JP4187072B2 - アミロイド症の治療法 - Google Patents

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Description

発明の背景
アミロイド症はアミロイドの存在を特徴とする病的症状に関する。アミロイドは様々な疾患に於いて見られる多様であるが特定の細胞外タンパク質沈着を示す総称である。それらの発生において多様であるが、アミロイド沈着は全て共通の形態学的特性、即ち特定の染料（例えば、コンゴレッド）による染色を伴い、染色後は偏光中で特徴的な赤緑色の複屈折光が現われる。それらは、共通の超微細構造的特徴や共通のｘ−線回折及び赤外線スペクトルも共有している。
アミロイド症は臨床的には原発性、続発性、家族性及び／又は局在性に分類可能である。原発性アミロイドはいかなる先行する失調を伴わずに新規(ｄｅ ｎｏｖｏ)に現われる。続発性アミロイドは先に存在している失調の合併症として現われる形態のものである。家族性アミロイドは特定の地域集団に見られる遺伝的に受け継がれた形態である。局在性のアミロイドは単一の臓器に関連する傾向のものである。様々なアミロイドは沈着物の中に存在するタンパク質のタイプによっても特徴付けられる。神経変性疾患、例えば、スクラピー、ウシ海綿状脳炎、クロイツフェルドーヤコブ病等は、中枢神経系におけるプリオンタンパク質のプロテアーゼ耐性型（ＡＳｃｒ又はＰｒＰ−２７と呼ぶ）の出現及び蓄積を特徴とする。同様に、別の神経変性異常であるアルツハイマー病はコンゴ好染血管障害、神経炎プラク及び神経原線維のもつれを特徴とし、これらは全てアミロイドの特徴を有している。この場合、これらの斑及び血管アミロイドはベータタンパク質で形成されている。他の全身性疾患、例えば、成人発症糖尿病、長期血液透析の合併症及び長年の炎症又はプラズマ細胞疾患による後遺症等は全身にわたるアミロイドの蓄積を特徴としている。これらの症例のそれぞれにおいて、別々のアミロイド形成性タンパク質がアミロイドの沈着に関与している。
一旦、これらのアミロイドが形成されてしまうと、その沈着物をその場で溶解するための治療法は知られていない。コルヒチンが予防的に使用される家族性地中海熱を例外として、アミロイド症のいずれの形態についても治療法は全く存在しない。それ故、アミロイドの形成若しくは成長を阻止するか又は一旦形成されてしまったアミロイドの沈着物を溶解するかのいずれかを行なうことができる治療剤についての緊急の必要性が存在する。
発明の要約
本発明はアミロイド症を治療するために有用な方法及び組成物に関する。本発明の方法はアミロイドの沈着を阻害する治療用化合物を被験体に投与することからなる。従って、本発明の組成物及び方法はアミロイドの沈着が生ずる疾患においてアミロイド症を阻害するために有用である。本発明の方法はアミロイド症を治療するために臨床的に使用可能であり、又、アミロイド症にかかりやすい被験体に予防的に使用することもできる。本発明の方法は、少なくとも部分的には、アミロイド形成性タンパク質と基底膜の構成成分との相互作用を阻害してアミロイドの沈着を阻害することに基づいている。前記基底膜の構成成分は糖タンパク質又はプロテオグリカン、好ましくは、硫酸ヘパリンプロテオグリカンである。本発明の方法で使用される治療用化合物はアミロイド形成性タンパク質上の標的結合部位に基底膜の構成成分が結合するのを妨げることが可能で、それによってアミロイドの沈着を阻害する。
一態様において、本発明の方法はアミロイド形成性タンパク質と基底膜の糖タンパク質又はプロテオグリカン系構成成分との相互作用を阻害してアミロイドの沈着を阻害することの可能な担体分子に共有結合的に付いた少なくとも一個のアニオン性基を有する治療用化合物を被験体に投与することからなる。一例として、前記担体分子に共有結合的に付いたアニオン性基はスルホネート基である。従って、この治療用化合物は次の式
Ｑ−［−ＳＯ３ −Ｘ＋］ｎ
［式中、Ｑは担体分子、Ｘ＋はカチオン性基、そしてｎは整数である。］で表わすことができる。別の態様においては、前記アニオン性基はスルフェート基である。それ故、この治療用化合物は次の式
Ｑ−［−ＳＯ３ −Ｘ＋］ｎ
［式中、Ｑは担体分子、Ｘ＋はカチオン性基、そしてｎは整数である。］で表わすことができる。使用可能な担体分子としては、炭水化物、ポリマー、ペプチド、ペプチド誘導体、脂肪族基、脂環式基、複素環式基、芳香族基、及びそれらの組み合わせが挙げられる。本発明に於いて使用するのに好ましい治療用化合物としては、ポリ（ビニルスルホン酸）、エタンスルホン酸、八硫酸蔗糖（ｓｕｃｒｏｓｅ ｏｃｔａｓｕｌｆａｔｅ）、及びそれらの医薬的に許容しうる塩が挙げられる。
本発明の治療用化合物はアミロイドの沈着を阻害するために有効な経路によって被験体に投与される。適切な投与経路としては、皮下、静脈及び腹腔内注射が挙げられる。本発明の治療用化合物は経口投与した場合に有効であることも判明している。それ故、好ましい投与経路は経口投与である。これらの治療用化合物は医薬的に許容しうる担体と共に投与可能である。
本発明はさらにアミロイド症を治療するための医薬組成物も提供する。これらの医薬組成物は本発明の治療用化合物をアミロイドの沈着を阻害するのに有効な量と、医薬的に許容しうる担体とを含有する。
より具体的には、本発明は、下記を含む。
〔１〕被験体においてアミロイドの沈着を阻害するための方法であって、前記治療用化合物がアミロイド形成性タンパク質と基底膜の糖タンパク質又はプロテオグリカン構成成分との間の相互作用を阻害するのに、有効な量の、担体分子に結合したアニオン性基を少なくとも一個有する治療用化合物又はその医薬的に許容しうる塩を、その被験体に投与することを特徴とする方法。
〔２〕治療用化合物を医薬的に許容しうる担体に入れて投与することをさらに含んで成る、〔１〕に記載の方法。
〔３〕担体分子が炭水化物、ポリマー、ペプチド、ペプチド誘導体、脂肪族基、脂環式基、複素環式基、芳香族基及びそれらの組み合わせからなる群より選択される〔１〕に記載の方法。
〔４〕アニオン性基がスルホネート基、スルフェート基、カルボキシレート基、ホスフェート基、ホスホネート基、及び
Figure 0004187072
 からなる群より選択された複素環式基からなる群より選択される、〔１〕に記載の方法。
〔５〕被験体においてアミロイドの沈着を阻害するための方法であって、前記治療用化合物がアミロイド形成性タンパク質と基底膜の糖タンパク質又はプロテオグリカン構成成分との間の相互作用を阻害するのに有効な量の、担体分子に共有結合したスルホネート基を少なくとも一個有する治療用化合物又はその医薬的に許容しうる塩を、その被験体に投与することを特徴とする方法。
〔６〕被験体においてアミロイドの沈着を阻害するための方法であって、前記治療用化合物がアミロイド形成性タンパク質と基底膜の糖タンパク質又はプロテオグリカン構成成分との間の相互作用を阻害するのに有効な量の、次の式
Ｑ−［−ＳＯ３ −Ｘ＋］ｎ
［式中、Ｑは担体分子、Ｘ＋ はカチオン性基、そしてｎは治療用化合物の活性を維持しながら前記治療用化合物の意図した目標部位へのバイオディストリブューションが妨げられないように選択される整数である。］を有する前記治療用化合物を、その被験体に投与することを特徴とする方法。
〔７〕治療用化合物を経口投与する、〔５〕に記載の方法。
〔８〕治療用化合物を医薬的に許容しうる担体に入れて投与することをさらに含んでなる、〔５〕に記載の方法。
〔９〕担体分子が炭水化物、ポリマー、ペプチド、ペプチド誘導体、脂肪族基、脂環式基、複素環式基、芳香族基及びそれらの組み合わせからなる群より選択される〔５〕に記載の方法。
〔１０〕担体分子が炭水化物である、〔５〕に記載の方法。
〔１１〕脂肪族基が低級脂肪族基である、〔５〕に記載の方法。
〔１２〕担体分子がポリマーである、〔５〕に記載の方法。
〔１３〕ポリマーが置換及び未置換ビニル、アクリル、スチレン及び炭水化物誘導ポリマー及びコポリマー並びにそれらの医薬的に許容しうる塩からなる群より選択される、〔１２〕に記載の方法。
〔１４〕被験体においてアミロイドの沈着を阻害するための方法であって、担体分子に共有結合したスルホネート基を少なくとも一個有する治療用化合物又はその医薬的に許容しうる塩の有効量をその被験体に経口投与することを特徴とする方法。
〔１５〕治療用化合物を医薬的に許容しうる担体に入れて投与することをさらに含んで成る〔１４〕に記載の方法。
〔１６〕前記担体分子が炭水化物、ポリマー、ペプチド、ペプチド誘導体、脂肪族基、脂環式基、複素環式基、芳香族基及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、〔１４〕に記載の方法。
〔１７〕被験体においてアミロイドの沈着を阻害するための方法であって、前記治療用化合物がアミロイド形成性タンパク質と基底膜の糖タンパク質又はプロテオグリカン構成成分との間の相互作用を阻害するのに有効な量の担体分子に共有結合したスルフェート基を少なくとも一個有する治療用化合物又はその医薬的に許容しうる塩を、その被験体に投与することを特徴とする方法。
〔１８〕被験体においてアミロイドの沈着を阻害するための方法であって、前記治療用化合物がアミロイド形成性タンパク質と基底膜の糖タンパク質又はプロテオグリカン構成成分との間の相互作用を阻害するのに有効な量の、次の式
Ｑ−［−ＯＳＯ３−Ｘ＋］ｎ
［式中、Ｑは担体分子、Ｘ＋はカチオン性基、ｎは治療用化合物の活性を維持しながら前記治療用化合物の意図した目標部位へのバイオディストリビューションが妨げられないように選択される整数である。］
を有する前記治療用化合物を、その被験体に投与することを特徴とする方法。
〔１９〕治療用化合物を経口投与する、〔１７〕に記載の方法。
〔２０〕治療用化合物を医薬的に許容しうる担体に入れて投与することをさらに含んで成る〔１７〕に記載の方法。
〔２１〕担体分子が炭水化物、ポリマー、ペプチド、ペプチド誘導体、脂肪族基、脂環式基、複素環式基、芳香族基及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、〔１７〕に記載の方法。
〔２２〕担体分子が炭水化物である、〔１７〕に記載の方法。
〔２３〕脂肪族基が低級脂肪族基である、〔１７〕に記載の方法。
〔２４〕担体分子がポリマーである、〔１７〕に記載の方法。
〔２５〕ポリマーが置換及び未置換ビニル、アクリル、スチレン及び炭水化物誘導ポリマー及びコポリマー並びにそれらの医薬的に許容しうる塩からなる群より選択される、〔２４〕に記載の方法。
〔２６〕被験体においてアミロイドの沈着を阻害するための方法であって、低級脂肪族基に共有結合したスルホネート基を少なくとも一個有する治療用化合物又はその医薬的に許容しうる塩の有効量を、場合により医薬的に許容しうる担体に入れて、その被験体に投与することを特徴とする方法。
〔２７〕治療用化合物がエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、プロパン−１−スルホン酸、プロパン−１，２−ジスルホン酸及びそれらの医薬的に許容しうる塩からなる群より選択される〔２６〕に記載の方法。
〔２８〕治療用化合物を経口投与する、〔２６〕に記載の方法。
〔２９〕被験体においてアミロイドの沈着を阻害するための方法であって、二糖類に共有結合したスルホネート基を少なくとも一個有する治療用化合物又はその医薬的に許容しうる塩の有効量を、場合により医薬的に許容しうる担体に入れて、その被験体に投与することを特徴とする方法。
〔３０〕二糖類がスクロースである、〔２９〕に記載の方法。
