ES2250985T3 - Procedimiento de tratamiento de la amiloidosis. - Google Patents

Procedimiento de tratamiento de la amiloidosis.

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ES2250985T3
ES2250985T3 ES96907229T ES96907229T ES2250985T3 ES 2250985 T3 ES2250985 T3 ES 2250985T3 ES 96907229 T ES96907229 T ES 96907229T ES 96907229 T ES96907229 T ES 96907229T ES 2250985 T3 ES2250985 T3 ES 2250985T3
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amyloid
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amyloid deposition
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Walter Szarek
Donald Weaver
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Queens University at Kingston
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Abstract

SE DESCRIBEN COMPUESTOS TERAPEUTICOS Y PROCEDIMIENTOS PARA INHIBIR EL DEPOSITO DE AMILOIDES EN UN SUJETO, CUALQUIERA QUE SEA SU MARCO CLINICO. EL DEPOSITO DE AMILOIDES SE INHIBE MEDIANTE LA ADMINISTRACION A UN SUJETO DE UNA CANTIDAD EFICAZ DE UN COMPUESTO TERAPEUTICO QUE INCLUYE UN GRUPO ANIONICO Y UNA MOLECULA VEHICULO, O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO, DE FORMA QUE SE INHIBE UNA INTERACCION ENTRE LA PROTEINA AMILOIDOGENICA Y UN CONSTITUYENTE DE LA MEMBRANA BASAL. LOS GRUPOS ANIONICOS PREFERIDOS SON LOS SULFONATOS Y LOS SULFATOS. LAS MOLECULAS VEHICULO PREFERIDAS INCLUYEN CARBOHIDRATOS, POLIMEROS, PEPTIDOS, DERIVADOS DE PEPTIDOS, GRUPOS ALIFATICOS, GRUPOS ALICICLICOS, GRUPOS HETEROCICLICOS, GRUPOS AROMATICOS Y COMBINACIONES DE LOS MISMOS.

Description

Procedimiento de tratamiento de la amiloidosis.
Fundamentos de la invención
La amiloidosis se refiere a un estado patológico caracterizado por la presencia de amiloide. Amiloide es un término genérico que se refiere a un grupo de depósitos de proteína extracelular diverso pero específico que se han observado en un cierto número de enfermedades diferentes. Aunque diverso en su incidencia, todos los depósitos amiloides tienen propiedades morfológicas comunes, se tiñen con colorantes específicos (p. ej., rojo Congo), y tienen un aspecto birrefringente rojo-verde característico en luz polarizada después del teñido. Igualmente, comparten características ultraestructurales comunes y espectros infrarrojos y de difracción de rayos X comunes.
La amiloidosis puede clasificarse clínicamente como primaria, secundaria, familiar y/o aislada. La amiloidosis primaria aparece de novo sin ningún trastorno precedente. La amoloidosis secundaria es aquella forma que aparece como una complicación de un trastorno existente previamente. La amiloidosis familiar es una forma heredada genéticamente que se encuentra en poblaciones geográficas particulares. Las formas aisladas de amiloidosis son aquellas que tienden a implicar a un sistema orgánico único. Igualmente, se han caracterizado diferentes amiloides por el tipo de proteína presente en el depósito. Por ejemplo, enfermedades neurodegenerativas tal como scrapie, encefalitis espongiforme bovina, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y similares, se caracterizan por la aparición y acumulación de una forma resistente a la proteasa de una proteína prión (denominada como AScr o PrP-27) en el sistema nervioso central. De manera similar, la enfermedad de Alzheimer, otro trastorno neuro-degenerativo, se caracteriza por angiopatía congofílica, placas neuríticas y marañas neurofibrilares, todas las cuales tienen las características de los amiloides. En este caso, las placas y vaso sanguíneo amiloide se forman por la proteína beta. Otras enfermedades sistémicas tales como diabetes de aparición en adultos, complicaciones de hemodiálisis a largo plazo y secuelas de inflamación de larga duración o discrasias de células del plasma se caracterizan por la acumulación de amiloides sistemáticamente. En cada uno de estos casos, una proteína amiloidogénica diferente está implicada en la deposición amiloide.
Una vez formados estos amiloides, no existe terapia o tratamiento conocido que disuelva de manera significativa los depósitos in situ, lo cual está ampliamente aceptado.
Resumen de la invención
Esta invención proporciona composiciones que son útiles en el tratamiento de la amiloidosis. De acuerdo con ello, las composiciones de la invención son útiles para la inhibición de la amiloidosis en trastornos en los cuales se produce la deposición amiloide. Las composiciones de la invención pueden usarse terapéuticamente para tratar la amiloidosis o pueden usarse profilácticamente en un sujeto susceptible a la amiloidosis. La invención se basa, al menos en parte, en la inhibición de una interacción entre una proteína amiloidogénica y un constituyente de la membrana basal para inhibir la deposición amiloide. El constituyente de la membrana basal es una glucoproteína o proteoglucano, preferiblemente heparan sulfato proteoglucano. Un compuesto terapéutico usado en el procedimiento de la invención puede interferir con la unión de un constituyente de la membrana basal a un sitio de unión diana sobre una proteína amiloidogénica, inhibiendo, de esta forma, la deposición amiloide.
Específicamente, la invención se refiere a:
(1) el uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la amiloidosis o una enfermedad en la cual se produce la deposición amiloide en un sujeto que lo precisa, en la que dicho compuesto está seleccionado entre el grupo formado por ácido 3-amino-1-propanosulfónico y sales aceptables farmacéuticamente del mismo. Las realizaciones preferidas se caracterizan como sigue:
(2) el uso de acuerdo con el párrafo (1), en el que dicho compuesto tiene la fórmula XXII:
1
(3) el uso de acuerdo con el párrafo (1), en el que dicho compuesto es ácido 3-amino-1-propanosulfónico.
(4) el uso de acuerdo con cualquiera de los párrafos precedentes, en el que dicha amiloidosis o enfermedad en la cual se produce la deposición amiloide está asociada con una proteína seleccionada entre el grupo formado por \beta-amiloide, amiloide A, cadena L de amiloide \kappa, cadena L de amiloide \lambda, A\beta2M, ATTR, amiloide cardíaco aislado, AIAPP o amilina, factor natriurético atrial, procalcitonina, gelsolina, cistatina C, AApoA-I, AApoA-II, amiloide asociado a fibrinógeno, amiloide asociado a lisozima, AScr, y PrP-27.
(5) el uso de acuerdo con cualquiera de los párrafos precedentes, en el que la amiloidosis o enfermedad en la cual se produce la deposición amiloide está seleccionada entre el grupo formado por la enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, amiloidosis con hemorragia cerebral hereditaria [Holandesa], amiloidosis reactiva (secundaria), Fiebre de Malta familiar, nefropatía amiloide familiar con urticaria y sordera (síndrome de Muckle-Wells), idiopática (primaria), asociada a macroglobulinemia o mieloma, hemodiálisis crónica, polineuropatía amiloide familiar [Portuguesa, Japonesa, Sueca], cardiomiopatía amiloide familiar [Danesa], amiloidosis senil sistémica, diabetes de aparición en adultos, insulinoma, amiloidosis atrial aislada, carcinoma medular del tiroides, amiloidosis familiar [Finlandesa], hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis [Islandesa], polineuropatía amiloidótica familiar [Iowa], senescencia acelerada en ratones, Scrapie, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, y encefalitis espongiforme bovina.
(6) el uso de acuerdo con cualquiera de los párrafos precedentes, en el que dicho compuesto inhibe la deposición amiloide.
(7) el uso de acuerdo con cualquiera de los párrafos precedentes, en el que dicho compuesto reduce los depósitos amiloides en un sujeto con desarrollo de amiloidosis.
(8) el uso de acuerdo con cualquiera de los párrafos precedentes, en el que dicho compuesto inhibe una interacción de una proteína amiloidogénica con un constituyente de la membrana basal.
(9) el uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los párrafos precedentes, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dicha amiloidosis o enfermedad en la cual se produce la deposición amiloide en un sujeto que lo precisa, en el que dicho compuesto está seleccionado entre el grupo formado por ácido 3-amino-1-propanosulfónico y sales aceptables farmacéuticamente del mismo.
