DE69635271T2 - Verfahren zu behandlung von amyloidosis - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Amyloidose betrifft einen pathologischen Zustand, der durch das Vorliegen von Amyloid gekennzeichnet ist. Amyloid ist ein generischer Begriff, der eine Gruppe diverser, aber spezifischer extrazellulärer Proteinablagerungen betrifft, die in einer Anzahl unterschiedlicher Krankheiten angetroffen und vorgefunden werden. Obwohl vielfältig in deren Auftreten und Erscheinungsform, weisen alle Amyloid-Ablagerungen gemeinsame morphologische Eigenschaften auf, werden mit spezifischen Farbstoffen (z.B. mit Kongo-Rot) gefärbt und zeigen und ergeben eine charakteristische rotgrüne Doppelbrechung in polarisiertem Licht nach der Färbung. Sie teilen auch gemeinsame ultrastrukturelle Merkmale und gemeinsame Röntgenbeugungs- und IR-Spektren.
  • Amyloidose kann klinisch als primär, sekundär, familiär und/oder als isoliert klassifiziert werden. Primäre Amyloidose tritt de novo ohne irgendeine vorhergehende Störung auf. Sekundäre Amyloidose ist diejenige Form, die als Komplikation einer bereits früher existierenden Störung erneut auftritt. Familiäre Amyloidose ist eine genetisch vererbte Form, die in besonderen geographischen Populationen vorgefunden wird. Isolierte Formen von Amyloidose sind diejenigen, die die Neigung aufweisen, an einem einzelnen Organsystem beteiligt zu sein. Unterschiedliche Amyloide sind auch durch den Protein-Typ gekennzeichnet, der in der Ablagerung vorhanden ist. Beispielsweise sind neurodegenerative Krankheiten wie die Traberkrankheit (Skrapie), der Rinderwahnsinn (bovine spongiforme Enzephalitis = BSE), die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit und dgl. durch das Auftreten und die Anhäufung einer Protease-resistenten Form eines Prionproteins (bezeichnet als AScr oder PrP-27) im zentralen Nervensystem gekennzeichnet. Ebenso ist die Alzheimer-Krankheit, eine weitere neurodegenerative Störung, durch kongophile Angiopathie, neuritische Plaquen und neurofibrilläre Knoten gekennzeichnet, die alle die Charakteristika von Amyloiden aufweisen. In diesem Fall ist das Plaque- und Blutgefäß-Amyloid durch das β-Protein gebildet. Weitere systemische Krankheiten wie Erwachsenen-Einsetz-Diabetes, Komplikationen langfristiger Hämodialyse und Folgeerscheinungen einer lang anhaltenden Entzündung oder von Plasma-Zelldyskrasien sind durch die systemische Anhäufung von Amyloiden gekennzeichnet. In jedem dieser Fälle ist ein unterschiedliches amyloidogenes Protein an der Amyloidablagerung beteiligt.
  • Wenn diese Amyloide einmal gebildet sind, gibt es keine bekannte Therapie oder Behandlung, welche die Ablagerungen signifikant in situ wieder aufzulösen im Stande wären, was allgemein anerkannt ist.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Durch die vorliegende Erfindung werden Zusammensetzungen bereitgestellt, die zur Behandlung von Amyloidose geeignet und nützlich sind.
  • Demnach eignen sich die Zusammensetzungen der Erfindung zur Inhibierung von Amyloidose bei Störungen, in denen Amyloidablagerungen auftreten. Die Zusammensetzungen der Erfindung sind therapeutisch zur Behandlung von Amyloidose oder prophylaktisch in einem Subjekt verwendbar, das gegenüber Amyloidose anfällig ist. Die Erfindung beruht, zumindest in Teilen, auf der Inhibierung einer Wechselwirkung zwischen einem amyloidogenen Protein und einem Basalmembranbestandteil, um eine Amyloidablagerung zu inhibieren. Der Basalmembranbestandteil ist ein Glycoprotein oder Proteoglycan, vorzugsweise Heparansulfat-Proteoglycan. Eine therapeutische Verbindung, die im Verfahren der Erfindung verwendet wird, vermag mit der Bindung eines Basalmembranbestandteils an eine Ziel-Bindungsstelle eines amyloidogenen Proteins zu interferieren, um dadurch die Amyloidablagerung zu inhibieren.
  • In ganz spezifischer Weise betrifft die vorliegende Erfindung
    • (1) die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Amyloidose oder einer Krankheit, bei der Amyloidablagerung auftritt, in einem Subjekt, der dessen Bedarf, worin die genannte Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus 3-Amino-1-propansulfonsäüure und aus deren pharmazeutisch zulässigen Salzen, ausgewählt ist. Bevorzugte Ausführungsformen sind durch die folgenden Punkte gekennzeichnet:
    • (2) die Verwendung gemäß Punkt 1, worin die genannte Verbindung die Formel XXII aufweist:
      Figure 00020001
    • (3) die Verwendung gemäß Punkt 1, worin die genannte Verbindung 3-Amino-1-propansulfonsäure ist,
    • (4) die Verwendung gemäß einem der vorgehenden Punkte, worin die genannte Amyloidose oder die Krankheit, bei der eine Amyloidablagerung auftritt, mit einem Protein zusammenhängt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus β-Amyloid, Amyloid A, Amyloid k L-Kette, Amyloid λ L-Kette, Aβ2M, ATTR, isoliertem Kardio-Amyloid, AIAPP oder Amylin, atrialen natriuretischen Faktor, Procalcitonin, Gelsolin, Cystatin C, AApoA-I, AApoA-II, Fibrinogen-assoziertem Amyloid, Lysozym-assoziiertem Amyloid, AScr und aus PrP-27,
    • (5) die Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Punkte, worin die Amyloidose oder die Krankheit, bei der die Amyloidablagerung auftritt, aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Alzheimer-Krankheit, Down-Syndrom, erblicher zerebraler Blutsturz-Amyloidose [Holländisch], reaktiver [sekundärer] Amyloidose, familiärem mediterranen Fieber, familiärer amyloider Nephropathie mit Urticaria und Taubheit [Muckle-Wells-Syndrom], idiopathisch [primär], Myeloma- oder Makroglobulinämie-assoziiert, chronischer Hämodialyse, familiärer amyloider Polyneuropathie [Portugisisch, Japanisch, Schwedisch], familiärer amyloider Kardiomyopathie [Dänisch], systemischer seniler Amyloidose, Erwachsenen-Einsetz-Diabetes, Insulinomen, isolierter atrialer Amyloidose, medullärem Schilddrüsenkarzinom, familiärer Amyloidose [Finnisch], erblichem zerebralen Blutsturz mit Amyloidose [Isländisch], familiärer amyloidotischer Polyneuropathie [Iowa], beschleunigter Alterung bei Mäusen, Traberkrankheit (Skrapie), Creutzfeldt-Jacob-Krankheit, Gerstmann-Straussler-Scheinker-Syndrom und aus boviner spongiformer Enzephalitis (BSE bzw. Rinderwahn),
    • (6) die Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Punkte, worin die genannte Verbindung die Amyloidablagerung inhibiert,
    • (7) die Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Punkte, worin die genannte Verbindung Amyloidablagerungen in einem Subjekt mit einsetzender Amyloidose herabsetzt,
    • (8) die Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Punkte, worin die genannte Verbindung eine Wechselwirkung eines amyloidogenen Proteins mit einem Basalmembranbestandteil inhibiert,
    • (9) die Verwendung einer Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Punkte zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der genannten Amyloidose oder einer Krankheit, bei der Amyloidablagerung auftritt, in einem Subjekt, das dessen bedarf, worin die genannte Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus 3-Amino-1-propansulfonsäure und aus deren pharmazeutisch zulässigen Salzen,
    • (10) die Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Punkte 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung der genannten Amyloidose oder einer Krankheit, bei der Amyloidablagerung auftritt, in einem Subjekt, worin die genannte Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus 3-Amino-1-propansulfonsäure und aus deren pharmazeutisch zulässigen Salzen,
    • (11) die Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Punkte, worin das genannte Medikament zur oralen Verabreichung angewandt wird, sowie
    • (12) die Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Punkte, worin das genannte Medikament ferner ein pharmazeutisch zulässiges Vehikel bzw. ein entsprechendes Trägermittel umfasst.
  • Die therapeutischen Verbindungen der Erfindung können einem Subjekt auf einem Weg verabreicht werden, der zur Inhibierung von Amyloidablagerungen wirkungsvoll ist. Geeignete Wege der Verabreichung schließen subkutane, intravenöse und intraperitoneale Injektionen ein. Die therapeutischen Verbindungen der Erfindung haben sich bei oraler Verabreichung als wirkungsvoll erwiesen. Demzufolge wird der bevorzugte Verabreichungsweg durch eine orale Verabreichung dargestellt. Die therapeutischen Verbindungen können mit einem pharmazeutisch zulässigen und geeigneten Vehikel bzw. Trägermittel verabreicht werden.
  • Durch die Erfindung werden ferner pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Amyloidose bereitgestellt. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen schließen eine therapeutische Verbindung der Erfindung in einer zur Inhibierung von Amyloidablagerungen wirkungsvollen Menge und ein pharmazeutisch zulässiges Vehikel bzw. Trägermittel ein.