〔３１〕被験体においてアミロイドの沈着を阻害するための方法であって、ポリマーに共有結合したスルホネート基を少なくとも一個有する治療用化合物又はその医薬的に許容しうる塩の有効量を、場合により医薬的に許容しうる担体に入れて、その被験体に投与することを特徴とする方法。
〔３２〕治療用化合物がポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸）；ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸−コ−アクリロニトリル）；ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸−コ−スチレン）；ポリ（ビニルスルホン酸）；ポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）；ポリ（アクリル酸）のスルホネート誘導体；ポリ（アクリル酸メチル）のスルホネート誘導体；ポリ（メタクリル酸メチル）のスルホネート誘導体；及びそれらの医薬的に許容しうる塩からなる群より選択される、〔３１〕に記載の方法。
〔３３〕治療用化合物がポリ（ビニルスルホン酸）又はその医薬的に許容しうる塩である、〔３１〕に記載の方法。
〔３４〕被験体においてアミロイドの沈着を阻害するための方法であって、ペプチド及びペプチド誘導体に共有結合したスルホネート基を少なくとも一個有する治療用化合物又はその医薬的に許容しうる塩の有効量を、場合により医薬的に許容しうる担体に入れて、その被験体に投与することを特徴とする方法。
〔３５〕被験体においてアミロイドの沈着を阻害するための方法であって、低級脂肪族基に共有結合したスルフェート基を少なくとも一個有する治療用化合物又はその医薬的に許容しうる塩の有効量を、場合に医薬的に許容しうる担体に入れて、その被験体に投与することを特徴とする方法。
〔３６〕被験体においてアミロイドの沈着を阻害するための方法であって、二糖類に共有結合したスルフェート基を少なくとも一個有する治療用化合物又はその医薬的に許容しうる塩の有効量を、場合により医薬的に許容しうる担体に入れて、その被験体に投与することを特徴とする方法。
〔３７〕治療用化合物が八硫酸蔗糖又はその医薬的に許容しうる塩である、〔３６〕に記載の方法。
〔３８〕被験体においてアミロイドの沈着を阻害するための方法であって、ポリマーに共有結合したスルフェート基を少なくとも一個有する治療用化合物又はその医薬的に許容しうる塩の有効量を、場合により医薬的に許容しうる担体に入れて、その被験体に投与することを特徴とする方法。
〔３９〕治療用化合物がポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパン硫酸）；ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパン硫酸−コ−アクリロニトリル）；ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパン硫酸−コ−スチレン）；ポリ（ビニル硫酸）；ポリ（４−スチレン硫酸ナトリウム）；ポリ（アクリル酸）のスルフェート誘導体；ポリ（アクリル酸メチル）のスルフェート誘導体；ポリ（メタクリル酸メチル）のスルフェート誘導体；及びそれらの医薬的に許容しうる塩からなる群より選択される、〔３８〕に記載の方法。
〔４０〕被験体においてアミロイドの沈着を阻害するための方法であって、ペプチド及びペプチド誘導体に共有結合したスルフェート基を少なくとも一個有する治療用化合物又はその医薬的に許容しうる塩の有効量を、場合により医薬的に許容しうる担体に入れて、その被験体に投与することを特徴とする方法。
〔４１〕アミロイド症を治療するための医薬組成物であって、アミロイド形成性タンパク質と基底膜構成成分との間の相互作用を阻害するのに十分な量における、担体分子に共有結合したスルホネート基を少なくとも一個有する治療用化合物又はその医薬的に許容しうる塩を、及び医薬として許容しうる担体を含有することを特徴とする医薬組成物。
〔４２〕担体分子が炭水化物、ポリマー、ペプチド、ペプチド誘導体、脂肪族基、脂環式基、複素環式基、芳香族基及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、〔４１〕に記載の医薬組成物。
〔４３〕アミロイド症を治療するための医薬組成物であって、アミロイド形成性タンパク質と基底膜構成成分との間の相互作用を阻害するのに十分な量における担体分子に共有結合した少なくとも１のスルフェート基又はその医薬的に許容しうる塩、及び医薬として許容しうる担体を含有することを特徴とする医薬組成物。
〔４４〕担体分子が炭水化物、ポリマー、ペプチド、ペプチド誘導体、脂肪族基、複素環式基、芳香族基及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、〔４３〕に記載の医薬組成物。
〔４５〕アミロイド症を治療するための医薬組成物であって、アミロイド形成性タンパク質と基底膜構成成分との間の相互作用を阻害するのに十分な量におけるポリ（ビニルスルホン酸）又はその医薬的に許容しうる塩、及び医薬として許容しうる担体を含有することを特徴とする医薬組成物。
〔４６〕アミロイド症を治療するための医薬組成物であって、アミロイド形成性タンパク質と基底膜構成成分との間の相互作用を阻害するのに十分な量におけるエタンスルホン酸又はその医薬的に許容しうる塩、及び医薬として許容しうる担体を含有することを特徴とする医薬組成物。
〔４７〕アミロイド症を治療するための医薬組成物において、アミロイド形成性タンパク質と基底膜構成成分との間の相互作用を阻害するのに十分な量の八硫酸蔗糖又はその医薬的に許容しうる塩及び医薬学として許容しうる担体を含有することを特徴とする医薬組成物。
発明の詳細な説明
本発明はアミロイド症を治療するために有用な方法及び組成物に関する。本発明の方法はアミロイドの沈着を阻止する治療用化合物を被験体に投与することからなる。「アミロイド沈着の阻害」とはアミロイド形成の防止、アミロイド症が進行している被験体における更なるアミロイドの沈着の防止及びアミロイド症が進行している被験体におけるアミロイド沈着減少を含むものとする。アミロイドの沈着が阻止されたか否かは治療対象外に対して又は治療前の被験体に対して決定される。アミロイドの沈着は、アミロイド形成性タンパク質と基底膜の構成成分とのあいだの相互作用を阻害することによって行われる。「基底膜」とはラミニン、ＩＶ型コラーゲン、フィブロネクチン及び硫酸ヘパリンプロテオグリカン（ＨＳＰＧ）を含む、糖タンパク質及びプロテオグリカンからなる細胞外マトリックスを示す。一例において、アミロイドの沈着はアミロイド形成性タンパク質とＨＳＰＧのような硫酸化グリコサミノグリカンとの間の相互作用を妨げることによって阻止される。硫酸化グリコサミノグリカンはあらゆるタイプのアミロイド中に存在することが知られており［Ａ．Ｄ．スノウ等、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．５６、１２０−１２３（１９８７）参照］、アミロイドの沈着とＨＳＰＧの沈着とはアミロイド症の動物モデルにおいて同時におこる。［Ａ．Ｄ．スノウ等、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．５６、６６５−６７５（１９８７）参照］。本発明の方法において、硫酸化グリコサミノグリカンに類似する構造を有する分子がアミロイド形成性タンパク質と基底膜構成成分との相互作用を阻止するために使用される。特に、本発明の治療用化合物は担体分子に結合した、少なくとも一個のスルフェート基又はその機能的均等物、例えば、スルホネート基又は他の機能的に均等なアニオン性基を含んでいる。このアニオン官能性によって担体として機能することに加えて、前記担体分子は前記化合物が過度又は早期代謝することなく生体膜を貫通してバイオディストリビュート（ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄ）されることを可能にする。さらに、この担体分子は前記アニオン性基を正しい幾何学的に分離した状態に離間する作用をする。
一態様において、本発明の方法は担体分子に共有結合したアニオン性基を少なくとも一個有する医療化合物を被験体に投与することからなる。この医療化合物はアミロイド形成性タンパク質と基底膜の糖タンパク質又はプロテオグリカンとの間の相互作用を阻害してアミロイドの沈着を阻害することができる。上記医療化合物は次の式
Ｑ−［−Ｙ−Ｘ＋］ｎ
［式中、Ｙ−は生理ｐＨにおいてアニオン性である基、Ｑは担体分子、Ｘ＋はカチオン性基、そしてｎは整数である。］で表わすことができる。アニオン性基の数（“ｎ”）は、この化合物の活性を維持しながらこの化合物の意図した目標部位へのバイオディストリビューションが妨げられないように選択する。例えば、アニオン性基の数は、細胞膜の様な解剖学的構造の障壁を貫通したり又は血液脳関門の様な生理障壁を通して入ることが望まれる場合に、その様な特性を阻止するほど大きくない様にする。一例において、ｎは１−１０の整数である。他の例において、ｎは３−８の整数である。
本発明の治療用化合物のアニオン性基は、担体分子に結合したとき、アミロイド形成性タンパク質と基底膜の糖タンパク質又はプロテオグリカン構成成分との間の相互作用を阻害できるマイナスに荷電した部分である。本発明の目的上、このアニオン性基は生理ｐＨにおいてマイナスに荷電している。このアニオン性治療用化合物は硫酸化プロテオグリカンの構造に類似し、即ち、硫酸化化合物又はその機能的均等物であるのが好ましい。スルフェートの「均等物」はバイオ同配体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅｓ）を含むものとする。スルフェート基の古典的及び非古典的バイオ同配体は本件技術分野において知られている［（例えば、Ｒ．Ｂ．シルバーマン、Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ、１９−２３、アカデミック・プレス社、サンディエゴ、カリフォルニア（１９９２）参照）。それ故、本発明の治療用化合物は、スルホネート、スルフェート、フォスフォネート、カルボキシレート、及び次の式
Figure 0004187072
 の複素環式基を含む、アニオン性基を少なくとも一個含みうる。担体分子の種類により、二個以上のアニオン性基が担体分子に結合しうる。担体分子に二個以上のアニオン性基が結合しているとき、これらの複数のアニオン性基は同じ構造の基（例えば、全てスルホネート）であってもよいし、又は、異種のアニオン性基を組み合わせて用いてもよい（例えば、スルホネート、スルフェートなど）。
アミロイド形成性タンパク質と基底膜の糖タンパク質又はプロテオグリカン構成成分との間の相互作用を阻害する本発明の医療化合物の能力は、以下の実施例又はキズレフスキー等の米国特許第５，１６４，２９５号に記載されているような生体内結合測定法によって評価しうる。簡単に述べると、ポリスチレン製マイクロプレートの様な固体支持体にアミロイド形成性タンパク質［例えば、血清アミロイドＡタンパク質又はβ−アミロイド前駆体タンパク質（β−ＡＰＰ）を塗布して疎水性表面を全て覆う。被験化合物の存在下又は非存在下、この被覆固体支持体を様々な濃度の基底膜構成成分、好ましくは、ＨＳＰＧと共にインキュベートする。この固体支持体を十分洗浄して結合されていない物質を除去する。次いで、基底膜構成成分（例えば、ＨＳＰＧ）の前記アミロイド形成性タンパク質（例えば、β−ＡＰＰ）への結合を、検出しうる物質（例えば、アルカリホスファターゼ等の酵素）に結合した前記基底膜構成成分に対する抗体を用いて前記検出しうる物質を検出することによって測定する。アミロイド形成性タンパク質と基底膜の糖タンパク質又はプロテオグリカン構成成分との間の相互作用を阻害する化合物は物質の検出量を減少する（例えば、酵素の検出活性量を阻害する）。