(10) el uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1 a 8, en la fabricación de un medicamento para la prevención de dicha amiloidosis o enfermedad en la cual se produce la deposición amiloide en un sujeto, en el que dicho compuesto está seleccionado entre el grupo formado por ácido 3-amino-1-propanosulfónico y sales aceptables farmacéuticamente del mismo.
(11) el uso de acuerdo con cualquiera de los párrafos precedentes, en el que dicho medicamento está adaptado para administración oral.
(12) el uso de acuerdo con cualquiera de los párrafos precedentes, en el que dicho medicamento comprende además un vehículo aceptable farmacéuticamente.
Los compuestos terapéuticos de la invención pueden administrarse a un sujeto mediante una vía que sea eficaz para la inhibición de la deposición amiloide. Las vías adecuadas de administración incluyen la inyección subcutánea, intravenosa e intraperitoneal. Se ha encontrado que los compuestos terapéuticos de la invención son eficaces cuando se administran oralmente. De acuerdo con ello, una vía preferida de administración es la administración oral. Los compuestos terapéuticos pueden administrarse con un vehículo aceptable farmacéuticamente.
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la amiloidosis. Las composiciones farmacéuticas incluyen un compuesto terapéutico de la invención en una cantidad eficaz para inhibir la deposición amiloide y un vehículo aceptable farmacéuticamente.
Breve descripción de los dibujos
(Nota: En todas las Figuras siguientes en que figure el símbolo *, se entiende que es un compuesto comparativos no de acuerdo con la invención).
La Figura 1 es una gráfica de barras que ilustra el efecto de la sal sódica de poli(vinilsulfonato)* administrada intraperitonealmente sobre la deposición amiloide AA in vivo en bazo de ratón.
La Figura 2 es una gráfica que ilustra el efecto de la sal sódica de poli(vinilsulfonato)* sobre la unión de heparan sulfato proteoglucano a \beta-APP en solución salina tamponada con Tris (TBS).
La Figura 3 es una gráfica que ilustra el efecto de la sal sódica de poli(vinilsulfonato)* sobre la unión de heparan sulfato proteoglucano a \beta-APP en solución salina tamponada con fosfato (PBS).
La Figura 4 es una gráfica de barras que ilustra el efecto de la sal sódica de poli(vinilsulfonato)* administrada oralmente sobre la deposición amiloide AA in vivo en bazo de ratón.
La Figura 5 es una gráfica que ilustra el nivel en sangre del precursor amiloide, SAA, a lo largo del tiempo, para animales que reciben la sal sódica de poli(vinilsulfonato)* (círculos en blanco) y animales de control (triángulos).
La Figura 6 es una gráfica que ilustra el efecto de la sal sódica de poli(vinilsulfonato)* administrada oralmente sobre el curso de la deposición amiloide AA en bazo de ratón, cuando los depósitos amiloides se encuentran ya presentes antes del tratamiento de los animales. Los triángulos representan los animales de control y los círculos en blanco representan los animales tratados.
La Figura 7 es una gráfica que ilustra el efecto de la sal sódica de poli(vinilsulfonato)* administrada oralmente sobre la deposición amiloide esplénica, cuando el estímulo inflamatorio se mantiene durante el curso del experimento. Los triángulos representan los animales de control y los círculos en blanco representan los animales tratados.
La Figura 8 es una gráfica que ilustra el efecto de la sal sódica de monosulfonato de etano (EMS)* sobre la deposición amiloide esplénica AA in vivo. Los triángulos representan los animales de control, los círculos en blanco representan animales que recibieron 2,5 mg/ml de EMS en su agua de bebida, y los cuadrados en blanco representan animales que recibieron 6 mg/ml de EMS en su agua de bebida.
Las Figuras 9-17 representan las estructuras químicas de un compuesto para uso en la invención (compuesto XXII) y de algunos compuestos comparativos.
* (un compuesto comparativo, el cual no está de acuerdo con la invención).
Descripción detallada de la invención
La invención pertenece a composiciones útiles para el tratamiento de la amiloidosis. La invención implica el uso de un compuesto terapéutico que inhibe la deposición amiloide. La "inhibición de la deposición amiloide" se entiende que abarca la prevención de la formación amiloide, la inhibición de la posterior deposición amiloide en un sujeto con desarrollo de la amiloidosis y la reducción de depósitos amiloides en un sujeto con desarrollo de amiloidosis. La inhibición de la deposición amiloide se determina con relación a un sujeto no tratado o con relación al sujeto tratado antes del tratamiento. La deposición amiloide se inhibe mediante la inhibición de una interacción entre una proteína amiloidogénica y un constituyente de la membrana basal. La "membrana basal" se refiere a una matriz extracelular que comprende glucoproteínas y proteoglucanos, incluyendo laminina, colágeno tipo IV, fibronectina y heparan sulfato proteoglucano (HSPG). En una realización, la deposición amiloide se inhibe mediante la interferencia con una interacción entre una proteína amiloidogénica y un glucosaminoglucano sulfatado tal como HSPG. Los glucosaminoglucanos sulfatados se sabe que se encuentran presentes en todos los tipos de amiloides (véase Snow, A.D. y otros, Lab. Invest., vol. 56, págs. 120-123, (1987)) y la deposición amiloide y la deposición HSPG se produce coincidentemente en modelos animales de amiloidosis (véase Snow, A.D. y otros, Lab. Invest., vol. 56, págs. 665-675, (1987)). En los procedimientos de la invención, las moléculas que tienen una estructura similar a un glucosaminoglucano sulfatado se usan para inhibir una interacción entre una proteína amiloidogénica y un constituyente de la membrana basal. En particular, los compuestos terapéuticos de la invención comprenden un grupo ácido sulfónico unido a una molécula soporte. Además de funcionar como un soporte para la funcionalidad aniónica, la molécula soporte puede hacer posible que el compuesto atraviese membranas biológicas y ser biodistribuido sin excesivo o prematuro metabolismo.
En una realización, el compuesto terapéutico es capaz de la inhibición de una interacción entre una proteína amiloidogénica y un constituyente glucoproteína o proteoglucano de una membrana basal, para inhibir, de esta forma, la deposición amiloide. El compuesto terapéutico es ácido 3-amino-1-propanosulfónico o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. Para los fines de esta invención, el grupo aniónico está cargado negativamente a pH fisiológico. Preferiblemente, el compuesto terapéutico aniónico imita la estructura de un proteoglucano sulfatado.
La capacidad de un compuesto terapéutico de la invención para inhibir una interacción entre una proteína amiloidogénica y un constituyente glucoproteína o proteoglucano de una membrana basal, puede confirmarse mediante un ensayo de unión in vitro, tal como el descrito en la parte de Ejemplos o en la Patente de EE.UU. No. 5.164.295 de Kisilevsky y otros. En resumen, un soporte sólido tal como una placa de microvaloración de poliestireno se recubre con una proteína amiloidogénica (p. ej., proteína amiloide A de suero o proteína de precursor \beta-amiloide (\beta-APP) y se bloquean todas las superficies hidrófobas residuales. El soporte sólido recubierto se incuba con diversas concentraciones de un constituyente de membrana basal, preferiblemente HSPG, tanto en presencia como en ausencia de un compuesto a ensayar. El soporte sólido se lava intensamente para retirar el material no unido. A continuación, se mide la unión del constituyente de la membrana basal (p. ej., HSPG) a la proteína amiloidogénica (p. ej., \beta-APP) usando un anticuerpo dirigido contra el constituyente de la membrana basal, el cual está conjugado a un substancia detectable (p. ej., una enzima, tal como fosfatasa alcalina), mediante la detección de la substancia detectable. Un compuesto que inhibe una interacción entre una proteína amiloidogénica y un constituyente glucoproteína o proteoglucano de una membrana basal, reducirá la cantidad de la substancia detectada (p. ej., inhibirá la cantidad de actividad de la enzima detectada).