  • Kurze Beschreibung der Erfindung
  • 1 ist ein Balkendiagramm, das den Effekt von intraperitoneal verabreichtem Poly(vinylsulfonat-Natriumsalz) auf eine in vivo-AA-Amyloidablagerung in Mäusemilz veranschaulicht.
  • 2 ist ein Diagramm, das den Effekt von Poly(vinylsulfonat-Natriumsalz) auf die Bindung von Heparansulfat-Proteoglycan an β-APP in Tris-gepufferter Saline (TBS) veranschaulicht.
  • 3 ist ein Diagramm, das den Effekt von Poly(vinylsulfonat-Natriumsalz) auf die Bindung von Heparansulfat-Proteoglycan an β-APP in Phosphat-gepufferter Saline (PBS) veranschaulicht.
  • 4 ist ein Balkendiagramm, das den Effekt von oral verabreichtem Poly(vinylsulfonat-Natriumsalz) auf eine in vivo-AA-Amyloidablagerung in Mäusemilz veranschaulicht.
  • 5 ist ein Diagramm, das den Blutgehalt der Amyloidvorstufe SAA im Zeitverlauf für Lebewesen, die Poly(vinylsulfonat-Natriumsalz) erhielten (offene Kreise), und für Vergleichslebewesen (Dreiecke) darstellt.
  • 6 ist ein Diagramm, das den Effekt von oral verabreichtem Poly(vinylsulfonat-Natriumsalz) auf den Verlauf der AA-Amyloidablagerung in Mäusemilz veranschaulicht, als Amyloidablagerungen bereits vor der Behandlung der Tiere vorhanden waren. Die Dreiecke stellen die Versuchstiere und die offenen Kreise stellen die behandelten Tiere dar.
  • 7 ist ein Diagramm, das den Effekt von oral verabreichtem Poly(vinylsulfonat-Natriumsalz) auf Milz-Amyloidablagerung veranschaulicht, als der Entzündungsreiz während des Ablaufs des Versuchs beibehalten wurde. Die Dreiecke stellen die Vergleichstiere und die offenen Kreise stellen die behandelten Tiere dar.
  • 8 ist ein Diagramm, das den Effekt von oral verabreichtem Ethanmonosulfonat-Natriumsalz (EMS) auf eine in vivo-AA-Milzamyloidablagerung veranschaulicht. Die Dreiecke stellen die Vergleichstiere, die offenen Kreise stellen Tiere, die 2,5 mg/mL EMS in ihrem Trinkwasser erhielten, und die offenen Quadrate stellen Tiere dar, die 6 mg/mL EMS in ihrem Trinkwasser erhielten.
  • In den 9 bis 17 sind die chemischen Strukturen einer Verbindung zur Verwendung in der Erfindung (Verbindung XXII) und von einigen Vergleichsverbindungen dargestellt.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Amyloidose geeignet und nützlich sind. Die Erfindung beinhaltet die Verwendung einer therapeutischen Verbindung, die Amyloidablagerungen inhibiert. "Inhibierung von Amyloidablagerung" soll die Vorbeugung einer Amyloidablagerung, die Inhibierung weiterer Amyloidablagerungen in einem Subjekt mit einsetzender Amyloidose sowie die Herabsetzung von Amyloidablagerungen in einem Subjekt mit einsetzender Amyloidose umfassen. Die Inhibierung der Amyloidablagerung wird gegenüber einem unbehandelten Subjekt oder gegenüber einem behandelten Subjekt vor der Behandlung ermittelt und bestimmt. Die Amyloidablagerung wird durch Inhibierung der Wechselwirkung zwischen einem amyloidogenen Protein und einem Bestandteil der Basalmembran inhibiert. "Basalmembran" betrifft eine extrazelluläre Matrix aus Glycoproteinen und Proteoglycanen, einschließlich Laminin, Kollagen-Typ IV, Fibronektin und Heparansulfat-Proteoglycan (HSPG). In einer Ausführungsform wird die Amyloidablagerung durch Interferieren mit der Wechselwirkung zwischen einem amyloidogenen Protein und einem sulfatierten Glycosaminoglycan wie HSPG inhibiert. Sulfatierte Glycosaminoglycane sind dafür bekannt, in allen Typen von Amyloiden vorzuliegen und vorhanden zu sein (siehe A.D. Snow et al. (1987) Lab. Invest. 56:120-123), und Amyloidablagerung und HSPG-Ablagerung treten koinzident in Tier-Modellen von Amyloidose auf (siehe A.D. Snow et al. (1987) Lab. Invest. 56:666-675). In den Verfahren der Erfindung werden Moleküle, die eine ähnliche Struktur wie ein sulfatiertes Glycosaminoglycan aufweisen, dazu verwendet, eine Wechselwirkung zwischen einem amyloidogenen Protein und Basalmembranbestandteilen zu inhibieren. Insbesondere umfassen die therapeutischen Verbindungen der Erfindung eine Sulfonsäuregruppe, die an ein Trägermolekül gebunden ist. Zusätzlich zur Funktionsweise als Träger für die anionische Funktionalität vermag das Trägermolekül die Verbindung zu befähigen, die biologischen Membranen zu durchqueren und ohne übermäßigen oder vorzeitigen Metabolismus bioverteilt zu werden.
  • In einer Ausführungsform ist die therapeutische Verbindung zur Inhibierung der Wechselwirkung zwischen einem amyloidogenen Protein und einem Glycoprotein- oder Proteoglycanbestandteil einer Basalmembran befähigt, dadurch Amyloidablagerungen zu inhibieren. Die therapeutische Verbindung ist 3-Amino-1-propansulfonsäure oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist die anionische Gruppe bei physiologischem pH-Wert negativ geladen. Vorzugsweise täuscht die anionische therapeutische Verbindung die Struktur von sulfatiertem Proteoglycan vor.
  • Die Fähigkeit der therapeutischen Verbindung der Erfindung zur Inhibierung der Wechselwirkung zwischen einem amyloidogenen Protein und einem Glycoprotein- oder Proteoglycanbestandteil einer Basalmembran kann durch in vitro-Bindungsassay, wie dem im Abschnitt der Beispiele oder in US 5,164,295 von Kisilevsky et al. beschriebenen, bewertet werden. Kurz gesagt, wird eine Feststoff-Trägerunterlage wie eine Polystyrol-Mikrotiterplatte mit einem amyloidogenen Protein (z.B. mit Serumamyloid A-Protein oder β-Amyloid-Vorstufenprotein (β-APP)) überzogen, und jegliche Reste hydrophober Oberflächen werden blockiert. Die überzogene Feststoff-Trägerunterlage wird mit verschiedenen Konzentrationen eines Basalmembranbestandteils, vorzugsweise mit HSPG, entweder in der An- oder Abwesenheit einer zu testenden Verbindung inkubiert. Die Feststoff-Trägerunterlage wird gründlich gewaschen, um ungebundenes Material zu beseitigen. Die Bindung des Basalmembranbestandteils (z.B. von HSPG) an das amyloidogene Protein (z.B. an β-APP) wird dann mit einem Antikörper, der gegen den Basalmembranbestandteil gerichtet ist, der seinerseits wiederum an eine nachweisbare Substanz (z.B. an ein Enzym, wie alkalische Phosphatase) konjugiert ist, durch Nachweis der nachweisbaren Substanz gemessen. Eine Verbindung, die eine Wechselwirkung zwischen einem amyloidogenen Protein und einem Glycoprotein- oder Proteoglycan-Bestandteil einer Basalmembran inhibiert, verringert die Menge an nachgewiesener Substanz (z.B. inhibiert sie die Menge an nachgewiesener Enzymaktivität).
  • Vorzugsweise tritt gemäß der vorliegenden Erfindung die therapeutische Verbindung in Wechselwirkung mit einer Bindungsstelle für ein Basalmembran-Glycoprotein oder -Proteoglycan in einem amyloidogenen Protein und inhibiert dadurch die Bindung des amyloidogenen Proteins an den Basalmembranbestandteil. Basalmembran-Glycoproteine und -Proteoglycane schließen Laminin, Kollagen-Typ IV, Fibronektin und Heparansulfat-Proteoglycin (HSPG) ein. In einer bevorzugten Ausgestaltung inhibiert die therapeutische Verbindung die Wechselwirkung zwischen einem amyloidogenen Protein und HSPG. Konsens-Bindungsstellen-Einheiten für HSPG in amyloidogenen Proteinen sind beschrieben worden (siehe z.B. Cardin und Weintraub (1989) Arteriosclerosis 9:21-32). Beispielsweise kann eine HSPG-Konsens-Bindungseinheit die allgemeine Formel X1-X2-Y-X3 aufweisen, worin X1, X2 und X3 basische Aminosäuren (z.B. Lysin oder Arginin) und Y irgendeine Aminosäure sind. Modellierung der Geometrie dieser Stelle führte zur Bestimmung der folgenden Beabstandung zwischen basischen Aminosäureresten (Carboxylat zu Carboxylat in Å):
    X1-X2 5,3 ± 1,5 Å
    X1-X3 7,1 ± 1,5 Å
    X2-X3 7,6 ± 1,5 Å
  • Diese Werte wurden mit einer Kombination aus molekularmechanischen und halbempirischen quantenmechanischen Berechnungen ermittelt und bestimmt. Die molekularmechanischen Berechnungen wurden mit der MM2-Kraftfeld-Gleichung durchgeführt. Die halbempirischen Molekülorbitalberechnungen wurden mit der AM1-Hamilton-Gleichung durchgeführt. Der Konformationsraum der Stelle wurde mit einer Kombination aus Moleküldynamik (sowohl Hoch- als auch Niedertemperatur) und Monte Carlo-Simulationen als Proben erfasst und berechnet.