本発明の治療用化合物がアミロイド形成性タンパク質中の基底膜糖タンパク質又はプロテオグリカン用結合部位に作用して、このアミロイド形成性タンパク質の前記基底膜構成成分への結合を阻害するのが好ましい。基底膜の糖タンパク質又はプロテオグリカンにはラミニン、ＩＶ型コラーゲン、フィブロネクチン及び硫酸ヘパリンプロテオグリカン（ＨＳＰＧ）が含まれる。好ましい実施態様において、前記医療化合物はアミロイド形成性タンパク質とＨＳＰＧとの相互作用を阻害する。アミロイド形成性タンパク質中のＨＳＰＧ用共通結合部位モチーフは既に記載されている［（例えば、カーディン及びバイントラウブ、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，９，２１−３２（１９８９）参照）。一例として、ＨＳＰＧ用共通結合モチーフは一般式Ｘ１−Ｘ２−Ｙ−Ｘ３［式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はアミノ酸（例えば、リシン又はアルギニン）、Ｙは何等かのアミノ酸である］のものであってよい。この部位の結合構造モデリングにより塩基性アミノ酸残基間の間隔（カルボキシレートからカルボキシレートまでの。オングストロームで）は以下の通りであることが判明した。
Ｘ１−Ｘ２ ５．３±１．５Å
Ｘ１−Ｘ３ ７．１±１．５Å
Ｘ２−Ｘ３ ７．６±１．５Å
これらの値は分子力学計算と半実験的量子力学計算とを組み合わせて用いて得られた。分子力学計算はＭＭ２力場式を利用して実施した。半実験的分子軌道計算はＡＭ１ハミルトン方程式を用いて行なった。前記部位の配座空間は分子力学（高温及び低温の双方）とモンテカルロ近似法とを組み合わせて利用してサンプルした。
それ故、本発明の治療用化合物において複数のアニオン性基が担体分子に結合している場合、これらのアニオン性基同士の間隔はこれらのアニオン性基（例えば、スルホネート）が前記ＨＳＰＧ結合部位内の塩基性残基に最も望ましい形で作用する（ＨＳＰＧと前記部位との相互作用を阻害する）ように選択する。例えば、アニオン性基は、それら同士の間隔がアミロイド形成性タンパク質中で基底膜構成成分（例えば、ＨＳＰＧ）用結合部位との相互作用を最適化しうるように、約５．３±１．５Å，７．１±１．５Å及び／若しくは７．６±１．５Å又はそれを適当に整数倍した距離離間しうる。
さらに本発明の治療用化合物は、典型的な例として、対イオン（即ち、前記一般式：Ｑ−［−Ｙ−Ｘ＋］ｎにおけるＸ＋）を含んでいる。カチオン性基にはプラスに荷電された原子及び部分的な分子が含まれる。カチオン性基が水素Ｈ＋ならば、その化合物は酸、例えば、エタンスルホン酸と考えられる。水素が金属又はその均等物で置換された場合、その化合物は前記酸の塩である。前記治療用化合物の医薬的に許容しうる塩も本発明の範囲に含まれる。例えば、Ｘ＋は医薬的に許容しうるアルカリ金属、アルカリ土類、多価カチオン性基（例えば、アルミニウム塩）、多価カチオン性対イオン又はアンモニウムとなりうる。医薬的に許容しうる好ましい塩はナトリウム塩であるが、それ以外の塩も医薬的に許容しうる範囲内で考えられる。
前記医療化合物中において、アニオン性基は担体分子に共有結合している。適切な担体分子としては、炭水化物、ポリマー、ペプチド、ペプチド誘導体、脂肪族基、脂環式基、複素環式基、芳香族基、及びそれらの組み合わせが挙げられる。担体分子を、例えば、一個又はそれ以上のアミノ、ニトロ、ハロゲン、チオール又はヒドロキシ基で置換することも可能である。
本明細書中で用いられているように「炭水化物」なる用語は置換及び未置換モノー、オリゴー及びポリサッカライドを含むものとする。モノサッカライドは、合体してオリゴサッカライド又はポリサッカライドを形成しうる一般に式 Ｃ６Ｈ１２Ｏ６の単純な糖である。モノサッカライドはモノサッカライドの互変異性体並びにＤ及びＬ両立体異性体を含む。炭水化物は各モノサッカライド部分に結合した複数のアニオン性基を含みうる。例えば、八硫酸蔗糖(ｓｕｃｒｏｓｅ ｏｃｔａｓｕｌｆａｔｅ）においては、四個のスルフェート基が二個のモノサッカライド部分のそれぞれに付いている。
本明細書中で用いられているように、「ポリマー」なる用語はモノマーと呼ばれるサブユニットを二個以上化学的に結合することによって形成される分子を含むものとする。モノマーは一般に炭素を含み、比較的低分子量で単純な構造の分子又は化合物である。モノマーはそれ自体又は他の類似する分子若しくは化合物と組み合わせてポリマーに変えることができる。ポリマーは単一の同種の繰り返しサブユニット又は複数の異種の繰り返しサブユニット（コポリマー）からなり得る。本発明の範囲内のポリマーには置換及び未置換ビニル、アクリル、スチレン及び炭水化物−由来ポリマー及びコポリマー並びにそれらの塩が含まれる。一例において、前記ポリマーは約８００−１０００ダルトンの分子量を有する。配位的に結合した適切なアニオン性基（例えば、スルホネート又はスルフェート）を有するポリマーの例としては、ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸）；ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸−コ−スチレン）；ポリ（ビニルスルフリック酸）；ポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）；スルフェート及びスルホネートであって：ポリ（アクリル酸）；ポリ（アクリル酸メチル）；ポリ（メタクリル酸メチル）；及びポリ（ビニルアルコール）から誘導されたもの；並びにそれらの医薬的に許容しうる塩が挙げられる。配位的に結合した適切なアニオン性基を有する炭水化物−由来ポリマーの例としては、次の式
Figure 0004187072
 ［式中、ＲはＳＯ３ −又はＯＳＯ３ −である。］のもの及びそれらの医薬的に許容しうる塩が挙げられる。
ペプチド及びペプチド誘導体も担体分子として作用しうる。「ペプチド」なる用語はペプチド結合を介して配位的に結合した二個又はそれ以上のアミノ酸を含む。ペプチド系担体分子中で使用可能なアミノ酸にはタンパク質中に見られる天然に生ずるアミノ酸、例えば、グリシン、アラニン、バリン、システイン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、アスパラギン、リシン、アルギニン、プロリン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンが含まれる。さらに、アミノ酸なる用語は天然に生ずるアミノ酸の類似体、誘導体及び同族体を含み、それらの一個又はそれ以上はペプチド誘導体中に存在しうる。例えば、アミノ酸類似体は適当な官能基を備えた長い又は短い側鎖即ち様々な側鎖を有する。アミノ酸の構造が立体異性形を取りうるときはそのアミノ酸のＤ形及びＬ形立体異性体も含む。さらに、「ペプチド誘導体」なる用語は、ベンゾジアゼピン分子［例えば、Ｇ．Ｌ．ジェームス等、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６０、１９３７−１９４２（１９９３）参照］のような、ペプチド主鎖に類似しているがアミノ酸ではない分子（所謂ペプチド類似体）を含む化合物を包含する。前記アニオン性基はある種のアミノ酸の側鎖の官能基又は他の適当な官能基を介してペプチド又はペプチド誘導体に結合しうる。例えば、スルフェート又はスルホネート基はセリン残基のヒドロキキシシ側鎖を介して結合しうる。ペプチドは（上記のとおり）アミロイド形成性タンパク質内の基底膜構成成分（例えば、ＨＳＰＧ）用結合部位に作用するように設計しうる。それ故、一実施態様において、前記ペプチドは四個のアミノ酸からなり、アニオン性基（例えば、スルホネート）がこの第一、第二、第四のアミノ酸に結合している。例えば、前記ペプチドはＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｙ−Ｓｅｒ［式中、アニオン性基は各セリン残基の側鎖に結合し、Ｙは何等かのアミノ酸である］であってよい。ペプチド及びペプチド誘導体に加えて、一種類のアミノ酸を本発明の医療化合物中で担体として使用しうる。例えば、システイン酸、システインのスルホン酸誘導体が使用可能である。
「脂肪族基」なる用語は、典型的には１−２２の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖を特徴とする有機化合物を含むものとする。脂肪族基はアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を含む。複雑な構造では、鎖は枝分かれ又は架橋しうる。アルキル基は、直鎖アルキル基及び枝分かれ鎖のアルキル基を含む、一個またはそれ以上の炭素原子を有する飽和炭化水素を含む。そのような炭化水素分子の部分を一個又はそれ以上の炭素において、例えばハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルチオ、又はニトロ基によって置換することも可能である。炭素数に別段の定めがない限り、本明細書において使用されている「低級脂肪族」は上記の通り（例えば、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル）であるが、１ないし６個の炭素原子を有する脂肪族基を意味する。そのような低級脂肪族の代表例、例えば、低級アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−クロロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、２−アミノブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−チオペンチル等である。本明細書で用いられているように、「アミノ」なる用語は−ＮＨ２；「ニトロ」なる用語は−ＮＯ２；「ハロゲン」なる用語は−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ又は−Ｉ；「チオール」なる用語はＳＨ２；及び「ヒドロキシル」なる用語は−ＯＨを意味する。従って、本明細書で用いられる「アルキルアミノ」なる用語は、上記の通り、それに結合したアミノ基を有するアルキル基を意味する。「アルキルチオ」なる用語は、上記の通り、それに結合したスルフィドリル基を有するアルキル基を示す。本明細書で用いられる「アルキルカルボニル」なる用語は、上記の通り、それに結合したカルボニル基を有するアルキル基を意味する。本明細書で用いられる「アルコキシ」なる用語は、上記の通り、それに結合した酸素原子を有するアルキル基を意味する。代表的なアルコキシ基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を含む。「アルケニル」及び「アルキニル」なる用語はアルキルに類縁する不飽和脂肪族基に関するが、それぞれ少なくとも一個の二重又は三重結合を含んでいる。