Preferiblemente, un compuesto terapéutico de la invención interactúa con un sitio de unión para una glucoproteína o proteoglucano de una membrana basal en una proteína amiloidogénica y, de esta forma, inhibe la unión de la proteína amiliodogénica al constituyente de la membrana basal. Las glucoproteínas o proteoglucanos de membrana basal incluyen laminina, colágeno tipo IV, fibronectina y heparan sulfato proteoglucano (HSPG). En una realización preferida, el compuesto terapéutico inhibe una interacción entre una proteína amiloidogénica y HSPG. Los motivos del sitio de unión de consenso para HSPG en proteínas amiloidogénicas han sido ya descritos (véase, p. ej., Cardin y Weintraub, Arteriosclerosis, vol. 9, págs. 21-32, (1989)). Por ejemplo, un motivo de unión de consenso de HSPG puede ser el de la fórmula general X1-X2-Y-X3, en donde X1, X2 y X3 son aminoácidos básicos (p. ej., lisina o arginina) e Y es cualquier aminoácido. El modelado de la geometría de este sitio conduce a la determinación del espaciado siguiente entre restos de aminoácidos básicos (carboxilato a carboxilato, en Angstroms):
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 X1-X2 \+  {}\hskip1cm  \+ 5,3 \pm 1,5  \ring{A} \cr
 X1-X3 \+  {}\hskip1cm  \+ 7,1 \pm 1,5  \ring{A} \cr
 X2-X3 \+  {}\hskip1cm  \+ 7,6 \pm 1,5
 \ring{A} \cr}
Estos valores se determinaron usando una combinación de cálculos de mecánicas moleculares y de mecánicas cuánticas empíricas. Los cálculos de mecánicas moleculares se llevaron a cabo usando la ecuación de campo de fuerza MM2. Los cálculos de órbitas moleculares semi-empíricos se llevaron a cabo usando la ecuación Hamiltoniana AMI. El espacio conformacional del sitio se comprobó usando una combinación de dinámicas moleculares (tanto a alta como a baja temperatura) y simulaciones de Monte Carlo.
Un compuesto terapéutico de la invención comprende típicamente, además, un contra catión.
Los grupos catiónicos incluyen átomos y partes cargadas positivamente. Si el grupo catiónico es hidrógeno, H^{+}, en ese caso, el compuesto se considera ácido. Si el hidrógeno se reemplaza por un metal o su equivalente, el compuesto se considera una sal del ácido. Las sales aceptables farmacéuticamente del compuesto terapéutico entran dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, X^{+} puede ser un metal alcalino, alcalinotérreo, catión de valencia superior (p. ej., sal de aluminio), contraión policatiónico o amonio aceptable farmacéuticamente. Una sal aceptable farmacéticamente preferida es una sal de sodio, pero, igualmente, se contemplan otras sales dentro de su margen aceptable farmacéuticamente.
Dentro del compuesto terapéutico, el grupo(s) aniónico está covalentemente unido a una molécula soporte. La molécula soporte es un grupo alifático. La molécula soporte está substituida con un grupo amino.
El término "grupo alifático" está destinado a incluir compuestos orgánicos caracterizados por cadenas rectas o ramificadas, conteniendo, típicamente, entre 1 y 22 átomos de carbono. Los grupos alifáticos incluyen grupos alquilo, grupos alquenilo y grupos alquinilo. En estructuras complejas, las cadenas pueden estar ramificadas o reticuladas. Los grupos alquilo incluyen hidrocarburos saturados conteniendo uno o más átomos de carbono, incluyendo grupos alquilo de cadena recta y grupos alquilo de cadena ramificada. Dichas partes hidrocarburo pueden estar substituidas sobre uno o más carbonos, por ejemplo, con un halógeno, un hidroxilo, un tiol, un amino, un alcoxi, un alquilcarboxi, un alquiltio, o un grupo nitro. Salvo que el número de carbonos se especifique de otra manera, el término "alifático inferior" tal como se usa aquí, significa un grupo alifático, tal como se ha definido anteriormente (alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior), pero conteniendo desde uno hasta seis átomos de carbono. Representativos de dichos grupos alifáticos inferiores, p. ej., grupos alquilo inferiores, son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-cloropropilo, n-butilo, sec-butilo, 2-aminobutilo, isobutilo, terc-butilo, 3-tiofenilo, y similares. El compuesto terapéutico de la presente invención contiene un grupo n-propilo como el grupo alifático. Tal como se usa aquí, el 
\hbox{término  amino 
significa -NH _{2} .}
El compuesto terapéutico de la invención puede administrarse en un vehículo aceptable farmacéuticamente. Tal como se usa aquí, el término "vehículo aceptable farmacéuticamente" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antihongos, agentes isotónicos y retardantes de absorción, y similares, los cuales sean compatibles con la actividad del compuesto y sean fisiológicamente aceptables por el sujeto. Un ejemplo de un vehículo aceptable farmacéuticamente es una solución salina normal tamponada (NaCl 0,15 molar). El uso de dichos medios y agentes para substancias activas farmacéuticamente es bien conocido en la técnica. Excepto en tanto que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el compuesto terapéutico, el uso de los mismos está contemplado en las composiciones adecuadas para administración farmacéutica. Igualmente, pueden incorporarse compuestos activos suplementarios dentro de la composición.
En la invención, el compuesto terapéutico está seleccionado entre ácido 3-amino-1-propanosulfónico (en XXII, se muestra como la sal sódica) y sales aceptables farmacéuticamente del mismo.
La presente invención se refiere al uso de un compuesto terapéutico para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la amiloidosis. Los compuestos terapéuticos, tal como se describen aquí más adelante, pueden incorporarse dentro de una composición farmacéutica en una cantidad eficaz para inhibir la amiloidosis en un vehículo aceptable farmacéuticamente.
Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen un compuesto terapéutico que tiene un grupo sulfonato unido covalentemente a una molécula soporte, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en una cantidad suficiente para inhibir la deposición amiloide, y un vehículo aceptable farmacéuticamente. El compuesto terapéutico está seleccionado entre ácido 3-amino-1-propanosulfónico y sales aceptables farmacéuticamente del mismo.
La molécula soporte de los compuestos terapéuticos es un grupo alifático, fundamentalmente n-propilo.
En la invención, la deposición amiloide en un sujeto puede inhibirse mediante la administración del compuesto terapéutico de la invención al sujeto. El término "sujeto" está destinado a incluir organismos vivos en los cuales se puede producir la amiloidosis. Los ejemplos de sujetos incluyen humanos, monos, vacas, ovejas, cabras, perros, gatos, ratones, ratas, y especies transgénicas de los mismos. La administración de las composiciones de la presente invención a un sujeto a ser tratado, puede llevarse a cabo usando procedimientos conocidos, a dosificaciones y durante períodos de tiempo eficaces para inhibir la deposición amiloide en el sujeto. Una cantidad eficaz del compuesto terapéutico necesaria para lograr un efecto terapéutico, puede variar de acuerdo con factores tales como la cantidad de amiloide previamente depositado en el sitio clínico en el sujeto, la edad, sexo, y peso del sujeto, y la capacidad del compuesto terapéutico para inhibir la deposición amiloide en el sujeto. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse con el fin de proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden administrarse varias dosis divididas diariamente o la dosis puede reducirse proporcionalmente según vengan indicadas por las exigencias de la situación terapéutica. Un ejemplo no limitativo de un intervalo de dosis eficaz para el compuesto terapéutico de la invención es el comprendido entre 5 y 500 mg/kg de peso corporal/por día. En una composición acuosa, las concentraciones preferidas para el compuesto activo (es decir, el compuesto terapéutico que puede inhibir la deposición amiloide) están comprendidas entre 5 y 500 mM, preferiblemente entre 10 y 100 mM, y aún más preferiblemente entre 20 y 50 mM.
Los compuestos terapéuticos de la invención son eficaces cuando se administran oralmente. De acuerdo con ello, una vía preferida de administración es la administración oral. Como alternativa, el compuesto activo puede administrarse por otras vías adecuadas tales como administración subcutánea, intravenosa, intraperitoneal, etc., (p. ej., mediante inyección). Dependiendo de la vía de administración, el compuesto activo puede estar recubierto con un material con el fin de proteger el compuesto de la acción de los ácidos y otras condiciones naturales que podrían inactivar al compuesto.