  • Die therapeutische Verbindung umfasst gemäß der Erfindung in typischer Weise ferner ein Gegenkation. Die kationischen Gruppen schließen positiv geladene Atome und Reste ein. Ist die kationische Gruppe Wasserstoff H+, wird die Verbindung als Säure betrachtet. Ist der Wasserstoff durch ein Metall oder ein Äquivalent ersetzt, ist die Verbindung ein Salz der Säure. Pharmazeutisch akzeptable Salze der therapeutischen Verbindung liegen im Umfang der Erfindung. Beispielsweise kann X+ ein pharmazeutisch akzeptables Alkalimetall, Erdalkalimetall, höherwertiges Kation (z.B. ein Aluminiumsalz), ein polykationisches Gegenion oder Ammonium sein. Ein bevorzugtes pharmazeutisch akzeptables Salz ist ein Natriumsalz, weitere Salze werden aber ebenfalls in ihrem pharmazeutisch geeigneten Bereich in Betracht gezogen.
  • In der therapeutischen Verbindung ist bzw. sind die anionische Gruppe(n) kovalent an ein Trägermolekül gebunden. Das Trägermolekül ist eine aliphatische Gruppe. Das Trägermolekül ist mit 1 Aminogruppe substituiert.
  • Der Begriff "aliphatische Gruppe" soll organische Verbindungen einschließen, die durch gerade oder verzweigte Ketten, in typischer Weise mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, gekennzeichnet sind. Die aliphatischen Gruppen schließen Alkyl-, Alkenyl-, und Alkinylgruppen ein. In komplexen Strukturen können die Ketten verzweigt oder vernetzt sein. Die Alkylgruppen schließen gesättigte Kohlenwasserstoffe mit 1 oder mehr Kohlenstoffatomen, einschließlich geradkettiger und verzweigter Alkylgruppen, ein. Diese Kohlenwasserstoffreste können an einem oder mehreren Kohlenstoffen mit z.B. einer Halogen-, Hydroxyl-, Thiol-, Amino-, Alkoxy-, Alkylcarboxy-, Alkylthio- oder mit einer Nitrogruppe substituiert sein. Ist die Kohlenstoffzahl nicht anders spezifiziert, bedeutet der hier verwendete Begriff "niederaliphatisch" eine oben definierte aliphatische Gruppe (z.B. Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl), die aber nur 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Repräsentativ für diese niederaliphatischen Gruppen, z.B. für Niederalkylgruppen, sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, 2-Chlorpropyl, n-Butyl, sec-Butyl, 2-Aminobutyl, Isobutyl, t-Butyl, 3-Thiopentyl und dgl.. Die therapeutische Verbindung enthält gemäß der vorliegenden Erfindung eine n-Propylgruppe als die aliphatische Gruppe. Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "Amino" -NH2.
  • Die therapeutische Verbindung kann gemäß der Erfindung in einem pharmazeutisch zulässigen Vehikel bzw. Trägermittel verabreicht werden. Der hierin verwendete Begriff "pharmazeutisch zulässiges Vehikel" schließt jedwede und alle Lösungsmittel, Dispersionsmedien, Überzüge, antibakterielle und antifungale Mittel, isotonischen und Absorptionsverzögerungsmittel und dgl. ein, die mit der Aktivität der Verbindung kompatibel und für das Subjekt physiologisch akzeptabel sind. Ein Beispiel eines pharmazeutisch zulässigen Vehikels ist gepufferte Normalsaline (0,15 molares NaCl). Die Verwendung derartiger Medien und Mittel für pharmazeutische Wirksubstanzen ist im Stand der Technik gut bekannt. Insoweit jedes herkömmliche Medium oder Mittel, das inkompatibel mit der therapeutischen Verbindung ist, ausgeschlossen ist, wird ansonsten deren Verwendung in den zur pharmazeutischen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen in Betracht gezogen. Ergänzende Wirkverbindungen können in die Zusammensetzungen eingebracht werden.
  • In der Erfindung ist die therapeutische Verbindung aus 3-Amino-1-proansulfonsäure (XXII, dargestellt als Natriumsalz) und aus pharmazeutisch zulässigen Salzen davon ausgewählt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung der therapeutischen Verbindung zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung von Amyloidose. Die therapeutischen Verbindungen, wie sie hierin vorstehend beschrieben sind, können in eine pharmazeutische Zusammensetzung in einer zur Inhibierung von Amyloidose wirkungsvollen Menge in ein pharmazeutisch zulässiges Vehikel eingebracht werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung schließen eine therapeutische Verbindung, die eine Sulfonatgruppe aufweist, die kovalent an ein Trägermolekül gebunden ist, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon in einer zur Inhibierung von Amyloidablagerungen hinreichenden Menge und ein pharmazeutisch zulässiges Vehikel ein. Die therapeutische Verbindung ist aus 3-Amino-1-propansulfonsäure und aus pharmazeutisch zulässigen Salzen davon ausgewählt. Das Trägermolekül der therapeutischen Verbindungen ist eine aliphatische Gruppe, nämlich n-Propyl.
  • Gemäß der Erfindung wird die Amyloidablagerung in einem Subjekt durch Verabreichung der erfindungsgemäß verwendeten therapeutischen Verbindung an das Subjekt inhibiert. Der Begriff Subjekt soll lebende Organismen einschließen, in denen Amyloidose auftreten kann. Beispiele der Subjekte schließen Menschen, Affen, Kühe, Schafe, Ziegen, Hunde, Katzen, Mäuse, Ratten und transgene Spezies davon ein. Die Verabreichung der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung an ein zu behandelndes Subjekt kann mit bekannten Verfahrensmaßnahmen mit Dosierungen und über Zeiträume durchgeführt werden, die wirkungsvoll sind, eine Amyloidablagerung in dem Subjekt zu inhibieren. Die wirkungsvolle Menge der therapeutischen Verbindung, die notwendig ist, um den therapeutischen Effekt zu erzielen, kann gemäß Faktoren wie der Amyloidmenge, die bereits an der klinischen Stelle im Subjekt abgeschieden ist, dem Alter, Geschlecht und Gewicht des Subjekts und dem Wirkvermögen der therapeutischen Verbindung zur Inhibierung von Amyloidablagerungen im Subjekt variieren. Dosierungsregimen können eingestellt und angepasst werden, um die optimale therapeutische Reaktion zu ergeben. Beispielsweise können mehrere aufgeteilte Dosismengen täglich verabreicht werden, oder es kann die Dosis anteilsweise verringert werden, wie dies durch die Erfordernisse der therapeutischen Situation angezeigt wird. Ein nicht-einschränkendes Beispiel eines wirkungsvollen Dosisbereichs für die therapeutische Verbindung beträgt gemäß der Erfindung 5 bis 500 mg/kg Körpergewicht/Tag. In einer wässrigen Zusammensetzung betragen die bevorzugten Konzentrationen für die Wirkverbindung (d.h. für die therapeutische Verbindung, die die Amyloidablagerung inhibiert) 5 bis 500, bevorzugter 10 bis 100 und noch bevorzugter 20 bis 50 mM.
  • Die therapeutischen Verbindungen sind gemäß der Erfindung wirkungsvoll, wenn sie oral verabreicht werden. Demzufolge stellt die orale Verabreichung den bevorzugten Verabreichungsweg dar. Alternativ dazu, kann die Wirkverbindung auch auf weiteren geeigneten Wegen wie durch subkutane, intravenöse, intraperitoneale usw. Verabreichung (z.B. durch Injektion) verabreicht werden. Abhängig vom Verabreichungsweg kann die Wirkverbindung von einem Material überzogen sein, um die Verbindung vor der Einwirkung von Säuren und weiteren natürlichen Bedingungen zu schützen, die die Verbindung inaktivieren könnten.
