amiloide durante 14 días, a partir del
cual comenzó a disminuir la cantidad de amiloide. Esta disminución
es probablemente debida a que se les dio solo una inyección del
estímulo inflamatorio AgNO_{3}, se sabe que tras 14 días los
niveles de SAA disminuyen (Kisilevsky, R., Boudreau, L. and Foster,
D. (1983) "Kinetics of amyloid deposition. II. The effects of
dimethylsulfoxide and colchicine therapy" Lab. Invest.
48,60-67). En ausencia del precursor, no puede
depositarse más amiloide y los depósitos existentes se movilizan
(Kisilevskly, R. and Boudreau, L. (1983) "The Kinetics of amyloid
deposition. I. The effect of amyloid enhancing factor and
splenectomy" Lab. Invest., 48,53-59). En
contraste, el grupo de animales tratados (círculos) frenó la
deposición de amiloide dentro de los 3 días de su tratamiento con
PVS. Esto demuestra que PVS es eficaz para inhibir la deposición en
curso de amiloide.
Experimento 5
(Comparativo)
Para mantener la inflamación y los niveles de
SAA, y permitir que el amiloide se deposite continuamente para una
mayor duración del experimento, se cambió la naturaleza del estímulo
inflamatorio. Para mantener la inflamación, los animales recibieron
lipopolisacárido (LPS, 20 \mug) + AEF en el día 0 y se les
administró LPS por inyección intraperitoneal cada 2º día. En el día
siete (7), se separaron los animales en dos grupos como se describió
en el Experimento 4. La evaluación del amiloide durante el curso
del experimento se desarrolló como se describió en el Experimento
4. Los datos se muestran el la Figura 7. El grupo control
(triángulos) continuó la deposición de amiloide durante todo el
periodo de 17 días. Aquellos que recibieron PVS aparentemente
frenaron la deposición de amiloide sobre el día 14 (círculos y
línea discontinua). Los datos en el día 17 representan 4 animales
por grupo ya que se omitió un animal desde este periodo. La cantidad
de amiloide en este individuo en particular fue eliminado de todos
los otros puntos (con o sin tratamiento, fue 21%) ya que se cree que
éste es un procedimiento estadístico válido. Si se incluye este
individuo, la curva se representa con la línea de puntos y el
círculo restante. Debe señalarse que los animales que recibieron
PVS comenzaron a desarrollar una diarrea significativa a medida que
avanzó el experimento.
Experimento 6
(Comparativo)
En este experimento se usó otro compuesto
sulfonatado, monosulfato de etano, para inhibir la amiloidosis. La
sal sódica de monosulfonato de etano, (EMS) es estructuralmente la
unidad monomérica de PVS. Se les dio a los animales LPS + AEF como
en el Experimento 5, pero en el día siete, se usó EMS en el agua de
bebida como agente terapéutico. En el día siete, se dividieron los
animales en tres grupos. El grupo 1 fue el grupo sin tratamiento.
El grupo 2 recibió 2,5 mg/ml de EMS en el agua de bebida. El grupo 3
recibió 6 mg/ml en el agua de bebida. Se sacrificaron los animales
en los días 7, 10, 14 y 17. Estos animales no desarrollaron
problemas gastrointestinales. Los datos se muestran en la Figura 8.
Los animales que recibieron 6 mg/ml EMS en el agua de bebida
(cuadrados) frenaron la deposición de amiloide después del día 14.
Aquellos que recibieron 2,5 mg/ml EMS (círculos) parecieron
presentar un efecto terapéutico abortivo, con una leve disminución
en la tasa de deposición de amiloide en el día 14 que no se mantuvo
para el día 17.
Experimento 7
(Comparativo)
La unión del proteoglicano de heparán sulfato a
beta APP se evaluó usando una técnica de ELISA como se describió en
Narindrasorasak, S. y col. ("High Affinity Interactions Between
the Alzheimer's Beta-Amyloid Precursor Proteins and
the Basement Membrane Form of Heparan Sulfate Proteoglycan" J.