「脂環式基」なる用語は三個又はそれ以上の炭素原子の閉環構造を示すものとする。脂環式基は飽和環状炭化水素であるシクロパラフィン及びナフタレン、二個又はそれ以上の二重結合を有する不飽和シクロオレフィン、及び三重結合を有するシクロアセチレンを含む。これらは芳香族基を含まない。シクロパラフィンの例にはシクロプロパン、シクロヘキサン、及びシクロペンタンが含まれる。シクロオレフィンの例にはシクロペンタジエン及びシクロオクタテトレンが含まれる。脂環式基は縮合環構造及びアルキル置換脂環式基のような置換脂環式基も含む。さらに、これらの脂環式基の場合、そのような置換基には低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニル、ニトロ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＮ等が含まれる。
「複素環式基」なる用語は環内の原子の一個又はそれ以上が炭素以外の元素、例えば、窒素又は酸素である閉環構造を含むものとする。複素環式基は飽和されていても、また不飽和であってもよく、ピロール又はフランのような複素環式基は芳香族の特性を備えうる。それらはキノリンやイソキノリンのような縮合環構造を含んでいる。複素環式基の他の例にはピリジンやプリンが含まれる。複素環式基はその一個又はそれ以上の構成原子において、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニル、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、又は−ＣＮ等によって置換されていても良い。
「芳香族基」なる用語は一個又はそれ以上の環を有する不飽和環状炭化水素を含むものとする。芳香族基は５−員又は６−員単環基を含み、これらは０個から４個のヘテロ原子を含むことが可能で、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジン等が含まれる。この芳香族環は一箇所またはそれ以上の環の部位で、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニル、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、又は−ＣＮ等によって置換されていてもよい。
本発明の治療用化合物は医薬的に許容しうる担体に入れて投与できる。本発明において用いられているように、「医薬的に許容しうる担体」には、前記化合物の活性に適合しかつ治療対象に対して生理学的に許容しうる、いかなる又あらゆる種類の溶媒、分散媒、コーティング材、抗菌及び抗カビ剤、等張吸収遅延剤等が含まれる。医薬的に許容しうる担体の例として緩衝標準食塩水（０．１５モルＮａＣｌ）がある。医薬的に活性な物質に対してそのような媒体や剤を使用することは本技術分野においてよく知られている。従来の媒体や剤が前記医療用化合物と適合しない場合を除いて、医薬として投与するために好適な組成物においてそれらを使用することが考えられる。補足的な活性化合物を前記組成物中に入れることも可能である。
本発明の方法の好ましい態様において、治療対象に投与される治療用化合物は担体分子に配位的に結合したスルホネート基を少なくとも一個含むか、又はその医薬的に許容しうる塩である。それ故、この治療用化合物は次の式
Ｑ−［−ＳＯ３ −Ｘ＋］ｎ
［式中、Ｑは担体分子、Ｘ＋はカチオン性基、ｎは整数である］で表わすことができる。適切な担体分子及びカチオン性基は上記の物である。スルホネート基の数（“ｎ”）は、前記の通り、前記化合物の活性を維持しながら前記化合物の意図した目標部位への生分散が妨げられないように選択する。一例において、ｎは１−１０の整数である。他の例において、ｎは３−８の整数である。先に記載したように、複数のスルホネート基を有する治療用化合物は、前記化合物がアミロイド形成性タンパク質内のＨＳＰＧ結合部位に最適に作用するように離間されたスルホネート基を含みうる。
好適な実施態様において、スルホネートに対する担体分子は低級脂肪族基（例えば、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニル）、ジサッカライド、ポリマー、ペプチド又はペプチド誘導体である。さらに、この担体は、例えば、一個又はそれ以上のアミノ、ニトロ、ハロゲン、チオール又はヒドロキシ基によって置換されていてもよい。
適切なスルホン化高分子治療用化合物の例としては、ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸）；ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸−コ−アクリロニトリル）；ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸−コ−スチレン）；ポリ（ビニルスルホン酸）；ポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）；ポリ（アクリル酸）のスルホネート誘導体；ポリ（メタクリル酸メチル）のスルホネート誘導体；及びポリ（ビニルアルコール）のスルホネート誘導体；並びにそれらの医薬的に許容しうる塩が挙げられる。
好ましいスルホン化ポリマーはポリ（ビニルスルホン酸）(ＰＶＳ）又はその医薬的に許容しうる塩、好ましくはそのナトリウム塩である。
実施態様において、約８００−１０００ダルトンの分子量を有するＰＶＳが使用される。好ましいスルホン化ジサッカライドは完全に又は部分的にスルホン化した蔗糖、又はその医薬的に許容しうる塩である。本発明において使用するのに好ましい低分子量（すなわち、低級脂肪族）スルホン化化合物としては、エタンスルホン酸；２−アミノ−エタンスルホン酸（タウリン）；システイン酸（３−スルホアラニン又はα−アミノ−β−スルホプロピオン酸）；プロパン−１−スルホン酸；エタン−１，２−ジスルホン酸；プロパン−１，３−ジスルホン酸；及びブタン−１，４−ジスルホン酸；並びにそれらの医薬的に許容しうる塩が挙げられる。
本発明の方法の別の好ましい態様において、治療対象に投与される治療用化合物は担体分子に配位的に結合したスルフェート基を少なくとも一個含むか、又はその医薬的に許容しうる塩である。それ故、前記治療用化合物は次の式
Ｑ−［−ＯＳＯ３ −Ｘ＋］ｎ
［式中、Ｑは担体分子、Ｘ＋はカチオン性基、ｎは整数である］で表わすことができる。適切な担体分子及びカチオン性基は上記の物である。スルフェート基の数（“ｎ”）は、前記の通り、前記化合物の活性を維持しながら前記化合物の意図した標的部位へのバイオディストリビューションが妨げられないように選択する。一例において、ｎは１−１０の整数である。他の例において、ｎは３−８の整数である。先に記載したように、複数のスルフェート基を有する治療用化合物は、前記化合物がアミロイド形成性タンパク質内のＨＳＰＧ結合部位に最適に作用するように離間されたスルフェート基を含みうる。
好適な実施態様において、スルフェートに対する担体分子は低級脂肪族基（例えば、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニル）、ジサッカライド、ポリマー、ペプチド又はペプチド誘導体である。さらに、この担体は、例えば、一個又はそれ以上のアミノ、ニトロ、ハロゲン、チオール又はヒドロキシ基によって置換されていてもよい。
適切な硫酸化高分子治療用化合物の例としては、ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパン硫酸）；ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパン硫酸−コ−アクリロニトリル）；ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパン硫酸−コ−スチレン）；ポリ（ビニル硫酸）；ポリ（４−スチレン硫酸ナトリウム）；ポリ（アクリル酸）のスルフェート誘導体；ポリ（メタクリル酸メチル）のスルフェート誘導体；及びポリ（ビニルアルコール）のスルフェート誘導体；並びにそれらの医薬的に許容しうる塩が挙げられる。
好ましい硫酸化ポリマーはポリ（ビニル硫酸）又はその医薬的に許容しうる塩である。好ましい硫酸化ジサッカライドは八硫酸蔗糖又はその医薬的に許容しうる塩である。本発明において使用するのに好ましい低分子量（すなわち、低級脂肪族）硫酸化化合物としては、エタン硫酸；２−アミノ−エタン硫酸；プロパン−１−硫酸；エタン−１，２−ジ硫酸；プロパン−１，３−ジ硫酸；及びブタン−１，４−ジ硫酸；並びにそれらの医薬的に許容しうる塩が挙げられる。
硫酸デルマタン及び六硫酸コンドロイチンは本発明の方法においては有効であると見出されていないので、本発明で用いるには好ましくない。
本発明の更に別の態様においてアミロイド症を治療するための医薬組成物がある。上記の様な、本発明の方法における医療用化合物はアミロイド症を阻止するために有効な量、医薬的に許容しうる担体と共に医薬組成物に調製しうる。
一実施態様において、本発明の医薬組成物は担体分子に配位的に結合したスルホネート基を少なくとも一個有する医療用化合物又はその医薬的に許容しうる塩をアミロイドの沈着を阻止するのに十分な量と、医薬的に許容しうる担体とを含んでいる。この治療用組成物は次の式
Ｑ−［−ＳＯ３ −Ｘ＋］ｎ
［式中、Ｑは担体分子、Ｘ＋はカチオン性基、そしてｎはこの化合物の活性を維持しながら、意図する目標部位へのこの化合物の生分散が妨げられないような整数である。］で表わすことができる。
別の態様において、本発明の医薬組成物は担体分子に共有結合したスルフェート基を少なくとも一個有する医療用化合物又はその医薬的に許容しうる塩をアミロイドの沈着を阻止するのに十分な量と、医薬的に許容しうる担体とを含んでいる。この治療用化合物は次の式
Ｑ−［−ＯＳＯ３ −Ｘ＋］ｎ
［式中、Ｑは担体分子、Ｘ＋はカチオン性基、ｎはこの化合物の活性を維持しながら、意図する標的部位へのこの化合物のバイオディストリビューションが妨げられないような整数である］で表わすことができる。
この医療用化合物において使用可能な担体分子としては、先に記載した担体分子、例えば、炭水化物、ポリマー、ペプチド、ペプチド誘導体、脂肪族基、脂環式基、複素環式基、芳香族基、及びそれらの組み合わせが挙げられる。好適なポリマーには、置換及び未置換ビニル、アクリル、スチレン、炭水化物由来のポリマー及びコポリマー並びにそれらの塩が含まれる。好ましい担体分子には、低級アルキル基、ジサッカライド、ポリマー、並びにペプチド及びその誘導体が含まれる。
一実施態様において、前記医薬組成物中の治療用化合物は、スルホン化ポリマー、ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸）；ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸−コ−アクリロニトリル）；ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸−コ−スチレン）；ポリ（ビニルスルホン酸）；ポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）；ポリ（アクリル酸）のスルホネート誘導体；ポリ（アクリル酸メチル）のスルホネート誘導体；ポリ（メタクリル酸メチル）のスルホネート誘導体；及びポリ（ビニルアルコール）のスルホネート誘導体；並びにそれらの医薬的に許容しうる塩が挙げられる。