  • Die Verbindungen können gemäß der Erfindung zubereitet und formuliert werden, um eine saubere und geeignete Verteilung in vivo zu gewährleisten. Beispielsweise schließt die Blut-Hirn-Schranke (blood-brain barrier = BBB) viele hoch hydrophile Verbindungen aus. Zur Sicherstellung, dass gemäß der Erfindung die therapeutischen Verbindungen die BBB durchqueren, können diese z.B. in Liposomen zubereitet und formuliert werden. Bezüglich Verfahren zur Herstellung von Liposomen siehe z.B. US 4,522,811, 5,374,548 und 5,399,331 . Die Liposomen können einen oder mehrere Reste umfassen, die selektiv in spezifische Zellen oder Organe transportiert werden ("zielführende Reste"), um dadurch eine zielgerichtete Arzneiabgabe zu erstellen (siehe z.B. V.V. Ranade (1989) J. Clin. Pharmacol. 29:685). Beispielhafte zielführende Reste schließen Folat oder Biotin (siehe z.B. US 5,416,016 von Low et al.), Mannoside (Umezawa et al. (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153:1038), Antikörper (P.G. Bloeman et al. (1995) FEBS Lett. 357: 140; M. Owais et al. (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39:180), oberflächenaktiven Protein A-Rezeptor (Briscoe et al. (1995) Am. J. Physiol. 1233:134), gp120 (Schreier et al. (1994) J. Biol. Chem. 269:9090) ein; siehe diesbezüglich auch K. Keinanen, M.L. Laukkanen (1994) FEBS Lett. 396:123; J.J. Killion, I.J. Fidler (1994) Immunomethods 4:273. In einer bevorzugten Ausführungsform werden gemäß der Erfindung die therapeutischen Verbindungen in Liposomen formuliert; in einer noch bevorzugteren Ausführungsform schließen die Liposomen zielführende Reste ein.
  • Zur Verabreichung der therapeutischen Verbindung mit einer anderen als einer parenteralen Verabreichung kann es notwendig sein, die Verbindung zur Verhinderung ihrer Inaktivierung mit einem Material zu überziehen oder mit diesem gemeinsam zu verabreichen. Beispielsweise kann die therapeutische Verbindung einem Subjekt in einem entsprechend geeigneten Träger verabreicht werden, z.B. in Liposomen oder in einem Verdünnungsmittel. Pharmazeutisch geeignete Verdünnungsmittel schließen Kochsalzlösungen und wässrige Pufferlösungen ein. Liposome schließen Wasser-in-Öl-in-Wasser-CGF-Emulsionen sowie herkömmliche Liposome ein (Strejan et al. (1984) J. Neuroimmunol. 7:27).
  • Die therapeutische Verbindung kann auch parenteral, intraperitoneal, intraspinal oder intrazerebral verabreicht werden. Dispersionen können in Glycerin, flüssigen Polyethylenglykolen und in Mischungen davon sowie in Ölen zubereitet werden. Unter gewöhnlichen Lagerungs- und Anwendungsbedingungen können diese Zubereitungen ein Konservierungsmittel enthalten, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die sich zur injizierbaren Anwendung eignen, schließen sterile wässrige Lösungen (wie wasserlösliche) oder Dispersionen und sterile Pulver zur unmittelbaren Zubereitung steriler injizierbarer Lösungen oder Dispersionen ein. In allen Fällen muss die Zusammensetzung bis zu einem Ausmaß steril und fluid sein, um sie leicht spritzen zu können. Sie muss unter den Herstell- und Lagerungsbedingungen stabil und gegen die Kontaminierungswirkung von Organismen wie von Bakterien und Fungi konserviert sein. Die Vehikel können ein Lösungs- oder Dispersionsmedium, das z.B. Wasser, Ethanol, Polyol (z.B. Glycerin, Propylenglykol und flüssiges Polyethylenglykol und dgl.) enthält, geeignete Mischungen davon sowie pflanzliche Öle sein. Ein sauberes Fließvermögen kann z.B. durch die Anwendung eines Überzugs wie aus Lecithin, durch die Einhaltung der erforderlichen Partikelgröße im Fall einer Dispersion sowie durch die Anwendung von oberflächenaktiven Mitteln eingehalten werden. Die Vorbeugung vor der Einwirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und antifungale Mittel, z.B. durch Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Ascorbinsäure, Thimerosal und dgl., erzielt werden. In vielen Fällen ist es bevorzugt, isotonische Mittel, z.B. Zuckersubstanzen, Natriumchlorid oder Polyalkohole wie Mannit und Sorbit, in die Zusammensetzung einzuschließen. Eine verlängerte und nachhaltige Absorption der injizierbaren Zusammensetzungen kann herbeigeführt werden, indem man in die Zusammensetzung ein Mittel, das die Absorption verzögert, z.B. Aluminiummonostearat oder Gelatine, einschließt.
  • Sterile injizierbare Lösungen können durch Einbringen der therapeutischen Verbindung in der erforderlichen Menge in ein entsprechendes Lösungsmittel zusammen mit einem oder einer Kombination von oben aufgezählten Bestandteilen, gemäß Bedarf, und anschließend durch Filtriersterilisieren zubereitet werden. Im Allgemeinen werden Dispersionen durch Einbringen der therapeutischen Verbindung in ein steriles Vehikel zubereitet, das ein basisches Dispersionsmedium und die erforderlichen weiteren Bestandteile aus den oben aufgezählten enthält. Im Fall steriler Pulver zur Zubereitung steriler injizierbarer Lösungen sind die bevorzugten Herstellverfahren eine Vakuumtrocknung und eine Gefriertrocknung, die ein Pulver des Wirkbestandteils (d.h. der therapeutischen Verbindung) plus einen zusätzlichen gewünschten Bestandteil aus einer vorab sterilfiltrierten Lösung daraus ergeben.
  • Die therapeutische Verbindung kann oral, z.B. mit einem inerten -Verdünnungsmittel oder mit einem anpassbaren genießbaren Trägermittel, verabreicht werden. Die therapeutische Verbindung und die weiteren Bestandteile können auch in eine Hast- oder Weichschalengelatinekapsel, die zu Tabletten verpresst wird, eingeschlossen oder direkt in die Nahrung des Subjekts eingebracht werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung kann die therapeutische Verbindung mit Exzipienten zusammengebracht und in der Form verdaubarer Tabletten, buccaler Tabletten, von Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirup, Wafern und dgl. angewandt werden. Der Prozentsatz der therapeutischen Verbindung in den Zusammensetzungen und Zubereitungen kann natürlich variiert werden. Die Menge der therapeutischen Verbindung in derartigen therapeutisch nutzbringenden Zusammensetzungen wird so bemessen, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird.
  • Es ist besonders vorteilhaft, parenterale Zusammensetzungen in Dosierungseinheitsform zur leichteren Verabreichung und Einheitlichkeit der Dosierung zu formulieren. Eine dabei verwendete Dosierungseinheitsform betrifft physikalisch diskrete Einheiten, die sich als Einheitsdosierungen für die zu behandelnden Subjekte eignen: jede Einheit, die eine vorbestimmte Menge an therapeutischer Verbindung, die zur Erzeugung des geringsten therapeutischen Effekts berechnet wird, zusammen mit dem erforderlichen pharmazeutischen Vehikel enthält. Die spezifische Ausgestaltung für die Dosierungseinheitsformen der Erfindung wird durch (a) die einzigartigen Charakteristika der therapeutischen Verbindung und den zu erzielenden besonderen therapeutischen Effekt sowie durch (b) die Beschränkungen bestimmt und ist direkt davon abhängig, welche durch den einschlägigen Stand der Technik zur Bereitstellung einer derartigen therapeutischen Verbindung zur Behandlung von Amyloidablagerungen in Subjekten vorgegeben sind und werden.
  • Die Wirkverbindungen werden in therapeutisch wirkungsvoller Dosierung verabreicht, die zur Inhibierung von Amyloidablagerungen in einem Subjekt hinreicht. Eine "therapeutisch wirkungsvolle Dosierung" inhibiert die Amyloidablagerung vorzugsweise um ca. 20 %, bevorzugter um ca. 40 %, noch mehr bevorzugt um mindestens ca. 60 % und ganz besonders bevorzugt um mindestens 80 %, bezogen auf unbehandelte Subjekte. Die Befähigung einer Verbindung zur Inhibierung von Amyloidablagerung kann in einem Tiermodell-System bewertet werden, womit das Wirkvermögen zur Inhibierung der Amyloidablagerung bei Krankheiten auch des Menschen voraussagbar ist, wie mit dem in den Beispielen angewandten Modellsystem. Alternativ dazu, kann die Befähigung einer Verbindung zur Amyloidablagerungsinhibierung auch durch Untersuchung der Befähigung der Verbindung zur Inhibierung der Wechselwirkung zwischen einem amyloidogenen Protein und einem Basalmembranbestandteil, z.B. durch Anwendung eines Bindungsassay wie des hierin vorher beschriebenen, bewertet werden.