Biol. Chem. 266:12878-12883 (1991)). Se recubrieron
placas de microtitulación de poliestireno (Linbro, Flow
Laboratories) con una 100 \mul de una solución, 1 \mug/ml de
\beta-APP, en tampón NaHCO_{3} 20 nM, pH 9,6.
Tras incubar toda la noche a 4ºC, se enjuagaron las placas con NaCl
0,15 M, Tris-Cl 20 mM, pH 7,5 (TBS). Se incubaron
posteriormente las placas con 150 \mul de albúmina sérica bovina
1% (BSA) en TBS durante 2 horas a 37ºC para bloquear la superficie
hidrofóbica residual en los pocillos. Tras enjuagar con TBS
conteniendo 0,05% (v/v) Tween 20 (TBS-Tween), se
agregaron 100 \mul de varias concentraciones de HSPG en
TBS-Tween solas o 500 \mug/ml de PVS, con
solución salina tamponada con Tris o con solución salina tamponada
con fosfato (PBS), incluida en el ensayo de unión para evaluar el
efecto de PVS en la unión de HSPG a \beta-APP. Se
lavaron posteriormente las placas de manera exhaustiva y se
incubaron 2 horas a 37ºC con 100 \mul de anti-HSPG
diluido en TBS-Tween conteniendo 0,1% BSA. Se
lavaron nuevamente las placas y se incubaron durante otras 2 horas
con 100 \mul de IgG anti ratón de cabra conjugada con fosfatasa
alcalina (dilución 1:2000) en TBS-Tween conteniendo
BSA como anteriormente. Finalmente, tras otro lavado, se detectaron
los anticuerpos unidos agregando solución de sustrato de fosfatasa
alcalina (100 \mul) conteniendo 2 mg/ml
p-nitrofenil fosfato, ZnCl_{2} 0,1 mM y 100 mM
glicina, pH 10. Las placas se dejaron a temperatura ambiente durante
15-120 minutos. Se frenó la reacción enzimática con
la adición de 50 \mul de NaOH 2M. Se midió la absorbancia del
p-nitrofenil liberado a 405 nm con un Titertek
Multiscan/MCC 340 (Flow Laboratories). Se determinaron las
cantidades de HSPG unido con la A_{405} neta tras restar la A de
los pocillos blanco en los que se omitió la etapa de incubación de
HSPG. El efecto de PVS sobre HSPG: unión de beta-APP
se ilustra en la Figura 2 (en TBS) y en la Figura 3 (en PBS). Se
demostró aproximadamente 30-50% de inhibición de la
unión con este compuesto.
Experimento 8
(Comparativo)
Se provocó amiloidosis aguda en ratones con
AgNO_{3} y factor de incremento de amiloide como se describió en
el Experimento 2. Veinticuatro horas después, se dividieron los
animales en un grupo control y seis grupos de prueba. El grupo
control se mantuvo bajo condiciones estándar de laboratorio con
alimentación y agua de grifo a voluntad. Los grupos de prueba
recibieron alimentación estándar pero el agua contenía 50 \mu de
uno de los siguientes seis compuestos: sal sódica del ácido
etansulfónico, sal sódica del ácido
2-amino-etansulfónico (taurina),
sal sódica del ácido
propán-1-sulfónico, sal sódica del
ácido 1,2-disulfónico, sal sódica del ácido
propán-1,3-disulfónico o sal sódica
del ácido butan-1,4-disulfónico. La
ingesta de agua fue aproximadamente equivalente en todos los
grupos. Luego de seis días, se sacrificaron los animales y se
examinaron secciones del bazo visualmente bajo un microscopio para
evaluar diferencias en la deposición de amiloide en los animales
tratados frente a los animales control.
Los resultados indicaron que los animales
tratados con sal sódica del ácido
propán-1-sulfónico, sal sódica del
ácido 1,2-disulfónico o sal sódica del ácido
propán-1,3-disulfónico tuvieron
menos deposición de amiloide que los animales control. Bajo estas
condiciones de amiloidosis aguda, en los animales tratados con sal
sódica del ácido etansulfónico, sal sódica de taurina o sal sódica
del ácido butan-1,4-disulfónico no
se observó una menor deposición de amiloide comparada con el grupo
control. Sin embargo, estos compuestos pueden exhibir eficacia bajo
otras condiciones, por ejemplo se vio que la sal sódica del ácido
etansulfónico inhibe la deposición crónica de amiloide (ver
Experimento 6).