別の実施態様において、前記医薬組成物中の治療用化合物は硫酸化ポリマー、例えば、ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパン硫酸）；ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパン硫酸−コ−アクリロニトリル）；ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパン硫酸−コ−スチレン）；ポリ（ビニル硫酸）；ポリ（４−スチレン硫酸ナトリウム）；ポリ（アクリル酸）のスルフェート誘導体；ポリ（アクリル酸メチル）のスルフェート誘導体；ポリ（メタクリル酸メチル）のスルフェート誘導体；及びポリ（ビニルアルコール）のスルフェート誘導体；並びにそれらの医薬的に許容しうる塩が挙げられる。
アミロイド症を治療するための本発明の医薬組成物中に含有するために好ましい治療用化合物としては、ポリ（ビニル硫酸）；ポリ（ビニルスルホン酸）；八硫酸蔗糖；部分又は完全スルホネート化蔗糖；エタン硫酸；エタンスルホン酸；２−アミノエタンスルホン酸（タウリン）；２−アミノエタン硫酸；システイン酸（３−スルホアラニン又はα−アミノ−β−スルホプロピオン酸）；プロパン−１−スルホン酸；プロパン−１−硫酸；エタン−１，２−ジスルホン酸；エタン−１，２−ジ硫酸；プロパン−１，２−ジスルホン酸；プロパン−１，２−ジ硫酸；ブタン−１，４−ジスルホン酸；ブタン−１，４−ジ硫酸；並びにそれらの医薬的に許容しうる塩が挙げられる。
本発明の方法において、被験体におけるアミロイドの沈着が本発明の治療用化合物をその被験体に投与することにより阻害される。被験体（ｓｕｂｊｅｃｔ）なる用語はアミロイド症が起りうる生体を包含するものとする。治療対象の例として、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、及びそれらのトランスジェネック種が挙げられる。本発明の組成物の被験体への投与は、公知の方法を用い、その治療対象内でのアミロイドの沈着を阻止するのに有効な投与量で期間実施される。治療効果をあげるために必要な治療用化合物の有効量は、治療対象の臨床部位に既に沈着しているアミロイドの量、治療対象の年齢、性別及び体重、その治療対象におけるアミロイドの沈着を阻止する前記治療用化合物の能力などの要因のよって変わりうる。治療に対して最適な応答が得られるように投与量プログラムを調整可能である。例えば、投与量を数回に分けて毎日投与したり、治療状況の緊急性による指示に従って投与量を減らすことができる。本発明を限定するわけではないが、本発明の治療用化合物［例えば、ポリ（ビニルスルホン酸ナトリウム）］に関する有効投与量の範囲は、例えば、５〜５００ｍｇ／ｋｇ−体重／日である。
実施例において示すように、本発明の治療用化合物は経口投与された場合に有効である。それ故、好ましい投与経路は経口投与である。代わりに、前記活性化合物（例えば、アミロイドの沈着を阻止できる前記治療用化合物）を他の適切な経路、例えば、皮下、静脈内、腹腔内等の投与（例えば、注射によって）投与することも可能である。投与経路により、前記活性化合物を不活性化しうる酸又は他の自然環境から保護するための材料で前記活性化合物を被覆してもよい。
腹腔内投与以外によって前記治療用化合物を投与するためには、その化合物の不活性化を防止するための材料で被覆したり、その材料と一緒に投与する必要になることがある。例えば、前記治療用化合物を適当な担体、例えば、リポソーム又は希釈剤と共に治療対象に投与することができる。医薬的に許容しうる希釈剤としては、食塩水及び緩衝水溶液が挙げられる。リポソームには水中油中水形ＣＧＦエマルジョン及び従来形のリポソームが含まれる［ストレジャン等、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．、７、２７(１９８４)］。
前記治療用化合物は非経口又は腹腔内投与することも可能である。分散系製剤はグリセロール、液状ポリエチレングリコール及びそれらの混合物並びに油で調製できる。通常の貯蔵及び使用条件下では、これらの製剤に保存剤を添加して微生物の繁殖を防止することも可能である。
注射で用いるのに適した医薬組成物としては、無菌状態の注射液又は分散系製剤を用時調製するための滅菌水溶液（水溶性の場合）又は分散系製剤及び滅菌粉剤が挙げられる。すべての場合において、前記組成物は滅菌されていて、しかも注射が容易な程度に流動的でなければならない。それは製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、また、細菌やかび等の微生物による汚染作用に対して保存されなければならない。担体は溶媒又は分散媒であって、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、ポリプロピレングリコール、プロピレングリコール、及び液状ポリエチレングリコール等）、それらの適当な混合物、並びに植物油が含まれる。適当な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材を使用することにより、分散系製剤の場合には、必要とされる粒径の維持により、また、界面活性剤を用いることによって保持しうる。微生物の作用を防止することは種々の抗菌および抗かび剤、例えば、パラベン、クロロプタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等によって達成可能である。多くの場合、等張剤、例えば、砂糖、塩化ナトリウム、又はマンニトール若しくはソルビトールのようなポリアルコールを組成物中に使用するのが好ましい。吸収を遅延させる添加物、例えば、モノステアリン酸アルミニウム又はゼラチンを注射用組成物中に含めることによって前記注射用組成物の長期にわたる吸収を達成しうる。
無菌の注射液は、前記治療用化合物を、必要に応じて、前記の成分の一種又はそれ以上の組み合わせと共に適当な溶媒に添加し、次いでろ過滅菌することによって調製しうる。一般に、分散系製剤は、塩基性分散媒と上記の成分から必要に応じて選択した物を含有する滅菌担体中に前記治療用化合物を加えることによって調製される。無菌注射液を調製するための滅菌粉剤の場合、好ましい調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥であり、前記活性成分（即ち、前記治療用化合物）と所望の追加成分との粉剤が、それらの成分を含む事前に滅菌ろ過した溶液から得られる。
前記治療用化合物は、例えば、不活性の希釈剤又は同化可能で食べられる担体と共に経口投与しうる。前記治療用化合物とその他の成分は硬または軟殻ゼラチンカプセルに封入したり、打錠したり、又は治療対象の食事中に直接添加することも可能である。経口治療投与には、前記治療用化合物を賦形剤とあわせて、経口投与可能な錠剤、バッカル剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁系製剤、シロップ、ウェハ等の形態で使用できる。そのような治療のために有用な組成物中における前記治療用化合物の量は適切な投与量が得られる様な量である。
投与を容易にしかつ投与量を均一にするためには非経口組成物を投薬量単位の形態にすることが特に有益である。本明細書で使用する投薬量単位の形態とは治療対象用の単位投与量として適している物理的に別個のユニットを示し、各ユニットは所定の治療効果を挙げるために計算された量の治療用化合物を必要な医薬用担体と共に含有している。本発明の投薬量単位の形態に対する仕様は（ａ）前記治療用化合物のユニークな特性及び達成すべき特定の治療効果、並びに（ｂ）治療対象におけるアミロイドの沈着を治療するためにそのような治療用化合物を製剤にする技術にもともと付随している制約によって定められ、又それらにだけ直接依存するものである。
本発明の方法はアミロイドの沈着が生ずる疾病に付随するアミロイド症を治療するために有用である。臨床的には、アミロイド症は原発性、続発性、家族性又は局在性である。アミロイド症はそのアミロイドに含まれるアミロイド形成性タンパク質のタイプによって分類されてきた。限定するわけではないが、阻止しうる、アミロイド形成性タンパク質によって特定したアミロイド症の例は以下の通りである（アミロイド形成性タンパク質の後の括弧内は付随する病名）：β−アミロイド症（アルツハイマー病、ダウン症、遺伝性脳出血アミロイド症［オランダ人］）；アミロイドＡ（反応性［続発性］アミロイド症、家族性地中海熱、ジンマ疹や難聴を伴う家族性アミロイド腎症［マックル−ウエルズ症候群］；アミロイドκＬ−鎖又はアミロイドλＬ−鎖（突発性［原発性］、骨髄腫又はマクログロブリン血症が付随する）；Ａβ２Ｍ（慢性血液透析）；ＡＴＴＲ（家族性アミロイド多発性神経障害［ポルトガル人、日本人、スウェーデン人］；家族性アミロイド心筋症［デンマーク人］、局在性心臓アミロイド、全身性老年アミロイド症）；ＡＩＡＰＰ又はアミリン（成人発症糖尿病、インスリノーマ）；心房ナトリウム排泄増加因子（局在性心房アミロイド）；プロカルシトニン（甲状腺の骨髄種）；ゲルソリン（家族性アミロイド症［フィンランド人］）；シスタチンＣ（アミロイド症を伴った遺伝性脳出血アミロイド症）［アイスランド人］）；ＡＡｐｏＡ−Ｉ（家族性アミロイド症多発性神経障害）［アイオワ州］；ＡＡｐｏＡ−II（マウスにおける老化促進）；フィブリノーゲン結合アミロイド；リゾチーム結合アミロイド；及びＡＳｃｒ又はＰｒＰ−２７（スクラピー、クロイツフェルド−ヤコブ病、ゲルストマン−ストラウスラー−シャインカー症候群；ウシ海綿状脳炎）。
本発明のある実施態様において、コンゴレッドは本発明の方法で使用されるスルホン化化合物から除外される。
本発明のある実施態様において、次の硫酸化化合物は本発明の方法において使用されることから除外される：硫酸デキストラン５００、ι−カラギーナン、λ−カラギーナン、八硫酸デキストラン、κ−カラギーナン、ペントサンポリスルフェート、及び／又はヘパラン。
本発明のある実施態様において、本発明の組成物及び方法は、アミロイド形成性タンパク質がプリオンタンパク質、ＡＳｃｒ(ＰｒＰ−２７としても知られている）、のプロテアーゼ耐性形でないアミロイド症でアミロイドの沈着を阻害するために使用される。
本発明を以下の実施例により更に説明するが、これらの実施例を本発明を更に限定するものと考えてはならない。本明細書において引用されているすべての文献及び特許公報の内容を引用により本明細書中に取り込む。
以下の実験例にでは、十分に特徴付けられたアミロイド症のマウスモデルが使用された。この体内系において、動物は炎症性刺激及びアミロイド増強因子を与えられる。急性アミロイド症（即ち、短期間でのアミロイド沈着）のための炎症性刺激はＡｇＮＯ３である。慢性アミロイド症（進行中のアミロイド沈着）のための炎症性刺激はリポポリサッカライド(ＬＰＳ)である。マウスの脾臓におけるアミロイドの沈着（ＡＡアミロイド）は処理を行い又は行なわずに測定した
実験例１
動物
マウスは全てＣＤ系（チャールズリバー、モントリオール、ケベック州）で、体重は２５−３０ｇであった。
動物の治療