Los compuestos de la invención pueden formularse de forma a asegurar la adecuada distribución in vivo. Por ejemplo, la barrera hematocefálica (BBB) excluye muchos compuestos altamente hidrófilos. Para asegurar que los compuestos terapéuticos de la invención atraviesan la BBB, estos pueden formularse, por ejemplo, en liposomas. Para procedimientos de fabricación de liposomas, véanse, p. ej., las Patentes de EE.UU. 4.522.811; 5.374.548; y 5.399.331. Los liposomas pueden comprender una o más partes que son selectivamente transportadas dentro de células u órganos específicos ("partes diana"), proporcionando, de esta forma, un suministro diana del medicamento (véase, p. ej., V.V. Ranade, J. Clin. Pharmacol., vol. 29, pág. 685, (1989)). Los ejemplos de partes diana incluyen folato o biotina (véase, p. ej., Patente de EE.UU. 5.416.016 de Low y otros); mannosidos (Umezawa y otros, Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 153, pág. 1038, (1988)); anticuerpos (P.G. Bloeman y otros, FEBS Lett., vol. 357, pág. 140, (1995)); M. Owais y otros, Antimicrob. Agents Chemother., vol. 39, pág. 189, (1995)); receptor de proteína A tensioactivo (Briscoe y otros, Am. J. Physiol., vol. 1233, pág. 134, (1995)); gp120 (Schreier y otros, J. Biol. Chem., vol. 269, pág. 9090, (1994)); véanse, igualmente, K. Keinanem; M.L. Laukkanen, FEBS Lett., vol. 346, pág. 123, (1994)); J.J. Killion; I.J. Fidler, Immunomethods, vol. 4, pág. 273, (1994)). En una realización preferida, los compuestos terapéuticos de la invención están formulados en liposomas; en una realización más preferida, los liposomas incluyen una parte diana.
Para administrar el compuesto terapéutico mediante otra administración distinta de la parenteral, puede ser necesario recubrir el compuesto, o co-administrar el compuesto, con un material para prevenir su inactivación. Por ejemplo, el compuesto terapéutico puede administrarse a un sujeto en un vehículo apropiado, por ejemplo, liposomas, o un diluyente. Los diluyentes aceptables farmacéuticamente incluyen solución salina y soluciones tampón acuosas. Los liposomas incluyen emulsiones de agua-aceite-agua CGF, así como liposomas convencionales (Strejan y otros, J. Neuroimmunol., vol. 7, pág. 27, (1984)).
Igualmente, el compuesto terapéutico puede administrarse parenteralmente, intraperitonealmente, intraespinalmente, o intracerebralmente. Las dispersiones pueden prepararse en glicerol, polietileno glicoles líquidos, y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservante para prevenir el desarrollo de microorganismos.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles (cuando son solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la composición deber de ser estéril y debe de ser fluída hasta un punto que permita una fácil aplicación mediante jeringuilla. Debe de ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe de estar preservada contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o un medio de dispersión conteniendo, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propileno glicol, y polietileno glicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de una dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede llevarse a cabo mediante diversos agentes antibacterianos y antihongos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico, o polialcoholes tales como mannitol y sorbitol, en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede realizarse incluyendo en la composición un agente que retarde la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina.
Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse incorporando el compuesto terapéutico en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con uno o una combinación de los ingredientes anteriormente mencionados, según se requiera, seguido de filtración esterilizada. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto terapéutico dentro de un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos procedentes de los anteriormente enumerados. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los procedimientos preferidos de preparación son el secado en vacío y la criodesecación, los cuales proporcionan un polvo del ingrediente activo (es decir, el compuesto terapéutico) además de cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución previamente filtrada estéril de los mismos.
El compuesto terapéutico puede administrarse oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. El compuesto terapéutico y otros ingredientes pueden igualmente estar encerrados en una cápsula de gelatina de cubierta dura o blanda, prensado en comprimidos, o incorporado directamente dentro de la dieta del sujeto. Para administración terapéutica oral, el compuesto terapéutico puede incorporarse con excipientes y usado en la forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, y similares. El porcentaje del compuesto terapéutico en las composiciones y preparaciones puede, por supuesto, variarse. La cantidad del compuesto terapéutico en dichas composiciones útiles terapéuticamente es aquella con la que se obtenga una dosificación adecuada.
Es especialmente ventajoso el formular composiciones parenterales en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria tal como aquí se usa, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para los sujetos a ser tratados: cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada del compuesto terapéutico calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. La especificación para las formas unitarias de dosificación de la invención están dictadas por, y directamente dependen de: (a) las características singulares del compuesto terapéutico y el efecto terapéutico particular a alcanzar, y (b) las limitaciones inherentes en la técnica de mezclado de un compuesto terapéutico de este tipo para el tratamiento de la deposición amiloide en sujetos.
Los compuestos activos se administran a una dosificación eficaz terapéuticamente suficiente como para inhibir la deposición amiloide en un sujeto. Una "dosificación eficaz terapéuticamente" preferiblemente inhibe la deposición amiloide en al menos aproximadamente el 20%, más preferiblemente en al menos aproximadamente el 40%, incluso más preferiblemente en al menos aproximadamente el 60%, y aún más preferiblemente en al menos aproximadamente el 80%, con relación a sujetos no tratados. La capacidad de un compuesto para inhibir la deposición amiloide puede evaluarse en un sistema modelo animal que puede ser predictivo de la eficacia en la inhibición de la deposición amiloide en enfermedades humanas, tal como el sistema modelo usado en los Ejemplos. Como alternativa, la capacidad de un compuesto para inhibir la deposición amiloide puede evaluarse examinando la capacidad del compuesto para inhibir una interacción entre una proteína amiloidogénica y un constituyente de la membrana basal, p. ej., usando un ensayo de unión tal como el descrito aquí anteriormente.
El medicamento de la invención es útil en el tratamiento de la amiloidosis asociada con cualquier enfermedad en la que se produzca la deposición amiloide. Clínicamente, la amiloidosis puede ser primaria, secundaria, familiar o aislada. Las categorías de amiloides se han establecido por el tipo de proteína amiloidogénica contenida dentro del amiloide. Los ejemplos no limitativos de amiloides que pueden inhibirse, según se han identificado por su proteína amiloidogénica, son los siguientes (con la enfermedad asociada entre paréntesis después de la proteína amiloidogénica): \beta-amiloide (enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, amiloidosis con hemorragia cerebral hereditaria [Holandesa]); amiloide A (amiloidosis reactiva (secundaria), Fiebre de Malta familiar, nefropatía amiloide familiar con urticaria y sordera [síndrome de Muckle-Wells]); cadena L de amiloide \kappa o cadena L de amiloide \lambda (idiopática (primaria), asociada a macroglobulinemia o mieloma); A\beta2M (hemodiálisis crónica); ATTR (polineuropatía amiloide familiar [Portuguesa, Japonesa, Sueca], cardiomiopatía amiloide familiar [Danesa], amiloide cardíaco aislado, amiloidosis senil sistémica); AIAPP o amilina (diabetes de aparición en adultos, insulinoma); factor natriurético atrial (amiloide atrial aislado); procalcitonina (carcinoma medular del tiroides); gelsolina (amiloidosis familiar [Finlandesa]); cistatina C (hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis [Islandesa]); AApoA-I (polineuropatía amiloidótica familiar [Iowa]); AApoA-II (senescencia acelerada en ratones); amiloide asociado a fibrinógeno; amiloide asociado a lisozima; y AScr o PrP-27 (Scrapie, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, encefalitis espongiforme bovina).
Los compuestos usados aquí se encuentran comercialmente disponibles (p. ej., Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, o Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) y/o pueden sintetizarse mediante procedimientos estándar conocidos en la técnica (véase, p. ej., Stone, G.C.H., J. Am. Chem. Soc., vol. 58, pág. 4881, (1936)).
Las síntesis representativas se describen con mayor detalle en el Ejemplo 10.
En la invención, el rojo Congo está excluido de los compuestos sulfonados usados en el procedimiento de la invención.
En la invención, los compuestos sulfatados siguientes están excluidos del uso en el procedimiento de la invención: dextran sulfato 500, \iota-carrageenano, \lambda-carrageenano, dextran sulfato 8, \kappa-carrageenano, pentosan polisulfato, y/o heparan.
En ciertas realizaciones de la invención, las composiciones y procedimientos de la invención se usan para inhibir la deposición amiloide en amidolisis en la cual la proteína amoloidogénica no es la forma resistente a la proteasa de una proteína prión, AScr (también conocida como PrP-27).
La invención se ilustra adicionalmente mediante los ejemplos siguientes, los cuales no han de considerarse como limitativos del objeto de la invención.