Este experimento sugiere que la administración
oral de alifáticos inferiores sulfonatados tales como la sal sódica
del ácido propán-1-sulfónico, sal
sódica del ácido 1,2-disulfónico o sal sódica del
ácido propán-1,3-disulfónico pueden
inhibir la deposición en un sistema amiloidogénico agudo.
Aquellos expertos en la técnica reconocerán, o
podrán averiguar usando la experimentación de rutina, numerosas
equivalencias a los procedimientos específicos descritos en este
documento. Tales equivalencias son consideradas dentro del alcance
de esta invención como se ha definido en las reivindicaciones
adjuntas.
Claims (15)
1. El uso de un compuesto en la fabricación de un
medicamento para tratar o prevenir la amiloidosis o enfermedades en
las que se produce deposición de amiloide en un sujeto que lo
necesite, en el que dicho compuesto está seleccionado del grupo
constituido por ácido
propán-1,3-disulfónico y las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el compuesto es la sal sódica del ácido
propán-1,3-disulfónico.
3. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que dicha amiloidosis o
enfermedad en la que se produce deposición de amiloide está
asociada con una proteína seleccionada del grupo constituido por
amiloide A, amiloide \kappa cadena L, amiloide \lambda cadena L,
ATTR, factor natriurético atrial, procalcitonina, gelsolina,
cistatina C, AApoA-I, AApoA-II,
fibrinógeno, lisozima, AScr y PrP-27.
4. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que dicha amiloidosis o
enfermedad en la que se produce deposición de amiloide está
seleccionada del grupo constituido por amiloidosis [secundaria]
reactiva, Fiebre del Mediterráneo familiar, nefropatía amiloidea con
urticaria y sordera [síndrome de Muckle-Wells],
idiopática [primaria], asociada a mieloma, asociada a
macroglobulinemia, polineuropatía amiloide familiar [Portuguesa,
Japonesa, Sueca], cardiomiopatía amiloidea familiar [Danesa],
amiloidosis cardiaca aislada, amiloidosis senil sistémica,
amiloidosis atrial aislada, carcinoma medular de tiroides,
amiloidosis familiar [Finlandesa], hemorragia cerebral hereditaria
con amiloidosis [Islandesa], polineuropatía amiloidótica familiar
[Iowa], senilidad acelerada en ratones, amiloidosis asociada a
fibrinógeno, amiloidosis asociada a lisozima, Scrapie, enfermedad
de Creutzfeldt-Jacob, síndrome de
Gerstmann-Straussler-Scheinker y
encefalitis espongiforme bovina.
5. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que dicho compuesto inhibe la
deposición de amiloide.
6. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto reduce los
depósitos de amiloide en un sujeto con amiloidosis en curso.
7. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que dicho compuesto inhibe la
interacción de una proteína amiloidogénica con un constituyente de
la membrana basal.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la fabricación de
un medicamento para tratar amiloidosis o enfermedades en las que se
produce deposición de amiloide en un sujeto que lo necesite, en el
que dicho compuesto está seleccionado del grupo constituido por
ácido propán-1,3-disulfónico y las
sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en
el que dicho compuesto es la sal sódica del ácido
propán-1,3-disulfónico.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 7 en la fabricación de un medicamento para
prevenir amiloidosis o enfermedades en las que se produce deposición
de amiloide en un sujeto que lo necesite, en el que dicho compuesto
está seleccionado del grupo constituido por ácido
propán-1,3-disulfónico y las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10,
en el que dicho compuesto es la sal sódica del ácido
propán-1,3-disulfónico.
12. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que dicho compuesto está
adaptado para ser administrado por vía oral.
13. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que dicho medicamento está
adaptado para administración por vía oral.
14. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que dicho medicamento está
adaptado para administración intravenosa.
15. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que dicho medicamento además
comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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