全ての動物には背中にＡｇＮＯ３(０．５ｍｌ、２％溶液)を皮下的に、かつアミロイド増強因子(ＡＥＦ)１００μｇを静脈内投与した。アミロイド増強因子の調製方法は既にＭ．Ａ．アクセルラド等、（「アミロイド増強因子の更なる特徴化」、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．４７，１３９−１４６（１９８２））に記載されている。動物を幾つかの群に分け、そのうちの一つの群を未治療対照群とし、６日後に殺した。残りの動物を、ポリ（ビニルスルホン酸ナトリウム塩）（ＰＶＳ）を腹腔内注射により１２時間ごとに５０ｍｇ、４０ｍｇ、２０ｍｇまたは１０ｍｇずつ投与した群と、八硫酸蔗糖アンモニウム塩を腹腔内注射により８時間ごとに７３ｍｇ又は３６．５ｍｇずつ投与した群とに分けた。生きていた動物を治療５日目に殺した。すべての場合に於いて、ＰＶＳまたはＳＯＡを滅菌水性担体中に溶解した。
組織の調製
実験の終了時に前記動物を頸部脱臼によって殺し、脾臓、肝臓及び腎臓をＡ．Ｗ．ライオン等（「ネズミ脾臓ＡＡアミロイドの誘導中における基底膜構成成分の同時沈着」、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，６４，７８５−７９０（１９９１））に記載されているように９６％エタノール、１％氷酢酸及び３％水中で固定した。固定に引き続いて、組織をパラフィン中に包埋したのち、Ｈ．パヒトラー等（「直接綿染色条件下におけるアミロイドへのチアゾール系染色剤の適用：組織化学データと化学データとの相関性」、Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７７，４３１−４４５（１９８３））に記載されているように、８−１０ミクロンの薄片を切り出してから、後染色することなくコンゴレッドにより染色した。偏光下で観察した組織の薄片をアミロイドによって占められている脾臓の百分率の画像分析によって評価した。八硫酸蔗糖を用いた実験の場合、組織をＳＡＡタンパク質に対する抗体で免疫染色した（Ａ．Ｗ．ライオン等、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．、６４、７８５−７９０（１９９１）に記載されている）のち、上記免疫染色した薄片をアミロイドによって占められている組織の百分率の画像分析によって評価した。
動物の生存性
対照動物はすべて一匹の例外もなく実験中生存した。治療を受けている動物の場合、八硫酸蔗糖を７３ｍｇ注射で与えられた動物は実験の終了前に全部死んだ。八硫酸蔗糖を３６．５ｍｇ注射で与えられた動物は全部生き残った。各投与群でＰＶＳ（分子量：９００−１０００）を投与された動物のうち、約半分から三分の一が実験の終了前に死んだ。実験の終了前に死んだ動物の場合、死因は全て腹腔内出血をそのまま放置しておいたためであった。
アミロイドの沈着に対する薬剤の効果
３６．５ｍｇ／注射における八硫酸蔗糖の効果を下記表１に示す。対照動物においてアミロイドによって占められている脾臓の平均面積は７．８％±１．５％Ｓ．Ｅ．Ｍ．（平均値の標準誤差）であった。前記治療剤の投与を受けた動物に於いて、この平均面積は３．２％±０．５％Ｓ．Ｅ．Ｍ．であった。この違いはｐ≦０．０２で有意であった。
Figure 0004187072
 ＰＶＳの場合におけるデータを図１に示す。すべての投与量においてアミロイドの沈着に対して卓越した阻止があり、この効果は投与量に依存することが示された。有効な投与量の範囲は５ないし５００ｍｇ／ｋｇ−体重／日である。
炎症が付随するアミロイド症の前駆物質、ＳＡＡ、のプラズマ中濃度を予備的に評価すると、ＰＶＳを投与した動物と投与しない動物との間には差がないことが判明した。
本発明の治療剤の投与方法は前記動物の死亡率に影響があったと考えられる。循環系に入るのを容易にするための大きな膜面が得られるので腹腔内注射を選択した。しかしながら、ヘパランのように、本発明の化合物は抗凝結性を示す。腹膜を通して繰り返し注射することにより激しい出血をおこし、最終的には腹腔内が血液で一杯になり、失血によって死に至った。皮下注射は有効化合物がゆっくりと吸収されることになると思われるが、この投与経路が死を起こすほど出血を生じさせるとはあまり考えられない。前記化合物の経口投与を後の実験（後記参照）で実施した。
実験例２
既に記載したように（Ｒ．キズレフスキー及びＬ．ブードロー、「アミロイド沈着の速度論：Ｉ．アミロイド増強因子及び脾摘出の影響」、“Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．”，４８，５３−５９（１９８３））、体重２５−３０ｇのスイスホワイトマウスにアミロイド増強因子(ＡＥＦ)及びＡｇＮＯ３を与えてアミロイド症を誘導した。２４時間後にマウスを三つの群に分けた。一つの群を対照群として用い、標準的な実験室用マウスフード及び水道水を自由に摂取させた。二番めの群には標準的なフードを与えたが、その飲料水にはポリ（ビニルスルホン酸）ナトリウム塩(ＰＶＳ)を２０ｍｇ／ｍｌ添加した。三番目の群はＰＶＳを５０ｍｌ／ｍｇ含む飲料水を摂取した。水分の摂取量は両群とも同じであった。動物を全て実験６日目に殺し、それらの脾臓を採取し、薄片を切り出す予備処理を行ない、脾臓薄片をコンゴレッドで染色し（Ｈ．パヒトラー等、「直接綿染色条件下におけるアミロイドへのチアゾール系染色剤の適用：組織化学データと化学データとの相関性」、Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７７，４３１−４４５（１９８３））、次いでアミロイド占有面積百分率を画像分析装置及びプログラムによって測定した（ＭＣＩＤ Ｍ２、イメージング・リサーチ社、ブロック大学、セントキャサリーンズ、オンタリオ、カナダ）。図４に示す通り、ＰＶＳの経口投与は投与量に依存した形でアミロイドの沈着を妨げる。
実験例３
ＰＶＳが前記アミロイド前駆物質の肝臓における合成を阻止しているのでアミロイドの沈着が生じないのは前駆物質の貯留がないことによると考えられることから、本実験の過程における前記アミロイド前駆物質(ＳＡＡ)の血中濃度に対するＰＶＳの影響を調べた。上記の通りＡＥＦ＋ＡｇＮＯ３を与えてから、動物を二つの群に分けた。群１にはそれ以上何も投与しなかった。２４時間後から、群２には１２時間ごとに５日間腹腔内注射によりＰＶＳを５０ｍｇ投与した。この実験の間ＳＡＡの濃度をグラフにプロットするために、各動物（対照及び実験）の尾から毎日採血した（≒２５μｌ）。これらのサンプル中のＳＡＡ濃度は固相ＥＬＩＳＡ(酵素免疫)法によって測定した（Ｌ．ブリセット等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６４，１９３２７−１９３３２（１９８９）に記載）。結果を図５に示す。丸印はＰＶＳ−投与マウスのデータを表わし、一方三角印は非投与動物のデータを示す。ＳＡＡ濃度は投与及び非投与動物において同等であり、ＰＶＳがＳＡＡの合成を防止することによってその効果を発揮するのではないことを示している。
実験例４
上記各実験例において、ＰＶＳによる治療はアミロイド誘導プロトコル（計画）に入ってから２４時間経過後から開始された。これは、通常患者が既に完全にアミロイド症になってしまっている臨床状態を反映していない。より実験的な臨床状態に似せるため、アミロイドの沈着が既に開始していた後でＰＶＳによる治療を始める別の一連の実験を行なった。上記のとおり、動物にＡＥＦ＋ＡｇＮＯ３を投与してから７日間水道水で飼育した後、二つの群に分けた。群１には標準フードと水道水を与え、群２に関しては標準フードはそのままであったが、飲料水にＰＶＳを５０ｍｇ／ｍｌ添加した。アミロイドが既に生じてしまった後でのアミロイドの沈着の進行に対するＰＶＳの効果を評価するために、各群において動物を５匹ずつ７、１０、１４、及び１７日目に殺した。それらの脾臓を上記の通り処理して評価した。データを図６に示す。対照動物（三角印）ではアミロイドが１４日間沈着し続けたが、その後アミロイドの量は減少し始めた。この後者の減少はＡｇＮＯ３、炎症性刺激、の注射を一回しか行なわなかったという事実による可能性が最も大きいが、１４日目以降ではＳＡＡ濃度は減少することが知られている（Ｒ．キズレフスキー、Ｌ．ブードロー及びＤ．フォスター、「アミロイド沈着の速度論：ジメチルスルホキシド及びコルヒチンによる治療の効果」、“Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．”，４８，６０−６７（１９８３））。前駆物質がない場合には、アミロイドが更に沈着することは有り得ず、既に存在している沈着物が動くようになる（Ｒ．キズレフスキー及びL.ブードロー、「アミロイド沈着の速度論：Ｉ．アミロイド増強因子及び脾摘出の影響」、“Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．”，４８，５３−５９（１９８３））。逆に、治療した群の動物（丸印）ではＰＶＳを投与してから３日以内にアミロイドの沈着が停止した。これはＰＶＳが進行中のアミロイド沈着を阻害するためにも有効であることを示している。
実験例５
炎症の程度とＳＡＡの血中濃度を維持してより長期にわたる実験期間中アミロイドが沈着し続けるように、炎症性刺激の内容を変更した。炎症を維持するために、動物にリポポリサッカライド(ＬＰＳ,２０μｇ)＋ＡＥＦを０日目に投与し、ＬＰＳを２日目毎に腹腔内注射により投与した。実験例４に記載したように、７日目に動物を二つの群に分けた。実験の過程を通してのアミロイドの評価は実験例４に記載したように行なった。データを図７に示す。対照群（三角印）は１７日の全期間を通じてアミロイドを沈着し続けた。ＰＶＳ投与を受けた群は１４日目までにアミロイドの沈着が停止したのがよく解る（丸印及び破線）。１７日目のデータは、この期間では動物を一匹除外したので、各群当たり４匹の動物のデータを示している。この特定の動物のアミロイド量が他の全部のデータ点（治療の有無にかかわらず、２１％）からあまりにもかけ離れていたので、上記の判断は統計学的に有効な方法であったと考えられる。この一匹のデータを入れると、得られる曲線は点線及び上記以外の丸印で表わしたようになる。なお、ＰＶＳの投与を受けた動物は実験が進行するに連れてひどい下痢を起こし始めたことを付記する。
実験例６
本実験例において、アミロイド症を阻止するために別のスルホン酸化化合物、エタンモノスルフェート、を使用した。エタンモノスルフェートナトリウム塩(ＥＭＳ)は構造的にはＰＶＳのモノマー単位である。実験例５同様、動物にＬＰＳ＋ＡＥＦを投与したが、７日目にＥＭＳを治療剤として飲料水に入れて使用した。７日目に、動物を三つの群に分けた。群１は未治療群である。群２にはＥＭＳを２.５ｍｇ／ｍｌ添加した飲料水を与えた。群３にはＥＭＳを６ｍｇ／ｍｌ添加した飲料水を与えた。７、１０、１４及び１７日目に動物を殺した。これらの動物は胃腸障害をおこさなかった。これらのデータを図８に示す。ＥＭＳを６ｍｇ／ｍｌ添加した飲料水を与えられた動物（四角印）は１４日目以降アミロイドの沈着が停止した。ＥＭＳを２．５ｍｇ／ｍｌ投与された動物（丸印）の場合は、１４日目にアミロイドの沈着速度が減少したが１７日目までは継続せず、治療効果が頓挫してしまったようにみえる。
実験例７
アルツハイマー病のアミロイド前駆タンパク質（ベータＡＰＰ）
へのＨＳＰＧの結合に対するＰＶＳの影響