Una demostración de eficacia de los compuestos terapéuticos de la presente invención en el modelo ratón descrito en los ejemplos es predictiva de eficacia en humanos.
Ejemplos
En los ejemplos siguientes, se usó un modelo bien caracterizado de amoloidosis en ratón. En este sistema in vivo, los animales recibieron un estímulo inflamatorio y un factor de potenciación amiloide. Para la amoloidosis aguda (es decir, deposición amiloide a corto plazo), el estímulo inflamatorio es AgNO_{3}. Para la amiloidosis crónica (deposición amiloide en desarrollo), el estímulo inflamatorio es liposacárido (LPS). La deposición amiloide (amiloide AA) en los bazos de los ratones se midió con y sin tratamiento terapéutico.
Ejemplo 1*
(Nota: En este y en todos los Ejemplos siguientes en que figure el símbolo *, se entiende que son Ejemplos Comparativos no de acuerdo con la invención).
Se usaron las metodologías siguientes:
Animales
Todos los ratones fueron de la cepa CD (Charles River, Montreal, Quebec) y con pesos de 25-30 g.
Tratamiento del animal
Todos los animales recibieron AgNO_{3} (0,5 ml, solución al 2%) subcutáneamente en el lomo, y 100 \mug de factor de potenciación amiloide (AEF) intravenosamente. La preparación del factor de potenciación amiloide ha sido ya descrito anteriormente por Axelrad, M.A. y otros ("Caracterización adicional del factor de potenciación amiloide", Lab. Invest., vol. 47, págs. 139-146, (1982)). Los animales se dividieron en diversos grupos, uno de los cuales fue un grupo de control no tratado, el cual fue sacrificado seis días después. Los animales restantes se dividieron en aquellos que recibieron sal sódica de poli(vinilsulfonato) (PVS) a 50 mg, 40 mg, 20 mg, o 10 mg mediante inyección intraperitoneal cada 12 horas o bien sal amónica de octasulfato de sacarosa (SOA) a 73 mg o 36,5 mg cada 8 horas mediante inyección IP. La PVS se usó en este y en los Ejemplos posteriores en forma de una mezcla de estereoisómeros. Los animales supervivientes se sacrificaron al 5º día de tratamiento. En todos los casos, la PVS y la SOA se disolvió en un vehículo acuoso estéril.
Preparación del tejido
A la terminación de los experimentos, los animales se sacrificaron mediante dislocación cervical y los bazos, hígados, y riñones se fijaron en etanol al 96%, ácido acético glacial al 1% y agua al 3%, tal como ha sido descrito por Lyon, A.W. y otros ("Co-deposición de componentes de la membran basal durante la inducción de amiloide AA esplénico múrido", Lab. Invest., vol. 64, págs. 785-790, (1991)). Después de la fijación, los tejidos se embebieron en parafina, se cortaron en secciones de 8-10 micrones y se tiñeron con rojo Congo sin contraiones tal como ha sido descrito por Puchtler, H. y otros ("Aplicación de colorantes tiazol a amiloide bajo condiciones de teñido directo en algodón: correlación de datos histoquímicos y químicos", Histochemistry, vol. 77, págs. 431-445, (1983)). Las secciones histológicas observadas bajo luz polarizada se comprobaron mediante análisis de imágenes con el fin de determinar el por ciento de bazo ocupado por amiloide. En el caso de los experimentos con octasulfato de sacarosa, los tejidos se inmunotiñeron con un anticuerpo de la proteína SAA (descrito por Lyon A.W. y otros, en Lab. Invest., vol. 64, págs. 785-790, (1991)) y las secciones inmunoteñidas se comprobaron mediante análisis de imágenes con el fin de determinar el por ciento de sección tisular ocupado por amiloide.
Viabilidad de los animales
Todos los animales de control sobrevivieron al experimento sin incidentes. En el caso de los animales sometidos a terapia, todos los animales a los que se les administró octasulfato de sacarosa a una concentración de 73 mg/inyección sucumbieron antes de la terminación del experimento. Todos los animales que recibieron 36,5 mg de octasulfato de sacarosa/inyección sobrevivieron. Aquellos animales que recibieron PVS (peso molecular 900-1000) en cada grupo de dosificación, aproximadamente la mitad a un tercio de los animales, sucumbieron antes de la terminación del experimento. En todos los casos de muertes de animales antes del final de los experimentos, la causa de la muerte fue una hemorragia intraperitoneal incontrolable.
Efectos de los agentes sobre la deposición amiloide
En la Tabla 1 que figura más adelante, se muestra el efecto del octasulfato de sacarosa a 36,5 mg/inyección. El área promedio de bazo ocupado por amiloide en los animales de control fue de 7,8%\pm1,5% S.E.M. En los animales que recibieron el agente terapéutico, el área promedio fue de 3,2%\pm0,5% S.E.M. La diferencia es significativa a
p\leq0,02.
\newpage
TABLA 1
Efecto de la sal amonio de octasulfato de sacarosa sobre la deposición de amiloide AA in vivo en bazo de ratón (% de área ocupada por amiloide) 
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Sin tratar \+  {}\hskip2cm  \+ 7,8+1,5 \+  {}\hskip2cm  \+ n=5\cr 
OctaSO _{4}  sacarosa \+  {}\hskip2cm  \+ 3,2+0,5 \+  {}\hskip2cm 
\+ n=5\cr  \+  {}\hskip2cm  \+
p \leq 0,02\+\+\cr}
En el caso de la PSV, los datos se muestran en la Figura 1. Existe una profunda inhibición de deposición amiloide a todas las dosis con la sugerencia de un efecto dependiente de la dosis. Un intervalo de dosis eficaz es el comprendido entre 5 y 500 mg/kg de peso corporal/por día.
La comprobación preliminar del nivel de plasma del precursor de amiloidosis asociada a la inflamación, SAA, ha mostrado que no existe diferencia entre los animales que han sido tratados con PSV y los no tratados.
El procedimiento de administración de los agentes de la presente invención se estima que ha tenido un efecto sobre la tasa de mortalidad de los animales. La inyección intraperitoneal fue la seleccionada ya que proporciona una gran superficie de membrana para facilidad de acceso al sistema circulatorio. No obstante, al igual que el heparn, los compuestos de la presente invención muestran propiedades anti-coagulantes. Las inyecciones repetidas a través de la pared peritoneal inducen severas hemorragias y, finalmente, dan como resultado el llenado de la cavidad peritoneal, con pérdida de sangre que causa la muerte. Mientras que la inyección subcutánea daría como resultado una menor absorción del compuesto activo, es menos probable que esta vía causase hemorragias hasta un grado tal que causaran la muerte. La administración oral de los compuestos se llevó a cabo en experimentos posteriores (véase más adelante).
Ejemplo 2*
A ratones blancos suizos con un peso de 25-30 g, se administró factor de potenciación amiloide (AEF) y AgNO_{3}, tal como se ha descrito anteriormente (Kisilevsky, R. y Boudreau, L., "Las cinéticas de la deposición amiloide: I. El efecto del factor de potenciación amiloide y la esplenectomía", Lab. Invest., vol. 48, págs. 53-59, (1983)), para inducir la amiloidosis. Veinticuatro (24) horas después se les dividieron en tres grupos. Un grupo sirvió como un control y se mantuvo bajo condiciones de comida y agua corriente ad lib para ratones de laboratorio estándar. Un segundo grupo recibió la comida estándar pero su agua contenía 20 mg/ml de sal sódica de poli(vinilsulfonato) (PVS). El tercer grupo tenía 50 mg/ml de PVS en su agua de bebida. La ingesta de flúido en ambos grupos fue la misma. Todos los animales se sacrificaron al días seis (6) del experimento, se recogieron sus bazos, se prepararon para seccionado, las secciones de bazo se tiñeron con rojo Congo (Puchtler, H. y otros ("Aplicación de colorantes tiazol a amiloide bajo condiciones de teñido directo en algodón: correlación de datos histoquímicos y químicos", Histochemistry, vol. 77, págs.
431-445, (1983)), y el por ciento de área ocupada por amiloide se comprobó mediante un aparato y programa de análisis de imágenes (MCID M2, Imaging Research Inc., Brock University, St. Catherines, Ontario, Canadá). Tal como se muestra en la Figura 4, la administración oral de PVS interfiere con la deposición amiloide de una manera dependiente de la dosis.
