JP7158420B2 - 神経変性障害を処置するための方法 - Google Patents
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Description
[0009] 同様に、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置するための、構造式IIの化合物:
[0010] 同様に、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置するための、構造式IIIの化合物:
[0011] 同様に、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置するための、構造式IVの化合物:
[0012] さらに、アミロイドおよびアミロイド様凝集体を特徴とする疾患(たとえば、アルツハイマー病)を処置するための、構造式I、II、IIIもしくはIV、またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
[0014] 本明細書中で用いる引用した基の先頭または末尾のハイフン(“-”)は、引用した基が規定の基に結合する点を表示する。たとえば、-SO2-(C1-C3)アルキル-(C2-C6)シクロアルキルはその基がそのスルホニルを介して結合していることを意味する。
[0016] 本明細書中で用いる用語“C0アルキレン”は、結合を意味する。よって、本明細書中で“-(C0-C6アルキレン)-アリール”と定義する部分構造(moiety)は、-アリール(すなわち、C0アルキレン-アリール)と-(C1-C6アルキレン)-アリールの両方を含む。
[0018] 用語“アルキニレン”は、直鎖または分枝鎖二価アルキニル基を表わす。
[0019] 単独で、またはより大きな部分構造、たとえば“ハロアルキル”の一部として用いる用語“アルキル”は、別に特定しない限り1~10個の炭素原子をもつ飽和一価の直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味し、たとえばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシルなどを含む。
[0026] 用語“ヘテロサイクリル”は、独立してN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4~12員飽和または部分不飽和複素環を意味する。用語“複素環”、“ヘテロサイクリル”、“ヘテロサイクリル環”、“複素環式基”、“複素環式部分構造”、および“複素環式ラジカル”は本明細書中で互換性をもって用いられる。ヘテロサイクリル環はそれのペンダント基に、安定構造を生じるいずれのヘテロ原子または炭素原子においても結合できる。ヘテロサイクリル基は単環式または二環式であってもよい。単環式の飽和または部分不飽和複素環式ラジカルの例には、限定ではなく、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、およびテトラヒドロピリミジニルが含まれる。二環式ヘテロサイクリル基には、たとえば他の不飽和複素環式ラジカル、シクロアルキル、または芳香環もしくはヘテロアリール環に縮合した不飽和複素環式ラジカル、たとえばペンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジニル、1,2-ジヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロナフチリジン、インドリノン、ジヒドロピロロトリアゾール、キノリノン、ジオキサスピロデカンが含まれる。ヘテロサイクリル基上の任意置換基を特定した場合、それらは置換可能ないかなる位置に存在してもよく、たとえばそのヘテロサイクリルが結合している位置が含まれることは理解されるであろう。
[0033] 第1態様において、処置を必要とする対象に構造式Iの化合物:
[式中:
環Aは、6員アリール、または1~3個の窒素ヘテロ原子を含む6員ヘテロアリールであり;
R1は、-(C0-C6アルキレン)-S(O)2-OH、-(C2-C6アルケニレン)-S(O)2-OH、および-(C2-C6アルキニレン)-S(O)2-OHから選択され;
R2は、水素、-C1-C4アルキル、-O-C1-C4アルキル、-(C0-C6アルキレン)-N(R5)(R6)、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-N(R5)(R6)、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-OH、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-O-(C1-C4アルキル)-、-(C2-C6アルケニレン)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-OH、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-O-(C1-C4アルキル)、-(C2-C6アルキニレン)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-OH、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-O-(C1-C4アルキル)、-(C2-C6アルケニレン)-アリール-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルケニレン)-アリール-C(O)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルケニレン)-アリール-C(O)-OH、-(C2-C6アルキニレン)-アリール-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルキニレン)-アリール-C(O)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルキニレン)-アリール-C(O)-OH、-(C0-C6アルキレン)-S(O)2-OH、-(C2-C6アルケニレン)-S(O)2-OH、-(C2-C6アルキニレン)-S(O)2-OH、-(C2-C6アルケニレン)-アリール-S(O)2-OH、-(C2-C6アルキニレン)-アリール-S(O)2-OH、-(C0-C6アルキレン)-アリール、-(C0-C6アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0-C6アルキレン)-ヘテロサイクリル、および-(C0-C6アルキレン)-カルボサイクリルから選択され、その際、-(C0-C6アルキレン)-アリール、-(C0-C6アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0-C6アルキレン)-ヘテロサイクリル、または-(C0-C6アルキレン)-カルボサイクリルのいずれかのC0-C6アルキレン部分における最大3つのメチレン単位は、場合により、独立して-S-、-O-、-NH-、または-N(C1-C4アルキル)-で置き換えられていてもよく;R2のいずれかのアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、またはカルボサイクリル部分は、場合により、独立してハロ、オキソ、-CN、-OH、C1-C4アルキル、-O-(C1-C4アルキル)、-(C0-C6アルキレン)-N(R5)(R6)、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-N(R5)(R6)、