ベータＡＰＰに対する硫酸ヘパランプロテオグリカンの結合をＳ．ナリンドラソラサック等（「アルツハイマー病のベータ−アミロイド前駆タンパク質と基底膜状態の硫酸ヘパランプロテオグリカンとの間の高親和性相互作用」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６６、１２８７８−１２８８３（１９９１））に記載されているような酵素免疫測定法を用いて評価した。ポリスチレン製マイクロプレート(Ｌｉｎｂｒｏ、フロー・ラボラトリーズ社)をｐＨ９．６の２０ｍＭ ＮａＨＣＯ３緩衝溶液中にβ−ＡＰＰを１μｌ／ｍｌ含有する溶液１００μｌで被覆した。４℃で一晩インキュベートした後、プレートをｐＨ７．５の０．１５Ｍ ＮａＣｌ,２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ(ＴＢＳ)で洗浄した。ついでプレートをウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)を１％含有するＴＢＳ溶液１５０μｌと共に２時間３７℃でインキュベートしてウエルの疎水性の残っている面を覆った。Ｔｗｅｅｎ２０を０．０５％(ｗ／ｖ)含有するＴＢＳ(ＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ)で洗浄した後、ＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中にＨＳＰＧを様々な濃度で含有する溶液１００μｌを単独で添加するか又はＴｒｉｓ−緩衝食塩水（ＴＢＳ）若しくはリン酸−緩衝食塩水(ＰＢＳ)中にＰＶＳを５００μｌ／ｍｌ含有する溶液を前記結合測定法に含ませてβ−ＡＰＰへのＨＳＰＧの結合に対するＰＶＳの影響を調べた。プレートを４℃で一晩放置してＨＳＰＧをβ−ＡＰＰへ最大限結合させた。次にプレートを再度洗浄してから、上記の通りＢＳＡを含有するＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中にアルカリ性フォスファターゼ結合ヤギ抗−ウサギＩｇＧを含む溶液（希釈度：１：２０００）１００μｌと共にさらに２時間インキュベートした。最後に、更に洗浄した後、ｐ−ニトロフェニルフォスフェート２ｍｇ／ｍｌ、ＺｎＣｌ２０．１ｍＭ、ＭｇＣｌ２１ｍＭ及びグリシン１００ｍＭを含有するｐＨ１０のアルカリ性フォスファターゼ基質溶液(１００μｌ)を添加して結合した抗体を検出した。プレートを室温で１５−１２０分間放置した。２Ｍ ＮａＯＨを加えて酵素反応を停止した。遊離したｐ−ニトロフェニルの吸収を４０５ｎｍでＴｉｔｅｒｔｅｋ Ｍｕｌｔｉｓｃａｎ／ＭＣＣ３４０(フロー・ラボラトリーズ社)によって測定した。ＨＳＰＧインキュベーション工程を省略したブランクウエルの吸収値Ａを総吸収値Ａ４０５から差し引いた後の値によって結合したＨＳＰＧの量を求めた。ＨＳＰＧとベータ−ＡＰＰとの結合に対するＰＶＳの影響を図２(ＴＢＳ中)及び図３(ＰＢＳ中)に示す。この化合物によって約３０−５０％の結合阻害が生ずることが示されている。
実験例８
実験例２に記載されているようにＡｇＮＯ３とアミロイド増強因子とによってマウスに急性アミロイド症を起こした。２４時間後に、動物を一つの対照群と六つの試験群に分けた。対照群には標準的な実験室用マウスフード及び水道水を自由に摂取させた。試験群には標準的なフードを与えたが、それらの飲料水には次の６種類の化合物を１種類ずつ別個にそれぞれ５０μｌ添加した：エタンスルホン酸ナトリウム塩、２−アミノ−エタンスルホン酸ナトリウム塩（タウリン）、プロパン−１−スルホン酸ナトリウム塩、エタン−１，２−ジスルホン酸ナトリウム塩、プロパン−１，３−ジスルホン酸ナトリウム塩、及びブタン−１，４−ジスルホン酸ナトリウム塩。水の摂取量はすべての群でほぼ同等であった。６日後に、動物を殺し、脾臓を実験例２に記載したように処理した。予備的に分析するために、治療した動物と対照動物との間のアミロイド沈着の差を見るために脾臓の薄片を顕微鏡下観察した。
観察結果はプロパン−１−スルホン酸ナトリウム塩、エタン−１，２−ジスルホン酸ナトリウム塩又はプロパン−１，３−ジスルホン酸ナトリウム塩で治療した動物が対照動物よりアミロイドの沈着が少なかったことを示した。これらの急性アミロイド症条件の下では、エタンスルホン酸ナトリウム塩、タウリンナトリウム塩又はブタン−１，４−ジスルホン酸ナトリウム塩で治療した動物は対照動物よりアミロイドの沈着が少ないとは観察されなかった。しかしながら、これらの化合物も他の条件下では効果を示す可能性が有り、例えば、エタンスルホン酸ナトリウム塩は慢性アミロイド沈着を阻害することが観察されている（実験例６参照）。
本実験例はスルホン化低級脂肪族類、例えば、プロパン−１−スルホン酸ナトリウム塩、エタン−１，２−ジスルホン酸ナトリウム塩及びプロパン−１，３−ジスルホン酸ナトリウム塩が急性アミロイド形成性の系においてアミロイドの沈着を阻害しうることを示している。
均等
当業者は、単なる日常的な実験作業により、本明細書に記載した具体的な手順に対する無数の均等な手順を認識し又は想到しうる。このような均等も本発明の範疇に入ると考えられ、以下の特許請求の範囲に包含される。
図１はマウス脾臓におけるインビボＡＡアミロイド沈着に対する腹腔内投与ポリ（ビニルスルホン酸ナトリウム塩）の効果を示す棒グラフである。 図２はトリス緩衝食塩水（ＴＢＳ）中におけるβ−ＡＰＰへの硫酸ヘパリンプロテオグリカンの結合に対するポリ（ビニルスルホン酸ナトリウム塩）の効果を示すグラフである。 図３はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中におけるβ−ＡＰＰへの硫酸ヘパリンプロテオグリカンの結合に対するポリ（ビニルスルホン酸ナトリウム塩）の効果を示すグラフである。 図４はマウス脾臓内におけるインビボＡＡアミロイド沈着に対する経口投与ポリ（ビニルスルホネート）の効果を示す棒グラフである。 図５はポリ（ビニルスルホン酸ナトリウム塩）の投与を受けている動物（丸印）と対照動物（三角印）に関するアミロイド前駆体、ＳＡＡ、の経時血中濃度を示すグラフである。 図６はマウスを治療する前に既にアミロイドの沈着が存在する場合におけるマウス脾臓内のＡＡアミロイド沈着の進行に対する経口投与ポリ（ビニルスルホン酸ナトリウム塩）の効果を示すグラフである。三角印は対照動物を示し、丸印は治療した動物を示す。 図７は実験の過程を通じて炎症性刺激を維持したときの脾アミロイド沈着に対する経口投与ポリ（ビニルスルホン酸ナトリウム塩）の効果を示すグラフである。三角印は対照動物を示し、丸印は治療した動物を示す。 図８は生体内ＡＡ脾アミロイド沈着に対する経口投与エタンモノスルホネートナトリウム塩（ＥＭＳ）の効果を示すグラフである。三角印は対照動物を示し、丸印はＥＭＳを２．５ｍｇ／ｍｌ含む飲料水を与えられている動物、さらに四角印はＥＭＳを６ｍｇ／ｍｌ含む飲料水を与えられている動物を示す。

Claims (10)

  1. １−プロパンスルホン酸および１，２−エタンジスルホン酸からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含有するアミロイド沈着阻害剤。
  2. 前記化合物が、１−プロパンスルホン酸またはその医薬的に許容しうる塩である、請求項１に記載のアミロイド沈着阻害剤。
  3. 前記化合物が、１，２−エタンジスルホン酸またはその医薬的に許容しうる塩である、請求項１に記載のアミロイド沈着阻害剤。
  4. 前記アミロイドがアミロイドＡである、請求項１〜３のいずれかに記載のアミロイド沈着阻害剤。
  5. １−プロパンスルホン酸および１，２−エタンジスルホン酸からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含有するアミロイド症治療剤。
  6. 前記化合物が、１−プロパンスルホン酸またはその医薬的に許容しうる塩である、請求項５に記載のアミロイド症治療剤。
  7. 前記化合物が、１，２−エタンジスルホン酸またはその医薬的に許容しうる塩である、請求項５に記載のアミロイド症治療剤。
  8. 前記アミロイド症がアミロイドＡに付随する、請求項５〜７のいずれかに記載のアミロイド症治療剤。
  9. 前記アミロイド症がアミロイドβに付随する、請求項５〜７のいずれかに記載のアミロイド症治療剤。
  10. 前記アミロイド症がアルツハイマー病である、請求項９に記載のアミロイド症治療剤
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5840294A (en) * 1993-03-29 1998-11-24 Queen's University At Kingston Method for treating amyloidosis
US20040208875A1 (en) 1995-03-15 2004-10-21 Queen's University At Kingston Method for treating amyloidosis
US5858326A (en) * 1995-06-06 1999-01-12 Neurochem, Inc. Methods of increasing amyloid deposition
AU1529297A (en) * 1996-01-24 1997-08-20 Warner-Lambert Company Method of imaging amyloid deposits
CA2300910C (en) * 1997-08-18 2008-02-26 Queen's University At Kingston Phosphono-carboxylate compounds for treating amyloidosis
NZ568553A (en) * 1998-02-11 2010-02-26 Bellus Health Int Ltd Treatment of inflammation, AB-induced cell toxicity, neuronal cell death or neuronal loss in subjects suffering from AlzheimerÆs disease
US6329356B1 (en) 1998-04-10 2001-12-11 Neurochem, Inc. Phosphono-carboxylate compounds for treating amyloidosis
IL139688A0 (en) * 1998-05-15 2002-02-10 Neurochem Inc Use of amyloid inhibitors for modulating neuronal cell death
AU2006203051C1 (en) * 1998-05-15 2009-01-22 Bhi Limited Partnership Use of amyloid inhibitors for modulating neuronal cell death
US20030147882A1 (en) 1998-05-21 2003-08-07 Alan Solomon Methods for amyloid removal using anti-amyloid antibodies
US6310073B1 (en) 1998-07-28 2001-10-30 Queen's University At Kingston Methods and compositions to treat glycosaminoglycan-associated molecular interactions
AU2005203635B2 (en) * 1999-05-24 2008-08-07 Bellus Health (International) Limited Methods and compounds for inhibiting amyloid deposits