  • Das Medikament der Erfindung eignet sich zur Behandlung von Amyloidose, die mit jeder Krankheit zusammenhängt, worin Amyloidablagerung auftritt. Klinisch kann Amyloidose primär, sekundär, familiär oder isoliert auftreten und sein. Amyloide lassen sich durch den Typ des im Amyloid enthaltenen amyloidogenen Proteins kategorisieren. Nicht-einschränkende Beispiele von Amyloiden, die inhibiert werden können, sind gemäß Identifizierung durch deren amyloidogenes Protein die folgenden (mit der zusammenhängenden Krankheit in Klammern nach dem amyloidogenen Protein): β-Amyloid (Alzheimer-Krankheit, Down-Syndrom, erbliche zerebrale Blutsturz-Amyloidose [Holländisch]); Amyloid A (reaktive [sekundäre] Amyloidose, familiäres Mittelmeer-Fieber, familiäre amyloide Nephropathie mit Urticaria und Taubheit [Muckle-Wells-Synchrom]); Amyloid κ L-Kette oder Amyloid λ L-Kette (idiopathisch [primär], Myelom- oder Makroglobulinämieassoziiert); Aβ2M (chronische Hämodialyse); ATTR (familiäre amyloide Polyneuropathie [Portugisisch, Japanisch, Schwedisch], familiäre amyloide Kardiomyopathie [Dänisch], isoliertes Kardioamyloid, systemische Altersamyloidose); AIAPP oder Amylin (Erwachsenen-Einsetz-Diabetes, Insulinome); atrialer (Vorhof) naturetischer Faktor (isoliertes atriales Amyloid); Procalcitonin (medulläres Schilddrüsenkarzinom); Gelsolin (familiäre Amyloidose [Finnisch]); Cystatin C (erblicher Hirnblutsturz mit Amyloidose [Isländisch]); AApoA-I (familiäre amyloidotische Polyneuropathie [Iowa]); AApoA-II (beschleunigte Alterung bei Mäusen); Fibrinogenassoziertes Amyloid; Lysozym-assoziiertes Amyloid; und AScr oder PrP-27 (Skrapie (Traberkrankheit), Creutzfeldt-Jackob-Krankheit, Gerstmann-Straussler-Scheinker-Sydrom, bovive spongiforme Enzephalitis/BSE/Rinderwahnsinn).
  • Die hierin verwendeten Verbindungen sind im Handel erhältlich (z.B. von Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, oder von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) und/oder können durch im Stand der Technik bekannte Standardverfahren synthetisiert werden (siehe z.B. G.C.H. Stone (1936) J. Am. Chem. Soc. 58:488).
  • Repräsentative Synthesen der Verbindungen sind in weiterem Detail in Beispiel 10 beschrieben. In der Erfindung ist Kongo-Rot aus sulfonierten Verbindungen, die im Verfahren der Erfindung verwendet werden, ausgeschlossen. In der Erfindung sind die folgenden sulfatierten Verbindungen aus der Verwendung im Verfahren der Erfindung ausgeschlossen: Dextransulfat-500, τ-Karrageenan, λ-Karrageenan, Dextransulfat-8, κ-Karrageenan, Pentosanpolysulfat und/oder Heparan.
  • In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung werden die Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung angewandt, um Amyloidablagerungen bei Amyloidose zu inhibieren, worin das amyloidogene Protein nicht die Protease-resistente Form des Prionproteins AScr (auch bekannt als PrP-27) ist.
  • Die Erfindung wird nun noch weiter durch die folgenden Beispiele erläutert, auf welche der vorliegende Erfindungsgegenstand allerdings nicht weiter eingeschränkt sein soll.
  • Der Beleg für das Wirkvermögen der therapeutischen Verbindungen stellt gemäß der vorliegenden Erfindung im in den Beispielen beschriebenen Maus-Modell eine Voraussage des Wirkvermögens auch beim Menschen dar.
  • Beispiele
  • In den folgenden Beispielen wurde ein gut charakterisiertes Maus-Modell von Amyloidose angewandt. In diesem in vivo-System empfangen die Tiere einen Entzündungsreiz und einen Amyloid-Verstärkungsfaktor. Für akute Amyloidose (d.h. kurzfristige Amyloidablagerung) ist der Entzündungsreiz AgNO3. Für chronische Amyloidose (einsetzende Amyloidablagerung) ist der Entzündungsreiz Lipopolysaccharid (LPS). Die Amyloidablagerung (AA-Amyloid) in der Milz der Mäuse wurde mit und ohne Therapie-Behandlung gemessen.
  • Beispiel 1*
  • Die vorliegenden methodologischen Vorgehensweisen wurden angewandt:
    * Vergleichsbeispiel, nicht erfindungsgemäß
  • Tiere
  • Alle Mäuse waren vom CD-Stamm (Charles Rivers, Montreal, Quebec) und wogen 25 bis 30 g.
  • Tierbehandlung
  • Alle Tiere empfingen AgNO3 (0,5 mL, 2 %ige Lösung) subkutan im Rücken und 100 μg Amyloid-Verstärkungsfaktor (amyloid enhancing factor = AEF) intravenös. Die Zubereitung des Amyloid-Verstärkungsfaktors ist bereits früher von M.A. Axelrad et al. beschrieben worden ("Further Characterization of Amyloid Enhancing Factor" Lab. Invest. 47:139-146 (1982)). Die Tiere wurden in mehrere Gruppen aufgeteilt, von denen eine die unbehandelte Vergleichsgruppe war, die 6 Tage später geopfert wurde. Die übrigen Tiere wurden in diejenigen eingeteilt, die Poly(vinylsulfonat-Natriumsalz) (PVS) mit 50, 40, 20 oder 10 mg durch intraperitoneale Injektion alle 12 h oder Sucroseoctasulfat-Ammoniumsalz (SOA) mit 73 oder 36,5 mg alle 8 h durch IP-Injektion erhielten. Das in diesem und allen anschließenden Beispielen verwendete PVS war eine Mischung aus Stereoisomeren. Die überlebenden Tiere wurden am 5. Tag der Behandlung geopfert. In allen Fällen waren das PVS oder SOA in einem sterilen wässrigen Träger gelöst.
  • Gewebe-Präparation
  • Am Ende der Versuche wurden die Tiere durch zervikale Dislokation geopfert und deren Milz, Leber und Niere in 96 % Ethanol, 1 % Eisessig und 3 % Wasser fixiert, wie beschrieben von A.W. Lyon et al. ("Co-deposition of Basement Membrane Components During the Induction of Murine Splenic AA Amyloid" Lab. Invest. 64:785-790 (1991)). Im Anschluss an die Fixierung wurden die Gewebe in Paraffin eingebettet, Schnitte von 8 bis 10 μm wurden herausgeschnitten und mit Kongo-Rot ohne Gegenfärbung gefärbt, wie beschrieben von H. Puchtler et al. ("Application of Thiazole Dyes to Amyloid Under Conditions of Direct Cotton Dyeing: Correlation of Histochemical and Chemical Data" Histochemistry 77:431-445 (1983)). Die histologischen Schnitte, die unter polarisiertem Licht in Augenschein genommen wurden, wurden durch Bildanalyse bezüglich des Prozentsatzes der mit Amyloid befallenen Milz bewertet. Im Fall der Versuche mit Sucroseoctasulfat wurden die Gewebe mit einem Antikörper zum SAA-Protein immunogefärbt (beschrieben von A.W. Lyon et al., Lab. Invest. 64:785-790 (1991)), und die immunogefärbten Schnitte wurden durch Bildanalyse bezüglich des Prozentsatzes des mit Amyloid belegten Gewebeschnitts bewertet.
  • Überlebensfähigkeit der Tiere
  • Alle Vergleichstiere überlebten den Versuch ohne Vorfälle. Im Fall der Tiere unter Therapie starben alle Tiere, denen Sucroseoctasulfat mit 73 mg/Injektion verabreicht wurde, vor der Beendigung des Versuchs. Diejenigen Tiere, die 36,5 mg Sucroseoctasulfat/Injektion erhielten, überlebten alle. Von denjenigen Tieren, die PVS (Molekulargewicht: 900 bis 1000) in jeder Dosierungsgruppe erhielten, starben ca. die Hälfte bis ein Drittel der Tiere vor Beendigung des Versuchs. In allen Fällen des Todes der Tiere vor dem Ende der Versuche war die Todesursache ungesteuerter intraperitonealer Blutsturz.
  • Effekte der Mittel auf die Amyloidablagerung
  • Der Effekt von Sucroseoctasulfat mit 36,5 mg/Injektion ist in der folgenden Tabelle 1 angegeben. Die mit Amyloid befallene mittlere Milzfläche betrug bei den Vergleichstieren 7,8 % ± 1,5 % S.E.M.. Bei den Tieren, die das therapeutische Mittel erhielten, betrug die mittlere Fläche 3,2 % ± 0,5 % S.E.M.. Die Differenz ist signifikant mit einem p < 0,02.
  • Tabelle 1 Effekt von Sucroseoctasulfat-Ammoniumsalz auf die in vivo-AA-Amyloidablagerung in Mäusemilz %-Fläche, befallen mit Amyloid
    Figure 00170001
  • Im Fall des PVS sind die Daten in 1 angegeben. Es gab eine tiefgreifende Inhibierung der Amyloidablagerung bei allen Dosismengen, wobei ein Dosis-abhängiger Effekt anzunehmen ist. Der wirkungsvolle Dosisbereich beträgt 5 bis 500 mg/kg Körpergewicht/Tag.
  • Eine vorläufige Bewertung des Plasmagehalts der Vorstufe von Entzündungs-assoziierter Amyloidose, des SAA, hat ergeben, dass es keinen Unterschied zwischen den mit PVS behandelten Tieren und den unbehandelten gibt.