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-OH、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-O-(C1-C4アルキル)、-(C2-C6アルケニレン)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-OH、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-O-(C1-C4アルキル)、-(C2-C6アルキニレン)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-OH、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-O-(C1-C4アルキル)、-(C0-C6アルキレン)-S(O)2-OH、-(C2-C6アルケニレン)-S(O)2-OH、-(C2-C6アルキニレン)-S(O)2-OH、および-(C0-C6アルキレン)-アリール-S(O)2-OHから選択される最大4つの置換基で置換されていてもよく;
R3は、環A中の炭素-環原子に結合した置換基であり、水素、ハロゲン、-CN、-OH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-(C0-C6アルキレン)-N(R5)(R6)、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-N(R5)(R6)、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-OH、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-O-(C1-C4アルキル)、-(C2-C6アルケニレン)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-OH、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-O-(C1-C4アルキル)、-(C2-C6アルキニレン)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-OH、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-O-(C1-C4アルキル)、-(C0-C6アルキレン)-アリール-N(R5)(R6)、-(C0-C6アルキレン)-アリール-C(O)-アリール-N(R5)(R6)、-(C0-C6アルキレン)-アリール-C(O)-OH、-(C2-C6アルケニレン)-アリール-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルケニレン)-アリール-C(O)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルケニレン)-アリール-C(O)-OH、-(C2-C6アルキニレン)-アリール-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルキニレン)-アリール-C(O)-N(R5)(R6)、および-(C2-C6アルキニレン)-アリール-C(O)-OHから選択され;
R4は、水素、-OH、C1-C4アルキル、N(R5)(R6)、およびフェニル(場合によりハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい)から選択され;R3およびR4が、隣接する環原子に結合している場合、R3とR4は場合により一緒になって環Aに縮合した炭素環、アリール、複素環またはヘテロアリールを形成していてもよく、その際、炭素環、アリール、複素環またはヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロ、オキソ、-CN、-OH、C1-C4アルキル、-O-(C1-C4アルキル)、-(C0-C6アルキレン)-N(R5)(R6)、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-N(R5)(R6)、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-OH、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-O-(C1-C4アルキル)、-(C2-C6アルケニレン)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-OH、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-O-(C1-C4アルキル)、-(C2-C6アルキニレン)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-OH、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-O-(C1-C4アルキル)、-(C0-C6アルキレン)-S(O)2-OH、-(C2-C6アルケニレン)-S(O)2-OH、-(C2-C6アルキニレン)-S(O)2-OH、および-(C0-C6アルキレン)-アリールから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、その際、置換基のアリール部分は、場合により、独立して-S(O)2-OHおよび-N(R5)(R6)から選択される1または2つの置換基で置換されていてもよく;
各R5は、独立して、水素、-C(O)-(C1-C4アルキル)、および-C1-C4アルキルから選択され;
各R6は、独立して、水素、-C1-C4アルキル、-(C0-C4アルキレン)-カルボサイクル、-(C0-C4アルキレン)-アリール、-(C0-C4アルキレン)-ヘテロサイクル、および-(C0-C4アルキレン)-ヘテロアリールから選択され、その際、R6のカルボサイクリル、アリール、ヘテロアリール、または-ヘテロサイクリル部分は、独立してハロゲン、-CN、-OH、-COOH、-CONH2、およびC1-C3アルキルから選択される最大4つの置換基でさらに置換されていてもよく;あるいはR5とR6は一緒に、場合によりハロゲン、オキソ、-NH2、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)2、-CN、-OH、-COOH、-CONH2、およびC1-C3アルキルから選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環またはヘテロ芳香環を形成している;
ただし、化合物は2より多い-S(O)2-OH部分構造を含まない]。
[式中:
環Aは、6員アリール、または1~3個の窒素ヘテロ原子を含む6員ヘテロアリールであり;
R1は、-(C0-C6アルキレン)-S(O)2-OH、-(C2-C6アルケニレン)-S(O)2-OH、および-(C2-C6アルキニレン)-S(O)2-OHから選択され;