US6562836B1 (en) 1999-05-24 2003-05-13 Queen's University Of Kingston Methods and compounds for inhibiting amyloid deposits
CA2375628A1 (en) * 1999-07-09 2001-01-18 Isis Innovation Limited Compounds for inhibiting diseases and preparing cells for transplantation
KR20080003945A (ko) * 1999-12-23 2008-01-08 뉴로겜 인터내셔널 리미티드 대뇌 아밀로이드 혈관병증을 조절하는 화합물 및 방법
JP4472333B2 (ja) * 2001-08-08 2010-06-02 ペントラキシン セラピューティクス リミテッド 好ましくないタンパク質群を患者の血漿から除去するための薬剤
MXPA05006940A (es) * 2002-12-24 2006-02-22 Neurochem Int Ltd Formulaciones terapeuticas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con beta - amiloide.
US20050142191A1 (en) * 2003-06-23 2005-06-30 Neurochem (International) Limited Pharmaceutical formulations of amyloid inhibiting compounds
CA2900876A1 (en) 2004-12-22 2006-08-17 Bhi Limited Partnership Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
DE602006011299D1 (de) * 2005-04-07 2010-02-04 Astrum Therapeutics Pty Ltd Verbindungen zur behandlung von amyloidose und verhinderung des tods von beta-zellen bei diabetes mellitus typ 2
TW200716088A (en) * 2005-04-15 2007-05-01 Neurochem Int Ltd Formulations and methods for treating amyloidosis
BRPI0620637A2 (pt) 2005-12-22 2011-11-16 Neurochem Int Ltd uso de compostos na preparação de medicamentos para a prevenção ou o tratamento de nefropatia diabética, complicação de desordem renal e dislipidemia, redução dos nìveis de lipìdeos e ácido úrico no soro, e aumento do clearance de creatinina e da função renal
DK2089417T3 (en) 2006-10-12 2015-03-23 Bhi Ltd Partnership Methods, Compounds, Compositions and Vehicles for Delivery of 3-Amion-1-Propanesulfonic Acid
JP2010513219A (ja) * 2006-12-22 2010-04-30 ベラス ヘルス （インターナショナル） リミテッド 腎臓の疾患、糖尿病性腎症及び脂質代謝異常の治療
SG10201600910YA (en) 2009-08-10 2016-03-30 Bhi Ltd Partnership Methods, compounds, and compositions for delivering 1,3-propanedisulfonic acid
CN108623501B (zh) 2017-03-21 2022-04-19 润佳（苏州）医药科技有限公司 同位素富集的3-氨基-1-丙磺酸衍生物及其用途
AU2019431212A1 (en) * 2019-02-25 2021-09-16 Griffith University Compounds for treating and preventing NET associated complications
WO2023212289A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Alzheon, Inc. Tramiprosate for treating apoe4-related diseases

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2437834A1 (fr) * 1978-10-04 1980-04-30 Lejeune Jerome Compositions pharmaceutiques a base de l-serine ou de glycine
US4919915A (en) * 1987-03-03 1990-04-24 Paul Averback Method for detecting the ability to prevent red-to-green congophilic birefringence
US4847082A (en) * 1987-01-21 1989-07-11 Robert Sabin Method of treatment of Alzheimer's disease using phytic acid
IL86423A0 (en) * 1987-05-19 1988-11-15 Baylor College Medicine Pharmaceutical compositions for the treatment of alzheimer's disease
IT1205042B (it) * 1987-05-28 1989-03-10 Crinos Industria Farmaco Composizione farmaceutica ad attivita' terapeutica per il trattamento della demenza senile di tipo alzheimer
JPH01171638A (ja) * 1987-12-25 1989-07-06 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 血清アミロイドａ蛋白用吸着体
JP2587842B2 (ja) * 1987-12-09 1997-03-05 株式会社ニチレイ 神経疾患治療・予防剤
DK505488D0 (da) * 1987-12-21 1988-09-09 Bar Shalom Daniel Middel og anvendelse af samme
US4968678A (en) * 1988-02-19 1990-11-06 Eli Lilly And Company Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists
EP0330353B1 (en) * 1988-02-19 1993-04-07 Eli Lilly And Company Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists
JPH0627072B2 (ja) * 1988-09-13 1994-04-13 呉羽化学工業株式会社 アミノ安息香酸誘導体を有効成分とする生体内抗酸化機構調節剤
JPH0667472B2 (ja) * 1988-11-28 1994-08-31 鐘淵化学工業株式会社 血清アミロイドｐ蛋白用吸着体
US5061721A (en) * 1989-03-15 1991-10-29 G. D. Searle & Co. Composition containing d-cycloserine and d-alanine for memory and learning enhancement or treatment of a cognitive or psychotic disorder
DE4004978A1 (de) * 1990-02-19 1991-08-22 Nmi Naturwissenschaftl U Mediz Praeventive therapie fuer morbus alzheimer
US5242932A (en) * 1991-12-17 1993-09-07 The Rockefeller University Treatment of amyloidosis associated with alzheimer disease
JPH0725786A (ja) * 1990-05-16 1995-01-27 Univ Rockefeller アルツハイマー病を伴うアミロイドーシスの治療
US5137873A (en) * 1990-07-27 1992-08-11 The Children's Medical Center Corporation Substance p and tachykinin agonists for treatment of alzheimer's disease
CA2104594C (en) * 1991-02-22 2004-05-11 Howard K. Shapiro Use of pharmaceutical compounds in the treatment of symptoms of disorders related to neurological diseases and etiologically related symptomology
US5164295A (en) * 1991-03-06 1992-11-17 The Upjohn Company Method for identifying amyloid protein-extracellular matrix protein affinity altering compounds
US5192753A (en) * 1991-04-23 1993-03-09 Mcgeer Patrick L Anti-rheumatoid arthritic drugs in the treatment of dementia
US5705401A (en) * 1991-11-12 1998-01-06 The University Of Melbourne Method of assaying for alzheimer's disease
US5276059A (en) * 1992-07-10 1994-01-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of diseases associated with amyloid formation

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