Ejemplo 3*
Dado que fue posible que la PVS inhibiera la síntesis hepática del precursor amiloide y que, de esta forma, la falta de depósito de amiloide fuera debido a la ausencia del grupo precursor, se determinó el efecto de la PVS sobre el nivel en sangre del precursor amiloide (SAA) durante el curso del experimento. Los animales recibieron AEF + AgNO_{3} tal como se ha descrito anteriormente y se dividieron en dos grupos. El Grupo 1 no recibió tratamiento adicional. Veinticuatro horas más tarde, el Grupo 2 recibió 50 mg de PVS mediante inyección intraperitoneal cada 12 horas durante un período de 5 días. Con el fin de representar el nivel de SAA durante este proceso, cada animal (controles y experimentales) se extrajo sangre de la cola (\approx25 \mul) cada día. Los niveles de SAA en estas muestras se determinaron mediante un procedimiento ELISA en fase sólida (descrito por Brissette, T. y otros, en J. Biol. Chem., vol. 264, págs. 19327-19332, (1989)). Los resultados se muestran en la Figura 5. Los círculos en blanco representan los datos procedentes de ratones tratados con PVS, en tanto que los triángulos muestran los datos procedentes de animales no tratados. Los niveles de SAA fueron equivalentes en los animales tratados y no tratados, lo que demuestra que la PVS no media en su efecto por la prevención de la síntesis de SAA.
Ejemplo 4*
En los experimentos anteriormente descritos, la terapia con PVS se comenzó 24 horas dentro del protocolo de inducción amiloide. Esto no imita una situación clínica en la cual el paciente tiene usualmente amiloide bien verificado. Con el fin de aproximarse a una situación clínica más real, se llevaron a cabo un conjunto separado de experimentos, en los cuales el tratamiento con PVS se comenzó después de que la deposición amiliode había ya comenzado. Los animales recibieron AEF + AgNO_{3} tal como se ha descrito anteriormente, manteniéndose el agua corriente durante 7 días, después de lo cual, se separaron en dos grupos. El Grupo 1 se mantuvo bajo condiciones de comida y agua corriente estándar. El Grupo 2 se mantuvo con alimentación estándar pero se habían agregado 50 mg/ml de PVS a su agua de bebida. Con el fin de comprobar el efecto de la PVS sobre el curso de la deposición amiloide después de que el amiloide se encontraba ya presente, cinco animales de cada grupo se sacrificaron los días 7, 10, 14 y 17. Los bazos se manipularon y evaluaron tal como se ha descrito anteriormente. Los datos se muestran en la Figura 6. Los animales de control (triángulos) continuaron depositando amiloide durante 14 días, después de lo cual, la cantidad de amiloide comenzó a disminuir. Esta última disminución es lo más probablemente debida al hecho de que únicamente se administró una inyección de AgNO_{3}, el estímulo inflamatorio, y, que después de 14 días, es sabido que los niveles de SAA disminuyen (Kisilevsky, R., Boudreau, L y Foster, D., "Cinéticas de la deposición amiloide. II. Los efectos de la terapia con dimetilsulfóxido y colquicina", Lab. Invest., vol. 48, págs. 60-67, (1983)). En ausencia de precursor, no puede depositarse más amiloide y los depósitos existentes se movilizan (Kisilevsky, R. y Boudreau, L., "Las cinéticas de la deposición amiloide: I. El efecto del factor de potenciación amiloide y la esplenectomía", Lab. Invest., vol. 48, págs. 53-59, (1983)). Por el contrario, el grupo tratado de animales (círculos en blanco) interrumpieron la deposición de amiloide a los 3 días de ser tratados bajo PVS. Esto demuestra que la PSV es eficaz en la inhibición del desarrollo de la deposición de amiloide.
Ejemplo 5*
Con el fin de mantener la inflamación y los niveles de SAA en sangre, y para permitir que el amiloide continuara depositándose durante la duración de un experimento a un plazo más largo, se cambió la naturaleza del estímulo inflamatorio. De acuerdo con ello, con el fin de mantener la inflamación, los animales recibieron lipopolisacárido (LPS, 20 \mug) + AEF el día 0 y el LPS se administró mediante inyección intraperitoneal cada 2º día. El día siete (7), los animales se separaron en dos grupos tal como se ha descrito en el Ejemplo 4. La comprobación de amiloide a lo largo del curso del experimento se desarrolló tal como se ha descrito en el Ejemplo 4. Los datos se muestran en la Figura 7. El grupo de control (triángulos) continuaron depositando amiloide durante la totalidad del período de 17 días. Los que recibieron PVS aparentemente interrumpieron el depósito de amiloide el día 14 (círculos en blanco y línea de rayas). Los datos del día 17 representan 4 animales por grupo ya que durante este período de tiempo se omitió un animal. La cantidad amiloide en este individuo particular estuvo muy alejada de todos los otros puntos de datos (tratados o no, esta fue 21%), lo cual se estima que este fue un procedimiento válido estadísticamente. Si este individuo se incluye, la curva es la representada por la línea de puntos y el círculo en blanco restante. Es preciso señalar que los animales que recibieron PVS comenzaron a desarrollar una diarrea significativa conforme el experimento se llevó a
cabo.
Ejemplo 6*
En este experimento, se usó otro compuesto sulfonado, ácido etano monosulfónico, para inhibir la amiloidosis. La sal sódica del ácido etano monosufónico (EMS) es estructuralmente la unidad monómera de la PVS. A los animales se les administró LPS + AEF como en el Experimento 5, pero al séptimo día, se usó EMS en el agua de bebida como el agente terapéutico. Al día siete, los animales se dividieron en tres grupos. El Grupo 1 fue el grupo no tratado. El Grupo 2 recibió 2,5 mg/ml de EMS en su agua de bebida. El Grupo 3 recibió 6 mg/ml en su agua de bebida. Los animales se sacrificaron los días 7, 10, 14, y 17. Estos animales no desarrollaron problemas gastrointestinales. Estos datos se muestran en la Figura 8. Los animales que recibieron 6 mg/ml de EMS en su agua de bebida (cuadrados en blanco) interrumpieron la deposición amiloide después del día 14. Los que recibieron 2,5 mg/ml de EMS (círculos en blanco) parecieron mostrar un efecto terapéutico abortivo, con una ligera disminución en la tasa de deposición amiloide el día 14, la cual no se mantuvo el día 17.
Ejemplo 7*
La influencia de la PVS sobre la unión de HSPG a la proteína precursora amiloide de Alzheimer (Beta APP)
La unión de heparan sulfato proteoglucano a beta APP, se comprobó usando una técnica de ensayo inmunoenzimático tal como ha sido descrito por Narindrasorasak, S. y otros ("Interacciones de alta afinidad entre proteínas precursoras beta-amiloide de Alzheimer y la forma de membrana basal de heparan sulfato proteoglucano", J. Biol. Chem., vol. 266, págs. 12878-12883, (1991)). Se recubrieron placas de microvaloración de poliestireno (Linbro, Flow Laboratories) con una solución de 100 \mul, 1 \mug/ml de \beta-APP, en tampón de NaHCO_{3} 20 mM, pH 9,6. Después de incubación durante una noche a 4ºC, las placas se lavaron con NaCl 0,15 M, Tris-Cl 20 mM, pH 7,5 (PBS). A continuación, las placas se incubaron con 150 \mul de albúmina de suero bovino (BSA) al 1% en TBS durante 2 horas a 37ºC para bloquear la superficie hidrófoba residual sobre las cavidades. Después de lavado con TBS conteniendo Tween 20 (TBS-Tween) al 0,05% (p/v) se agregaron 100 \mul de diversas concentraciones de HSPG en TBS-Tween solo o se incluyeron 500 \mug/ml de PVS, bien en solución salina tamponada con Tris (TBS) o bien en solución salina tamponada con fosfato (PBS) en el ensayo de unión para comprobar el efecto de PVS sobre la unión de HSPG a \beta-APP. Las placas se dejaron durante una noche a 4ºC para permitir el máximo de unión de HSPG a \beta-APP. A continuación, las placas se lavaron extensamente y se incubaron durante 2 horas a 37ºC con 100 \mul de anti-HSPG diluido en TBS-Tween conteniendo BSA al 0,1%. Las placas se lavaron nuevamente y se incubaron durante otras 2 horas con 100 \mul de IgG anti-conejo de cabra conjugado con fosfatasa alcalina (dilución 1:2000) en TBS-Tween conteniendo BSA como anteriormente. Finalmente, después de lavado adicional, los anticuerpos unidos se detectaron mediante la adición de una solución de substrato de fosfatasa alcalina (100 \mul) conteniendo 2 mg/ml de fosfato de p-nitrofenilo, ZnCl_{2} 0,1 mM, y glicina 100 mM, pH 10. Las placas se dejaron a temperatura ambiente durante 15-20 minutos. La reacción de la enzima se interrumpió mediante la adición de 50 \mul de NaOH 2 M. La absorbancia del p-nitrofenol liberado se midió a 405 nm con un Titertek Multiscan(MCC 340 (Flow Laboratories). Las cantidades de HSPG unido se determinaron mediante la A_{405} neta después de restar la A procedente de cavidades en blanco en las cuales se omitió la etapa de incubación de HSPG. El efecto de PVS sobre la unión de HSPG:beta-APP se ilustra en la Figura 2 (en TBS) y en la Figura 3 (en PBS). Aproximadamente, se demostró un 30-50% de inhibición de unión con este compuesto.