R2は、水素、-(C0-C6アルキレン)-N(R5)(R6)、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-N(R5)(R6)、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-OH、-(C2-C6アルケニレン)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-OH、-(C2-C6アルキニレン)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-OH、-(C0-C6アルキレン)-アリール-N(R5)(R6)、-(C0-C6アルキレン)-アリール-C(O)-アリール-N(R5)(R6)、-(C0-C6アルキレン)-アリール-C(O)-OH、-(C2-C6アルケニレン)-アリール-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルケニレン)-アリール-C(O)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルケニレン)-アリール-C(O)-OH、-(C2-C6アルキニレン)-アリール-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルキニレン)-アリール-C(O)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルキニレン)-アリール-C(O)-OH、-(C0-C6アルキレン)-S(O)2-OH、-(C2-C6アルケニレン)-S(O)2-OH、-(C2-C6アルキニレン)-S(O)2-OH、-(C0-C6アルキレン)-アリール-S(O)2-OH、-(C2-C6アルケニレン)-アリール-S(O)2-OH、および-(C2-C6アルキニレン)-アリール-S(O)2-OHから選択され;
R3は、環A中の炭素-環原子に結合した置換基であり、水素、ハロゲン、-CN、-OH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-(C0-C6アルキレン)-N(R5)(R6)、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-N(R5)(R6)、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-OH、-(C2-C6アルケニレン)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-OH、-(C2-C6アルキニレン)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-OH、-(C0-C6アルキレン)-アリール-N(R5)(R6)、-(C0-C6アルキレン)-アリール-C(O)-アリール-N(R5)(R6)、-(C0-C6アルキレン)-アリール-C(O)-OH、-(C2-C6アルケニレン)-アリール-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルケニレン)-アリール-C(O)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルケニレン)-アリール-C(O)-OH、-(C2-C6アルキニレン)-アリール-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルキニレン)-アリール-C(O)-N(R5)(R6)、および-(C2-C6アルキニレン)-アリール-C(O)-OHから選択され;
R4は、水素であり、R3が水素またはC1-C3アルキルである場合、R4はC1-C3アルキル、およびフェニル(場合によりハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい)からさらに選択され;R3およびR4が、隣接する環原子に結合している場合、R3とR4は場合により一緒になって環Aに縮合した炭素環、アリール、複素環またはヘテロアリールを形成していてもよく、その際、炭素環、アリール、複素環またはヘテロアリールは、場合により、独立してハロ、-CN、-OH、-(C0-C6アルキレン)-N(R5)(R6)、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-N(R5)(R6)、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-OH、-(C2-C6アルケニレン)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-OH、-(C2-C6アルキニレン)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-N(R5)(R6)、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-OH、-(C0-C6アルキレン)-S(O)2-OH、-(C2-C6アルケニレン)-S(O)2-OH、-(C2-C6アルキニレン)-S(O)2-OH、および-(C0-C6アルキレン)-アリール-S(O)2-OHから選択される1または2つの置換基で置換されていてもよく;
各R5は、独立して水素、-C(O)-(C1-C4アルキル)、および-C1-C4アルキルから選択され;
各R6は、独立して水素、-C1-C4アルキル、-(C0-C4アルキレン)-カルボサイクル、-(C0-C4アルキレン)-アリール、-(C0-C4アルキレン)-ヘテロサイクル、-(C0-C4アルキレン)-ヘテロアリールから選択され、その際、R6のカルボサイクリル,アリール,ヘテロアリール、または-ヘテロサイクリル部分は、独立してハロゲン、-CN、-OH、-COOH、-CONH2、およびC1-C3アルキルから選択される最大4つの置換基でさらに置換されていてもよく;あるいはR5とR6は一緒に、場合により、ハロゲン、-CN、-OH、-COOH、-CONH2、およびC1-C3アルキルから選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環またはヘテロ芳香環を形成している;
ただし、化合物は2より多い-S(O)2-OH部分構造を含まない]。
[式中:
R11は、-(C0-C4アルキレン)-SO3 -であり;
R12は、水素、-(C0-C4アルキレン)-アリール、-(C0-C4アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0-C4アルキレン)-カルボサイクリル、および-(C0-C4アルキレン)-ヘテロサイクリルから選択され;
R13は、水素、C1-C6アルキル、(C0-C6アルキレン)-NH2、および(C0-C6アルキレン)-C(O)-NH2から選択され;
R14は、C1-C4アルキルである]。
[式中:
環Cは、R3とR4が一緒になることにより形成された環であり、その際、環Cは場合により第四級窒素のほかに1~2個の環窒素原子を含んでいてもよく;
環Dは、R3とR4が一緒になることにより形成された環であり、その際、環Dは場合により第四級窒素のほかにS、OおよびNから選択される1~2個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく;
R11は、-(C0-C4アルキレン)-SO3 -であり;
R12は、水素、-(C0-C4アルキレン)-アリール、-(C0-C4アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0-C4アルキレン)-カルボサイクリル、および-(C0-C4アルキレン)-ヘテロサイクリルから選択され;
R15は、C1-C4アルキルである]。
環Aは、ピリジンおよびピリミジンから選択され;
R1は、-(C0-C4アルキレン)-S(O)2-OH、-(C2-C4アルケニレン)-S(O)2-OH、および-(C2-C4アルキニレン)-S(O)2-OHから選択され;
R2は、-(C0-C6アルキレン)-NH2、-(C2-C4アルケニレン)-NH2、および-(C2-C4アルキニレン)-NH2から選択され;
R3は、水素およびC1-C6アルキルから選択され;