  • Beim Verabreichungsverfahren der Mittel der vorliegenden Erfindung wird angenommen, dass sie einen Effekt auf die Sterblichkeitsrate der Tiere aufgewiesen haben. Die intraperitoneale Injektion wurde als diejenige ausgewählt, die eine große Membranoberfläche zum leichteren Zugang zum Kreislaufsystem ergibt. Allerdings zeigen und ergeben gemäß der Erfindung die Verbindungen genauso wie Heparan anti-koagulierende Eigenschaften. Wiederholte Injektionen durch die Peritonealwand induzierten ernsthafte Blutsturzgefahr und führten letztlich zum Befüllen der Peritonealhöhle mit den Tod verursachendem Blutverlust. Während indessen eine subkutane Injektion zu langsamerer Absorption der Wirkverbindung führen würde, ist es dabei weniger wahrscheinlich, dass dieser Weg einen Blutsturz bis zum Ausmaß eines Todesfalls verursachen würde. Eine orale Verabreichung der Verbindungen wurde in den anschließenden Versuchen vorgenommen (siehe unten).
  • Beispiel 2*
  • Schweizerischen weißen Mäusen mit einem Gewicht mit 25 bis 30 g wurde Amyloid-Verstärkungsfaktor (AEF) und AgNO3 gegeben, wie vorher beschrieben (R. Kisilevsky und L. Boudreau (1983) "The kinetics of amyloid deposition: I. The effect of amyloid enhancing factor and splenectomy" Lab. Invest. 48, 53-59), um Amyloidose zu induzieren. Vierundzwanzig (24) h später wurden die Mäuse in drei Gruppen aufgeteilt. Eine Gruppe diente als Vergleich und wurde auf Standard-Labor-Mäusefutter und Leitungswasser ad lib gehalten. Die zweite Gruppe enthielt das Standardfutter, aber deren Wasser enthielt 20 mg/mL Poly(vinylsulfonat-Natriumsalz) (PVS). Die dritte Gruppe hatte 50 mg/mL PVS in ihrem Trinkwasser. Die Flüssigkeitsaufnahme war in beiden Gruppen die gleiche. Alle Tiere wurden am Tag sechs (6) des Versuchs geopfert, deren Milz wurde gesammelt, zur Anfertigung von Schnitten zubereitet, die Milzschnitte mit Kongo-Rot gefärbt (H. Puchtler et al. (1983) "Application of Thiazole Dyes to Amyloid under conditions of Direct Cotton Dyeing: Correlation of Histochemical and Chemical Data" Histochemistry 77, 431-445) und die durch Amyloid befallene Prozentfläche mit einem Bildanalysegerät und -programm bewertet (MCID M2, Imaging Research Inc., Brock University, St. Catherines, Ontario, Canada). Wie in 4 dargestellt, interferiert die orale Verabreichung des PVS mit der Amyloidablagerung in Dosis-abhängiger Weise.
  • Beispiel 3*
  • Da es möglich war, dass PVS die hepatische Synthese der Amyloid-Vorstufe inhibieren und somit keine Amyloidablagerung wegen der Abwesenheit des Vorstufenpools eintreten würde, wurde der Effekt des PVS auf den Gehalt der Amyloid-Vorstufe (SAA) im Blut während des Versuchsverlaufs ermittelt und bestimmt. Die Tiere erhielten AEF + AgNO3, wie oben beschrieben, und wurden in 2 Gruppen eingeteilt. Die Gruppe 1 empfing keine weitere Behandlung. 24 h später empfing die Gruppe 2 50 mg PVS durch intraperitoneale Injektion alle 12 h 5 Tage lang. Zum Erfassen und Auftragen des SAA-Gehalts während diesem Verfahren wurde jedem Tier (den Vergleichs- und Versuchstieren) Blut aus dem Schwanz (ca. 25 μL) jeden Tag entnommen. Der SAA-Gehalt in diesen Proben wurde mit einem Festphasen-ELISA-Verfahren bestimmt (beschrieben von L. Brissette et al. (1989) J. Biol. Chem. 264, 19327-19332). Die Ergebnisse sind in 5 dargestellt. Die offenen Kreise stellen die Daten aus den PVS-behandelten Mäusen dar, während die Dreiecke die Daten aus den nicht-behandelten Tieren darstellen. Die SAA-Gehaltsmengen waren äquivalent in den behandelten und unbehandelten Tieren, wodurch belegt ist, dass PVS seinen Effekt auf eine Vorbeugung bzw. Verhinderung der SAA-Synthese nicht vermittelt.
  • Beispiel 4*
  • In den oben beschriebenen Versuchen wurde mit PVS-Therapie nach 24 h des Amyloid-Induktionsprotokolls begonnen. Dies täuscht keine klinische Situation vor, bei der der Patient gewöhnlich bereits gut entwickeltes Amyloid aufweist. Zur Annäherung an eine realistischere klinische Situation wurde ein getrennter Satz von Versuchen durchgeführt, in denen mit der PVS-Behandlung begonnen wurde, nachdem eine Amyloidablagerung bereits eingesetzt hatte. Die Tiere erhielten AEF + AgNO3, wie oben beschrieben, und sie blieben an Leitungswasser 7 Tage lang, worauf sie in 2 Gruppen eingeteilt wurden. Die Gruppe 1 blieb auf Standardnahrung und Leitungswasser. Die Gruppe 2 blieb ebenfalls auf Standardnahrung, hatte aber 50 mg/mL PVS zugefügt in ihrem Trinkwasser. Zur Bewertung des PVS-Effekts auf den Verlauf der Amyloidablagerung, nachdem Amyloid bereits vorhanden war und vorlag, wurden 5 Tiere in jeder Gruppe an den Tagen 7, 10, 14 und 17 geopfert. Die Milz wurde verarbeitet und wie oben beschrieben bewertet. Die Daten sind in 6 angegeben. Die Vergleichstiere (Dreiecke) setzten die Amyloidablagerung 14 Tage lang fort, worauf im Anschluss daran die Menge an Amyloid abzunehmen begann. Diese letztere Abnahme beruht am wahrscheinlichsten auf der Tatsache, dass lediglich 1 Injektion von AgNO3, des Entzündungsreizes, angewandt wurde und dass es nach 14 Tagen von den SAA-Gehaltsmengen bekannt ist, dass sie absinken (R. Kisilevsky, L. Boudreau und D. Foster (1983) "Kinetics of amyloid deposition: II. The effects of dimethylsulfoxide and colchicine therapy" Lab. Invest. 48, 60-67). In Abwesenheit der Vorstufe kann kein weiteres Amyloid abgelagert werden, und bestehende Ablagerungen werden mobilisiert (R. Kisilevsky und L. Boudreau (1983) "The Kinetics of amyloid deposition: I. The effect of amyloid enhancing factor and splenectomy" Lab. Invest. 48, 53-59). Dagegen hörte bei der behandelten Gruppe der Tiere (offene Kreise) die Amyloidablagerung innerhalb 3 Tagen bei Einwirkung des PVS auf. Dies belegt, dass PVS wirkungsvoll bei der Inhibierung des Einsetzens einer Amyloidablagerung ist.
  • Beispiel 5*
  • Zur Aufrechterhaltung der Entzündung des Blut-SAA-Gehalts und zur Ermöglichung einer kontinuierlichen Amyloidablagerung über die Dauer eines längerfristigen Versuchs wurde die Natur des Entzündungsreizes abgeändert. Um somit die Entzündung aufrecht zu erhalten, erhielten die Tiere Lipopolysaccharid (LPS, 20 μg) + AEF am Tag 0, und das LPS wurde durch intraperitoneale Injektion jeden 2. Tag verabreicht. Am Tag sieben (7) wurden die Tiere in 2 Gruppen aufgeteilt, wie in Beispiel 4 beschrieben. Die Bewertung von Amyloid im Versuchsverlauf erfolgte wie in Beispiel 4. Die Daten sind in 7 dargestellt. Die Vergleichsgruppe (Dreiecke) setzte die Amyloidablagerung über die gesamte Dauer von 17 Tagen fort. Diejenigen, die das PVS erhielten, beendeten erkennbar die Amyloidablagerung am Tag 14 (offene Kreise und gestrichelte Linie). Die Daten am Tag 17 stellen 4 Tiere pro Gruppe dar, da 1 Tier aus dieser Zeitdauer weggelassen wurde. Die Menge an Amyloid in diesem besonderen Einzeltier war so weit von allen anderen Datenpunkten (behandelt oder nicht, sie betrug 21 %) entfernt, dass davon ausgegangen wird, dass die getroffene Maßnahme (des Weglassens) eine statistisch gültige Vorgehensweise ist. Wird dieses Einzeltier eingeschlossen, wird die Kurve durch die gepunktete Linie und die übrigen offenen Kreise dargestellt. Es sollte herausgestellt sein, dass die Tiere, die das PVS erhielten, eine signifikante Diarrhö mit fortschreitender Versuchsdauer zu entwickeln begannen.