Ejemplo 8*
La amiloidosis aguda se provocó en ratones con AgNO_{3} y factor de potenciación amiloide tal como se ha descrito en los Ejemplos 1 y 2. Veinticuatro horas después, los animales se dividieron en un grupo de control y seis grupos de ensayo. El grupo de control se mantuvo bajo condiciones de comida y agua corriente ad lib para ratones de laboratorio estándar. Los grupos de ensayo recibieron la comida estándar pero su agua contenía 50 mM de uno de los compuestos siguientes: etanosulfonato sódico, 2-aminoetanosulfonato sódico (taurina), 1-propanosulfonato sódico, 1,2-etanodisulfonato sódico, 1,3-propanodisulfonato sódico, o 1,4-butanodisulfonato sódico. La ingesta de agua fue aproximadamente equivalente para todos los grupos. Después de seis días, los animales se sacrificaron y sus bazos se manipularon tal como se ha descrito en el Ejemplo 2. Para análisis preliminar, las secciones de bazos se examinaron visualmente bajo un microscopio para determinar las diferencias en la deposición amiloide en los animales tratados frente a los animales de control.
Los resultados indicaron que los animales tratados con 1-propanosulfonato sódico, 1,2-etanodisulfonato sódico, o 1,3-propanodisulfonato sódico, tenían menos deposición amiloide que los animales de control. Bajo las condiciones usadas en este experimento, los animales tratados con etanosulfonato sódico, sal sódica de taurina, o 1,4-butanodisulfonato sódico, no se observó que tuvieran menos deposición amiloide que los animales de control. Sin embargo, estos compuestos pueden mostrar eficacia bajo otras condiciones; por ejemplo, se ha observado que el etanosulfonato sódico inhibe la deposición amiloide crónica (véase Ejemplo 6) y la taurina inhibe la deposición amiloide aguda a otras concentraciones (véase Ejemplo 9).
Este experimento sugiere que la administración oral de alifaticos inferiores tal como 1-propanosulfonato sódico, 1,2-etanodisulfonato sódico y 1,3-propanodisulfonato sódico, pueden inhibir la deposición amiloide en un sistema amiloidogénico agudo.
Ejemplo 9*
A la vista de los estudios preliminares descritos en el Ejemplo 8, se llevaron a cabo experimentos adicionales con el fin de determinar el efecto de un panel de compuestos sulfatados o sulfonados sobre la deposición amiloide aguda. La amiloidosis aguda se indujo en ratones tal como se ha descrito en los Ejemplos 1 y 2. Veinticuatro horas después, los animales se dividieron en un grupo de control y grupos de ensayo. El grupo de control se mantuvo bajo condiciones de comida y agua corriente ad lib para ratones de laboratorio estándar. Los grupos de ensayo recibieron la comida estándar pero su agua contenía 20 ó 50 mM de uno de los compuestos listados en la Tabla 2, a continuación (las estructuras químicas de los compuestos WAS listados en la Tabla 2 se encuentran descritas en las Figuras 9 y 10). Un compuesto, taurina, se ensayó a concentraciones de 5 mM, 10 mM, 20 mM, y 50 mM. Todos los compuestos se disolvieron en agua conteniendo sacarosa al 1%. La ingesta de agua fue aproximadamente equivalente para todos los grupos. Después de seis días, los animales se sacrificaron y sus bazos se manipularon tal como se ha descrito en el Ejemplo 2.
Los resultados se resumen en la Tabla 2, a continuación.
TABLA 2 Efecto de compuestos sulfatados y sulfonados sobre la deposición amiloide AA in vivo en bazo de ratón
Compuesto Concentración (mM) Deposición amiloide* Error estándar
1,5-pentanodisulfonato\dagger 50 76 11
20 60 20
1,6-hexanodisulfonato\dagger 50 117 17
20 98 26
1,2-etanodioldisulfato\dagger 50 8 2
20 36 10
1,3-propanodioldisulfato\dagger 50 11 4
20 32 11
TABLA 2 (continuación)
Compuesto Concentración (mM) Deposición amiloide* Error estándar
1,4-butanodioldisulfato\dagger 50 54 22
20 44 11
Taurina (XXXIV) 50 68 15
20 45 23
10 34 16
5 95 33
Sal sódica de 1,5- 50 79 22
pentanodiolsulfato (I)
20 80 23
Sal sódica del ácido 50 114
metil 5-deoxi-2,3-O-
isopropilideno-\beta-D-
ribofuranósido-5-
sulfónico (II)
20 114
Ácido 3-ciclohexilamino 50 55
-1-propanosulfónico (II)
20 74
Ácido 4-(2-hidroxietil) 50 81
-1-piperacinoetanosul-
fónico (IV)
20 63
Sal sódica del ácido 4- 50 135 27
(2-hidroxietil)-1-pipe-
racinoetanosulfónico (V)
20 83 28
Ácido 4-morfolino- 50 56 13
propanosulfónico (VI)
20 102 24
Sal sódica del ácido 50 48 12
4-morfolinopropano-
sulfónico (VII)
20 98 30
Sal sódica ácido 4-hidro 50 60 21
xibutanosulfónico (VIII)
20 54 31
TABLA 2 (continuación)
Compuesto Concentración (mM) Deposición amiloide* Error estándar
Sal disódica de bis(4- 50 110 35
sulfobutil)éter (IX)
20 97 50
Sal disódica de 1,1-di- 50 61 13
óxido del ácido tetra-
hidro-3,4-tiofenodisul-
fónico (X)
20 117 28
Sal dipotásica del ácido 50 192 37
2,5-dihidroxi-1,4-bence-
nodisulfónico (XI)
20 119 19
Sal disódica del ácido 50 158 19
4,5-dihidroxi-1,3-bence-
nodisulfónico (XII)
20 130 28
Sal sódica del ácido 50 83 19
(\pm)-10-alcanforsulfó-
nico (XIII)
20 155 28
Sal trisódica del ácido 50 66 12
2-sulfometilbutano-1,4-
disulfónico (XIV)
20 94 11
Sal trisódica de tri- 50 103 19
sulfato de glicerol (XV)
20 110 15
Sal sódica del ácido 50 100 18
metil 5-deoxi-\alpha-D-
arabinofuranósido-5-
sulfónico (XVIII)
20 86 30
Sal trisódica de tri- 50 56
sulfato de 1,3,5-pen-
tanotriol (XIX)
20 53
Sulfato ácido de 2- 50 53
aminoetilo (XXV)
20 59
TABLA 2 (continuación)
Compuesto Concentración (mM) Deposición amiloide* Error estándar
Indigo carmín (XXVI) 50 51
Sal disódica de sul- 50 71
fato ácido 2-hidroxi-
etilsulfámico (XXVII)
Sal sódica de 3-amino- 50 100
1-propilsulfato (XXVIII)
20 102
Sal disódica de 2-ben- 50 81
ciloxi-1,3-propanodiol
disulfato (XXIX)
\dagger En forma de sal sódica.