R4は、水素である。
[式中:
環Bは、1~3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロ芳香環であり、その際:
第1ヘテロ原子はN、またはSもしくはS(O)2であり;
第2ヘテロ原子が存在すれば、それはNまたはOであり、その際、第1ヘテロ原子がSまたはS(O)2である場合には第2ヘテロ原子はNであり;
第3ヘテロ原子が存在すれば、それはNである;
R7は、-(C0-C6アルキレン)-S(O)2-OH、-(C2-C6アルケニレン)-S(O)2-OH、および-(C2-C6アルキニレン)-S(O)2-OHから選択され;
R8は、水素、-C1-C4アルキル、-O-C1-C4アルキル、-(C0-C6アルキレン)-N(R 11 )(R 12 )、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-N(R 11 )(R 12 )、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-OH、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-O-(C1-C4アルキル)-、-(C2-C6アルケニレン)-N(R 11 )(R 12 )、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-N(R 11 )(R 12 )、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-OH、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-O-(C1-C4アルキル)、-(C2-C6アルキニレン)-N(R 11 )(R 12 )、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-N(R 11 )(R 12 )、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-OH、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-O-(C1-C4アルキル)、-(C2-C6アルケニレン)-アリール-N(R 11 )(R 12 )、-(C2-C6アルケニレン)-アリール-C(O)-N(R 11 )(R 12 )、-(C2-C6アルケニレン)-アリール-C(O)-OH、-(C2-C6アルキニレン)-アリール-N(R 11 )(R 12 )、-(C2-C6アルキニレン)-アリール-C(O)-N(R 11 )(R 12 )、-(C2-C6アルキニレン)-アリール-C(O)-OH、-(C0-C6アルキレン)-S(O)2-OH、-(C2-C6アルケニレン)-S(O)2-OH、-(C2-C6アルキニレン)-S(O)2-OH、-(C2-C6アルケニレン)-アリール-S(O)2-OH、-(C2-C6アルキニレン)-アリール-S(O)2-OH、-(C0-C6アルキレン)-アリール、-(C0-C6アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0-C6アルキレン)-ヘテロサイクリル、および-(C0-C6アルキレン)-カルボサイクリルから選択され、その際、-(C0-C6アルキレン)-アリール、-(C0-C6アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0-C6アルキレン)-ヘテロサイクリル、または-(C0-C6アルキレン)-カルボサイクリルのいずれかのC0-C6アルキレン部分中の最大3つのメチレン単位は、場合により、独立して-S-、-O-、-NH-または-N(C1-C4アルキル)-で置き換えられていてもよく;R2のいずれかのアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、またはカルボサイクリル部分は、場合により、独立してハロ、オキソ、-CN、-OH、C1-C4アルキル、-O-(C1-C4アルキル)、-(C0-C6アルキレン)-N(R 11 )(R 12 )、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-N(R 11 )(R 12 )、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-OH、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-O-(C1-C4アルキル)、-(C2-C6アルケニレン)-N(R 11 )(R 12 )、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-N(R 11 )(R 12 )、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-OH、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-O-(C1-C4アルキル)、-(C2-C6アルキニレン)-N(R 11 )(R 12 )、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-N(R 11 )(R 12 )、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-OH、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-O-(C1-C4アルキル)、-(C0-C6アルキレン)-S(O)2-OH、-(C2-C6アルケニレン)-S(O)2-OH、-(C2-C6アルキニレン)-S(O)2-OH、および-(C0-C6アルキレン)-アリール-S(O)2-OHから選択される最大4つの置換基で置換されていてもよく;
R9は、環B中の炭素-環原子に結合した置換基であり、水素、ハロゲン、-CN、-OH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-(C0-C6アルキレン)-N(R 11 )(R 12 )、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-N(R 11 )(R 12 )、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-OH、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-O-(C1-C4アルキル)、-(C2-C6アルケニレン)-N(R 11 )(R 12 )、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-N(R 11 )(R 12 )、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-OH、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-O-(C1-C4アルキル)、-(C2-C6アルキニレン)-N(R 11 )(R 12 )、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-N(R 11 )(R 12 )、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-OH、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-O-(C1-C4アルキル)、-(C0-C6アルキレン)-アリール-N(R 11 )(R 12 )、-(C0-C6アルキレン)-アリール-C(O)-アリール-N(R 11 )(R 12 )、-(C0-C6アルキレン)-アリール-C(O)-OH、-(C2-C6アルケニレン)-アリール-N(R 11 )(R 12 )、-(C2-C6アルケニレン)-アリール-C(O)-N(R 11 )(R 12 )、-(C2-C6アルケニレン)-アリール-C(O)-OH、-(C2-C6アルキニレン)-アリール-N(R 11 )(R 12 )、-(C2-C6アルキニレン)-アリール-C(O)-N(R 11 )(R 12 )、および-(C2-C6アルキニレン)-アリール-C(O)-OHから選択され;