  • Beispiel 6*
  • In diesem Versuch wurde die weitere sulfonierte Verbindung Ethanmonosulfonsäure zur Amyloidose-Inhibierung eingesetzt. Ethanmonosulfonsäure-Natriumsalz (EMS) ist strukturell die monomere Einheit von PVS. Den Tieren wurden LPS + AEF wie in Versuch 5 gegeben, am Tag 7 wurde aber EMS im Trinkwasser als das therapeutische Mittel verwendet. Am Tag 7 wurden die Tiere in 3 Gruppen aufgeteilt. Die Gruppe 1 war die unbehandelte Gruppe. Die Gruppe 2 erhielt 2,5 mg/mL EMS in ihrem Trinkwasser. Die Gruppe 3 erhielt 6 mg/mL in ihrem Trinkwasser. Die Tiere wurden an den Tagen 7, 10, 14 und 17 geopfert. Diese Tieren entwickelten keine Magen-Darm-Probleme. Die Daten sind in 8 dargestellt. Bei den Tieren, die 6 mg/mL EMS in ihrem Trinkwasser erhielten (offene Quadrate), wurde die Amyloidablagerung nach dem 14. Tag gestoppt. Diejenigen Tiere, die 2,5 mg/mL EMS erhielten (offene Kreise), schienen einen abortiven therapeutischen Effekt aufzuweisen, und zwar bei geringer Verminderung der Amyloidablagerungsrate am Tag 14, die am Tag 17 nicht mehr aufrecht erhalten wurde.
  • Beispiel 7*
  • Der Einfluss des PVS auf die HSPG-Bindung an das Alzheimer-Amyloid-Vorstufenprotein (β-APP)
  • Die Bindung von Heparansulfat-Proteoglycan an β-APP wurde mit einer Enzym-gebundenen Iminosorbensassaytechnik bewertet, wie beschrieben von S. Narindrasorasak et al. ("High Affinity Interactions Between the Alzheimer's Beta-Amyloid Precursor Proteins and the Basement Membrane Form of Heparan Sulfate Proteoglycan" J. Biol. Chem. 266: 12878-12883 (1991)). Polystyrol-Mikrotiterplatten (Linbro, Flow Laboratories) wurden mit 100 μL Lösung, 1 μg/mL β-APP, in 20 mM NaHCO3-Puffer, pH = 9,6, überzogen. Nach Inkubation über Nacht bei 4°C wurden die Platten mit 0,15 M NaCl, 20 mM Tris-Cl, pH = 7,5 (TBS), gespült. Die Platten wurden dann mit 150 μL 1%igem Rinderserumalbumin (BSA) in TBS 2 h lang bei 37°C inkubiert, um die restliche hydrophobe Oberfläche auf den Vertiefungen zu blockieren. Nach Spülen mit TBS, enthaltend 0,05 % (G/V) Tween 20 (TBS-Tween), wurden 100 μL verschiedener Konzentrationen von HSPG in TBS-Tween alleine zugegeben, oder es wurden 500 μg/mL PVS, entweder in Tris-gepufferter Kochsalzlösung (TBS) oder in Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (PBS), in den Bindungsassay eingeschlossen, um den Effekt des PVS auf die HSPG-Bindung an β-APP zu bewerten. Die Platten wurden über Nacht bei 4°C stehen gelassen, um die maximale Bindung des HSPG an das β-APP zu ermöglichen. Die Platten wurden dann gründlich gewaschen und 2 h lang bei 37°C mit 100 μL anti-HSPG, verdünnt in TBS-Tween, enthaltend 0,1 % BSA, inkubiert. Die Platten wurden erneut gewaschen und weitere 2 h lang mit 100 μL Ziege-anti-Kaninchen-IgG, konjugiert mit alkalischer Phosphatase (Verdünnung = 1:2000) in TBS-Tween, enthaltend BSA wie oben, inkubiert. Schließlich wurden, nach weiterer Wäsche, die gebundenen Antikörper durch die Zugabe einer alkalische Phosphatase-Substratlösung (100 μL), enthaltend 2 mg/mL p-Nitrophenylphosphat, 0,1 mM ZnCl2, 1 mM MgCl2 und 100 mM Glycin, pH = 10, nachgewiesen. Die Platten wurden bei Raumtemperatur 15 bis 20 min lang stehen gelassen. Die Enzymreaktion wurde durch Zugabe von 50 μL 2 M NaOH gestoppt. Die Absorption des freigesetzten p-Nitrophenols wurde bei 405 nm mit einem Titertek Multiscan/MCC 340 (Flow Laboratories) gemessen. Die Mengen an gebundenem HSPG wurden durch den A405-Nettowert durch Subtraktion des A aus den Leervertiefungen bestimmt, in denen die HSPG-Inkubationsstufe weggelassen worden war. Der PVS-Effekt auf die HSPG:β-APP-Bindung ist in 2 (in TBS) und in 3 (in PBS) dargestellt. Eine ca. 30 bis 50%ige Bindungsinhibierung wird mit dieser Verbindung belegt.
  • Beispiel 8*
  • Akute Amyloidose wurde in Mäusen mit AgNO3 und mit Amyloid-Verstärkungsfaktor wie in Beispielen 1 und 2 hervorgerufen. 24 h später wurden die Tiere in eine Vergleichsgruppe und in 6 Testgruppen aufgeteilt. Die Vergleichsgruppe wurde auf Standard-Labor-Mäusefutter und Leitungswasser ad lib gehalten. Die Testgruppen bekamen Standardfutter, deren Wasser enthielt aber 50 mM einer der folgenden 6 Verbindungen: Natriumethansulfonat, Natrium-2-aminoethansulfonat (Taurin), Natrium-1-propansulfonat, Natrium-1,2-ethandisulfonat, Natrium-1,3-propandisulfonat oder Natrium-1,4-butandisulfonat. Die Wassereinnahme war ungefähr gleich für alle Gruppen. Nach 6 Tagen wurden die Tiere geopfert und deren Milz wie in Beispiel 2 bearbeitet und zubereitet. Zur vorläufigen Analyse wurden die Milzschnitte visuell unter einem Mikroskop bezüglich der Unterschiede bei der Amyloidablagerung in den behandelten Tieren gegenüber den Vergleichstieren untersucht.
  • Die Ergebnisse zeigten, dass mit Natrium-1-propansulfonat, Natrium-1,2-ethandisulfonat oder mit Natrium-1,3-propandisulfatonat behandelte Tiere weniger Amyloidablagerung als die Vergleichstiere aufwiesen. Unter den in diesem Versuch angewandten Bedingungen wurde bei den mit Natriumethansulfonat, Taurin-Natrium oder mit Natrium-1,4-butandisulfonat behandelten Tieren nicht beobachtet, dass sie weniger Amyloidablagerung als die Vergleichstiere aufwiesen. Allerdings mögen diese Verbindungen ein Wirkvermögen unter anderen Bedingungen zeigen und ergeben, beispielsweise ist mit Natriumethansulfonat beobachtet worden, dass es eine chronische Amyloidablagerung inhibiert (siehe Beispiel 6), und mit Taurin ist beobachtet worden, dass es eine akute Amyloidablagerung bei anderen Konzentrationen inhibiert (siehe Beispiel 9).
  • Dieser Versuch legt nahe, dass eine orale Verabreichung sulfonierter niederaliphatischer Verbindungen wie von Natrium-1-propansulfonat, Natrium-1,2-ethandisulfonat und von Natrium-1,3-propandisulfonat die Amyloidablagerung in einem akuten amyloidogenen System zu inhibieren vermag.
  • Beispiel 9*
  • Angesichts der in Beispiel 8 beschriebenen vorläufigen Ergebnisse wurden weitere Versuche zur Ermittlung des Effekts einer Palette sulfatierter oder sulfonierter Verbindungen auf eine akute Amyloidablagerung durchgeführt. Die akute Amyloidose wurde in Mäusen wie in den Beispielen 1 und 2 induziert. 24 h später wurden die Tiere in eine Vergleichsgruppe und in Testgruppen aufgeteilt. Die Vergleichsgruppe wurde auf Standard-Labor-Mäusefutter und Leitungswasser ad lib gehalten. Die Testgruppen bekamen Standardfutter, aber deren Wasser enthielt 20 oder 50 mM einer der in der folgenden Tabelle 2 aufgelisteten Verbindungen (die chemische Strukturen der in Tabelle 2 aufgelisteten WAS-Verbindungen sind in 9 und 10 dargestellt). 1 Verbindung, Taurin, wurde bei Konzentrationen von 5, 10, 20 und 50 mM getestet. Alle Verbindungen wurden in Wasser, enthaltend 1,0 % Sucrose, gelöst. Die Wassereinnahme war ungefähr gleich für alle Gruppen. Nach 6 Tagen wurden die Tiere geopfert und deren Milz wie in Beispiel 2 bearbeitet und zubereitet.
  • Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengefasst: Tabelle 2 Effekt sulfatierter und sulfonierter Verbindungen auf die in vivo-AA-Amyloidablagerung in Mäusemilz
    Figure 00230001
    Figure 00240001
    Figure 00250001
    • + Als das Natriumsalz
    • * Die Amyloidablagerung ist bezogen auf den Prozentsatz des unbehandelten Vergleichs angegeben. Alle Messungen sind der Durchschnitt von 3 bis 5 Tieren.