* \begin{minipage}[t]{150mm} La deposición amiloide se da como un porcentaje del control no tratado. Todas las mediciones son el promedio de 3-5 animales. \end{minipage}
Los resultados indican que los animales tratados con 1,2-etanodiol disulfato sódico o 1,3-propanodiol disulfato sódico mostraban al menos aproximadamente un 65% de disminución en la deposición amiloide a 20 mM y al menos aproximadamente un 90% de disminución en la deposición amiloide a 50 mM. Los aninales tratados con 1,4-butanodiol disulfato sódico (50 mM), 1,5-pentanodisulfonato sódico (50 mM), taurina (2-amino-etano-sulfonato sódico) (10-20 mM), 3-(ciclohexilamino)-1-propano sulfonato (III) (50 mM), 4-(2-hidroxietil)-1-piperacino-etanosulfonato (IV) (50 mM), ácido 3-(N-morfolino)-propanosulfónico (MOPS) (VI) o su sal sódica (VII) (50 mM), tetrahidrotiofeno-1,1-dióxido-3,4-disulfato sódico trihidrato (X), 4-hidroxibutano-1-sulfonato sódico (VIII) (50 mM), 1,3,5-pentanotriol trisulfato sódico (XIX) (20 y 50 mM), sulfato ácido de 2-aminoetilo (XXV) (20 mM y 50 mM), índigo carmín (XXVI) (50 mM), mostraban al menos aproximadamente un 40% de disminución en la deposición amiloide en comparación con los animales de control no tratados. La taurina fue eficaz a concentraciones de 10-20 mM, tal como se ha observado en este ejemplo, pero menos eficaz a 5 mM o 50 mM (véase igualmente Ejemplo 8).
Ciertos compuestos sulfatados o sulfonados no fueron eficaces en la reducción de la cantidad de deposición amiloide bajo las condiciones usadas, pero pueden ser eficaces en otras realizaciones. El trabajo previo in vitro demostró que el dermatan sulfato y el condroitin 6-sulfato no interfieren con la unión de la proteína precursora beta amiloide con HSPG. El (\pm)-10-alcanforsulfonato sódico (XIII), la sal disódica del ácido 4,5-dihidroxi-1,3-bencenodisulfónico (XII) y la sal dipotásica del ácido 2,5-dihidroxi-1,4-bencenodisulfónico (XI), se ensayaron en el modelo ratón anteriormente descrito y, tal como se muestra en la Tabla 2, se encontró que no reducen la deposición amiloide.
Ejemplo 10
En este ejemplo, se describen síntesis representativas de dos compuestos comparativos.
Etano-1,2-disulfonato sódico
Una mezcla de 1,3-dibromoetano (37,6 g, 0,20 mol) y sulfito sódico (63,0 g, 0,5 mol) en agua (225 ml), se calentó a temperatura de reflujo durante 20 horas. Después de enfriar la mezcla en un refrigerador, se recogieron los cristales. El producto bruto se recristalizó repetidamente a partir de agua-etanol. La cantidad traza de sales inorgánicas se eliminaron mediante el tratamiento de la solución acuosa con una pequeña cantidad de óxido de plata(I) e hidróxido de bario. La solución básica se neutralizó con resina intercambiadora de iones Amberlite-120 y se trató tres veces con resina intercambiadora de iones Amberlite-120 (forma sódica). Después de eliminar el agua, el producto se recristalizó a partir de agua-etanol, proporcionando el compuesto del epígrafe (30,5 g).
1,3-propanodisulfonato sódico
Este compuesto se preparó mediante una modificación del procedimiento descrito por Stone, G.C.H., en J. Am. Chem. Soc., vol. 58, pág. 488, (1936). El 1,3-dibromopropano (40,4 g, 0,20 mol) se trató con sulfito sódico (60,3 g, 0,50 mol) en agua a temperatura de reflujo durante 48 horas. Las sales inorgánicas (bromuro sódico y sulfito sódico) se eliminaron mediante tratamiento sucesivo de la mezcla de reacción resultante con hidróxido de bario y óxido de plata(I). A continuación, la solución se neutralizó con Amberlite-120 (forma ácida) y se decoloró con Norit-A. Los iones bario se eliminaron mediante tratamiento de la solución acuosa con resina intercambiadora de iones Amberlite-120 (forma sódica). El disolvente se eliminó mediante evaporador rotatorio, y el producto bruto se recristalizó a partir de agua-etanol varias veces, proporcionando el compuesto del epígrafe (42,5 g). La pequeña cantidad de etanol retenido se eliminó disolviendo los cristales en una cantidad mínima de agua y, a continuación, concentrando la solución hasta sequedad. El producto puro se secó adicionalmente bajo alto vacío a 56ºC durante 24 horas; p.fus.: >300ºC; ^{1}H NMR (D_{2}O) \delta: 3,06-3,13 (m, 4H, H-1 y H-3), 2,13-2,29 (m, 2H, H-2); ^{13}C NMR (D_{2}O) \delta: 52,3 (C-1 y C-2), 23,8 (C-2).
Equivalentes
Los expertos en la técnica reconocerán, o bien serán capaces de descubrir en el uso de experimentaciones distintas de la rutinaria, numerosos equivalentes a los procedimientos específicos aquí descritos. Dichos equivalentes se consideran dentro del alcance de esta invención, tal como se definen mediante los términos de las reivindicaciones adjuntas y están cubiertos por las reivindicaciones siguientes.

Claims (12)

1. El uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la amiloidosis o una enfermedad en la cual se produce la deposición amiloide en un sujeto que lo precisa, en la que dicho compuesto está seleccionado entre el grupo formado por ácido 3-amino-1-propanosulfónico y sales aceptables farmacéuticamente del mismo.
2. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula XXII:
1
3. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho compuesto es ácido 3-amino-1-propanosulfónico.
4. El uso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, en el que dicha amiloidosis o enfermedad en la cual se produce la deposición amiloide está asociada con una proteína seleccionada entre el grupo formado por \beta-amiloide, amiloide A, cadena L de amiloide \kappa, cadena L de amiloide \lambda, A\beta2M, ATTR, amiloide cardíaco aislado, AIAPP o amilina, factor natriurético atrial, procalcitonina, gelsolina, cistatina C, AApoA-I, AApoA-II, amiloide asociado a fibrinógeno, amiloide asociado a lisozima, AScr, y PrP-27.
5. El uso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, en el que la amiloidosis o enfermedad en la cual se produce la deposición amiloide está seleccionada entre el grupo formado por la enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, amiloidosis con hemorragia cerebral hereditaria [Holandesa], amiloidosis reactiva (secundaria), Fiebre de Malta familiar, nefropatía amiloide familiar con urticaria y sordera (síndrome de Muckle-Wells), idiopática (primaria), asociada a macroglobulinemia o mieloma, hemodiálisis crónica, polineuropatía amiloide familiar [Portuguesa, Japonesa, Sueca], cardiomiopatía amiloide familiar [Danesa], amiloidosis senil sistémica, diabetes de aparición en adultos, insulinoma, amiloidosis atrial aislada, carcinoma medular del tiroides, amiloidosis familiar [Finlandesa], hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis [Islandesa], polineuropatía amiloidótica familiar [Iowa], senescencia acelerada en ratones, Scrapie, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, y encefalitis espongiforme bovina.
6. El uso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, en el que dicho compuesto inhibe la deposición amiloide.
7. El uso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, en el que dicho compuesto reduce los depósitos amiloides en un sujeto con desarrollo de amiloidosis.
8. El uso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, en el que dicho compuesto inhibe una interacción de una proteína amiloidogénica con un constituyente de la membrana basal.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dicha amiloidosis o enfermedad en la cual se produce la deposición amiloide en un sujeto que lo precisa, en el que dicho compuesto está seleccionado entre el grupo formado por ácido 3-amino-1-propanosulfónico y sales aceptables farmacéuticamente del mismo.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un medicamento para la prevención de dicha amiloidosis o enfermedad en la cual se produce la deposición amiloide en un sujeto, en el que dicho compuesto está seleccionado entre el grupo formado por ácido 3-amino-1-propanosulfónico y sales aceptables farmacéuticamente del mismo.
11. El uso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, en el que dicho medicamento está adaptado para administración oral.
12. El uso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, en el que dicho medicamento comprende además un vehículo aceptable farmacéuticamente.
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