R10は、水素、-OH、C1-C4アルキル、N(R 11 )(R 12 )、およびフェニル(場合によりハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい)から選択され;R9およびR10が、隣接する環原子に結合している場合、R9とR10は場合により一緒になって環Aに縮合した炭素環、アリール、複素環またはヘテロアリールを形成していてもよく、その際、炭素環、アリール、複素環またはヘテロアリールは、独立してハロ、オキソ、-CN、-OH、C1-C4アルキル、-O-(C1-C4アルキル)、-(C0-C6アルキレン)-N(R11)(R12)、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-N(R11)(R12)、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-OH、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-O-(C1-C4アルキル)、-(C2-C6アルケニレン)-N(R11)(R12)、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-N(R 11 )(R 12 )、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-OH、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-O-(C1-C4アルキル)、-(C2-C6アルキニレン)-N(R 11 )(R 12 )、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-N(R 11 )(R 12 )、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-OH、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-O-(C1-C4アルキル)、-(C0-C6アルキレン)-S(O)2-OH、-(C2-C6アルケニレン)-S(O)2-OH、-(C2-C6アルキニレン)-S(O)2-OH、および-(C0-C6アルキレン)-アリールから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、その際、置換基のアリール部分は、場合により、独立して-S(O)2-OHおよび-N(R 11 )(R 12 )から選択される1または2つの置換基で置換されていてもよく;
各R11は、独立して水素、-C(O)-(C1-C4アルキル)および-C1-C4アルキルから選択され;
各R12は、独立して水素、-C1-C4アルキル、-(C0-C4アルキレン)-カルボサイクル、-(C0-C4アルキレン)-アリール、-(C0-C4アルキレン)-ヘテロサイクル、および-(C0-C4アルキレン)-ヘテロアリールから選択され、その際、R12のカルボサイクリル、アリール、ヘテロアリール、または-ヘテロサイクリル部分は、独立してハロゲン、-CN、-OH、-COOH、-CONH2、およびC1-C3アルキルから選択される最大4つの置換基でさらに置換されていてもよく;あるいはR11とR12は一緒に、ハロゲン、オキソ、-NH2、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)2、-CN、-OH、-COOH、-CONH2、およびC1-C3アルキルから選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環またはヘテロ芳香環を形成している;
ただし、化合物は2より多い-S(O)2-OH部分構造を含まない]。
[式中:
環Bは、1~3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロ芳香環であり、その際:
第1ヘテロ原子はN、またはSもしくはS(O)2であり;
第2ヘテロ原子が存在すれば、それはNまたはOであり、その際、第1ヘテロ原子がSまたはS(O)2である場合には第2ヘテロ原子はNであり;
第3ヘテロ原子が存在すれば、それはNである;
R7は、-(C0-C6アルキレン)-S(O)2-OH、-(C2-C6アルケニレン)-S(O)2-OH、および-(C2-C6アルキニレン)-S(O)2-OHから選択され;
R8は、-(C0-C6アルキレン)-N(R11)(R12)、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-N(R11)(R12)、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-OH、-(C2-C6アルケニレン)-N(R11)(R12)、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-N(R11)(R12)、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-OH、-(C2-C6アルキニレン)-N(R11)(R12)、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-N(R11)(R12)、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-OH、-(C0-C6アルキレン)-アリール-N(R11)(R12)、-(C0-C6アルキレン)-アリール-C(O)-アリール-N(R11)(R12)、-(C0-C6アルキレン)-アリール-C(O)-OH、-(C2-C6アルケニレン)-アリール-N(R11)(R12)、-(C2-C6アルケニレン)-アリール-C(O)-N(R11)(R12)、-(C2-C6アルケニレン)-アリール-C(O)-OH、-(C2-C6アルキニレン)-アリール-N(R11)(R12)、-(C2-C6アルキニレン)-アリール-C(O)-N(R11)(R12)、-(C2-C6アルキニレン)-アリール-C(O)-OH、-(C0-C6アルキレン)-S(O)2-OH、-(C2-C6アルケニレン)-S(O)2-OH、-(C2-C6アルキニレン)-S(O)2-OH、-(C0-C6アルキレン)-アリール-S(O)2-OH、-(C2-C6アルケニレン)-アリール-S(O)2-OH、および-(C2-C6アルキニレン)-アリール-S(O)2-OHから選択され;