  • Die Ergebnisse zeigen, dass mit Natrium-1,2-ethandioldisulfat oder mit Natrium-1,3-propandioldisulfat behandelte Tiere eine mindestens ca. 65%ige Absenkung der Amyloidablagerung bei 20 mM und eine mindestens ca. 90%ige Absenkung der Amyloidablagerung bei 50 mM ergaben und aufwiesen. Mit Natrium-1,4-butandioldisulfat (50 mM), Natrium-1,5-pentandisulfonat (50 mM), Taurin (Natrium-2-aminoethansulfonat) (10 bis 20 mM), 3-(Cyclohexylamino)-1-propansulfonat (III) (50 mM), 4-(2-Hydroxylethyl)-1-piperazinethansulfonat (IV) (20 mM), 3-(N-Morpholino)propansulfonsäure (MOPS) (VI) oder mit ihrem Natriumsalz (VII) (50 mM), Natriumtetrahydrothiophen-1,1-dioxid-3,4-disulfat-Trihydrat (X), Natrium-4-hydroxybutan-1-sulfonat (VIII) (50 mM), Natrium-1,3,5-pentantrioltrisulfat (XIX) (20 und 50 mM), 2-Aminoethylhydrogensulfat (XXV) (20 und 50 mM) oder mit Indigo-Karmin (XXVI) (50 mM) behandelte Tiere ergaben und zeigten eine mindestens ungefähr 40%ige Absenkung der Amyloidablagerung im Vergleich mit den unbehandelten Vergleichstieren. Taurin war bei Konzentrationen von 10 bis 20 mM wirkungsvoll, wie ersichtlich in diesem Beispiel, es war aber weniger wirkungsvoll bei 5 oder 50 mM (siehe auch Beispiel 8).
  • Bestimmte sulfatierte oder sulfonierte Verbindungen waren zur Absenkung der Menge der Amyloidablagerung unter den angewandten Bedingungen nicht wirkungsvoll, sie mögen aber unter anderen Ausführungsformen wirkungsvoll sein. Frühere in vitro-Arbeit belegte, dass Dermatansulfat und Chondroitin-6-sulfat nicht mit der Bindung des β-Amyloid-Vorstufenproteins an HSPG interferierten. Natrium-(±)-10-Kampfersulfonat (XIII), 4,5-Dihydroxy-1,3-benzoldisulfonsäure-Dinatriumsalz (XII) und 2,5-Dihydroxy-1,4-benzoldisulfonsäure-Dikaliumsalz (XI) wurden in dem oben beschriebenen Maus-Modell getestet und ergaben, wie in Tabelle 2 angegeben, keine Absenkung der Amyloidablagerung.
  • Beispiel 10
  • In diesem Beispiel sind repräsentative Synthesen von 2 Vergleichsverbindungen beschrieben:
  • Natriumethan-1,2-disulfonat
  • Eine Mischung aus 1,2-Dibromethan (37,6 g, 0,20 mol) und aus Natriumsulfit (63,0 g, 0,5 mol) in Wasser (225 mL) wurde am Rückfluss 20 h lang erhitzt. Nach Kühlung der Mischung im Kühlschrank wurden Kristalle gesammelt. Das Rohprodukt wurde wiederholt aus Wasser-Ethanol umkristallisiert. Eine Spurenmenge anorganischer Salze wurde durch Behandlung der wässrigen Lösung mit einer kleinen Menge Silber(I)oxid und Bariumhydroxid beseitigt. Die basische Lösung wurde mit Amberlite-120-Ion- Austauschharz neutralisiert und 3 Mal mit Amberlite-120 (Natriumform)-Ion-Austauschharz behandelt. Nach Entfernung des Wassers wurde das Produkt aus Wasser-Ethanol umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben (30, 5 g).
  • Natrium-1,3-propandisulfonat
  • Diese Verbindung wurde durch Modifikation des von G.C.H. Stone in J.
  • Am. Chem. Soc. 58:488 (1936) beschriebenen Verfahrens hergestellt. 1,3-Dibrompropan (90,4 g, 0,20 mol) wurde mit Natriumsulfit (60,3 g, 0,50 mol) in Wasser am Rückfluss 48 h lang behandelt. Anorganische Salze (Natriumbromid und Natriumsulfit) wurden durch aufeinander folgende Behandlung der entstandenen Reaktionsmischung mit Bariumhydroxid und Silber(I)oxid beseitigt. Die Lösung wurde dann mit Amberlite-120 (Säure-Form) neutralisiert und mit Norit-A entfärbt. Bariumionen wurden durch Behandlung der wässrigen Lösung mit Amberlite-120 (Natrium-Form)-Ion-Austauschharz beseitigt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, und das Rohprodukt wurde aus Wasser-Ethanol mehrmals umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben (42,5 g). Die kleine Menge eingeschlossenen Ethanols wurde durch Auflösen der Kristalle in einer Minimalmenge Wasser und dann durch Einengen der Lösung zur Trockene entfernt. Das reine Produkt wurde ferner unter Hochvakuum bei 56°C 24 h lang getrocknet: F. > 300°C; 1H-NMR (D2O) δ: 3,06-3,13 (m, 4H, H-1 und H-3), 2,13-2,29 (m, 2H, H-2); 13C-NMR (D2O) δ: 52,3 (C-1 und C-3), 23,8 (C-2).
  • Äquivalente
  • Die Fachleute werden erkennen oder befähigt sein unter Anwendung von nicht mehr als Routineversuchen zahlreiche Äquivalente zu den hierin beschriebenen spezifischen Vorgehens- und Verfahrensweisen zu gewährleisten. Solche Äquivalente werden als zum Umfang der vorliegenden Erfindung gehörend betrachtet, wie definiert durch den Wortlaut der beigefügten Ansprüche und abgedeckt durch die folgenden Ansprüche.

Claims (12)

  1. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Amyloidose oder einer Krankheit, bei der Amyloidablagerung auftritt, bei einem Subjekt, das dieser Behandlung bedarf, worin besagte Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 3-Amino-1-propansulfonsäure und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.
  2. Verwendung gemäss Anspruch 1, worin besagte Verbindung die Formel (XXII) aufweist:
    Figure 00280001
  3. Verwendung gemäss Anspruch 1, worin besagte Verbindung 3-Amino-1-propansulfonsäure ist.
  4. Verwendung gemäss irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, worin besagte Amyloidose oder Krankheit, bei der Amyloidablagerung auftritt, assoziiert ist mit einem Protein, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ☐-Amyloid, Amyloid A, Amyloid κ L-Kette, Amyloid λ L-Kette, Aβ2M, ATTR, isoliertem Kardio-Amyloid, AIAPP oder Amylin, atrialem natriuretischem Faktor, Procalcitonin, Gelsolin, Cystatin C, AApoA-I, AApoA-II, Fibrinogen-assoziiertem Amyloid, Lysozym-assoziiertem Amyloid, AScr und PrP-27.
  5. Verwendung gemäss irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, worin die Amyloidose oder Krankheit, bei der Amyloidablagerung auftritt, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alzheimer, Down-Syndrom, vererblicher zerebraler hämorrhagischer Amyloidose [holländisch], reaktiver [sekundärer] Amyloidose, familiärem mediterranem Fieber, familiärer Amyloidnephropathie mit Urticaria und Taubheit [Muckle-Wells-Syndrom], idiopathisch [primär] Myelom oder Makroglobulinämieassoziiert, chronischer Hämodialyse, familiärer Amyloid-Polyneuropathie [portugiesisch, japanisch, schwedisch], familiärer Amyloid-Kardiomyopathie [dänisch], systemischer seniler Amyloidose, im Erwachsenenalter einsetzender Diabetes, Insulinom, isolierter atrialer Amyloidose, medullarem Thyroidkarzinom, familiärer Amyloidose [finnisch], vererblicher zerebraler Hämorrhagie mit Amyloidose [isländisch], familiärer amyloidotischer Polyneuropathie [Iowa], beschleunigter Seneszenz bei Mäusen, Traberkrankheit, Creutzfeld-Jacob-Syndrom, Gerstmann-Straussler-Scheinker-Syndrom und boviner spongiformer Enzephalitis (Rinderwahnsinn).
  6. Verwendung gemäss irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, worin besagte Verbindung Amyloidablagerungen inhibiert.
  7. Verwendung gemäss irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, worin besagte Verbindung Amyloidablagerungen in einem Subjekt mit fortschreitender Amyloidose reduziert.
  8. Verwendung gemäss irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, worin besagte Verbindung eine Wechselwirkung eines amyloidogenen Proteins mit einem Bestandteil der Basalmembran inhibiert.
  9. Verwendung einer Verbindung gemäss irgendeinem der vorstehenden Ansprüche bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung besagter Amyloidose oder Krankheit, bei der Amyloidablagerung auftritt, in einem behandlungsbedürftigen Subjekt, worin besagte Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 3-Amino-1-propansulfonsäure und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.
  10. Verwendung einer Verbindung gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung besagter Amyloidose oder Krankheit, bei der Amyloidablagerung auftritt, in einem Subjekt, worin besagte Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 3-Amino-1-propansulfonsäure und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.
  11. Verwendung gemäss irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, worin besagtes Medikament zur oralen Verabreichung angepasst ist.
  12. Verwendung gemäss irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, worin besagtes Medikament weiterhin einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
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