R9は、環B中の炭素-環原子に結合した置換基であり、水素、ハロゲン、-CN、-OH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-(C0-C6アルキレン)-N(R11)(R12)、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-N(R11)(R12)、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-OH、-(C2-C6アルケニレン)-N(R11)(R12)、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-N(R11)(R12)、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-OH、-(C2-C6アルキニレン)-N(R11)(R12)、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-N(R11)(R12)、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-OH、-(C0-C6アルキレン)-アリール-N(R11)(R12)、-(C0-C6アルキレン)-アリール-C(O)-アリール-N(R11)(R12)、-(C0-C6アルキレン)-アリール-C(O)-OH、-(C2-C6アルケニレン)-アリール-N(R11)(R12)、-(C2-C6アルケニレン)-アリール-C(O)-N(R11)(R12)、-(C2-C6アルケニレン)-アリール-C(O)-OH、-(C2-C6アルキニレン)-アリール-N(R11)(R12)、-(C2-C6アルキニレン)-アリール-C(O)-N(R11)(R12)、および-(C2-C6アルキニレン)-アリール-C(O)-OHから選択され;
R10は、水素であり、R9が水素またはC1-C3アルキルである場合、R10はC1-C3アルキル、およびフェニル(場合によりハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい)からさらに選択され;R9およびR10が、隣接する環原子に結合している場合、R9とR10は場合により一緒になって、環Aに縮合した炭素環、アリール、複素環またはヘテロアリールを形成していてもよく、その際、炭素環、アリール、複素環またはヘテロアリールは、場合により、独立してハロ、-CN、-OH、-(C0-C6アルキレン)-N(R11)(R12)、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-N(R11)(R12)、-(C0-C6アルキレン)-C(O)-OH、-(C2-C6アルケニレン)-N(R11)(R12)、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-N(R11)(R12)、-(C2-C6アルケニレン)-C(O)-OH、-(C2-C6アルキニレン)-N(R11)(R12)、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-N(R11)(R12)、-(C2-C6アルキニレン)-C(O)-OH、-(C0-C6アルキレン)-S(O)2-OH、-(C2-C6アルケニレン)-S(O)2-OH、-(C2-C6アルキニレン)-S(O)2-OH、および-(C0-C6アルキレン)-アリール-S(O)2-OHから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
各R11は、独立して水素、-C(O)-(C1-C4アルキル)、および-C1-C4アルキルから選択され;
各R12は、独立して水素、-C1-C4アルキル、-(C0-C4アルキレン)-カルボサイクル、-(C0-C4アルキレン)-アリール、-(C0-C4アルキレン)-ヘテロサイクル、-(C0-C4アルキレン)-ヘテロアリールから選択され、R12のカルボサイクリル,アリール,ヘテロアリール、またはヘテロサイクリル部分は、独立してハロゲン、-CN、-OH、-COOH、-CONH2、およびC1-C3アルキルから選択される最大4つの置換基でさらに置換されていてもよく;あるいはR11とR12は一緒に、場合により、ハロゲン、-CN、-OH、-COOH、-CONH2、およびC1-C3アルキルから選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環またはヘテロ芳香環を形成している;
ただし、化合物は2より多い-S(O)2-OH部分構造を含まない]。
を投与する工程を含む、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置する方法を本明細書に提示し、その際、R9およびR10は環Bと一緒になって二環式の第四級窒素を含む環系を形成し、残りの可変基は構造式IIまたはIIaについて前記に述べたものである。第17態様のある側面において、第四級窒素は二環式環系の環B部分中の環原子であり、残りの可変基は構造式IIまたはIIaについて前記に述べたものである。第17態様のある側面において、第四級窒素は二環式環系の橋頭原子であり、残りの可変基は構造式IIまたはIIaについて前記に述べたものである。第17態様のある側面において、第四級窒素は二環式環系の、R9とR10が一緒になることにより形成された部分中の環原子であり、残りの可変基は構造式IIまたはIIaについて前記に述べたものである。第17態様のある側面において、第四級窒素は置換可能である場合にはR10で置換され、残りの可変基は構造式IIまたはIIaについて前記に述べたものである。第17態様のより特定の側面において、第四級窒素は置換可能である場合にはC1-C4アルキルで置換され、残りの可変基は構造式IIまたはIIaについて前記に述べたものである。第17態様のよりさらなる特定の側面において、構造式IIの化合物は式:
[式中:
環Cは、R9とR10が一緒になることにより形成された環であり、その際、環Cは場合により、第四級窒素のほかに1~2個の環窒素原子を含んでいてもよく;
R11は、-(C0-C4アルキレン)-SO3 -であり;
R12は、水素、-(C0-C4アルキレン)-アリール、-(C0-C4アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0-C4アルキレン)-カルボサイクリル、および-(C0-C4アルキレン)-ヘテロサイクリルから選択され;
R15は、C1-C4アルキルである]。
を投与する工程を含む、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置する方法を本明細書に提示し、その際、R7は-SO2-OHであり;R8は-NH2であり;残りの可変基は構造式IIまたはIIaについて前記に述べたものである。第18態様のある側面において、R9およびR10は両方とも水素であり、残りの可変基は構造式IIまたはIIaについて前記に述べたものである。
を投与する工程を含む、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置する方法を本明細書に提示し、その際、R7は-SO2-OHであり;環Bは水素に結合した環窒素を含み;残りの可変基は構造式IIまたはIIaについて前記に述べたものである。そのような化合物の例は
[0052] 第20態様において、処置を必要とする対象に構造式IIまたはIIaの化合
を投与する工程を含む、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置する方法を本明細書に提示し、その際、R7は-SO3 -であり;R9およびR10は環Bと一緒になって二環式の第四級窒素を含む環系を形成し;残りの可変基は構造式IIまたはIIaについて前記に述べたものである。第20態様のある側面において、R9とR10により形成された環は最大2つのC1-C4アルキル基で置換されている。
[式中:
環Dは、フェニル、ピリジル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、またはチオフェニルであり;
qは、2、3、または4であり;
R16は、(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキルCOORa、(C1-C4)アルキルSO3H、-O(C1-C4)アルキル、-SO3H、-NRaRb、-ORa、-COORa、-COONRaRb、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、フェニル、およびジヒドロピラゾリルから選択され、それらのモルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、およびフェニルはそれぞれ、場合により、-NRcRd、SO3H、(C1-C4)アルキル、および-COORcから選択される1~3つの基で置換されていてもよく、そのジヒドロピラゾリルは場合により、オキソ、-NRcRd、SO3H、(C1-C4)アルキル、および-COORcから選択される1~3つの基で置換されていてもよく;
RaおよびRbは、それぞれ独立して水素、(C1-C4)アルキル、またはフェニルであり、そのフェニルは場合により1または2つの-NRcRd基で置換されていてもよく;
RcおよびRdは、それぞれ独立して水素または(C1-C4)アルキルである]。
[式中:
環Eは、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ナフタレニル、ジヒドロベンゾオキサジニル-2-オン、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリミジニル-4-イウム、またはベンゾオキサゾリルであり;
tは、2、3、または4であり;
R17は、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、-SO3H、-(C1-C4)アルキルSO3H、-NRaRb、およびフェニルから選択され、そのフェニルは場合により(C1-C4)アルキルまたは-NRaRbで置換されていてもよく;
RaおよびRbは、それぞれ独立して水素または(C1-C4)アルキルである]。
[0058] 一側面において、本開示は、アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置するための、1以上の本明細書に記載する化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用を提供する。アミロイド凝集体を特徴とする疾患を処置する医薬の製造のための、1以上の本明細書に記載する化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用も提供する。
[0061] 本開示の組成物中に使用できる医薬的に許容できるキャリヤーには下記のものが含まれるがそれらに限定されない:イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、血清タンパク質、たとえばヒト血清アルブミン、緩衝物質、たとえばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩類または電解質、たとえば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質(たとえば、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース・1水和物、ラウリル硫酸ナトリウム、およびクロスカルメロースナトリウム)、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂。
[0064] 本明細書に記載する化合物は市販されており、および/または以下に記載する一般法に従って製造できる。
[0066] ヘテロ芳香族チオール、たとえば4-アミノ-5-アリール-3-チオール-4H-1,2,4-トリアゾールは、適宜なチオール出発物質から酢酸水溶液中の30% H2O2を用いて、たとえば室温で酸化することができる。限定ではない代表例について下記のスキーム1を参照;それを関連の出発物質および生成物に全般的に適用できる。
[0069] アミノ複素環、たとえばアミノチアゾールは、アミノ複素環に少量の冷却した(たとえば、摂氏-5度(C))クロロスルホン酸を、撹拌しながら、たとえば30分以内で徐々に添加することによりスルホン化することができる。塩化水素の発生が観察された後、次いで反応混合物を室温で1時間撹拌することができる。反応物を砕いた氷に徐々に注ぎ、温度をたとえば10℃より低く維持しながら冷却したNaOH溶液により中和することができる。沈殿を濾過し、たとえばエタノールおよび水で洗浄することができる。限定ではない代表例について下記のスキーム2を参照;それを関連の出発物質および生成物に全般的に適用できる。
[0072] 下記の方法を用いてベンジルチオ基を酸化してスルホン酸に変換することができる。50%酢酸水溶液中のベンジルチオ化合物の懸濁液を塩素により30分間、たとえば5℃で酸化することができる。HClで酸性化することにより生成物を単離できる。限定ではない代表例について下記のスキーム3を参照;それを関連の出発物質および生成物に全般的に適用できる。
[0075] 対応する2-(アルキル)アミノ-5-ハロ-3-ピリジンスルホニルクロリドまたはスルホンアミドを、水溶液中のHClで、化合物を完全に溶解するために必要であればアセトニトリルを添加して、酸加水分解することができる。反応を室温で一夜、完了するまで実施することができる。限定ではない代表例について下記のスキーム4を参照;それを関連の出発物質および生成物に全般的に適用できる。
[0078] ピリジン誘導体の直接スルホニル化は、エタノール溶液中で、濃硫酸および金属アルミニウムを用いて210℃の温度で5時間、実施することができる。
[0082] ピリジン環の置換パターンに基づいて、スルホニル化を4位に指向させることができる。指向性スルホニル化は発煙硫酸中、160℃で20時間、実施することができる。2-スルホニル化、たとえばアルキルピリジン-2-スルホン酸は、アルキル-2-クロロピリジンを用意し、それを水に溶解し、亜硫酸ナトリウムNa2SO3と190℃で20時間、2MPaの圧力下に反応させることにより製造できる。得られたスルホン酸ナトリウムを酸仕上げ処理により対応するスルホン酸に変換できる。
[0084] ピリミジン誘導体を室温で徐々にモノクロロ硫酸に溶解し、次いで150℃で8時間撹拌することができる。反応混合物を冷却し、ピリジン誘導化合物について前記に述べたと同様に仕上げ処理する。対応するスルホニルクロリドを次いで水中で加水分解して、対応するスルホン酸にすることができる。限定ではない代表例について下記のスキーム6を参照;それを関連の出発物質および生成物に全般的に適用できる。
[0087] 対応するハロ化合物を対応するアミンのアルコール溶液と反応させることができる。限定ではない代表例について下記のスキーム7を参照;それを関連の出発物質および生成物に全般的に適用できる。
[0089] 本明細書に記載する5員、6員、およびアリール-縮合ヘテロ芳香族化合物についてパラジウム触媒によるアミノ化を実施することができる。そのような方法は当業者に周知であり、Pd(0)種、またはその場でPd(II)および配位子から塩基(たとえば、LHMDS)の存在下に形成されたPd(0)を用いて、アミンを芳香族ハライド、トリフレートなど(Xにより表示)と反応させて対応するアミンを形成することが含まれるが、それに限定されない。プレ触媒(precatalyst)を添加することもできる。代表的スキームを下記にスキーム8として示す。
[0091] パラジウム種は当技術分野で知られており、たとえばパラジウム(II)触媒(たとえば、ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)クロリド、酢酸パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、テトラキス(アセトニトリル)パラジウム(II)テトラフルオロボレート、[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]ジクロロパラジウム(II)、ビス(トリエチルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)アセテート、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、ビス[トリ(o-トリル)ホスフィン]パラジウム(II)クロリド、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)、trans-ベンジル(クロロ)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)など、または市販のパラジウム(0)触媒(たとえば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0)、ビス[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(0)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などが含まれる。
[0094] 本明細書に記載する方法に用いた化合物がβ-アミロイドに結合できる程度を判定する分子モデリングは、シュレーディンガースイート(Schroedinger Suite, 2015-3; Schroedinger, LLC: New York, NY, 2015)を用いて実施することができる。分子動力学シミュレーションは、Desmond Bowers, K. J. et al. Scalable Algorithms for Molecular Dynamics Simulations on Commodity Clusters. SC Conference, Proceedings of the ACMIEEE, IEEE 43-56 (2006)に記載されたアルゴリズムを用いて行なうことができる。これらのシミュレーションはGeForce GTX Titan Black GPUカードで行なうことができる。OPLS 3.0力場(Shivakumar, D., Harder, E., Damm, W., Friesner, R. A. & Sherman, W. Improving the Prediction of Absolute Solvation Free Energies Using the Next Generation OPLS Force Field. J. Chem. Theory Comput. 8, 2553-2558 (2012))を用いて、本明細書中で用いる化合物とβ-アミロイドとのすべての相互作用をモデリングすることができ、水についてのSPCモデルを使用できる。PDBからの1IYT Aβ42 NMR構造をMDシミュレーションのための出発点として使用できる。この構造は主にアルファヘリックス状であり、無極性環境におけるペプチドに代表的である。シュレーディンガーシステムセットアップツールを用いて、20Åの水ボックスまたは水中1%の化合物の混合溶媒ボックスをペプチドの周囲に付加することができる。次いでイオンを添加してシステム全体の電荷を中和することができる。シミュレーションを平衡化し、周期的境界条件を伴なうNPT(constant pressure and temperature)(定圧および定温)条件下で操作した。能勢-フーバー・サーモスタット(Nose-Hoover Thermostat)およびマルチナ-トビアス-クライン圧力調整器(Martina-Tobias-Klein barostat)を用いて温度および圧力をそれぞれ制御することができる。シミュレーションをそれぞれ100ナノ秒間、3回反復して行なうことができ、結果を分析のためにコンパイルした。ProDy(Bakan, A., Meireles, L. M. & Bahar, I. ProDy: protein dynamics inferred from theory and experiments. Bioinformatics (Oxford, England) 27, 1575-1577 (2011))を用いて主成分分析を実施し、慣用されるpythonスクリプト(python script)を用いてプロットすることができる。
[0095] イオンモビリティ質量分析は、本発明に用いる化合物とベータ-アミロイド、すなわちアミロイドベータ(1-42)(またはAβ42)、アミロイドベータ(1-40)、およびpGlu-アミロイドとの相互作用をアッセイするために使用できる。
[0098] 1mgのBioLegendからの組換えヒトβ-アミロイドペプチド(1-42)(99%の純度,カタログ:843801)を200μLのFisher Optima LC/MSグレードの水(カタログ:W6-1)中に再構成し、2分間、激しくボルテックス撹拌してペプチドを溶解して、5mg/mLの溶液を調製することができる。次いで試料をインキュベート前に22pmol/μLの最終濃度に希釈することができる。試料混合物を次いで室温でそれぞれ0、4および24時間インキュベートすることができる。インキュベートした試料の入手が完了した時点で、ペプチドについてドリフト時間を可視化するためのDriftScover v2.7を備えたWaters MassLynx v2.4スイートを用いて生データを分析することができる。
[0099] IMS MSを用いるAβ42種の特性分析は、ペプチドをH2O中22pmol/μLで直接注入することにより実施できる。ペプチドをH2O中に調製して、イオン移動度データ取得のためにペプチドの自然状態コンホメーションを維持することができる。イオン移動度データ取得を実施して、自然状態モノマーおよびインキュベーションに際して形成された可能性のあるいずれかのオリゴマーのコンホメーション変化を検出および解明することができる。
[00100] 本明細書に記載する方法に用いた化合物の活性は、β-アミロイドへのそれらの化合物の結合を測定することによりアッセイできる。データ取得は、進行波イオン移動度付きWaters Synapt G2-S四重極飛行時間型質量分析計(Q-TOF MS)(Waters Corp. 34 Maple Street Milford, MA 01757)を用いて実施することができる。存在量がより少ないオリゴマーの検出を可能にするシステム感度モードを用いてデータを取得することができる。そのペプチドは体温(37℃)では溶解度がより低いため、試料を室温で注入することができる。
[00105] ヒトアミロイド前駆体タンパク質(human amyloid precursor protein)(hAPP)を発現しているトランスジェニックマウスTgCRND8は、アルツハイマー病に類似する病態を発症する。特に、8~9週齢のこれらの動物の血漿および脳における高レベルのAβ40およびAβ42、続いてAD患者にみられる老人斑に類似するアミロイド斑の早期蓄積が記載されている。これらの動物は、変性性変化の出現と並行して進行性認知欠損をも呈する。参照:たとえば(Chishti, et al., J. Biol. Chem. 276, 21562-70 (2001)。
Claims (8)
- 化合物が、医薬的に許容できるキャリヤーをさらに含む医薬的に許容できる組成物中に配合されている、請求項1~7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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